Aricept - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

ATC Kood: N06DA02
Toimeaine: Donepezil
Tootja: Pfizer Europe MA EEIG

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

ARICEPT, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid
ARICEPT, 10 mg õhukese polümeerikattega tabletid


2. KVALITATIIVNE
JA
KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 5 mg donepesiilvesinikkloriidi (4,56 mg vaba donepesiili) või 10 mg
donepesiilvesinikkloriidi (9,12 mg vaba donepesiili).

INN. Donepezilum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Tablettide välimus:
Aricept 5 mg: Valged, ümmargused, kaksikkumerad, reljeefsed õhukese polümeerikattega tabletid

Tablettide välimus:
Aricept 10 mg: Kollased, ümmargused, kaksikkumerad, reljeefsed õhukese polümeerikattega tabletid


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Alzheimeri tõvest tingitud kerge või mõõduka dementsuse sümptomaatiline ravi.

4.2 Annustamine
ja
manustamisviis

Täiskasvanud ja vanurid
Ravi alustatakse annusega 5 mg 1 kord ööpäevas. Aricepti tablett manustatakse peroraalselt õhtul vahetult
enne magama heitmist. 5 mg-se annuse manustamist tuleb jätkata vähemalt 1 kuu vältel, et oleks võimalik
saavutada donepesiilvesinikkloriidi tasakaalukontsentratsioon plasmas. Pärast ühekuulist ravi tuleb
hinnata patsiendi kliinilist seisundit; vajadusel suurendatakse Aricepti annust kuni 10 mg 1 kord ööpäevas.
Maksimaalne soovituslik ööpäevane annus on 10 mg. Suuremate annuste toimet ei ole kliinilistes katsetes
uuritud.
Pärast ravi lõpetamist esineb Aricepti toime järk-järguline vähenemine. Ravi järsul katkestamisel ei ole
mingeid ärajäämanähte ilmnenud.

Neeru- ja maksapuudulikkus
Nii neeru- kui kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel võib kasutada samasugust
annustamisskeemi, kuna donepesiilvesinikkloriidi kliirensit need seisundid ei mõjuta.

Kuna kerge kuni mõõduka maksapuudulikkuse korral võib ravimi toime olla tugevam (vt lõik 5.2), tuleb
annust suurendada vastavalt individuaalsele taluvusele. Kasutamise kohta raske maksapuudulikkusega
patsientidel andmed puuduvad.

Lapsed
Aricepti ei ole soovitatav lastel kasutada.

4.3 Vastunäidustused

Teadaolev ülitundlikkus donepesiilvesinikkloriidi suhtes, teiste piperidiini derivaatide või ravimi ükskõik
millise abiaine suhtes

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Aricepti kasutamist raske Alzheimeri tõvest tingitud dementsuse, muud tüüpi dementsuse või
mälukahjustusega patsientidel (nt ealine kognitiivsete võimete vähenemine) ei ole uuritud.

Anesteesia:
Aricept kui koliinesteraasi inhibiitor võimendab arvatavasti suktsinüülkoliini tüüpi
müorelaksantide toimet (lihaste lõõgastumist) anesteesia kestel.

Kardiovaskulaarsed seisundid:
Oma farmakoloogilise toime tõttu võivad koliinesteraasi inhibiitorid
omada vagotoonilist (nt bradükardiat tekitavat) toimet südamele, mis võib olla eriti oluline sellistel
patsientidel, kellel esineb sick sinus-sündroom või teised supraventrikulaarsed erutusjuhtehäired, nt
sinuatriaalne või atrioventrikulaarne blokaad.

Ravimi kasutamisel on teatatud minestamisest ja krampidest. Selliste patsientide uurimisel tuleb arvestada
südame erutusjuhtehäirete ja pikkade siinuspauside esinemise võimalusega.

Seedetrakti seisundid: Patsiente, kellel on suurenenud risk haavandite tekkeks, näiteks varasema
haavandtõve anamneesiga patsiente või samaaegselt mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA)
kasutavaid patsiente tuleb haavandtõve sümptomite suhtes jälgida. Samas ei täheldatud Aricept-iga tehtud
kliinilistes uuringutes peptiliste haavandite või seedetrakti verejooksude esinemissageduse suurenemist
võrreldes platseeboga.

Genitourinaaria:
Ehkki vastavat toimet ei täheldatud Ariceptiga tehtud kliinilistes uuringutes, võivad
kolinomimeetilise toimega ravimid põhjustada uriini äravoolutakistust põiest.

Neuroloogilised seisundid: Krambid: Arvatakse, et kolinomimeetikumid võivad põhjustada
generaliseerunud krampe. Samas võib suurenenud krambivalmidus olla ka Alzheimeri tõve
manifestatsioon.

Kolinomimeetilise toimega ravimid võivad süvendada või esile kutsuda ekstrapüramidaalseid
sümptomeid.

Pulmonaalsed seisundid:
Kuna koliinesteraasi inhibiitorid omavad kolinomimeetilisi toimeid, tuleb neid
määrata ettevaatusega patsientidele, kelle anamneesis on bronhiaalastma või obstruktiivne kopsuhaigus.

Aricepti samaaegset manustamist teiste atsetüülkoliinesteraasi inhibiitorite ja koliinergilise süsteemi
agonistide või antagonistidega tuleks vältida.

Tõsised maksakahjustused:
Puuduvad andmed tõsiste maksakahjustuste kohta.


Suremus vaskulaarse dementsuse kliinilistes uuringutes: Viidi läbi kolm kuuekuulise kestusega kliinilist
uuringut, milles uuriti isikuid, kes vastasid tõenäolise või võimaliku vaskulaarse dementsuse (VaD) suhtes
NINDS-AIRENi kriteeriumitele. NINDS-AIRENi kriteeriumid on mõeldud selliste patsientide
kindlakstegemiseks, kellel dementsus näib olevat tingitud vaid vaskulaarsetest põhjustest ja Alzheimeri
tõvega patsientide välistamiseks. Esimeses uuringus oli suremuse määr 5 mg donepesiilvesinikkloriidi
saanud grupis 2/198 (1,0%), 10 mg donepesiilvesinikkloriidi saanud grupis 5/206 (2,4%) ja
platseebogrupis 7/199 (3,5%). Teises uuringus oli suremuse määr donepesiilvesinikkloriidi 5 mg saanute
grupis 4/208 (1,9%), donepesiilvesinikkloriidi 10 mg saanute grupis 3/215 (1,4%) ja platseebogrupis
1/193 (0,5%). Kolmandas uuringus oli suremuse määr 5 mg donepesiilvesinikkloriidi saanud grupis
11/648 (1,7%) ja platseebogrupis 0/326 (0%). Suremuse määr kolmes VaD uuringus kõikides
donepesiilvesinikkloriidi saanute gruppides kokku (1,7%) oli arvuliselt suurem kui patseebogrupis (1,1%),
kuid see erinevus ei olnud statistiliselt oluline. Enamus surmajuhtudest donepesiilvesinikkloriidi või
platseebot saanud patsientidel näis olevat põhjustatud mitmesugustest veresoontega seotud põhjustest,
mida oligi oodata selles eakate populatsioonis, kellel põhihaiguseks on vaskulaarne haigus. Kõikide tõsiste
mitte surmaga lõppenud ja surmaga lõppenud vaskulaarsete juhtude analüüs ei näidanud erinevust
esinemismääras donepesiilvesinikkloriidi saanute ja platseebogrupi vahel.

Alzheimeri tõve ühendatud uuringutes (n=4146) ületas suremuse määr platseebogruppides arvuliselt
suremuse donepesiilvesinikkloriidi manustavates gruppides. Kui need Alzheimer tõve uuringud ühendati
teiste dementsuse uuringutega, sealhulgas vaskulaarse dementsuse uuringutega (kokku n=6888), oli
tulemus sama.

See ravim sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on tegemist selliste harvaesinevate pärilike haigustega nagu
galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi antud ravimit
kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Donepesiilvesinikkloriid ja/või selle metaboliidid ei inhibeeri teofülliini, varfariini, tsimetidiini või
digoksiini metabolismi inimesel. Digoksiini või tsimetidiini kaasnev manustamine ei mõjuta
donepesiilvesinikkloriidi metabolismi.
In vitro uuringud on näidanud, et donepesiili metabolismis osalevad tsütokroom P450 isoensüümid 3A4 ja
vähemal määral ka 2D6. In vitro uuringutes on selgunud, et ketokonasool ja kinidiin, mis on vastavalt
CYP3A4 ja 2D6 inhibiitorid, inhibeerivad donepesiili metabolismi. Seega ka teised CYP3A4 inhibiitorid
nagu itrakonasool ja erütromütsiin ja CYP2D6 inhibiitorid nagu fluoksetiin võivad donepesiili
metabolismi inhibeerida. Uuringus tervete vabatahtlikega suurendas ketokonasool keskmisi donepesiili
kontsentratsioone u 30% võrra. Ensüümide indutseerijad nagu rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin ja
alkohol võivad alandada donepesiili plasmataset. Kuna inhibeeriva või indutseeriva toime tugevus ei ole
teada, tuleb selliseid ravimikombinatsioone kasutada ettevaatusega.
Donepesiilvesinikkloriid võib mõjutada antikoliinergiliste ravimite toimet. Esineb sünergismi võimalus
samaaegsel suktsinüülkoliini jt neuromuskulaarse ülekande blokaatorite, koliinergiliste agonistide või südame
erutusjuhtesse toimivate beeta-adrenoblokaatorite kasutamisel.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus
Puuduvad piisavad andmed donepesiili toime kohta rasedatele.
Loomkatsetes ei ole näidatud teratogeenseid toimeid, kuid on näidatud peri- ja postnataalset toksilisust (vt
lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.
Aricepti ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik

Imetamine

Donepesiil eritub rottide rinnapiima. Ei ole teada, kas donepesiilvesinikkloriid eritub inimese rinnapiima,
sest imetavatel naistel ei ole sellekohaseid uuringuid tehtud. Seepärast ei tohi donepesiili manustavad
naised last rinnapiimaga toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Donepesiilil on vähene või mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate kasutamise võimele.
Alzheimeri tõbi võib kahjustada autojuhtimise võimet või raskendada masinate käsitsemist. Donepesiil
võib peamiselt ravi alguses või annuse suurendamisel tekitada väsimust, peapööritust ja lihaskrampe.
Raviarst peab regulaarselt hindama donepesiilravi saavate patsientide võimet jätkata autojuhtimist või
käsitseda keerulisi masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on kõhulahtisus, lihaskrambid, väsimus, iiveldus, oksendamine ja
unetus.

Täheldatud kõrvaltoimed on loetletud allpool organsüsteemide ja esinemissageduste järgi.
Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (1/10), sage (1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt
(1/1000 kuni <1/100), harv (1/10 000 kuni <1/1000), <väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata
olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteem Väga
sage Sage
Aeg-ajalt
Harv
Infektsioonid ja
Külmetushaiguste


infestatsioonid
sagenemine
Ainevahetus-ja
Anoreksia


toitumishäired
Psühhiaatrilised
Hallutsinatsioonid**


häired
Agitatsioon**
Agressiivne
käitumine**
Närvisüsteemi
Minestamine*
Krambid* Ekstrapüramidaal
häired
Pearinglus
häired
Unetus
Südame häired


Bradükardia
Sinuatriaalne- ja
atrioventrikulaarne
blokaad
Seedetrakti häired
Kõhulahtisus
Oksendamine
Gastrointestinaalvere-
Iiveldus
Seedehäired
jooks
Mao ­ja duodeenumi
haavandid
Maksa ja sapiteede

Maksafunktsiooni
häired
häired, sh hepatiit***
Naha- ja
Lööve

nahaaluskoe
Kihelemine
kahjustused
Lihas-skeleti ja
Lihaskrambid


sidekoe
kahjustused
Neerude ja
Kusepidamatus


kuseteede häired
Üldised häired ja
Peavalu
Väsimustunne


manustamiskoha

Valu

reaktsioonid
Uuringud

Kreatiinkinaasi

plasmakontsentrat-
siooni vähene tõus
Vigastus,
Õnnetusjuhtumid


mürgistus ja
protseduuri
tüsistused
* Patsientide uurimisel minestuse ja krampide tekkimise suhtes tuleb arvesse võtta südameblokaadi või
pikaajaliste siinusseisakute võimalust (vt lõik 4.4)
** Hallutsinatsioonid, agitatsioon ja agressiivse käitumise nähud kõrvaldati annuse järk-järgulise
vähendamise või ravi katkestamisega.
*** Teadmata põhjusel tekkinud maksafunktsiooni häire korral tuleks kaaluda ARICEPT-ravi
katkestamist.

4.9 Üleannustamine

Hinnanguliselt on donepesiilvesinikkloriidi keskmine letaalne annus pärast ühekordset suukaudset
manustamist hiirtel ja rottidel vastavalt 45 mg/kg ja 32 mg/kg, ehk umbes 225 ja 160 korda suurem kui
maksimaalne soovitatav annus inimesel (10 mg ööpäevas).
Loomadel on uuringute käigus täheldatud annusest sõltuvaid koliinergilise stimulatsiooni sümptomeid, nt
spontaansete liigutuste vähenemine, lamav asend, vaaruv kõnnak, pisaravoolus, kloonilised krambid,
hingamisdepressioon, süljevoolus, pupillide ahenemine, tõmblused ja temperatuuri langus keha pinnal.
Koliinesteraasi inhibiitorite üleannustamise tulemusena on tekkinud koliinergiline kriis, mille
väljendusteks on raske iiveldus, oksendamine, süljevoolus, higistamine, bradükardia, hüpotensioon,
hingamisdepressioon, kollaps ja krambid. Progresseeruv lihasnõrkus, mis haarab hingamislihased, võib
lõppeda surmaga.
Nagu iga üleannustamise korral, tuleb ka siin rakendada üldisi ravi ja jälgimise meetmeid. Antidoodina
võib Aricepti üleannustamise korral kasutada tertsiaarseid antikoliinergikume, nt atropiin. Atropiinsulfaadi
intravenoosne annus tuleb tiitrida vastavalt kliinilisele vastusele: algannus 1,0...2,0 mg iv, järgmised
annused põhinevad kliinilisel vastusel. Teiste kolinomimeetikumide koosmanustamisel kvaternaarsete
antikoliinergikumidega, nagu glükopürrolaat, on registreeritud atüüpilisi vastuseid vererõhu ja südame
löögisageduse osas. Ei ole teada, kas donepesiilvesinikkloriid ja/või selle metaboliidid on dialüüsi
(hemodialüüsi, peritoneaaldialüüsi või hemofiltratsiooni) abil organismist elimineeritavad.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised
omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antikoliinesteraasid ATC-kood: N06DA02

Donepesiilvesinikkloriid on atsetüülkoliini esteraasi, mis on peamine koliinesteraas ajus, spetsiifiline ja
pöörduva toimega inhibiitor. In vitro inhibeerib donepesiilvesinikkloriid üle 1000 korra tugevamalt seda
ensüümi kui butürüülkoliini esteraasi ­ ensüümi, mis esineb peamiselt väljaspool kesknärvisüsteemi.
Kliinilistes uuringutes Alzheimeri tõvest tingitud dementsusega patsientidel tekitas 5 mg või 10 mg
Aricepti üksikannuste ööpäevane manustamine tasakaalukontsentratsiooni tingimustes atsetüülkoliini
esteraasi aktiivsuse inhibeerimise vastavalt 63,6% ja 77,3% (mõõdetuna erütrotsüütide membraanides).
On tõestatud, et atsetüülkoliinesteraasi inhibeerimine erütrotsüütides donepesiilvesinikkloriidi poolt on
vastavuses muutustega ADAS-cog-s (kognitiivse suutlikkuse testis). Donepesiilvesinikkloriidi potentsiaali
muuta dementsuse aluseks oleva neuropatoloogia kulgu ei ole uuritud, seega ei ole alust arvata, et
ARICEPT omab toimet haiguse progressioonile.


Aricepti efektiivsust on hinnatud neljas platseebokontrolliga kliinilises uuringus, neist kaks uuringut
kestsid kuus kuud ja kaks uuringut ühe aasta.

Kliinilistes uuringutes pärast 6-kuulist ravi donepesiiliga tehti analüüs, milles kasutati kombinatsiooni
kolmest efektiivsuse kriteeriumist: ADAS-cog-st (kognitiivse suutlikkuse mõõtmine), Clinician Interview
Based Impression of Change with Caregiver Input
(üldise funktsionaalse võimekuse mõõtmine) ja The
Activities of Daily Living Subscale of the Clinical Dementia Rating Scale
(ühiskondliku elu, kodu,
harrastuste ja enesehooldusega toimetuleku võime mõõtmine). Patsiente, kes vastasid allpool esitatud
kriteeriumidele, loeti ravile vastanuiks: esimese hindamiskriteeriumi paranemine vähemalt 4 punkti võrra,
halvenemist ei esine teises ja kolmandas hindamiskriteeriumis.

Vastanute
%

Kavatsus-ravida
Hinnatav populatsioon
populatsioon
n=352
n=365
Platseebo grupp
10%
10%
Aricept 5-mg grupp
18%*
18%*
Aricept 10-mg grupp
21%*
22%**

*p<0,05
**p<0,01
Seega, Aricept suurendas statistiliselt oluliselt ravile vastanute arvu.

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine: Maksimaalne plasmatase saavutatakse ligikaudu 3...4 tundi pärast ravimi peroraalset
manustamist.
Plasmakontsentratsioonid ja AUC suurenevad proportsionaalselt manustatud annusega. Eliminatsiooni
poolväärtusaeg on umbes 70 tundi, seega saavutatakse ööpäevaste üksikannuste korduva manustamisega
järk-järgult tasakaaluseisund. Tasakaalukontsentratioon saavutatakse u 3 nädala jooksul pärast ravi
alustamist. Tasakaalukontsentratsiooni korral varieeruvad donepesiilvesinikkloriidi
plasmakontsentratsioon ja sellega seotud farmakodünaamiline toime päeva jooksul väga vähe.
Toit ei mõjuta donepesiilvesinikkloriidi imendumist.

Jaotumine: Donepesiilvesinikkloriid seondub inimese plasmavalkudega ligikaudu 95% ulatuses. Aktiivse
metaboliidi 6-O-desmetüüldonepesiili seonduvus plasmavalkudega ei ole teada. Donepesiilvesinikkloriidi
jaotumist keha erinevatesse kudedesse ei ole täpselt uuritud. Siiski leiti tervetel meessoost vabatahtlikel
tehtud massitasakaalu uuringus, et 240 tundi pärast 14C-ga märgistatud donepesiilvesinikkloriidi 5 mg
ühekordse annuse manustamist esines umbes 28% vereplasma radioaktiivsusest muutumatul kujul. See
kinnitab , et donepesiilvesinikkloriid ja/või selle metaboliidid võivad püsida kehas kauem kui 10 päeva.

Metabolism ja eritumine: Donepesiilvesinikkloriid eritub uriiniga nii muutumatul kujul kui ka
metaboliseerituna tsütokroom P450 süsteemi poolt paljudeks metaboliitideks, millest kõik ei ole veel
identifitseeritud. Pärast 14C-ga märgistatud donepesiilvesinikkloriidi 5 mg-lise ühekordse annuse
manustamist esines vereplasma radioaktiivsus, mida väljendati protsendina manustatud annusest, eelkõige
intaktse donepesiilvesinikkloriidina (30%), 6-O-desmetüüldonepesiilina (11% ­ ainus metaboliit, mille
aktiivsus sarnaneb donepesiilvesinikkloriidi omale), donepesiil-cis-N-oksiidina (9%), 5-O-
desmetüüldonepesiilina (7%) ja 5-O-desmetüüldonepesiili glükuroniidkonjugaadina (3%). Ligikaudu 57%
kogu manustatud radioaktiivsusest avastati uriinist (17% muutmatult donepesiilina) ja 14,5% väljaheitest,
mis lubab oletada, et peamisteks eliminatsiooniteedeks on biotransformatsioon ja eritumine uriiniga.
Puuduvad tõendid, mis lubaksid oletada donepesiilvesinikkloriidi ja/või mõne selle metaboliidi
enterohepaatilist retsirkulatsiooni.

Donepesiili kontsentratsioonid plasmas vähenevad poolväärtusajaga umbes 70 tundi.

Sugu, rass ja suitsetamine anamneesis ei oma donepesiilvesinikkloriidi plasmakontsentratsioonile
kliiniliselt olulist mõju. Donepesiili farmakokineetikat ei ole tervetel vanuritel ja Alzheimeri tõvega
patsientidel formaalselt uuritud. Siiski sarnanesid patsientide keskmised plasmatasemed suuresti noorte
tervete vabatahtlike vastavate näitajatega.

Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel on donepesiili tasakaalukontsentratsioonid
suurenenud, keskmine AUC 48% ja Cmax 39% võrra (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Ulatuslikud katseloomadel tehtud uuringud on näidanud, et see ühend põhjustab mõningaid teisi toimeid
kui oodatud farmakoloogilised toimed, mis on kooskõlas selle toimimisega kolinergilise stimulaatorina (vt
lõik 4.9). Donepesiil ei ole mutageenne bakteri- ja imetaja rakkudel tehtud mutatsioonitestides. In vitro
täheldati mõningast klastogeenset toimet rakkudele toksilistes kontsentratsioonides, mis ületavad enam kui
3000 korda plasma tasakaalukontsentratsioone. Klastogeenset või genotoksilist toimet ei täheldatud in
vivo
hiire mikrotuumade mudelis. Pikaajalistes kartsinogeensuse uuringutes ei leitud tõendeid onkogeense
potentsiaali kohta ei rottidel ega hiirtel.

Donepesiilvesinikkloriidil ei olnud toimet rottide fertiilsusele ja see ei olnud teratogeenne rottidel ega
küülikutel, kuid siiski oli sellel vähene toime järglaste surnult sündimisele ja enneaegselt sündinud
järglaste elulemusele, kui seda manustati tiinetele rottidele annuses, mis ületas 50 korda inimesel
kasutatava annuse (vt lõik 4.6).


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Laktoosmonohüdraat
maisitärklis
mikrokristalne tselluloos
Hüdroksüpropüültselluloos
magneesiumstearaat.

Tableti kate:
talk
polüetüleenglükool
hüpromelloos
titaandioksiid
10 mg tablett sisaldab värvainena ka sünteetilist kollast raudoksiidi.

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused


Temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on pakendatud üksikannustega blisterribadesse, igas blistris 28 tabletti.

6.6 Kasutamis- ja käsitsemisjuhend

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG
Sandwich, Kent CT 13 9NJ
Ühendkuningriik


8. MÜÜGILOA
NUMBRID

Aricept 5 mg: 322300
Aricept 10 mg. 322400


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

23.08.2000/9.03.2006


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2010