Atorvastatin-RATIOPHARM - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1.

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Atorvastatin-ratiopharm 10 mg, õhukese polümeerikattega tabletid
Atorvastatin-ratiopharm 20 mg, õhukese polümeerikattega tabletid
Atorvastatin-ratiopharm 40 mg, õhukese polümeerikattega tabletid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10 mg, 20 mg või 40 mg atorvastatiini
(atorvastatiinkaltsiumina).

INN. Atorvastatinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

10 mg: valged, ümmargused, kaksikkumerad, 7 mm, õhukese polümeerikattega tabletid.
20 mg: valged, ümmargused, kaksikkumerad, 9 mm, õhukese polümeerikattega tabletid.
40 mg: valged, ovaalsed, kaksikkumerad, 8,2 x 17 mm, õhukese polümeerikattega tabletid.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1

Näidustused

Hüperkolesteroleemia, sealhulgas heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia või kombineeritud
(segatüüpi) hüperlipideemia (vastab Fredricksoni klassifikatsiooni järgi IIa ja IIb tüübile) ravi lisaks
dieedile kolesterooli, LDL-kolesterooli, apolipoproteiin B ja triglütseriidide tõusnud tasemete langetamine
patsientidel, kui dieedi muutmine ja teised mittefarmakoloogilised meetmed ei ole andnud soovitud
tulemusi.

Üldkolesterooli ja LDL-kolesterooli sisalduse langetamine homosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga patsientidel kombinatsioonravis teiste LDL-kolesterooli sisaldust langetavate
ravimitega või kui need ei ole andnud soovitud tulemusi.

4.2
Annustamine ja manustamisviis

Enne ravi alustamist Atorvastatin-ratiopharm"iga, tuleb patsient viia standardsele kolesteroolisisaldust
alandavale dieedile, mis peab jätkuma kogu raviperioodi vältel Atorvastatin-ratiopharm"iga.
Annustamine peab olema individuaalne vastavalt LDL-kolesterooli algtasemele, ravi eesmärgile ja
patsiendi ravivastusele.
Algannus on tavaliselt 10 mg üks kord ööpäevas. Annust võib muuta 4 nädala või pikema aja järel.
Maksimaalne annus on 80 mg üks kord ööpäevas. Ravimit võib võtta mis tahes ajal päeva jooksul
koos toiduga või ilma, kogu päevaannus korraga.


Patsientidel, kellel on kindlaks tehtud südame isheemiatõbi või kellel on suurenenud risk isheemiliste
tüsistuste tekkeks, on lipiide langetava ravi eesmärgiks LDL-kolesterooli sisaldus <3 mmol/l (või
<115 mg/dl) ja üldkolesterooli sisaldus <5 mmol/l (või <190 mg/dl).

Primaarne hüperkolesteroleemia ja segatüüpi hüperlipideemia
Enamus patsiente reageerib tõhusalt Atorvastatin-ratiopharm"i annusele 10 mg üks kord ööpäevas.
Ravivastus ilmneb 2 nädala jooksul ravi alustamisest, maksimaalne toime saabub 4 nädala jooksul.
Ravitoime püsib stabiilne pika-ajalise ravi korral.

Heterosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Ravi alustatakse Atorvastatin-ratiopharm"i annusega 10 mg ööpäevas. Annustamine on individuaalne ja
annust võib kohandada iga 4 nädala järel kuni annuseni 40 mg ööpäevas. Seejärel suurendatakse
annust maksimaalselt 80 mg-ni ööpäevas või kombineeritakse atorvastatiini annuses 40 mg üks kord
ööpäevas sapphapete sekvestrantidega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia
Kliinilises uuringus 64 patsiendiga oli teave LDL-retseptori kohta kättesaadav 46 patsiendil,
atorvastatiini manustati annuses kuni 80 mg ööpäevas. Nendel 46-l vähenes LDL-kolesterooli väärtus
keskmiselt 21%.
Atorvastatiini ööpäevane annus homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga patsientidel on
10...80 mg. Atorvastatiini tuleks kasutada homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga
patsientidel täiendava ravimina muu lipiididesisaldust langetava ravi (nt teised LDL-kolesterooli
langetavad ravimid) korral või kui nimetatud ravi ei ole kättesaadav.

Annustamine neerukahjustusega patsientidele
Neeruhaigused ei mõjuta lipiidide plasmakontsentratsiooni ega atorvastatiini ravitoimet, seega puudub
vajadus annuse kohandamiseks.

Eakad
Atorvastatiini efektiivsus ja ohutus üle 70-aastastel patsientidel on tavalise annustamise juures samad,
kui teiste täiskasvanud inimeste puhul.

Lapsed ja noorukid
Ravimi kasutamine lastel peab toimuma spetsialisti järelevalve all.
Ravimi kasutamise kogemus lastel piirdub väikese arvu patsientidega (vanuses 4...17 aastat), kellel
esines raskekujuline hüperlipideemia, näiteks homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia. Sellel
patsientide grupil on soovitavaks algannuseks samuti 10 mg. Annust võib suurendada ööpäevase annuseni
80 mg, lähtudes patsiendi ravivastusest ja ravimi taluvusest. Ravimi ohutust laste küpsusele ei ole
hinnatud.

4.3
Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.;
- Äge maksahaigus või ebaselge etioloogiaga seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemine, mis
ületab normväärtused 3 või enam korda.
- Müopaatia.
- Rasedus ja rinnaga toitmine.
- Fertiilses eas naised, kes ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Toime maksale
Enne ravi alustamist ning perioodiliselt ravi käigus tuleb kontrollida maksafunktsiooni näitajaid.


Maksakahjustusele viitavate sümptomite tekkimisel tuleb koheselt kontrollida maksafunktsiooni
näitajaid. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral tuleb patsienti jälgida kuni vastavate
analüüside normaliseerumiseni. Transaminaaside aktiivsuse suurenemise korral 3 või enam korda on
näidustatud annuse vähendamine või vajadusel Atorvastatin-ratiopharm"iga ravi katkestamine (vt lõik
4.8).

Atorvastatin-ratiopharm"i tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kes tarbivad suurtes kogustes alkoholi
ja/või kellel on varem esinenud maksahaigust.

Toime skeletilihastele
Väga harva võib atorvastatiin nagu teisedki HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, avaldada toimet
skeletilihastele, tekitades müalgiat, müofibrosiiti ja müopaatiat, mis võib progresseeruda
rabdomüolüüsiks, potentsiaalselt eluohtlikuks seisundiks, mida iseloomustab kreatiniin-fosfokinaasi
(KFK) oluliselt suurenenud sisaldus (> kümnekordse suurenemisega üle normaalväärtuse),
müoglobineemia ja müoglobinuuria, mis võivad viia neerupuudulikkuseni.

Enne ravi algust
Atorvastatiini tuleb ettevaatusega manustada rabdomüolüüsi eelsoodumusega patsientidele. Enne
statiinravi alustamist tuleb järgmistes olukordades mõõta kreatiinfosfokinaasi (KFK) taset:
- neerukahjustus;
- hüpotüreoos;
- geneetiline müopaatia anamnees
- anamneesis lihastoksilisus eelneva statiin- või fibraatravi korral;
- anamneesis maksahaigus ja/või rohke alkoholitarvitamine;
- eakad patsiendid (vanus üle 70-eluaasta).Soodustavate faktorite olemasolul kaaluda määramist.

Eelpool nimetatud juhtudel tuleb alati kaaluda ravist saadava potentsiaalse kasu ja võimalike riskide
vahekorda ja patsiente ravi ajal hoolikalt jälgida. Kui KFK plasmasisaldus on oluliselt suurenenud (>5
korda üle normväärtuse), ei tohi ravi alustada.

Kreatiinfosfokinaasi (KFK) määramine.
Kreatiinfosfokinaasi (KFK) ei ole mõtet määrata pärast pingutavat füüsilist koormust või mõne muu
seisundi korral, millega kaasneb KFK plasmasisalduse tõenäoline suurenemine, sest see muudab
tulemuse interpreteerimise keeruliseks. Juhul kui KFK plasmasisaldus on juba enne ravi algust
oluliselt suurenenud (>5 korda üle normväärtuse), tuleb mõõtmist 5...7 päeva pärast korrata, et kinnitada
saadud tulemusi.

Ravi ajal
- peab patsient otsekohe arstile teatama, kui tal tekib lihasvalu, -krambid või nõrkus, eriti kui sellega
kaasneb halb enesetunne ja palavik.
- kui need sümptomid tekivad ravi ajal atorvastatiiniga, tuleb viivitamatult määrata KFK
plasmasisaldus. Kui KFK plasmasisaldus on oluliselt suurenenud (>5 korda üle normväärtuse), tuleb
statiinravi katkestada.
- kui KFK plasmasisaldus on >5 korda üle normväärtuse, kuid lihassümptomid on tõsised ja häirivad
igapäevaelu, tuleb samuti kaaluda statiinravi katkestamise otstarbekust.
- kui lihassümptomid taanduvad ja KFK väärtused normaliseeruvad, tuleb atorvastatiini või mõne
muu statiini taasmanustamist alustada väikseima annusega ja hoolika arstliku järelevalve all.
- ravi atorvastatiiniga tuleb lõpetada KFK väärtuste märkimisväärse suurenemise (üle 10 korra) korral
või kui diagnoositakse või kahtlustatakse rabdomüolüüsi.

Rabdomüolüüsi tekkerisk ravi ajal statiinidega võib suureneda, kui samaaegselt kasutatakse järgmisi
ravimeid: tsüklosporiin, erütromütsiin, klaritromütsiin, itrakonasool, ketokonasool, nefasodoon,
niatsiin, gemfibrosiil, teised fibraadid või HIV proteaasi inhibiitorid (vt lõik 4.5 ja 4.8).



4.5
Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimisel HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega suureneb müopaatia tekk erisk, kui samaaegselt
manustatakse tsüklosporiini, fibraate, makroliid-antibiootikume (erütromütsiin), asooli-tüüpi
seenevastaseid aineid või niatsiini ja harvadel juhtudel on see põhjustanud rabdomüolüüsi koos
neerufunktsiooni häirumisega müoglobinuuria tõttu. Seetõttu tuleb hoolikalt kaaluda samaaegsest
manustamisest saadava kasu ja riski suhet (vt lõik 4.4).

Tsütokroom P4503A4 inhibiitorid
Atorvastatiin metaboliseerub tsütokroom P4503A4 vahendusel. Koostoimeid on oodata juhul, kui
atorvastatiini kasutatakse samaaegselt koos tsütokroom P4503A4 inhibiitoritega (tsüklosporiinid,
makroliid-antibiootikumid, k.a erütromütsiin ja klaritromütsiin, nefasodoon, asoolitüüpi
seentevastased preparaadid, k.a itrakonasool ja HIV proteaasi inhibiitorid). Samaaegne manustamine
võib viia atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemisele. Seega on nende ravimite
kombineerimisel atorvastatiiniga vajalik ettevaatus (vt lõik 4.4).

Erütromütsiin, klaritromütsiin
Tsütokroom P450 3A4 inhibiitorite erütromütsiini (500 mg neli korda ööpäevas) või klaritromütsiini
(500 mg kaks korda ööpäevas) koosmanustamisel atorvastatiiniga 10 mg ööpäevas on täheldatud
atorvastatiini plasmakontsentratsiooni suurenemist. Klaritromütsiin suurendas atorvastatiini Cmax-i 56
% ja AUC-d 80%.

P-glükoproteiini inhibiitorid
Atorvastatiin ja atorvastatiini metaboliidid on P-glükoproteiini substraadid. P-glükoproteiini
inhibiitorid (nt tsüklosporiin) võivad suurendada atorvastatiini biosaadavust.

Itrakonasool
Atorvastatiini 40 mg ja itrakonasooli 200 mg ööpäevas koosmanustamine põhjustas atorvastatiini
AUC suurenemise kolm korda.

Proteaasi inhibiitorid
Atorvastatiini ja proteaasi inhibiitorite, mis on samuti tsütokroom P4503A4 inhibiitorid, samaaegne
manustamine on seotud atorvastatiini plasmasisalduse suurenemisega.

Greibi mahl
Greibi mahl sisaldab ühte või mitut CYP3A4 inhibeerivat keemilist ühendit, mistõttu selle
kasutamisel koos CYP3A4 poolt metaboliseeritavate ravimitega võib viimaste plasmakontsentratsioon
suureneda. Ühe 240 ml klaasitäie greibi imahla joomine suurendas atorvastatiini AUC-d 37% ja
vähendas tema aktiivse ortohüdroksümetaboliidi AUC-d 20,4% võrra. Samas suurendas suurte
greibi mahla koguste (rohkem kui 1,2 liitrit ööpäevas viie päeva jooksul) tarbimine atorvastatiini
AUC-d 2,5 korda ja HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite (atorvastatiin ja selle aktiivsed metaboliidid)
AUC-d 1,3 korda. Seetõttu ei ole soovitatav ravi ajal atorvastatiiniga juua suurtes kogustes
greibi mahla.

Tsütokroom P4503A4 indutseerijad
Atorvastatiini koostoime kohta tsütokroom P450 3A4 indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenütoiin)
andmed puuduvad. Atorvastatiini koosmanustamisel antihüpertensiivsete ja veresuhkrut alandavate
ravimitega ei ole kliiniliselt olulist koostoimet täheldatud. Võimalikud koostoimed selle isoensüümi
teiste substraatidega ei ole teada, kuid nendega peaks arvestama kitsa terapeutilise indeksiga ravimite
puhul (sh III klassi antiarütmikumid k.a amiodaroon).

Teiste ravimite samaaegne kasutamine



Gemfibrosiil/fibraadid: atorvastatiini kasutamisel tekkiva müopaatia risk on samaaegsel fibraatide
kasutamisel suurem. Võttes arvesse in vitro uuringute tulemusi, on atorvastatiini metabolismi rada
gemfibrosiili poolt läbi glükuronideerumise pärsitud ja selle tulemusel võib atorvastatiini plasmasisaldus
suureneda (vt lõik 4.4).
Digoksiin: 10 mg atorvastatiini ja digoksiini korduval koosmanustamisel digoksiini
tasakaalukontsentratsioon plasmas ei muutunud. Küll aga suurenes digoksiini kontsentratsioon ligikaudu
20% pärast digoksiini manustamisel koos atorvastatiiniga annuses 80 mg ööpäevas. Seda koostoimet võib
selgitada membraani transportvalgu P-glükoproteiini inhibeerimisega. Digoksiini saavaid patsiente tuleb
hoolikalt jälgida.

Suukaudsed kontratseptiivid: atorvastatiini ja teatud suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide
samaaegne kasutamine suurendab noretisterooni ja etinüülöstradiooli sisaldust. Sellist kontsentratsioonide
suurendamist tuleb arvesse võtta naiste kontratseptiivide annuste valimisel.

Kolestipool: atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioon vähenes kolestipooliga
koosmanustamisel (ligikaudu 25%), kusjuures hüpolipideemiline toime samaaegsel manustamisel on
tugevam, kui atorvastatiini toime üksikult võetuna.

Antatsiidid: kui atorvastatiini kasutatakse samaaegselt magneesium- ja alumiiniumhüdroksiidi sisaldavate
antatsiididega, on atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide kontsentratsioon plasmas ligikaudu 35%
võrra madalam, kuigi LDL-kolesterooli langetav toime ei muutunud.

Varfariin: atorvastatiini manustamisel koos varfariiniga kaasnes ravi esimestel päevadel kerge
protrombiiniaja lühenemine, mis normaliseerus 15 päeva jooksul. Sellele vaatamata tuleb varfariini
kasutavaid patsiente hoolikalt jälgida, kui ravile lisatakse atorvastatiin.

Fenasoon: atorvastatiini ja fenasooni korduv koosmanustamine mõjutas fenasooni kliirensit vähe või ei
mõjutanud üldse.

Tsimetidiin: ühes koostoime uuringus tsimetidiini ja atorvastatiini vahel koostoimeid ei täheldatud.

Amlodipiin: 80 mg atorvastatiini ja 10 mg amlodipiini koosmanustamine ei mõjutanud atorvastatiini
farmakokineetikat.

Teised ravimid: kliinilistes uuringutes kasutati atorvastatiini koos antihüpertensiivsete ravimitega või
antidiabeetiliste ravimitega ilma kliiniliselt oluliste koostoimeteta.

4.6
Rasedus ja imetamine

Atorvastatin-ratiopharm on raseduse ja imetamise ajal vastunäidustatud. Reproduktiivses eas naised
peavad kasutama tõhusat kontratseptsiooni.
Atorvastatiini ohutus raseduse ja imetamise ajal ei ole tõestatud.

Loomkatsed on näidanud, et HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad mõjustada embrüonaalset ja
lootearengut. Rottide järglaste areng peetus ja postnataalne elulemus lühenes, kui emasloomadel
kasutati atorvastatiini annuseid üle 20 mg/kg päevas.
Rottidel on atorvastatiini kontsentratsioonid vereplasmas ja rinnapiimas võrdsed. Puuduvad andmed
selle kohta, kas atorvastatiin ja tema metaboliidid erituvad inimestel rinnapiima.

4.7
Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Atorvastatiin ei oma teadaolevat mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.



4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini esinevateks kõrvaltoimeteks on seedetrakti häired, k.a kõhukinnisus, kõhugaasid,
düspepsia, kõhuvalu, peavalu, mis kõik ravi käigus mööduvad.
Kliiniliste uuringute käigus katkestas atorvastatiinist tingitud kõrvaltoimete tõttu ravi vähem kui 2%
patsientidest.

Järgnevad loetletud kõrvaltoimed baseeruvad kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsetest
kogemustest saadud andmetele.

Kõrvaltoimed on esitatud esinemissageduse järgi järgmiselt:
sage (>1/100, <1/10),
aeg-ajalt (>1/1000, <1/100),
harv (>1/10000, <1/1000),
väga harv (<1/10000).

Vere ja lümfisüsteemi häired:
Aeg-ajalt: trombotsütopeenia.

Närvisüsteemi häired:
Sage: peavalu, pearinglus, paresteesia, hüpesteesia.
Aeg-ajalt: perifeerne neuropaatia.

Kõrva ja labürindi kahjustused:
Aeg-ajalt: tinnitus.

Seedetrakti häired:
Sage: kõhukinnisus, kõhupuhitus, düspepsia, iiveldus, kõhulahtisus.
Aeg-ajalt: anoreksia, oksendamine.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:
Sage: lööve, sügelus.
Aeg-ajalt: urtikaaria.
Väga harv: angioneurootiline ödeem, bulloossed nahalööbed (sh multiformne erüteem, Steven-Johnsoni
sündroom ja toksiline epidermaalne nekrolüüs).

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:
Sage: müalgia, artralgia.
Aeg-ajalt: müopaatia.
Harv: müosiit, rabdomüolüüs.

Sisesekretsiooni häired:
Aeg-ajalt: alopeetsia, hüper-või hüpoglükeemia, pankreatiit.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:
Sage: väsimus, valu rinnus, seljavalu, perifeersed tursed.
Aeg-ajalt: halb enesetunne, kehakaalu tõus.

Immuunsüsteemi häired:
Sage: allergilised reaktsioonid.
Väga harva: anafülaksia.


Maksa ja sapiteede häired:
Harv: hepatiit, kolestaatiline ikterus.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired:
Aeg-ajalt: impotentsus.

Psühhiaatrilised häired:
Sage: unetus.
Aeg-ajalt: amneesia.

Uuringud
Nagu teistegi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamise puhul täheldati seerumi transaminaaside
sisalduse suurenemist. Need muutused olid tavaliselt mõõdukad, mööduvad ega nõudnud ravi
katkestamist. Kliiniliselt olulist seerumi transaminaaside aktiivsuse suurenemist üle 3 korra
normväärtusest, esines 0,8% atorvastatiiniga ravitud patsientidest.
2,5% patsientidest, kellele manustati atorvastatiini kliiniliste uuringute käigus, täheldati nii nagu
teistegi HMG-CoA reduktaasi inhibiitorite kasutamise puhul seerumi kreatiin-fosfokinaasi aktiivsuse
suurenemist üle 3 korra normväärtusest. KFK väärtuste tõusu üle 10 korra esines 0,4% patsientidest.
Nendest patsientidest 0,1%-l esines kaasnev lihashellus või -valulikkus, lihasnõrkus (vt lõik 4.4).

4.9
Üleannustamine

Spetsiaalset ravi Atorvastatin-ratiopharm"i üleannustamisel ei ole. Üleannustamisel tuleb patsienti ravida
sümptomaatiliselt ja vajadusel rakendada täiendavat ravi. Vajalik on jälgida maksafunktsiooni
näitajaid ja KFK taset seerumis. Kuna atorvastatiin seondub suures ulatuses plasmaproteiinidega, on
hemodialüüs selle aine organismist kõrvaldamiseks suhteliselt ebaefektiivne meetod.


5.
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid, ATC-kood: C10AA05

Atorvastatiin on selektiivne HMG-CoA reduktaasi inhibiitor, ensüüm, mis reguleerib 3-hüdroksü-3-
metüül-glutarüül-koensüüm A steroolide (sh kolesterooli) eelühendiks mevalonaadiks muutumise
kiirust. Maksas inkorporeeritakse triglütseriidid ja kolesterool väga madala tihedusega lipoproteiinideks
(VLDL) ja vabastatakse plasmas. Madala tihedusega lipoproteiin (LDL) tekib VLDL-st ja
kataboliseeritakse primaarselt kõrge afiinsusega LDL-retseptorite poolt.

Atorvastatiin alandab plasma kolesterooli ja lipoproteiinide taset HMG-CoA reduktaasi inhibeerimise
ja kolesterooli sünteesi vähendamisega maksas ning suurendab maksas hepatotsüütide pinnal
LDLretseptorite arvu, millega suurendatakse LDL-i sidumist ja katabolismi.

Atorvastatiin vähendab LDL-produktsiooni ja LDL-partiklite arvu. Atorvastatiini manustamisel
suureneb märgatavalt ja kestvalt LDL-i retseptorite aktiivsus, millele lisandub soodne toime
tsirkuleerivate LDL-partiklite suhtes. Atorvastatiin on efektiivne LDL-kolesterooli alandaja
homosügootse perekondliku hüperkolesteroleemia korral, mis on tavaliselt lipiidide langetamise osas
suhteliselt ravimresistentne.

Annuse-vastuse uuringus on näidatud, et atorvastatiin vähendab lipiidide kontsentratsiooni järgmiselt:
üldkolesterool (30%...46%), LDL-kolesterool (41%...61%), apolipoproteiin B (34%...50%) ja
triglütseriidid (14%...33%) ning suurendab samal ajal HDL-kolesterool ja apolipoproteiin A-1


kontsentratsiooni. Need tulemused on ühesugused nii heterosügootse perekondliku
hüperkolesteroleemiaga kui ka hüperkolesteroleemia mitteperekondlike vormidega ja segatüüpi
hüperlipideemiaga patsientidel, samuti insuliinsõltumatu suhkurtõvega patsientidel.

On tõestatud, et üldkolesterooli ja apolipoproteiin B kontsentratsiooni vähenemine vähendab
kardiovaskulaarsete komplikatsioonide ja kardiovaskulaarse suremuse riski. Suremuse ja
haigestumuse uuringud atorvastatiiniga ei ole veel lõppenud.

Profülaktilises järeluuringus Early Reccurent Ischaemic Events in Acute coronary Syndromes
(MIRACL) hinnati 80 mg atorvastatiini manustamist 3086 patsiendile (atorvastatiin n=1538;
platseebo=1548), kes põdesid ägedat pärgarterite haigust, k.a stenokardia.

Raviga alustati 24...96 tundi pärast patsiendi hospitaliseerimist. Stenokardia hoogude taastumise risk
koos selgete kardiaalse isheemia tunnustega langes märkimisväärselt 26% võrra (p=0,018).

5.2

Farmakokineetilised omadused

Imendumine
Atorvastatiin imendub kiiresti, maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (Cmax) saabuvad 1...2 tunni
jooksul. Imendumise määr suureneb proportsionaalselt atorvastatiini annusega. Pärast suukaudset
manustamist on biosaadavus atorvastatiini õhukese polümeerikattega tablettidest 95...99% võrrelduna
suukaudse lahusega. Atorvastatiini absoluutne biosaadavus on umbes 12% ja HMG-CoA reduktaasi
inhibeeriva toime süsteemne biosaadavus umbes 30%. Väike süsteemne biosaadavus on tingitud
presüsteemsest kliirensist seedetrakti limaskestas ja/või metabolismist esmasel maksapassaazil.

Jaotumine
Atorvastatiini keskmine jaotusruumala on ligikaudu 381 liitrit. 98% atorvastatiinist seondub
plasmavalkudega.

Metabolism
Atorvastatiin metaboliseeritakse tsütokroom P450 3A4 vahendusel orto- ja parahüdroksüülitud
derivaatideks ja mitmesugusteks beeta-oksüdatsiooni produktideks. Arvestamata teisi metabolismi
radasid metaboliseeritakse need produktid edasi glükuroniseerimise kaudu. HMG-CoA reduktaasi in
vitro inhibeerimine orto- ja parahüdroksüülitud metaboliitide poolt on võrdväärne atorvastatiiniga.
Umbes 70% HMG-CoA reduktaasi inhibeerivast toimest omistatakse veres ringlevatele aktiivsetele
metaboliitidele.

Eliminatsioon
Atorvastatiin ja tema metaboliidid erituvad pärast hepaatilist ja ekstrahepaatilist metabolismi peamiselt
sapiga. Tõenäoliselt ravim enterohepaatilisse ringesse ei satu. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg
(t1/2) on ligikaudu 14 tundi. Aktiivsete metaboliitide tõttu ulatub ravimi inhibeeriva toime
poolväärtusaeg 20...30 tunnini.

Patsientide erigrupid

Eakad:
Atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioonid on tervetel eakatel
suuremad kui noortel inimestel, sh atorvastatiini lipiide moduleeriv toime on erinevates
vanuserühmades sarnane.

Lapsed:
Farmakokineetilisi andmeid laste kohta ei ole teada.

Sugu:
Atorvastatiini ja tema aktiivsete metaboliitide plasmakontsentratsioon naistel on erinev meeste
omast (Cmax ligikaudu 20% suurem kusjuures AUC on 10% väiksem). Need erinevused ei oma


kliinilist tähendust, mistõttu atorvastatiini toime lipiidide spektrile meestel ja naistel on sarnane.

Neerukahjustus:
Neerupuudulikkus ei mõjuta atorvastatiini plasmataset ega tema toimet lipiididele.

Maksakahjustus:
Kroonilise alkohoolse maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh" B) on
atorvastatiini plasmakontsentratsioonid oluliselt suurenenud (ravimi maksimaalne
plasmakontsentratsioon on 16 korda kõrgem ja AUC 11 korda kõrgem).

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Atorvastatiin ei olnud rottidel kartsinogeenne. Maksimaalne kasutatud annus oli 63 korda suurem kui
suurim inimesel kasutatav annus (80 mg/päevas) mg/kg kehamassi kohta arvestatuna ja 8...16 korda
suurem AUC(0­24) väärtuste järgi, määratuna kogu inhibeeriva toime järgi. Kaheaastases uuringus
hiirtel suurenes hepatotsellulaarse adenoomi esinemissagedus isas- ja hepatotsellulaarsete
kartsinoomide esinemissagedus emasloomadel, kui kasutati maksimaalset annust. Maksimaalne annus
oli 250 korda suurem kui inimestel kasutatav kõige suurem annus mg/kg kehamassi kohta arvestades.
Süsteemne toime AUC(0­24) põhjal oli 6...11 korda suurem. Neljas in vitro testis (nii metaboolse
aktivatsiooniga kui ilma) ning ühes in vivo testis ei leitud atorvastatiinil mutageenset või klastogeenset
potentsiaali. Loomkatsetes ei olnud atorvastatiinil toimet isas- või emasloomade fertiilsusele annustes
vastavalt kuni 175 mg/kg ja 225 mg/kg päevas ja see ei olnud ka teratogeenne.


6
FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1

Abiainete loetelu

Tableti sisu;
Mannitool (E 421),
mikrokristalne tselluloos,
kaltsiumkarbonaat (E 170),
povidoon (tüüp K-30)
kroskarmelloosnaatrium,
naatriumlaurüülsulfaat,
kolloidne ränidioksiid, veevaba
magneesiumstearaat.

Tableti kate:
Hüpromelloos 6 cP (E 464),
titaandioksiid E171,
makrogool 6000.

6.2
Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3
Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4
Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.


6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium blistrid
Pakendis: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100, 200 (10 x 20), 500 tabletti kõikidele tugevustele.
Tabletipudel (HDPE) snap-on korgiga (LDPE)
Pakendis: 10, 20, 30, 50, 100, 200 tabletti kõikidele tugevustele.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7.
MÜÜGILOA HOIDJA

ratiopharm GmbH,
Graf-Arco-Strasse 3,
89079 Ulm,
Saksamaa


8.
MÜÜGILOA NUMBRID

10 mg: 665309
20 mg: 665209
40 mg: 665409


9

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

22.12.2009


10
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud detsembris 2009.