Zolacitor - inf lahuse konts 4mg / 5ml 5ml n1; 5ml n4 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zolacitor 4 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal 5 ml kontsentraadiga sisaldab 4 mg zoledroohapet (veevaba), mis vastab 4,8 mg zoledroonhappe trihüdraadile.

Üks milliliiter kontsentraati sisaldab 0,8 mg zoledroohapet (veevaba), mis vastab 0,96 mg zoledroonhappe trihüdraadile.

INN: Acidum zoledronicum

Teadaolevat toimet omav abiaine: 1 ml sisaldab 1,12 mg naatriumi. Üks viaal 5 ml kontsentraadiga sisaldab 5,6 mg naatriumi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu lahus, mille pH on 6,0…6,6.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

-Luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga täiskasvanud patsientidel luustikuga seotud tüsistuste (patoloogilised luumurrud, seljaaju kompressioon, luude kiiritusravi või operatsioon, tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia) vältimine.

-Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Zolacitor´i võivad manustada ainult intravenoosse bisfosfonaadi manustamise kogemusega arstid.

Annustamine

Luustikuga seotud tüsistuste vältimine luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel

Täiskasvanud ja eakad

Soovitatav annus luustikuga seotud tüsistuste vältimiseks luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidele on 4 mg zoledroonhapet iga 3…4 nädala järel.

Patsiendid peavad lisaks võtma suu kaudu 500 mg kaltsiumi ja 400 RÜ D-vitamiini ööpäevas.

Otsuse korral kasutada ravimit luumetastaasidega patsientidel skeletitüsistuste ennetamiseks tuleb arvestada, et ravitoime ilmneb 2...3 kuu pärast.

Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) ravi

Täiskasvanud ja eakad

Hüperkaltseemia korral (albumiinkorrigeeritud seerumi kaltsiumisisaldus ≥12,0 mg/dl või 3,0 mmol/l) on soovitatav annus 4 mg zoledroonhapet.

Neerukahjustus

Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia:

Raske neerukahjustusega TIH patsientidel võib ravi Zolacitor´iga alustada vaid pärast võimaliku riski/eeldatava kasu suhte hindamist. Kliinilistest uuringutest arvati välja patsiendid, kellel kreatiniinisisaldus seerumis oli >400 mikromol/l või >4,5 mg/dl. Annuse kohaldamine ei ole vajalik TIH patsientidel seerumi kreatiniinisisaldusega <400 mikromol/l või <4,5 mg/dl (vt lõik 4.4).

Luustikuga seotud tüsistuste vältimine luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel:

Hulgimüeloomi või soliidtuumori luumetastaasidega patsientide ravi alustamisel Zolacitor´iga tuleb määrata seerumi kreatiniinisisaldus ja kreatiniinikliirens (CLcr). Kreatiniini kliirensi arvutamiseks lähtuvalt seerumi kreatiniinisisaldusest kasutatakse Cockcroft-Gault valemit. Zolacitor´i ei soovitata kasutada olemasoleva raske neerukahjustusega patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on <30 ml/min. Zoledroonhappe kliinilistest uuringutest arvati välja patsiendid, kellel seerumi kreatiniinisisaldus oli >265 mikromol/l või >3,0 mg/dl.

Kerge kuni keskmise raskusega neerukahjustusega luumetastaasidega patsientidele kreatiniini kliirensiga 30…60 ml/min on ravi alustamiseks soovitatavad järgmised Zolacitor´i annused (vt lõik 4.4):

*annused on arvestatud lähtuvalt soovitavast AUC väärtusest 0,66 (mg•h/l) (CLcr = 75 ml/min). Vähendatud annus tagab neerukahjustusega patsientidel sama AUC kui tavapärane annus patsientidel kreatiniini kliirensiga 75 ml/min.

Pärast ravi alustamist tuleb seerumi kreatiniinisisaldust määrata enne iga Zolacitor´i annuse manustamist ning kui neerukahjustus on süvenenud, tuleb ravi katkestada. Kliinilistes uuringutes määratleti neerufunktsiooni halvenemist järgmiselt:

-kreatiniini sisalduse tõus 0,5 mg/dl või 44 mikromol/l võrra, kui algväärtus oli normi piires (<1,4 mg/dl või <124 mikromol/l);

-kreatiniini sisalduse tõus 1,0 mg/dl või 88 mikromol/l võrra, kui algväärtus ei olnud normi piires (>1,4 mg/dl või >124 mikromol/l).

Kliinilistes uuringutes jätkati ravi Zolacitor´iga alles siis, kui kreatiniini väärtus ei erinenud rohkem kui 10% algväärtusest (vt lõik 4.4). Zolacitor-ravi tuleks jätkata sama annusega, mida kasutati enne ravi katkestamist.

Lapsed

Zoledroonhappe ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 1 kuni 17 aastat ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 4.4 ja 5.1,aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Intravenoosne.

Zolacitor 4 mg infusioonilahuse kontsentraat tuleb pärast 100 milliliitrini lahjendamist (vt lõik 6.6) manustada ühe intravenoosse infusioonina vähemalt 15 minuti jooksul.

Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidele on soovitatav manustada zoledroonhappe väiksemaid annuseid (vt alalõik „Annustamine“ eespool ja lõik 6.3).

Juhend vähendatud annusega Zolacitor lahuse valmistamiseks

Võtke vajalik kogus kontsentraati järgmiselt:

-4,4 ml lahust 3,5 mg annuse valmistamiseks

-4,1 ml lahust 3,3 mg annuse valmistamiseks

-3,8 ml lahust 3,0 mg annuse valmistamiseks

Vajaliku annuse valmistamiseks võetud kontsentraadi kogus tuleb edasi lahjendada 100 ml-ni steriilse 0,9% w/v (9 mg/ml) naatriumkloriidi või 5% w/v (50 mg/ml) glükoosilahusega. Annus tuleb manustada ühe intravenoosse infusioonina vähemalt 15 minuti jooksul.

Zolacitor´i lahust ei tohi segada kaltsiumi või teisi bivalentseid katioone sisaldavate infusioonilahustega, nt Ringer-laktaadilahusega ja seda tuleb manustada ühe intravenoosse lahusena eraldi infusioonisüsteemi kaudu.

Patsiendid peavad enne ja pärast Zolacitor´i manustamist olema hästi hüdreeritud.

4.3Vastunäidustused

-Ülitundlikkus toimeaine, teiste bisfosfonaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

-Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Enne Zolacitor´i manustamist tuleb jälgida,et patsient oleks piisavalt hüdreeritud.

Südamepuudulikkuse riskiga patsientidel tuleb vältida liigset hüdreerimist.

Pärast Zolacitor´iga ravi alustamist tuleb hoolikalt jälgida hüperkaltseemiaga seotud tavapäraseid ainevahetuse näitajaid, nagu kaltsiumi, fosfaatide ja magneesiumi sisaldus seerumis. Hüpokaltseemia, hüpofosfateemia või hüpomagneseemia tekkimisel võib osutuda vajalikuks nende mineraalainete lühiajaline täiendav manustamine. Ravimata hüperkaltseemiaga patsientidel esineb tavaliselt mõningane neerukahjustus, seetõttu tuleb hoolikalt jälgida patsiendi neerufunktsiooni.

Zolacitor sisaldab sama toimeainet, mis teised osteoporoosi ja luu Paget´i tõve raviks kasutatavad ravimid. Zolacitor´iga ravitavad patsiendid ei tohi saada samal ajal ravi teiste, samuti zoledroonhapet sisaldavate ravimitega ega teiste bisfosfonaatidega, kuna ravimite koostoimed ei ole teada.

Neerupuudulikkus

Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemiaga (TIH) patsientidel, kelle neerufunktsioon on langenud, tuleb hinnata Zolacitor´i ravist saadava võimaliku kasu ja riski vahekorda.

Luumetastaasidega patsientidel luustikuga seotud tüsistusi ennetava ravi alustamisel tuleb arvestada, et ravitoime saabub 2…3 kuu jooksul.

Zoledroonhappe toimet on seostatud neerufunktsiooni halvenemisega. Potentsiaalset neerufunktsiooni kahjustuse riski võivad suurendada patsiendi dehüdreeritus, olemasolev neerukahjustus, Zolacitor´i ja teiste bisfosfonaatide korduvad ravitsüklid, samuti teiste nefrotoksiliste ravimite kasutamine. Kuigi neerufunktsiooni languse risk on väiksem 4 mg zoledroonhappe manustamisel 15 minuti jooksul, võib see siiski tekkida. Pärast 4 mg zoledroonhappe esimese või ühekordse annuse manustamist on patsientidel esinenud neerufunktsiooni kahjustust, mis progresseerus kuni neerupuudulikkuse ja dialüüsivajaduseni. Kreatiniini sisaldus seerumis võib suureneda patsiendil, kes on luustikuga seotud

tüsistuste vältimiseks saanud pikemat aega soovitatud annuses zoledroonhapet, ehkki seda on harvem esinenud.

Enne iga Zolacitor annuse manustamist tuleb määrata patsiendil seerumi kreatiniinisisaldus. Mõõduka kuni keskmise neerukahjustusega luumetastaasidega patsientidele soovitatakse manustada väiksemad Zolacitor annused. Kui ravi jooksul neerupuudulikkus süveneb, tuleb Zolacitor-ravi katkestada.

Zolacitor- ravi võib jätkata vaid siis, kui seerumi kreatiniinisisaldus ei erine rohkem kui 10% algväärtusest (vt lõik 4.2). Ravi Zolacitor´iga tuleb jätkata samas annuses, mida kasutati enne ravi katkestamist.

Arvestades bisfosfonaatide, sh Zolacitor´i võimalikku toimet neerufunktsioonile, kliiniliste ohutuse andmete puudumist (kliinilistes uuringutes seerumi kreatiniinisisalduse algväärtus ≥400 mikromol/l või ≥4,5 mg/dl TIH patsientidel ja ≥265 mikromol/l või ≥3,0 mg/dl luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel) ja väheste farmakokineetiliste andmete olemasolu raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirensi algväärtus <30 ml/min) patsientidel, ei ole Zolacitor´i kasutamine raske neerukahjutusega patsientidel soovitatav.

Maksapuudulikkus

Kuna kliinilisi andmeid ravimi kasutamisest raske maksapuudulikkusega patsientidel on vähe, ei ole võimalik anda juhiseid ravimi kasutamiseks nendel haigetel.

Lõualuu osteonekroos

Bisfosfonaate, sh zolderoonhapet saavatel , peamiselt vähipatsientidel, on teatatud lõualuu osteonekroosi tekkest. Paljud neist patsientidest said lisaks kemoteraapiat ja kortikosteroide. Enamikul teatatud juhtudest on see esinenud hambaekstraktsiooni või muude lõualuul teostatud kirurgiliste protseduuride järgselt. Paljudel neist patsientidest oli esinenud paikse infektsiooni tunnuseid, kaasa arvatud osteomüeliit.

Kaasnevate riskifaktoritega (nt kasvaja, kemoteraapia, kortikosteroidide kasutamine, puudulik suuhügieen) patsientidele tuleb enne bisfosfonaatide määramist teostada suuõõne ja hammaste ülevaatus koos ennetava raviga.

Ravi ajal peaksid patsiendid võimalusel hoiduma invasiivsetest dentaalsetest protseduuridest. Patsientidel, kellel ravi ajal bisfosfonaatidega on tekkinud lõualuu osteonekroos, võib dentaalkirurgia järgselt seisund halveneda. Ei ole andmeid, mis lubaksid väita, et bisfosfonaatidega ravi lõpetamine vähendaks osteonekroosi tekkeriski dentaalseid protseduure vajavatel patsientidel. Raviarst peab iga patsiendi korral hindama võimaliku kasu/eeldatava riski vahekorda ning tegema otsustuse vastavalt sellele.

Lihaste ja luude valu

Turuletulekujärgselt on teatatud luude, liigeste ja/või lihaste tugevatest ning ajuti kuni teovõimetuks tegevatest valudest zoledroonhapet kasutavatel patsientidel. Sellised teated on olnud harvad.

Aeg ravi algusest kuni sümptomite tekkeni on olnud erinev ning see võis ulatuda ühest päevast kuni mitme kuuni. Enamusel patsientidest sümptomid leevenesid pärast ravi katkestamist. Osadel neist patsientidest taastekkisid sümptomid ravi jätkamisel kas zoledronhappe või mõne teise bisfosfonaadiga.

Reieluu atüüpilised murrud

Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud reieluu atüüpilistest subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndalülist laienemist. Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud. Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest. Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist reieluumurdu,

tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda bisfosfonaatravi lõpetamist.

Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb uurida võimaliku atüüpilise reieluumurru esinemist.

Teadaolevat toimet omavad abained:

See ravimpreparaat sisaldab 45,39 mmol (ehk 905,6 mg) naatriumi ühe infusiooni kohta lahjendatuna 0,9% w/v (9 mg/ml) naatriumkloriidi lahuses. Seda tuleb arvesse võtta piiratud soolasisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Naatriumisisaldus vähendatud zoledroonhappe annuste korral:

-4,4 ml lahust 3,5 mg annuse saamiseks lahjendatuna 100 ml-s 0,9% w/v (9 mg/ml) naatriumkloriidi lahuses: 39,363 mmol (904,9 mg)

-4,1 ml lahust 3,3 mg annuse saamiseks lahjendatuna 100 ml-s 0,9% w/v (9 mg/ml) naatriumkloriidi lahuses: 39,348 mmol (904,6 mg)

-3,8 ml lahust 3,0 mg annuse saamiseks lahjendatuna 100 ml-s 0,9% w/v (9 mg/ml) naatriumkloriidi lahuses: 39,33 mmol (904,3 mg)

Lahjendatuna 5% w/v (50 mg/ml) glükoosilahuses, sisaldab see ravimpreparaat vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) ühe infusiooni kohta, st on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilistes uuringutes ei ilmnenud kliiniliselt olulisi koostoimeid zoledroonhappe kasutamisel samaaegselt teiste kasvajavastaste ravimite, diureetikumide, antibiootikumide ja valuvaigistitega.

Zoledroonhape ei seondu olulisel määral plasmavalkudega ja in vitro uuringutes ei inhibeeri inimese P450 ensüüme (vt lõik 5.2), kuid spetsiaalseid kliinilisi koostoimeuuringuid ei ole teostatud.

Ettevaatus on vajalik bisfosfonaatide manustamisel koos aminoglükosiididega, sest nende koostoime tulemusena võib seerumi kaltsiumisisaldus langeda soovitavast rohkem ja pikemaks ajaks.

Ettevaatus on vajalik Zolacitor´i kasutamisel koos teiste potentsiaalselt nefrotoksiliste ravimitega. Tähelepanu tuleks pöörata ka ravi ajal tekkida võivale hüpomagneseemiale.

Hulgimüeloomiga patsientidel võib samaaegne talidomiidi kasutamine koos zoledroonhappega suurendada neerufunktsiooni kahjustuse riski.

Lõualuu osteonekroosi tekkest on teatatud patsientide puhul, kes on saanud zoledroonhappega samaaegselt anti-angiogeenseid ravimeid.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Zoledroonhappe kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Reproduktiivsusuuringud loomadel on näidanud zoledroonhappe kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Zolacitor´i ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas zoledroonhape eritub inimese rinnapiima. Rinnaga toitmise ajal on Zolacitor´i kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Rottidel uuriti zoledroonhappe võimalikke kõrvaltoimeid vanemate ja F1 põlvkonna fertiilsusele.

Tulemusena esines liigne farmakoloogiline toime, mis tõenäoliselt oli tingitud sellest, et ühend inhibeeris kaltsiumi metabolismi luustikus, mistõttu tekkis bisfosfonaatide klassi ravimitele omane poegimisaegne hüpokaltseemia, düstookia ja uuring tuli enneaegselt lõpetada. Seega ei võimaldanud need tulemused zoledroonhappe toimet inimeste fertiilsusele lõplikult kindlaks teha.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kõrvaltoimed nagu pearinglus ja unisus võivad avaldada toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, seetõttu tuleks Zolacitor´i kasutamise ajal autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olla ettevaatlik.

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kolme päeva jooksul pärast zoledroonhappe manustamist on sageli registreeritud ägeda faasi reaktsiooni, mille sümptomitena võivad esineda luuvalu, palavik, väsimus, artralgia, müalgia ja külmavärinad; need sümptomid taanduvad tavaliselt mõne päeva jooksul (vt „Valitud kõrvaltoimete kirjeldus“).

Zolacitor´i kasutamisel heakskiidetud näidustustel on kindlaks tehtud järgmised olulised riskid: neerufunktsiooni kahjustus, lõualuu osteonekroos, ägeda faasi reaktsioon, hüpokaltseemia, silma kõrvaltoimed, kodade virvendusarütmia, anafülaksia. Kõikide kindlakstehtud riskide esinemissagedused on esitatud tabelis 1.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Järgnevas tabelis 1 on loetletud kõrvaltoimed, mis on saadud kliiniliste uuringutes ja turuletulekujärgsetes teatistes 4 mg zoledroonhappe pikaajalisel kasutamisel.

Tabel 1

Kõrvaltoimed on järgnevas tabelis esitatud vastavalt esinemissagedusele, alustades kõige sagedamini esinevast kõrvaltoimest: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni < 1/100), harv (≥1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Neerufunktsiooni kahjustus

Teateid neerufunktsiooni häiretest on seostatud zoledroonhappe kasutamisega.

Luustikuga seotud kõrvaltoimete ennetamiseks zoledroonhappega kaugelearenenud halvaloomuliste luukasvajatega patsientidel, viidi läbi registreerimisuuringud, mille ohutusalaste kokkuvõtvas analüüsis oli tõenäoliselt zoledroonhappest tingitud neerukahjustusega seotud kõrvalnähtude (kõrvaltoimete) sagedus järgmine: hulgimüeloom (3,2%), eesnäärmevähk (3,1%), rinnanäärmevähk (4,3%), kopsu- ja teised soliidtuumorid (3,2%). Neerufunktsiooni võimalikku halvenemist soodustavad tegurid on dehüdratsioon, eelnev neerukahjustus, zoledroonhappe või teiste bisfosfonaatide mitu ravitsüklit, samuti nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine või soovituslikust lühema infusiooniaja kasutamine. Pärast 4 mg zoledroonhappe algannuse või ühekordse

annuse manustamist on patsientidel registreeritud neerufunktsiooni halvenemist, neerukahjustuse ja dialüüsivajaduse teket (vt lõik 4.4).

Lõualuu osteonekroos

Luuresorbtsiooni inhibeerivate ravimitega, sh zoledroonhappega ravitud patsientidel, peamiselt vähihaigetel, on teatatud osteonekroosi (peamiselt lõualuus) tekkest. Paljudel neist patsientidest on esinenud lokaalse infektsiooni tunnused, kaasa arvatud osteomüeliit ning enamik neist juhtudest on tekkinud vähihaigetel hambaekstraktsiooni või muude lõualuul teostatud kirurgiliste protseduuride järgselt. Lõualuu osteonekroosil on mitmeid dokumenteeritud riskifaktoreid, nagu kasvajad, kaasnev ravi (nt kemoteraapia, radioteraapia, kortikosteroidid) ja kaasuvad haigused (nt aneemia, koagulopaatiad, infektsioon, suuõõne haigused). Kuigi põhjuslikku seost pole leitud, on soovitatav nendel haigetel paranemisperioodi võimaliku pikenemise vältimiseks hoiduda dentaalkirurgiast (vt lõik 4.4).

Kodade virvendusarütmia

Ühes kolmeaastases randomiseeritud topeltpimedas kontrollitud uuringus, kus uuriti üks kord aastas manustatud 5 mg zoledroonhappe efektiivsust ja ohutust postmenopausaalse osteoporoosi (PMO) ravis võrreldes platseeboga, oli kodade virvendusarütmia üldine esinemissagedus 5 mg zoledroonhapet või platseebot saanud patsientide seas vastavalt 2,5% (96 patsiendil 3 862-st) ja 1,9% (75 patsiendil 3852- st). Kodade virvendusarütmia tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli 5 mg zoledroonhapet või platseebot saanud patsientide seas vastavalt 1,3% (51 patsiendil 3 862-st) ja 0,6% (22 patsiendil 3852- st). Kõnealuses uuringus täheldatud erinevust ei ole registreeritud teistes zoledroonhappe uuringutes, sealhulgas nendes, kus onkoloogiapatsientidele manustati 4 mg Zometa’t (zoledroonhapet) iga 3...4 nädala tagant. Nimetatud ühes kliinilises uuringus täheldatud kodade virvendusarütmia suurenenud esinemissageduse põhjus ei ole teada.

Ägeda faasi reaktsioon

See kõrvaltoime koosneb sümptomite kombinatsioonist, mis hõlmab palavikku, müalgiat, peavalu, valu jäsemetes, iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust ja artralgiat. Sümptomid võivad tekkida maksimaalselt kolme päeva jooksul pärast zoledroonhappe infundeerimist ja reaktsiooni nimetatakse ka gripilaadseteks või annustamisjärgseteks sümptomiteks.

Reieluu atüüpilised murrud

Turuletulekujärgsele kogemusele põhinedes, on teatatud järgnevatest kõrvaltoimetest (sagedus – harv): atüüpilised reieluu subtrohhanteersed ja diafüüsi murrud (bisfosfonaatide klassi kõrvaltoime).

4.9Üleannustamine

Zoledroonhappe ägeda üleannustamise kliiniline kogemus on vähene. Teatatud on kuni 48 mg suuruste zoledroonhappe annuste ekslikust manustamisest. Hoolega tuleb jälgida patsiente, kes on saanud soovitatust suuremaid annuseid (vt lõik 4.2), kuna on täheldatud neerufunktsiooni häireid (sh neerupuudulikkust) ja seerumi elektrolüütide (sh kaltsiumi, fosfori ja magneesiumi) sisalduse muutusi. Hüpokaltseemia korral peab kliinilise näidustuse korral manustama kaltsiumglükonaati infusioonina.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: luuhaiguste raviks kasutatavad ained, luu struktuuri ja mineralisatsiooni mõjutavad ained, bisfosfonaadid. ATC-kood: M05BA08.

Toimemehhanism

Zoledroonhape kuulub bisfosfonaatide rühma, mis toimivad peamiselt luukoesse. See on osteoklastilise luuresorptsiooni inhibiitor.

Farmakodünaamilised toimed

Bisfosfonaatide selektiivse toime aluseks on tugev afiinsus mineraliseerunud luu maatriksi suhtes, kuid osteoklastilise aktiivsuse inhibeerimise täpne toimemehhanism on endiselt ebaselge. Pikaajalistes loomkatsetes inhibeerib zoledroonhape luu resorptsiooni avaldamata seejuures negatiivset toimet luu formeerumisele, mineraliseerumisele ja mehhaanilistele omadustele.

Lisaks väga tugevale luu resorptsiooni inhibeerivale toimele avaldab zoledroonhape ka tuumorivastast toimet, mis täiendab üldist efektiivsust luumetastaaside ravis. Prekliinilistes uuringutes on täheldatud järgmisi omadusi:

-In vivo: osteoklastilise luuresorptsiooni inhibeerimine, mille tulemusena muutub luuüdi mikrokeskkond tuumori rakkude kasvuks ebasoodsamaks; antiangiogeenne toime; valuvaigistav toime.

-In vitro: osteoblastide paljunemise inhibeerimine; otsene tsütostaatiline ja pro -apoptootiline toime tuumori rakkudesse; sünergistlik tsütostaatiline toime koos teiste vähivastaste ravimitega; antiadhesiivne ja -invasiivne toime.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kliiniliste uuringute tulemused luustikuga seotud tüsistuste vältimisel luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel

Esimeses randomiseeritud, topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus võrreldi 4 mg zoledroonhappe ja plasteebo efektiivsust luustikuga seotud tüsistuste - LST (Skeletal Related Events -SREs) vältimises prostatavähiga patsientidel. 4 mg zoledroonhapet vähendas oluliselt patsientide osakaalu, kellel tekkis vähemalt üks LST, pikendas aega esimese LST tekkimiseni keskmiselt >5 kuu võrra ning vähendas tüsistuste arvu patsiendi kohta aastas – luustiku haigestumuse taset. Tulemuste analüüs näitas LST tekkeriski vähenemist 36% 4 mg zoledroonhappe grupis võrrelduna platseeboga. 4 mg zoledroonhapet saanud patsientidel esines vähem valu tugevnemist, see erinevus oli oluline 3., 9., 21. ja 24. kuul. 4 mg zoledroonhappe grupi patsientidel esines vähem patoloogilisi luumurde. Ravi oli väiksema tulemuslikkusega osteoblastsete luukahjustustega patsientidel. Uuringu tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 2.

Teises uuringus, mis hõlmas ka patsiente, kellel olid soliidtuumorid (v.a. prostata- ja rinnanäärmevähk), vähendas 4 mg zoledroonhappe kasutamine oluliselt LST’de arvu ja pikendas aega esimese LST-ni >2 kuu võrra ning vähendas LST juhtude arvu patsiendi kohta aastas. Tulemuste analüüs näitas LST tekkeriski vähenemist 30,7% 4 mg zoledroonhappe grupis võrrelduna platseeboga. Uuringu tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 3.

Tabel 2: Efektiivsuse tulemused (hormoonravi saavad prostatavähi patsiendid)

*sh vertebraal- ja mittevertebraalmurrud

**Arvestades kõiki luustikuga seotud tüsistusi, nii koguarv kui ka aeg tüsistuse tekkeni uuringu jooksul

NR Ei saabunud NA Pole kohaldatav

Tabel 3: Efektiivsuse tulemused (soliidtuumoritega patsiendid, v.a. prostata- ja rinnanäärmevähk)

*sh vertebraal- ja mittevertebraalmurrud

**Arvestades kõiki luustikuga seotud tüsistusi, nii koguarv kui ka aeg tüsistuse tekkeni uuringu jooksul

NR Ei saabunud NA Pole kohaldatav

Kolmandas, III faasi randomiseeritud, topeltpimedas kliinilises uuringus võrreldi 4 mg zoledroonhappe ja 90 mg pamidronaadi efektiivsust, manustatuna iga 3…4 nädala järel kaugelearenenud hulgimüeloomi ja vähemalt ühe luumetastaasiga rinnanäärmevähiga patsientidel. Uuringu tulemused näitasid, et 4 mg zoledroonhapet on sama efektiivne kui 90 mg pamidronaati LST ennetamisel. Tulemuste analüüsil ilmnes 4 mg zoledroonhapet saanud patsientidel riski vähenemine 16% võrreldes pamidronaatravi saanud patsientidega. Uuringu tulemuste kokkuvõte on toodud tabelis 4.

Tabel 4: Efektiivsuse tulemused (hulgimüeloomi ja rinnanäärmevähiga patsiendid)

*sh vertebraal- ja mittevertebraalmurrud

**Arvestades kõiki luustikuga seotud tüsistusi, nii koguarv kui ka aeg tüsistuse tekkeni uuringu jooksul

NR Ei saabunud NA Pole kohaldatav

4 mg zoledroonhappe toime hindamiseks luustikuga seotud tüsistuste (LST) suhte määrale, mille arvutamiseks LST (välja arvatud hüperkaltseemia ja täpsustatud varasem luumurd) koguarvu jagatuna riskiperioodiga, uuriti topeltpimedas, randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus 228 patsienti, kelle rinnavähi metastaaside esinemine luukoes oli dokumenteeritud. Patsientidele manustati kas 4 mg zoledroonhapet või platseebot üks kord iga nelja nädala järel ühe aasta jooksul. Patsiendid jagunesid zoledroonhappe ja platseeborühma vahel võrdselt.

LST määr (juhud isiku kohta aastas) oli zoledroonhappe grupis 0,628 ja platseebogrupis 1,096. Vähemalt üks LST (välja arvatud hüperkaltseemia) esines 29,8% zoledroonhappe grupis võrrelduna 49,6% platseebogrupis (p=0,003). Keskmine aeg kuni esimese LST tekkimiseni oli zoledroonhappe grupis pikem uuringu kestvusest ning oli oluliselt pikem kui platseebogrupis (p=0,007). Erinevate juhtude analüüsis vähendas zoledroonhape LST riski võrrelduna platseeboga 41% (riski määr =0,59, p=0,019).

Zoledroonhappega ravi saanud grupis oli statistiliselt oluline paranemine valu skoorides (kasutati BPI, Brief Pain Inventory) täheldatav nelja nädala järel ning jätkuvalt oli see platseebost parem kõikides uuringu vaheetappides (vt joonis 1). Valu skoor oli zoledroonhappe grupis püsivalt alla selle algväärtust ning valu vähenemisega kaasnes analgeesia skoori vähenemine.

Joonis 1. BPI skoori keskmised muutused algväärtusest. Statistiliselt olulised muutused erinevate võrdlusravimite vahel (4 mg zoledroonhapet võrrelduna platseeboga) on tähistatud (*p<0,05)

Uuringu kestus (nädalad)

Platseebo Zoledroonhape

Kliiniliste uuringute tulemused tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) ravis

Kliinilised uuringud tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) näidustusel on näidanud, et zoledroonhappe toimel väheneb seerumi kaltsiumisisaldus ja uriiniga erituva kaltsiumi hulk. I faasi uuringutes sobiva annuse leidmiseks tuumorist tingitud kerge ja mõõduka hüperkaltseemiaga patsientidel osutus ravim efektiivseks annustevahemikus 1,2…2,5 mg.

4 mg zoledroonhappe efektiivsuse hindamiseks võrreldes 90 mg pamidronaadiga hinnati kahe mitmekeskuselise uuringu tulemusi tuumorist indutseeritud hüperkaltseemiaga patsientidel. Korrigeeritud seerumi kaltsiumisisaldus normaliseerus kiiremini 4. päevaks 8 mg zoledroonhappe grupis ja 7. päevaks 4 mg ja 8 mg zoledroonhappe grupis. Ravivastused on esitatud järgnevalt:

Tabel 5: Ravile täielikult reageerinute osakaal kombineeritud TIH uuringutes

* p-väärtused võrrelduna pamidronaadiga

Keskmiselt normaliseerus seerumi kaltsiumisisaldus 4 päevaga. Keskmine aeg hüperkaltseemia taastekkeni (albumiinkorrigeeritud seerumi kaltsiumisisalduse tõus ≥ 2,9 mmol/l) oli zoledroonhappe grupis 30…40 päeva ja pamidronaadi 90 mg grupis 17 päeva (p-väärtused: 0,001 4 mg ja 0,007 8 mg kohta). Zoledroonhappe erinevate annustega ravitud gruppide vahel ei olnud statistiliselt olulist erinevust.

69-le patsiendile, kellel hüperkaltseemia tekkis uuesti või kes ravile ( zoledroonhape 4 mg, 8 mg või pamidronaat 90 mg) ei reageerinud, manustati teistkordselt 8 mg zoledroonhapet. Neist ligikaudu 52% reageerisid ravile. Võrdlusandmeid teistkordse manustamise efektiivsuse kohta võrrelduna 4 mg annusega ei ole, sest teistkordselt manustati kõigile patsientidele 8 mg annus.

Tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) kliinilistes uuringutes oli üldine ohutus nii kõrvaltoimete profiili kui ka raskusastme osas sarnane kõigis ravigruppides (4 mg ja 8 mg zoledroonhapet ja 90 mg pamidronaati).

Raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga lastel tundub zoledroonhape olevat seotud enam väljendunud riskiga ägeda faasi reaktsiooni, hüpokaltseemia ja ebaselge põhjusega tahhükardia tekkeks võrreldes pamidronaadiga, aga see erinevus vähenes pärast järgnevat infusiooni.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama zoledroonhappega läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta, kes saavad ravi tuumorist indutseeritud hüperkaltseemia (TIH) korral ja luukude haarava kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsientidel luustikuga seotud tüsistuste vältimise korral (vt lõik 4.2 informatsioon lastel kasutamise kohta).

5.2Farmakokineetilised omadused

Alljärgnevad farmakokineetilised tulemused saadi 2, 4, 8 ja 16 mg zoledroonhappe ühekordse ja korduva 5- ja 15-minutilise infusiooni manustamisel 64-le luumetastaasidega patsiendile; tulemused ei sõltunud annusest.

Jaotumine

Pärast zoledroonhappe infusiooni alustamist tõuseb zoledroonhappe kontsentratsioon plasmas kiiresti, saavutades maksimumi infusiooni lõpetamisel ja langeb seejärel kiiresti 4 tunni jooksul tasemele <10% maksimaalsest kontsentratsioonist ja 24 tunni jooksul <1% maksimaalsest kontsentratsioonist. Sellele järgneb pikk periood kuni järgmise infusioonini 28 päeva pärast, kus zoledroonhappe kontsentratsioon jääb alla 0,1% maksimaalsest kontsentratsioonist.

Zoledroonhape ei ole afiinne vererakkudele ja seondub plasmavalkudega vähesel määral (ligikaudu 56%) ja see ei sõltu zoledroonhappe kontsentratsioonist.

Biotransformatsioon

In vitro ei inhibeeri zoledroonhape inimese P450 ensüüme, ei biotransformeeru.

Loomkatsetes eritub sapiga vaid <3% manustatud annusest, mis viitab sellele, et maksal ei ole olulist osa zoledroonhappe farmakokineetikas.

Farmakokineetiline/farmakodünaamiline suhe

In vitro ei inhibeeri zoledroonhape inimese P450 ensüüme.

Eritumine

Veenisiseselt manustatud zoledroonhape elimineerub kolmefaasiliselt: kiire kahefaasiline süsteemne puhastumine, poolväärtusajad t½α0,24 tundi ja t½β 1,87 tundi, millele järgneb pikk eliminatsioonifaas poolväärtusajaga t½γ 146 tundi. Korduval manustamisel 28-päevase intervalliga ei täheldatud zoledroonhappe kumuleerumist plasmas. Zoledroonhape ei metaboliseeru ja eritub muutumatult uriiniga. Esimese 24 tunni jooksul eritub uriiniga 39±16% manustatud annusest, ülejäänud seondub luukoega. Luukoest eritub see väga aeglaselt tagasi süsteemsesse ringesse ja elimineerub uriiniga. Kogukliirens on 5,04±2,5 l/t sõltumata annusest, soost, vanusest, rassist ja kehakaalust. Infusiooniaja pikendamisel 5-lt 15-le minutile vähenes zoledroonhappe kontsentratsioon infusiooni lõpuks 30%, kuid kontsentratsioonikõvera aluse pindala suurus jäi samaks.

Zoledroonhappe renaalne kliirens oli sõltuvuses kreatiniini kliirensist, olles viimasest 75±33% ja oli 64 vähihaigega uuringus keskmiselt 84±29 ml/min (vahemikus 22…143 ml/min). Patsientide alagruppide analüüs näitas, et patsientidel, kelle kreatiniini kliirens oli alla 20 ml/min (raske neerupuudulikkus) või 50 ml/min (mõõdukas neerupuudulikkus), oli prognoositavalt zoledroonhappe kliirens 37% või 72% väärtusest, võrrelduna patsientidega, kellel kreatiniini kliirens oli 84 ml/min. Vähe on andmeid zoledroonhappe farmakokineetiliste näitajate kohta raske neerupuudulikkusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel.

Sarnaselt teistele bisfosfonaatidele on zoledroonhappe farmakokineetilised näitajad erinevatel patsientidel väga varieeruvad.

Eripopulatsioonid

Hüperkaltseemiaga või maksapuudulikkusega patsiendid

Farmakokineetilised andmed zoledroonhappe kasutamise kohta hüperkaltseemiaga või maksapuudulikkusega patsientidel puuduvad.

Lapsed

Piiratud farmakokineetilised andmed, mis raskekujulise osteogenesis imperfecta’ga laste kohta olemas on, viitavad sellele, et 3..17 aastastel lastel on zoledroonhappe farmakokineetika sarnase mg/kg annuse korral sarnane täiskasvanute omaga. Vanus, kehakaal, sugu ja kreatiniini kliirens ei paista zoledroonhappe süsteemsele ekspositsioonile mõju avaldavat.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Äge toksilisus

Suurim mitteletaalne annus oli 10 mg/kg kehakaalu kohta hiirtel ja 0,6 mg/kg rottidel.

Subkrooniline ja krooniline toksilisus

Zoledroonhappe annused kuni 0,02 mg/kg päevas manustatuna 4 nädala jooksul subkutaanselt rottidele ja intravenoosselt koertele olid hästi talutavad. Rottidele subkutaanselt manustatud annused 0,001 mg/kg/päevas ja koertele intravenoosselt manustatud 0,005 mg/kg iga 2…3 päeva järel 52 nädala jooksul olid samuti hästi talutavad.

Kõige sagedasemaks leiuks korduva manustamisega uuringutes oli suurenenud käsnollus loomade toruluude metafüüsis, seda täheldati pea kõikide kasutatud annuste juures ning seda võib selgitada toimeaine farmakoloogilise antiresorptiivse toimega.

Ohutusandmed pikaajalistest korduva parenteraalse manustamisega uuringutest, mis selgitaksid toimet neerudele, on ebapiisavad; kumulatiivne kõrvaltoimete puudumise tase üksikannustega (1,6 mg/kg) ja kuni üks kuu kestvatel korduvmanustamisega (0,06...0,6 mg/kg/päevas) uuringutes ei näidanud toimet neerudele, kui kasutati annuseid, mis on ekvivalentsed või suuremad inimestel kasutatavatest maksimaalsetest terapeutilistest annustest. Zoledroonhappe korduvmanustamised annustes, mis olid inimestel kasutatavate maksimaalsete terapeutiliste annuste piires, põhjustasid toksikoloogilisi nähte teistes organites, sealhulgas seedetraktis, maksas, põrnas, kopsudes ning veenide punktsioonikohtades.

Reproduktiivne toksilisus

Zoledroonhape osutus teratogeenseks kasutatuna rottidel subkutaanselt annuses ≥ 0,2 mg/kg. Kuigi küülikutel ei täheldatud teratogeensust ja lootetoksilisust, esines siiski toksiline toime emasloomale. Väikseim uuritud annus (0,01 mg/kg) põhjustas rottidel düstookiat.

Mutageensus ja kartsinogeensus

Teostatud mutageensustestides ei leitud zoledroonhappel mutageenseid omadusi ja kartsinogeensustestid ei tõendanud kartsinogeenset toimet.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

Naatriumtsitraat (E331)

Süstevesi

6.2Sobimatus

Seda ravimit ei tohi segada teiste ravimitega, v.a lahustega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Sobimatuse vältimiseks tuleb Zolacitor´i lahus lahjendada 0,9% (9 mg/ml) naatriumkloriidi- või 5% (50 mg/ml)glükoosilahusega.

Seda ravimit ei tohi segada kaltsiumi või teisi bivalentseid katioone sisaldavate infusioonilahustega, nt Ringeri laktaatlahusega ja peab manustama üksiku intravenoosse lahusena eraldi infusioonisüsteemi kaudu.

6.3Kõlblikkusaeg

30 kuud.

Kasutamine peale lahustamist ja lahjendamist: Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahustatud ja lahjendatud infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi 2°C…8°C. Jahutatud lahuse temperatuuri peab enne manustamist võrdsustama toatemperatuuriga.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Manustamiskõlblikuks lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Zolacitor 4 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraat on saadaval 5 ml plastikviaalides, mis on valmistatud läbipaistvast, värvitust tsükloolefiinkopolümeerist, ja millel on butüülkummikork, alumiiniumkate ning plastikust flip-off pealis.

Zolacitor 4 mg/5 ml infusioonilahuse kontsentraadi pakend sisaldab 1 või 4 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Zoledroonhappe sobivusuuringud klaaspudelitega, samuti erinevat tüüpi polüvinüülkloriidist, polüetüleenist ja polüpropüleenist infusioonikottidega (eeltäidetud 0,9% w/v (9 mg/ml) naatriumkloriidi või 5% w/v (50 mg/ml) glükoosilahusega) ei viidanud mittesobivusele.

Enne manustamist tuleb viaalist tõmmatud 5 ml või vastav vajalik kogus kontsentraati lahjendada 100 ml kaltsiumit mittesisaldava infusioonilahusega (0,9% w/v (9 mg/ml) naatriumkloriidi või 5% w/v (50 mg/ml) glükoosi lahusega). Jahutatud lahuse korral, tuleb see enne manustamist lasta soojeneda toatemperatuurini.

Lisainfo Zolacitor´i käsitsemise kohta, sealhulgas juhend vähendatud annuste ettevalmistamiseks, on esitatud lõigus 4.2.

Infusioonilahuse valmistamisel tuleb kasutada aseptilisi töövõtteid. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutada võib ainult selget lahust, mis ei sisalda osakesi ja mille värvus ei ole muutunud.

Tervishoiutöötajatel ei soovitata kasutamata zoledroonhappe 4 mg/ 5 ml lahust kallata kanalisatsioonisüsteemi.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Kasutamine lastel

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Norameda

Meistru 8a

Vilnius, LT02189

Leedu

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09.10.2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2012.