Zytiga

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut

ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest.

Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ZYTIGA 250 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 250 mg abirateroonatsetaati.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks tablett sisaldab 189 mg laktoosi ja 6,8 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Valged kuni valkjad ovaalsed tabletid, mille ühele küljele on pressitud AA250.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

ZYTIGA on näidustatud koos prednisooni või prednisolooniga:

• metastaatilise kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kes

aga on asümptomaatilised või kergelt sümptomaatilised peale ebaõnnestunud androgeenide

deprivatsioonravi, ning kellel kemoteraapia ei ole veel kliiniliselt näidustatud (vt lõik 5.1);

• metastaatilise kastratsioonile resistentse eesnäärmevähi raviks täiskasvanud meestel, kelle

haigus on progresseerunud, või pärast kemoteraapiat dotsetakseeli sisaldavate preparaatidega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on 1000 mg (neli 250 mg tabletti) ühekordse ööpäevase annusena, mida ei tohi võtta

koos toiduga (vt teavet manustamisviisi kohta). Tablettide võtmine koos toiduga suurendab

abiraterooni süsteemset saadavust (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

ZYTIGA võetakse koos prednisooni või prednisolooni väikeste annustega. Prednisooni või

prednisolooni soovitatav annus on 10 mg ööpäevas.

Ravimitega teostatavat kastreerimist LHRH analoogiga tuleb jätkata kirurgiliselt kastreerimata

patsientide ravi ajal.

Seerumi transaminaase tuleb kontrollida enne ravi alustamist ZYTIGA’ga, iga kahe nädala järel

esimese kolme ravikuu jooksul ja seejärel kord kuus. Igakuiselt tuleb jälgida vererõhku, seerumi

kaaliumisisaldust ja vedelikupeetust. Kuid patsiente, kellel on suurem risk südame paispuudulikkuse

tekkeks, tuleb jälgida ravi esimese kolme kuu jooksul iga 2 nädala tagant ja seejärel iga kuu (vt lõik 4.4).

Olemasoleva hüpokaleemiaga patsientidel või neil patsientidel, kellel tekib hüpokaleemia ravi ajal

ZYTIGA’ga, tuleb kaaluda patsientide kaaliumisisalduse hoidmist väärtusel ≥ 4,0 mM.

Patsientidel, kellel tekib ≥ 3. astme toksilisus, sealhulgas hüpertensioon, hüpokaleemia, tursed ja muu

mittemineralokortikoidne toksilisus, tuleb ravi peatada ja alustada vastavat toksilisuste ravi. Ravi

ZYTIGA’ga ei tohi uuesti alustada enne, kui toksilisuse sümptomid on vähenenud 1. astmeni või

algtasemeni.

Kui ZYTIGA, prednisooni või prednisolooni ööpäevane annus jääb vahele, tuleb ravi jätkata

järgmisel päeval tavapärase ööpäevase annusega.

Hepatotoksilisus

Patsientidel, kellel ravi ajal ilmneb hepatotoksilisus [alaniini aminotransferaasi (ALAT) tõus või

aspartaataminotransferaasi (ASAT) tõus rohkem kui 5 korda üle normi ülemise piiri (ingl – upper

limit of normal, ULN)], tuleb ravi kohe katkestada (vt lõik 4.4). Pärast maksafunktsiooni testide

tulemuste normaliseerumist võib ravi uuesti alustada vähendatud annusega 500 mg (kaks tabletti) üks

kord ööpäevas. Patsientidel, kelle ravi uuesti alustati, tuleb seerumi transaminaaside aktiivsust

määrata vähemalt iga kahe nädala järel esimese kolme kuu jooksul ning seejärel kord kuus. Kui

hepatotoksilisus ilmneb vähendatud 500 mg annuse kasutamisel uuesti, tuleb ravi katkestada.

Kui patsientidel tekib mingil hetkel ravi ajal raske hepatotoksilisus (ALAT või ASAT aktiivsuse tõus

rohkem kui 20 korda üle normi ülemise piiri), tuleb ravi ZYTIGA’ga katkestada ja patsiente ei tohi

selle preparaadiga enam ravida.

Maksakahjustus

Kerge olemasoleva maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass A) ei ole annust vaja

kohandada.

On näidatud, et mõõdukas maksakahjustus (Child-Pugh’ klass B) suurendab pärast

abirateroonatsetaadi ühekordse 1000 mg suukaudse annuse manustamist süsteemset saadavust

ligikaudu neli korda (vt lõik 5.2). Puuduvad andmed abirateroonatsetaadi mitmekordsete annuste

kliinilise ohutuse ja efektiivsuse kohta, kui seda manustatakse mõõduka või raske maksakahjustusega

patsientidele (Child-Pugh’ klass B või C). Annust ei ole võimalik hinnanguliselt kohandada. ZYTIGA

kasutamist tuleb ettevaatlikult hinnata mõõduka maksakahjustusega patsientidel ja neil peab ravist

saadav kasulikkus selgelt ületama võimalikud riskid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega

patsientidel ei tohi ZYTIGA’t kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientide annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2). Samas puuduvad

kliinilised kogemused eesnäärmevähi ja raske neerukahjustusega patsientidel. Selliste patsientide

ravimisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Lapsed

Selle ravimi manustamisest lastele ei ole kasu, sest laste ja noorukite hulgas ei esine eesnäärmevähki.

Manustamisviis

ZYTIGA’t tuleb võtta vähemalt kaks tundi pärast söömist ja pärast tablettide võtmist ei tohi vähemalt

ühe tunni jooksul midagi süüa. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

- Naised, kes on või võivad olla rasedad (vt lõik 4.6).

- Tõsine maksakahjustus [Child-Pugh’ klass C (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2)].

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mineralokortikoidide liiast tingitud hüpertensioon, hüpokaleemia, vedelikupeetus ja

südamepuudulikkus

ZYTIGA võib põhjustada hüpertensiooni, hüpokaleemiat ja vedelikupeetust (vt lõik 4.8) CYP17

inhibeerimisest tuleneva mineralokortikoidide sisalduse suurenemise tõttu (vt lõik 5.1).

Kortikosteroidi samaaegne manustamine pärsib adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) mõju, mille

tulemuseks on nende kõrvaltoimete esinemissageduse ja raskusastme vähenemine. Ettevaatlik tuleb

olla nende patsientide ravis, kelle foonhaigusi võivad raskendada vererõhu tõus, hüpokaleemia (st

südameglükosiide saavad patsiendid) või vedelikupeetus (st südamepuudulikkusega patsiendid), raske

või ebastabiilne stenokardia, äsjane müokardiinfarkt või ventrikulaarne arütmia, ning raske

neerupuudulikkusega patsientide ravis.

ZYTIGA’t tuleb kardiovaskulaarse haiguse anamneesiga patsientidel kasutada ettevaatlikult.

ZYTIGA’ga läbi viidud III faasi uuringutest jäeti välja patsiendid, kellel oli kontrollimata

hüpertensioon, kliiniliselt oluline südamehaigus, mis oli väljendunud müokardiinfarkti või

arteriaalsete trombootiliste juhtudena viimase 6 kuu jooksul, raske või ebastabiilne stenokardia või

New Yorgi südameassotsiatsiooni (NYHA) III või IV klassi südamepuudulikkus (uuring 301) või II

kuni IV klassi südamepuudulikkus (uuring 302) või südame väljutusmahu väärtus < 50%. Uuringust

302 jäeti välja atriaalse fibrillatsiooni või muud ravi vajava südamearütmiaga patsiendid. Ravimi

ohutus patsientidele, kelle vasaku vatsakese väljutusmaht (LVEF) on < 50% või kellel on NYHA

funktsionaalse klassifikatsiooni järgi III või IV astme südamepuudulikkus (uuringus 301) või NYHA

II kuni IV klassi südamepuudulikkus (uuringus 302), ei ole kindlaks tehtud (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Enne südame paispuudulikkuse suure riskiga (nt südamepuudulikkus anamneesis, ravile allumatu

hüpertensioon või südameprobleemid, nagu isheemiline südamehaigus) patsientide ravi tuleb kaaluda

võimalust läbi viia südamefunktsiooni hindamine (nt ehhokardiogramm). Enne ravi ZYTIGA’ga tuleb

korrigeerida südamepuudulikkus ja optimeerida südamefunktsioon. Korrigeerida ja kontrollida tuleb

hüpertensiooni, hüpokaleemiat ja vedelikupeetust. Ravi ajal tuleb ravi esimese kolme kuu jooksul iga

kahe nädala tagant ja hiljem kord kuus, jälgida vererõhku, seerumi kaaliumisisaldust, vedelikupeetust

(kehakaalu suurenemine, perifeersed tursed), samuti ka teisi kongestiivse südamepuudulikkuse nähte

ja sümptomeid. Kõrvalekalded tuleb korrigeerida. Südamefunktsiooni tuleb kontrollida nagu

kliiniliselt vajalik, määrata asjakohane ravi ja kliiniliselt olulise südamefunktsiooni halvenemise

korral kaaluda ravi lõpetamist ZYTIGA’ga (vt lõik 4.2).

Hepatotoksilisus ja maksakahjustus

Kontrollitud kliinilistes uuringutes esines maksaensüümide aktiivsuse märkimisväärset tõusu, mistõttu

oli vaja ravimi annust muuta või selle kasutamine lõpetada (vt lõik 4.8). Seerumi transaminaaside

aktiivsust tuleb määrata enne ravi alustamist, iga kahe nädala järel esimese kolme ravikuu jooksul ja

seejärel kord kuus. Kui kliinilised sümptomid või nähud viitavad hepatotoksilisuse tekkimisele, tuleb

kohe määrata seerumi transaminaaside aktiivsus. Kui mingil hetkel tõuseb ALAT või ASAT üle 5-

kordse normi ülemise piiri, tuleb ravi kohe katkestada ja maksafunktsiooni hoolikalt jälgida. Ravimi

kasutamist võib uuesti alustada ainult pärast patsiendi maksafunktsiooni näitajate normaliseerumist ja

vähendatud annusega (vt lõik 4.2).

Kui patsientidel tekib mingil hetkel ravi ajal raske hepatotoksilisus (ALAT või ASAT tõus üle 20

kordse normi ülemise piiri) tuleb ravi katkestada ja patsiente ei tohi selle ravimiga enam ravida.

Kliinilistest uuringutest jäeti välja aktiivse või sümptomaatilise viirushepatiidiga patsiendid; seega

puuduvad andmed, mis toetaksid ZYTIGA kasutamist sellistel patsientidel.

Puuduvad kliinilised andmed abirateroonatsetaadi mitme annuse manustamise ohutuse ja efektiivsuse

kohta mõõduka või tõsise maksakahjustusega patsientidele (Child-Pugh’ klassid B või C). ZYTIGA

kasutamist tuleb ettevaatlikult hinnata mõõduka maksakahjustusega patsientidel ja neil peab ravist

saadav kasulikkus selgelt ületama võimalikud riskid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega

patsientidel ei tohi ZYTIGA’t kasutada (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Kortikosteroidide kasutamise lõpetamine ja tegelemine stressisituatsioonidega

Kui patsient lõpetab prednisooni või prednisolooni kasutamise, tuleb olla ettevaatlik. Patsienti

soovitatakse jälgida neerupealiste koore puudulikkuse suhtes. Kui pärast kortikosteroidide kasutamise

lõpetamist jätkatakse preparaadi ZYTIGA kasutamist, tuleb patsiente jälgida mineralokortikoidide

liiast tingitud sümptomite suhtes (vt teave ülalpool).

Patsientidele, kes kasutavad prednisooni või prednisolooni, kuid puutuvad kokku tavatu stressiga,

võivad enne stressisituatsiooni, selle ajal ja pärast seda olla näidustatud suuremad kortikosteroidide

annused.

Luutihedus

Metastaatilise kaugelearenenud eesnäärmevähiga (kastratsioonile resistentse eesnäärmevähiga)

meestel võib väheneda luutihedus. ZYTIGA kasutamine koos glükokortikoididega võib seda toimet

tugevdada.

Eelnev ketokonasooli kasutamine

Ravivastus võib olla nõrgem patsientidel, kelle eesnäärmevähki on eelnevalt ravitud ketokonasooliga.

Hüperglükeemia

Glükokortikoidide kasutamine võib suurendada hüperglükeemiat, mistõttu suhkurtõvega patsientidel

tuleb sageli mõõta veresuhkrut.

Kasutamine koos kemoteraapiaga

ZYTIGA ohutus ja efektiivsus samaaegsel kasutamisel koos tsütotoksilise kemoteraapiaga ei ole

kindlaks tehtud (vt lõik 5.1).

Talumatus abiainete suhtes

See ravimpreparaat sisaldab laktoosi. Patsiendid, kellel on tegemist selliste harvaesinevate pärilike

haigustega, nagu galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei

tohi seda ravimit kasutada. See ravim sisaldab ka rohkem kui 1 mmol (või 27,2 mg) naatriumi neljast

tabletist koosneva annuse kohta. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil

olevate patsientide puhul.

Võimalikud riskid

Metastaatilise kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähiga meestel (sh ravi ZYTIGA’ga) võivad

tekkida aneemia ja seksuaalfunktsiooni häired.

Toime skeletilihastele

On esinenud juhtumeid, kus ZYTIGA’ga ravimisel on tekkinud müopaatia. Mõnedel patsientidel on

tekkinud rabdomüolüüs koos neerukahjustusega. Enamik nendest juhtudest tekkisid esimesel ravikuul

ja möödusid ravi lõpetamisel ZYTIGA’ga. Patsientide puhul, kellel samal ajal kasutatakse ravimeid,

mis on seotud müopaatia või rabdomüolüüsiga, tuleb olla ettevaatlik.

Koostoimed teiste ravimitega

Ravi ajal tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate kasutamist, v.a juhul, kui puudub terapeutiline

alternatiiv, sest esineb risk ZYTIGA ekspositsiooni vähenemiseks (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Manustamine koos toiduga suurendab märkimisväärselt abirateroonatsetaadi imendumist. ZYTIGA

tõhusust ja ohutust manustamisel koos toiduga ei ole kindaks tehtud. ZYTIGA’t ei tohi võtta koos

toiduga (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Uuringus, kus hinnati abirateroonatsetaadi (koos prednisooniga) toimet ensüümi CYP2D6 substraadi

dekstrometorfaani ühekordsele annusele, suurenes dekstrometorfaani süsteemne ekspositsioon (AUC)

ligikaudu 2,9 korda. Dekstrorfaani (dekstrometorfaani aktiivse metaboliidi) AUC24 suurenes ligikaudu

33%.

Ettevaatlik tuleb olla ZYTIGA manustamisel koos ravimitega, mis aktiveerivad või mida

metaboliseeritakse ensüümi CYP2D6 vahendusel, eelkõige siis, kui sellistel ravimitel on kitsas

terapeutiline indeks. Kitsa terapeutilise indeksiga CYP2D6 poolt metaboliseeritavate ravimite puhul

tuleb kaaluda annuse vähendamist. CYP2D6 vahendusel metaboliseeruvate ravimite hulka kuuluvad

näiteks metoprolool, propranolool, desipramiin, venlafaksiin, haloperidool, risperidoon, propafenoon,

flekainiid, kodeiin, oksükodoon ja tramadool (viimased kolm ravimit vajavad ensüümi CYP2D6, et

moodustada aktiivseid analgeetilise toimega metaboliite).

In vitro andmete alusel on ZYTIGA maksas ravimeid metaboliseeriva ensüümi CYP2C8 inhibiitor.

Ravimid, mida metaboliseeritakse CYP2C8 kaudu, on näiteks paklitakseel ja repagliniid. Puuduvad

kliinilised andmed ZYTIGA kasutamise kohta koos ravimitega, mis on CYP2C8 substraadid.

Kliinilises farmakokineetilises koostoimete uuringus, milles terved vabatahtlikud said eelravi tugeva

CYP3A4 indutseerija rifampitsiiniga, mida manustati 600 mg päevas 6 päeva jooksul ja millele

järgnes 1000 mg abirateroonatsetaadi üksikannus, täheldati abiraterooni keskmise plasma AUC∞ 55%

langust.

Ravi ajal tuleb vältida tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt fenütoiin, karbamasepiin, rifampitsiin,

rifabutiin, rifapentiin, fenobarbitaal, naistepuna e Hypericum perforatum) manustamist, v.a juhul, kui

puuduvad teised terapeutilised alternatiivid.

Teises kliinilises farmakokineetilises koostoimete uuringus tervetel vabatahtlikel ei olnud tugeva

CYP3A4 inhibiitori ketokonasooli koosmanustamisel kliiniliselt olulist toimet abiraterooni

farmakokineetikale.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Viljakas eas naised

Puuduvad andmed ZYTIGA kasutamise kohta raseduse ajal. Viljakas eas naised ei tohi seda ravimit

kasutada.

Meeste ja naiste kontratseptsioon

Ei ole teada, kas abirateroon või selle metaboliidid erituvad spermaga. Kui patsient on

seksuaalvahekorras raseda naisega, peab ta kasutama kondoomi. Kui patsient on seksuaalvahekorras

fertiilses eas naisega, tuleb koos teise tõhusa rasestumisvastase meetodiga kasutada ka kondoomi.

Loomkatsed on näidanud toksilist toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Rasedus

ZYTIGA ei ole mõeldud kasutamiseks naistel. Abirateroonatsetaat on vastunäidustatud naistele, kes

on või võivad olla rasedad (vt lõik 4.3 ja 5.3).

Imetamine

ZYTIGA ei ole mõeldud kasutamiseks naistel.

Fertiilsus

Abirateroon mõjutas isas- ja emasrottide viljakust, kuid need toimed olid täielikult pöörduvad (vt lõik

5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

ZYTIGA toime autojuhtimise ja masinate kasutamise võimele puudub või on ebaoluline.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on perifeerne turse, hüpokaleemia, hüpertensioon ja kuseteede

infektsioon.

Muude oluliste kõrvaltoimete hulka kuuluvad südame häired, hepatotoksilisus ja luumurrud.

ZYTIGA võib oma toimemehhanismi farmakodünaamika tõttu põhjustada hüpertensiooni,

hüpokaleemiat ja vedelikupeetust. Kliinilistes uuringutes täheldati oodatavaid mineralokortikoidseid

kõrvaltoimeid sagedamini patsientidel, kes said ravi ZYTIGA’ga, võrreldes patsientidega, kes said

platseebot: vastavalt hüpokaleemia 21% vs. 11%, hüpertensioon 16% vs. 11% ja vedelikupeetus

(perifeerne turse) 26% vs. 20%. Patsientidel, kes said ravi preparaadiga ZYTIGA, täheldati

kõrvalnähtude üldterminoloogia kriteeriumite (ingl Common Terminology Criteria for Adverse Events,

CTCAE) klassifikatsiooni (versioon 3.0) kohaselt 3. ja 4. astme hüpokaleemiat 4%-l patsientidest ning

CTCAE klassifikatsiooni (versioon 3.0) kohaselt 3. ja 4. astme hüpertensiooni 2%-l patsientidest.

Mineralokortikoidseid toimeid sai üldiselt edukalt ravida. Kortikosteroidide samaaegne kasutamine

vähendab nende kõrvaltoimete esinemissagedust ja raskusastet (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel

Uuringutes patsientidel, kellel oli metastaatiline kaugelearenenud eesnäärmevähk ja kes kasutasid

luteiniseerivat hormooni vabastava hormooni (LHRH) analoogi või keda oli ravitud orhidektoomiaga,

manustati ZYTIGA’t annuses 1000 mg ööpäevas kombinatsioonis väikeses annuses prednisooni või

prednisolooniga (10 mg ööpäevas).

Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed on loetletud allpool esinemissageduse alusel.

Esinemissageduse kategooria on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni

< 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1. Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid väga sage: kuseteede infektsioon

Endokriinsüsteemi häired aeg-ajalt: neerupealiste puudulikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired väga sage: hüpokaleemia

sage: hüpertriglütserideemia

Südame häired sage: südamepuudulikkus*, stenokardia,

arütmia, kodade fibrillatsioon, tahhükardia

Vaskulaarsed häired väga sage: hüpertensioon

Seedetrakti häired väga sage: kõhulahtisus

sage: düspepsia

Maksa ja sapiteede häired sage: alaniini aminotransferaasi aktiivsuse tõus,

aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse tõus

Naha ja nahaaluskoe häired sage: lööve

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused aeg-ajalt: müopaatia, rabdomüolüüs

Neerude ja kuseteede häired sage: hematuuria

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

väga sage: perifeerne turse

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused sage: luumurrud**

* Südamepuudulikkus sisaldab ka südame paispuudulikkust, vasaku vatsakese funktsioonihäiret ja väljutusmahu langust

** Luumurdude hulka kuuluvad kõik luumurrud välja arvatud patoloogilised murrud

ZYTIGA’ga ravitud patsientidel täheldati järgnevaid CTCAE klassifikatsiooni (versioon 3.0) kohaselt

3. astme kõrvaltoimeid: hüpokaleemia 3%; kuseteede infektsioon, alaniini aminotransferaasi

aktiivsuse tõus, hüpertensioon, aspartaadi aminotransferaasi aktiivsuse tõus, luumurrud 2%;

perifeerne turse, südamepuudulikkus ja kodade fibrillatsioon – kõiki 1%. CTCAE klassifikatsiooni

(versioon 3.0) kohaselt 3. astme hüpertriglütserideemia ja stenokardia tekkis < 1%-l patsientidest.

CTCAE klassifikatsiooni (versioon 3.0) kohaselt 4. astme perifeerseid turseid, hüpokaleemiat,

kuseteede infektsioone, südamepuudulikkust ja luumurde esines < 1%-l patsientidest.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Kardiovaskulaarsed kõrvaltoimed

Mõlemast III faasi uuringust jäeti välja patsiendid, kellel oli kontrollimata hüpertensioon, kliiniliselt

oluline südamehaigus, mis oli väljendunud müokardiinfarkti või arteriaalsete trombootiliste juhtudena

viimase 6 kuu jooksul, raske või ebastabiilne stenokardia või NYHA III või IV klassi

südamepuudulikkus (uuring 301) või II kuni IV klassi südamepuudulikkus (uuring 302) või südame

väljutusmahu väärtus < 50%. Kõik patsiendid, kes uuringusse võeti (nii toimeainet kui ka platseebot

saanud patsiendid), said samal ajal antiandrogeenset ravi, valdavalt koos LHRH analoogidega, mida

on seostatud suhkurtõve, müokardiinfarkti, ajuinsuldi ja südame äkksurmaga. Kardiovaskulaarsete

kõrvaltoimete sagedus III faasi uuringutes oli ZYTIGA’t võtvatel patsientidel võrreldes platseebot

saanud patsientidega järgmine: hüpertensioon 14,5% vs. 10,5%, atriaalne fibrillatsioon 3,4% vs. 3,4%,

tahhükardia 2,8% vs. 1,7%, stenokardia 1,9% vs. 0,9%, südamepuudulikkus 1,9% vs. 0,6% ja arütmia

1,1% vs. 0,4%.

Hepatotoksilisus

ZYTIGA’ga ravitud patsientidel on täheldatud hepatotoksilisust koos ALAT, aspartaattransaminaasi

(ASAT) tõusu ja üldbilirubiini sisalduse suurenemisega. Kõigi kliiniliste uuringute lõikes täheldati

maksafunktsiooni testide tulemuste suurenemist (ALAT või ASAT tõus > 5 kordse normi ülemise

piiri või bilirubiini tõus > 1,5 kordse normi ülemise piiri) ligikaudu 4%-l patsientidest, kes said

preparaati ZYTIGA ja tavaliselt esines see esimese 3 kuu jooksul pärast ravi alustamist. Kliinilises

uuringus 301oli patsientidel, kelle ALAT või ASAT olid juba algselt kõrged, suurem tõenäosus

maksafunktsiooni testide tulemuste suurenemiseks. Kui täheldati ALAT või ASAT tõusu > 5 kordse

normi ülemise piiri või bilirubiini tõusu > 3-kordse normi ülemise piir, katkestati või lõpetati

ZYTIGA kasutamine. Märkimisväärset maksafunktsiooni testide tulemuste suurenemist esines kahel

korral (vt lõik 4.4). Neil kahel patsiendil, kelle maksafunktsiooni testide tulemused olid algtasemel

normaalsed, esines ALAT või ASAT aktiivsuse tõusu üle 15 kuni 40 kordse normi ülemise piiri ja

bilirubiini tõusu üle 2 kuni 6 kordse normi ülemise piir. ZYTIGA kasutamise lõpetamisel

normaliseerusid mõlema patsiendi maksafunktsiooni testide tulemused. Ühel patsiendil alustati ravimi

kasutamist uuesti maksafunktsiooni näitajate edaspidise suurenemiseta. Uuringus 302 täheldati 3. või

4. astme ALAT või ASAT tõusu 35-l (6,5%) ZYTIGA’ga ravitud patsiendil. Aminotransferaaside

tõus lahenes kõigil patsientidel peale 3 (2 uute maksa hulgimetastaasidega ja 1 ASAT tõusuga umbes

3 nädalat pärast viimast ZYTIGA annust). Ravi katkestamisest ALAT ja ASAT tõusu tõttu teatati

vastavalt 1,7%-l ja 1,3%-l ZYTIGA’ga ravitud patsientidest ning 0,2%-l ja 0%-l platseeboga ravitud

patsientidest. Surmajuhtudest hepatotoksilisuse tõttu ei teatatud.

Kliinilistes uuringutes vähendati hepatotoksilisuse riski, jättes välja patsiendid, kellel olid uuringu

alguses hepatiit või olulised kõrvalekalded maksatalitluse testide. Uuringust 301 jäeti välja patsiendid,

kellel oli algtasemel ALAT ja ASAT ≥ 2,5 korda üle normi ülemise piiri maksa metastaaside

puudumisel ning > 5 korda üle normi ülemise piiri maksa metastaaside olemasolul. Uuringusse 302 ei

sobinud maksa metastaasidega patsiendid ning sellest jäeti välja patsiendid, kelle algtaseme ALAT ja

ASAT olid ≥ 2,5 korda üle normi ülemise piiri. Kliinilistes uuringutes osalevate patsientide

maksafunktsiooni testide tulemuste suurenemisega tegeldi aktiivselt: ravi katkestati ja lubati alustada

alles pärast seda, kui patsiendi maksafunktsiooni testide tulemused olid jõudnud uuesti ravieelsele

tasemele (vt lõik 4.2). Patsientidele, kelle ALAT või ASAT tõusis > 20 korda üle normi ülemise piiri,

ei antud enam uuesti uuringuravimit. Ravi uuesti alustamise ohutus sellistel patsientidel ei ole teada.

Hepatotoksilisuse mehhanism ei ole selge.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

ZYTIGA üleannustamise kohta inimesel on kogemused piiratud.

Spetsiifilist antidooti ei ole. Üleannustamise korral tuleb ravimi manustamine katkestada ja rakendada

üldisi toetavaid meetmeid, sh jälgimist arütmiate, hüpokaleemia ning vedelikupeetuse nähtude ja

sümptomite suhtes. Lisaks tuleb hinnata maksafunktsiooni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: endokrinoloogiline ravi, teised hormoonide antagonistid ja nendega

seotud ained, ATC-kood: L02BX03

Toimemehhanism

Abirateroonatsetaat (ZYTIGA) muudetakse in vivo abiraterooniks, mis on androgeenide biosünteesi

inhibiitor. Täpsemalt inhibeerib abirateroon selektiivselt ensüümi 17α-hüdroksülaas / C17,20-lüaas

(CYP17). See ensüüm on ekspresseerunud ja seda vajatakse androgeenide biosünteesiks munandite,

neerupealise ja eesnäärme kasvajakudedes. CYP17 katalüüsib pregnenolooni ja progesterooni

konverteerimist testosterooni prekursoriteks – vastavalt dehüdroepiandrosterooniks (DHEA) ja

androstenediooniks 17α-hüdroksülatsiooni ja C17,20 sideme lõhustamise teel. CYP17 inhibeerimine

põhjustab ka mineralokortikoidide suurenenud tootmist neerupealistes (vt lõik 4.4).

Androgeenide suhtes tundlik eesnäärme kartsinoom reageerib ravile, mis vähendab androgeenide

sisaldust. Antiandrogeensed ravimeetodid, nagu ravi LHRH analoogidega või orhidektoomia,

vähendavad androgeenide tootmist munandites, kuid ei mõjuta androgeenide tootmist neerupealistes

või kasvajas. Kasutatuna koos LHRH analoogidega (või orhidektoomiaga) vähendab ravi ZYTIGA’ga

testosteroonisisaldust vereseerumis sellisel määral, et seda ei saa enam tavapäraste üldkasutatavate

analüüsivahenditega määrata.

Farmakodünaamilised toimed

ZYTIGA vähendab testosterooni ja teiste androgeenide sisaldust vereseerumis rohkem kui ainult

LHRH analoogide kasutamisel või orhidektoomia rakendamisel. See on tingitud androgeenide

biosünteesiks vajaliku ensüümi CYP17 selektiivsest inhibeerimisest. Eesnäärmevähiga patsientidel on

biomarkeriks prostataspetsiifiline antigeen (PSA). III faasi kliinilises uuringus patsientidel, kellel

eelnev taksaanidega tehtud kemoteraapia ebaõnnestus, langes PSA tase vähemalt 50% võrra 38%-l

patsientidest, kes said ravi ZYTIGA’ga, võrreldes 10%-ga platseebot saanud patsientide hulgast.

Kliiniline tõhusus ja ohutus

Tõhusust hinnati kahes randomiseeritud, platseebokontrollitud mitmekeskuselises, III faasi kliinilises

uuringus (uuringud 301 ja 302) metastaatilise kastratsiooni suhtes resistentse eesnäärmevähiga

patsientidel. Uuringusse 302 kaasati dotsetakseelravi mittesaanud patsiendid samas kui uuringusse

301 kaasati patsiendid, kes olid varem saanud dotsetakseeli. Patsiendid kasutasid LHRH analooge või

nad olid läbinud orhidektoomia. Aktiivse ravi rühmas manustati ZYTIGA’t annuses 1000 mg

ööpäevas kombinatsioonis väikses annuses prednisooni või prednisolooniga 5 mg kaks korda

ööpäevas. Kontrollrühma patsiendid said platseebot koos väikses annuses prednisooni või

prednisolooniga 5 mg kaks korda ööpäevas.

Muutused PSA vereseerumi kontsentratsioonides ei ennusta alati kliiniliselt kasulikku toimet. Seetõttu

soovitati mõlemas uuringus patsientidele uuringuravimit manustada kuni ravi katkestamise

kriteeriumide täitmiseni, mis on mõlema uuringu jaoks toodud allpool.

Uuring 302 (kemoteraapiat varem mittesaanud patsiendid)

Uuringusse kaasati kemoteraapiat varem mittesaanud patsiendid, kes olid asümptomaatilised või

kergelt sümptomaatilised ja kellele kemoteraapia ei olnud veel kliiniliselt näidustatud. Brief Pain

Inventory-Short Formi järgi viimase 24 tunni jooksul mõõdetud tugevaima valu skoor 0...1 loeti

asümptomaatiliseks ja skoor 2...3 loeti kergelt sümptomaatiliseks.

Uuringus 302 (n = 1088) oli ZYTIGA ja prednisooni või prednisolooniga ravitud patsientide

keskmine vanus 71 aastat ning platseebo ja prednisooni või prednisolooniga ravitud patsientide

keskmine vanus oli 70 aastat. ZYTIGA’ga ravitud patsientidest kuulus valgesse rassi 520 (95,4%),

musta rassi 15 (2,8%), Aasia rassi 4 (0,7%) ja muusse rassi 6 (1,1%) patsienti. ECOG staatus oli

76%-l patsientidest 0 ja 24%-l patsientidest 1 mõlemas ravirühmas. Viiekümnel protsendil

patsientidest esinesid ainult luumetastaasid, lisaks esinesid 31%-l patsientidest luude ja pehmete

kudede või lümfisõlmede metastaasid ja 19%-l patsientidest esinesid ainult pehmete kudede või

lümfisõlmede metastaasid. Vistseraalsete metastaasidega patsiente uuringusse ei kaasatud.

Koprimaarsed efektiivsuse tulemusnäitajad olid üldine elulemus ja radiograafiline progressioonivaba

elulemus (rPFS). Koprimaarsete tulemusnäitajate kõrval kasutati ravi kasulikkuse hindamiseks ka

aega kuni opiaatide kasutamiseni vähi põhjustatud valu tõttu, aega kuni tsütotoksilise kemoteraapia

alustamiseni, aega kuni ECOG staatuse halvenemiseni 1 punkti võrra ja aega kuni PSA

progresseerumiseni eesnäärmevähi 2. töörühma (Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2)

kriteeriumide alusel. Uuringuravi katkestati selge kliinilise progresseerumise korral. Samuti võidi ravi

katkestada kinnitatud radioloogilise progresseerumise korral uurija äranägemisel.

Progressioonivaba elulemuse radiograafiliseks hindamiseks kasutati järjestikust kuvamist PCWG2

kriteeriumide (luukahjustuste jaoks) ja modifitseeritud vastuse hindamise kriteeriumide järgi

soliidsete kasvajate korral (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) (pehmete kudede

kahjustuste jaoks). rPFSi analüüs kasutas tsentraalselt ülevaadatud progressiooni radiograafilist

hindamist.

Plaanitud rPFSi analüüsis oli 401 sündmust, 150-l (28%) ZYTIGA’ga ravitud patsientidest ja 251-l

(46%) platseeboga ravitud patsientidest olid radiograafilised tõendid progresseerumise kohta või nad

surid. Ravirühmade vahel täheldati olulist rPFSi erinevust (vt tabel 2 ja joonis 1).

Tabel 2. Uuring 302: radiograafiline progressioonivaba elulemus patsientidel, keda raviti

kas ZYTIGA või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja

LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga

ZYTIGA

(N = 546)

PLATSEEBO

(N = 542)

Radiograafiline

progressioonivaba elulemus

(rPFS)

Progresseerumine või surm 150 (28%) 251 (46%)

Keskmine rPFSi kuudes

(95% UI)

Ei saavutatud

(11,66, NE)

8,3

(8,12, 8,54)

p väärtus* < 0,0001

Riskisuhe**

(95% UI)

0,425

(0,347, 0,522)

NE = ei ole hinnatud

* P-väärtus saadakse logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna algse ECOG skoori (0 või 1) alusel.

** Riskisuhe < 1 eelistab ZYTIGA’t.

Joonis 1. Radiograafilise progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõverad patsientidel,

keda raviti kas ZYTIGA või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või

prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga

AA = ZYTIGA

Üldise elulemuse (OS) teise vahepealse analüüsi ajal jätkati osalejate andmete kogumist. rPFS’i

uurijapoolne radiograafiline ülevaatamine, mis sooritati tundlikkuse järelanalüüsina, on esitatud

tabelis 3 ja joonisel 2.

Kuuesaja seitsmel (607) osalejal esines radiograafiline progresseerumine või nad surid: 271 (50%)

abirateroonatsetaadirühmas ja 336 (62%) platseeborühmas. Ravi abirateroonatsetaadiga vähendas

radiograafilise progresseerumise või surma riski 47% võrra võrreldes platseeboga (HR = 0,530; 95%

UI: 0,451; 0,623; p < 0,0001). Keskmine rPFS oli 16,5 kuud abirateroonatsetaadirühmas ja 8,3 kuud

platseeborühmas.

Tabel 3. Uuring 302: radiograafiline progressioonivaba elulemus patsientidel, keda raviti

kas ZYTIGA või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja

LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga (üldise elulemuse – uurija ülevaate

teisel vahepealsel analüüsil)

ZYTIGA

(N = 546)

PLATSEEBO

(N = 542)

Radiograafiline

progressioonivaba elulemus

(rPFS)

Progresseerumine või surm 271 (50%) 336 (62%)

Keskmine rPFS kuudes

(95% UI)

16,5

(13,80, 16,79)

8,3

(8,05, 9,43)

p väärtus* < 0,0001

Riskisuhe**

(95% UI)

0,530

(0,451, 0,623)

* P-väärtus saadakse logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna algse ECOG skoori (0 või 1) alusel.

** Riskisuhe < 1 eelistab ZYTIGA’t.

Joonis 2. Radiograafilise progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri kõverad patsientidel,

keda raviti kas ZYTIGA või platseeboga kombinatsioonis prednisooni või

prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva orhidektoomiaga (üldise

elulemuse – uurija ülevaate teisel vahepealsel analüüsil)

AA = ZYTIGA

Üldise elulemuse plaanitud analüüs viidi läbi pärast 333 surmajuhu esinemist. Uuring viidi läbi mittepimemeetodil,

võttes aluseks täheldatud kliinilise kasulikkuse ulatuse. Suri kakskümmend seitse

protsenti (147 546-st) ZYTIGA’ga ravitud patsientidest võrreldes 34%-ga (186 542-st)

platseeborühma patsientidest. Üldine elulemus oli pikem ZYTIGA’t saanud patsientidel kui

platseeborühma patsientidel koos 25%-lise surma riski vähenemisega (riskisuhe = 0,752; 95% UI:

0,606–0,934). P väärtus oli 0,0097, mis ei vastanud varem kindlaksmääratud väärtusele statistilise

olulisuse jaoks (vt tabel 4 ja joonis 3).

Tabel 4. Uuring 302: üldine elulemus patsientidel, keda raviti kas ZYTIGA või platseeboga

kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide või eelneva

orhidektoomiaga

ZYTIGA

(N = 546)

PLATSEEBO

(N = 542)

Üldine elulemus

Surmajuhud (%) 147 (27%) 186 (34%)

Keskmine elulemus (kuudes)

(95% UI)

Ei saavutatud

(NE, NE)

27,2

(25,95, NE)

p väärtus* 0,0097

Riskisuhe**

(95% UI)

0,752

(0,606, 0,934)

NE = ei ole hinnatud

* P-väärtus saadakse logaritmilisest astaktestist, stratifitseerituna algse ECOG skoori (0 või 1) alusel.

** Riskisuhe < 1 eelistab ZYTIGA’t.

13

Joonis 3. Elulemuse Kaplan-Meieri kõverad patsientidel, keda raviti kas ZYTIGA või

platseeboga kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga ja LHRH analoogide

või eelneva orhidektoomiaga

AA = ZYTIGA

Lisaks üldise täheldatud elulemuse ja rPFSi paranemisele näidati ravi kasulikkust ZYTIGA ja

platseebo võrdluses kõigi teiseste tulemusnäitajate osas:

Aeg PSA progresseerumiseni PCWG2 kriteeriumide alusel: keskmine aeg PSA progresseerumiseni oli

11,1 kuud ZYTIGA’t saanud patsientidel ja 5,6 kuud platseebot saanud patsientidel [riskisuhe =

0,488; 95% UI: (0,420, 0,568), p < 0,0001]. Aeg PSA progresseerumiseni oli umbes kaks korda pikem

ZYTIGA’ga ravimisel (riskisuhe = 0,488). Kinnitatud PSA vastusega osalejate osakaal oli suurem

ZYTIGA rühmas kui platseeborühmas (62% versus 24%, p < 0,0001). Mõõdetava pehmete kudede

haigusega osalejatel esines ZYTIGA’ga ravimise puhul oluliselt suurem osalise ja täieliku kasvaja

ravivastuse arv.

Aeg opiaadi kasutamiseni vähist tingitud valu tõttu: keskmist aega opiaadi kasutamiseni

eesnäärmevähist tingitud valu tõttu ei saavutatud ZYTIGA’t saanud patsientidel ja see oli 23,7 kuud

platseebot saanud patsientidel [riskisuhe = 0,686; 95% UI: (0,566, 0,833), p = 0,0001].

Aeg tsütotoksilise kemoteraapia alguseni: keskmine aeg tsütotoksilise kemoteraapia alguseni oli 25,2

kuud ZYTIGA’t saanud patsientidel ja 16,8 kuud platseebot saanud patsientidel [riskisuhe = 0,580;

95% UI: (0,487, 0,691), p < 0,0001].

Aeg ECOG skoori halvenemiseni ≥ 1 punkti võrra: keskmine aeg ECOG skoori halvenemiseni ≥ 1

punkti võrra oli 12,3 kuud ZYTIGA’t saanud patsientidel ja 10,9 kuud platseebot saanud patsientidel

[riskisuhe = 0,821; 95% UI: (0,714, 0,943), p = 0,0053].

Järgnevad uuringu tulemusnäitajad näitasid ZYTIGA’ga ravimise statistiliselt olulisi eeliseid.

Objektiivne vastus: objektiivne vastus määratleti kui nende mõõdetava haigusega osalejate osakaal,

kes saavutasid täieliku või osalise vastuse RECIST’i kriteeriumide järgi (algne lümfisõlme suurus pidi

olema ≥ 2 cm, et pidada seda sihtkahjustuseks). Uuringu alguses mõõdetava haigusega osalejate,

kellel esines objektiivne vastus, osakaal oli 36% ZYTIGA rühmas ja 16% platseeborühmas

(p < 0,0001).

Valu: ravi ZYTIGA’ga vähendas oluliselt keskmise valu intensiivsuse progresseerumise riski 18%

võrra võrreldes platseeboga (p = 0,0490). Keskmine aeg progresseerumiseni oli 26,7 kuud ZYTIGA

rühmas ja 18,4 kuud platseeborühmas.

Aeg FACT-P (üldskoori) halvenemiseni: ravi ZYTIGA’ga vähendas FACT-P (üldskoori) halvenemise

riski 22% võrra võrreldes platseeboga (p = 0,0028). Keskmine aeg FACT-P (üldskoori) halvenemiseni

oli 12,7 kuud ZYTIGA rühmas ja 8,3 kuud platseeborühmas.

Uuring 301 (patsiendid, kes olid saanud varem kemoteraapiat)

Uuringusse 301 kaasati patsiendid, kes olid saanud varem dotsetakseeli. Patsiendid ei pidanud olema

näidanud haiguse progresseerumist dotsetakseeliga, sest selle kemoteraapiast põhjustatud toksilisus

võis viia ravi katkestamiseni. Patsiendid said uuringuravi, kuni ilmnes PSA taseme progresseerumine

(kinnitatuna 25% tõusuna patsientide algtasemest / madalaimast tasemest) koos protokollis

määratletud radiograafilise progressiooni ja sümptomaatilise või kliinilise progresseerumisega. Sellest

uuringust jäeti välja eesnäärmevähi raviks varem ketokonasooli saanud patsiendid. Esmane tõhususe

tulemusnäitaja oli üldine elulemus.

Uuringusse kaasatud patsientide keskmine vanus oli 69 aastat (vahemikus 39…95). ZYTIGA’t saanud

patsientide arv oli rassilise jaotuvuse alusel 737 (93,2%) valgenahalist, 28 (3,6%) mustanahalist, 11

(1,7%) Aasia päritolu patsienti ja 14 (1,6%) ülejäänut. Üheteistkümnel protsendil uuringuga liitunud

patsientidest oli ECOG sooritusvõime skoor 2; 70%-l esinesid radiograafilised tõendid haiguse

progresseerumise kohta koos PSA taseme progresseerumisega või ilma; 70% oli juba saanud

tsütotoksilist kemoteraapiat ühel korral ja 30% kahel korral. Maksametastaase esines 11%-l

ZYTIGA’t saanud patsientidest.

Plaanitud analüüsis, mis viidi läbi pärast 552 surmajuhtumi esinemist, oli surnud 42% (333 patsienti

797-st) ZYTIGA’ga ravitud patsientidest võrreldes 55%-ga (219 patsienti 398-st) platseebot saanud

patsientidest. ZYTIGA’ga ravitud patsientidel täheldati statistiliselt olulist keskmise üldise elulemuse

paranemist (vt tabel 5).

Tabel 5. Üldine elulemus patsientide hulgas, kes said kas ZYTIGA’t või platseebot

kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga koos LHRH analoogide või

eelneva orhidektoomiaga

ZYTIGA

(N = 797)

Platseebo

(N = 398)

Esmane elulemusanalüüs

Surmajuhtumid (%) 333 (42%) 219 (55%)

Keskmine elulemus (kuudes)

(95% usaldusintervall)

14,8 (14,1, 15,4) 10,9 (10,2, 12,0)

p-väärtus a  0,0001

Riskisuhe (95% usaldusintervall) b 0,646 (0,543, 0,768)

Uuendatud elulemusanalüüs

Surmajuhtumid (%) 501 (63%) 274 (69%)

Keskmine elulemus (kuudes)

(95% usaldusintervall)

15,8

(14,8, 17,0)

11,2

(10,4, 13,1)

Riskisuhe (95% usaldusintervall) b 0,740 (0,638, 0,859)

a P-väärtus on tuletatud ECOG sooritusvõime skoori (0–1 vs. 2), valu skoori (puudub vs. olemas), eelnevalt

saadud kemoteraapia ravikuuride arvu (1 vs. 2) ja haiguse progresseerumise (ainult PSA vs. radiograafiline

progresseerumine) alusel stratifitseeritud logaritmilisest astaktestist.

b Riskisuhe on tuletatud stratifitseeritud proportsionaalsete riskide mudelist. Riskisuhe  1 ZYTIGA kasuks.

Kõigil hinnatavatel ajahetkedel pärast esimest paari ravikuud oli elusolevate patsientide osakaal

suurem ZYTIGA’t saanud patsientide hulgas võrreldes nende osakaaluga platseebot saanute hulgas

(vt joonis 4).

Joonis 4. Elulemuse Kaplan-Meieri kõverad patsientide hulgas, kes said kas ZYTIGA’t või

platseebot kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga koos LHRH analoogide

või eelneva orhidektoomiaga

AA = ZYTIGA

Alarühma elulemuse analüüsid näitasid elulemuse seisukohalt püsivat kasulikku toimet ravi korral

ZYTIGA’ga (vt joonis 5).

Elulemuse protsent (%)

Aeg surmani, kuud

Platseebo

Platseebo

Joonis 5. Üldine elulemus alarühmades: riskisuhe ja 95% usaldusintervall

AA = ZYTIGA; BPI = kinnitatud valu mõõteskaala (ingl Brief Pain Inventory); UI (C.I.) = usaldusintervall; ECOG =

ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) sooritusvõime skoor; HR = riskisuhe (ingl – hazard ratio); NE = ei ole

võimalik hinnata (ingl not evaluable)

Peale täheldatud üldise elulemuse paranemise oli ZYTIGA parem ka kõigi uuringu teiseste

tulemusnäitajate poolest. Need erinevused olid statistiliselt olulised pärast kohandamist mitmetele

testidele, nagu allpool toodud.

Patsientidel, kes said ZYTIGA’t, näidati märkimisväärselt suuremat üldist PSA vastuse määra

(defineeritud kui ≥ 50% langus võrreldes algtasemega) võrreldes patsientidega, kes said platseebot –

38% vs. 10%, p < 0,0001.

Keskmine PSA taseme progresseerumiseni kuluv aeg oli 10,2 kuud patsientidel, kes said ravi

ZYTIGA’ga, ja 6,6 kuud patsientidel, keda raviti platseeboga (riskisuhe=0,580; 95% usaldusintervall:

[0,462; 0,728], p < 0,0001).

Keskmine radiograafilise progressiooni vaba elulemus oli 5,6 kuud patsientidel, kes said ravi

ZYTIGA’ga, ja 3,6 kuud patsientidel, keda raviti platseeboga (riskisuhe=0,673; 95% usaldusintervall:

[0,585; 0,776], p < 0,0001).

Valu

Leevenenud valuga patsientide osakaal oli statistiliselt olulisel määral suurem ZYTIGA’ga ravitud

patsientide rühmas võrreldes platseeborühmaga (44% vs. 27%, p= 0,0002). Leevenenud valuga

patsiendiks loeti patsient, kellel esines kindlaksmääratud valu mõõteskaala lühiküsimustiku (ingl –

Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF)) kõige tugevama valu intensiivsuse skoori vähemalt 30%

langus võrreldes algtasemega viimase 24 tunni jooksul ilma valuvaigistite kasutamiseskoori

suurenemiseta, mida jälgiti kahe järjestikkuse hindamise käigus neljanädalase vahega. Valu

leevenemise suhtes analüüsiti ainult patsiente, kelle algtaseme valu skoor oli ≥ 4 ja kellel oli valu

skoori mõõdetud vähemalt ühel korral pärast algtaseme määramist (N=512).

ZYTIGA’ga ravitud patsientide hulgas oli valu progresseerumisega patsientide osakaal võrreldes

platseeborühmaga väiksem 6 (22% vs. 28%), 12 (30% vs. 38%) ja 18 kuu (35% vs. 46%) pärast. Valu

progresseerumise all mõisteti BPI-SF-i kõige tugevama valu intensiivsuse skoori ≥ 30% tõusu

võrreldes algtasemega viimase 24 tunni jooksul ilma valuvaigistite kasutamise skoori vähenemiseta,

Näitaja

95%

Alarühm HR usaldusintervall N

Keskmine (kuud)

AA Platseebo

Kõik uuringus osalejad KÕIK

ECOG algtasemel

BPI algtasemel

Eelnevate kemoteraapiate arv

Progressiooni tüüp Ainult PSA

Radiograafiline

NE

Vistseraalne haigus

uuringuga liitumisel JAH

EI

EI

Soodsam AA Soodsam Platseebo

mida jälgiti kahel järjestikusel visiidil, või valuvaigistite kasutamise skoori ≥ 30% tõusu, mida jälgiti

kahel järjestikusel visiidil. Valu progresseerumiseni kulunud aeg oli 25. protsentiilis 7,4 kuud

ZYTIGA rühmas võrreldes 4,7 kuuga platseeborühmas.

Luustikuga seotud toimed

ZYTIGA’ga ravitud patsientide rühmas oli luustikuga seotud kõrvalnähtudega patsientide osakaal

väiksem kui platseeborühmas nii 6 kuu (18% vs. 28%), 12 kuu (30% vs. 40%) kui ka 18 kuu (35% vs.

40%) pärast. ZYTIGA’ga ravitud patsientide rühmas oli aeg, mis kulus esimese luustikuga seotud

kõrvalnähu ilmnemiseks 25. protsentiilis, kaks korda pikem kui kontrollrühmas 9,9 kuud vs. 4,9 kuud.

Luustikuga seotud kõrvalnähtude all mõisteti patoloogilist puudulikkust, seljaaju kompressiooni, luu

palliatiivset kiiritusravi või luude opereerimist.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on loobunud kohustusest esitada ZYTIGA’ga tehtud uuringu tulemused

kaugelearenenud eesnäärmevähiga laste alarühma kohta. Kasutamise kohta lastel vt lõik 4.2.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Abiraterooni ja abirateroonatsetaadi farmakokineetikat pärast abirateroonatsetaadi manustamist on

uuritud tervetel vabatahtlikel, metastaatilise kaugelearenenud eesnäärmevähiga patsientidel ja ilma

vähita uuringus osalejatel, kellel esines kas maksa- või neerukahjustus. Abirateroonatsetaat

muudetakse in vivo kiiresti abiraterooniks, mis on androgeenide biosünteesi inhibiitor (vt lõik 5.1).

Imendumine

Pärast abirateroonatsetaadi suukaudset manustamist tühja kõhu tingimustes saabus abiraterooni

maksimaalne plasmakontsentratsioon ligikaudu 2 tunni pärast.

Abirateroonatsetaadi manustamisel koos toiduga suurenes abiraterooni süsteemne ekspositsioon kuni

10 korda (AUC) ja kuni 17 korda (Cmax) võrreldes manustamisega tühja kõhu tingimustes ning see

sõltus toidu rasvasisaldusest. Arvestades toidukordade koostise ja sisu tavapärase varieeruvusega,

võib ZYTIGA võtmine koos toiduga põhjustada ekspositsiooni väga suurt kõikuvust. Seetõttu ei tohi

ZYTIGA’t võtta koos toiduga. Seda tuleb võtta vähemalt kaks tundi pärast söömist ja pärast ZYTIGA

võtmist ei tohi vähemalt ühe tunni jooksul midagi süüa. Tabletid tuleb alla neelata tervelt koos veega

(vt lõik 4.2).

Jaotumine

14C-abiraterooni seonduvus plasmavalkudega inimese vereplasmas on 99,8%. Näiv jaotusruumala on

ligikaudu 5630 l, mis viitab sellele, et abirateroon jaotub ulatuslikult perifeersetesse kudedesse.

Biotransformatsioon

Pärase 14C-abirateroonatsetaadi kapslite suukaudset manustamist hüdrolüüsub abirateroonatsetaat

abiraterooniks, mis metaboliseerub seejärel peamiselt maksas sulfaatimise, hüdroksüülumise ja

oksüdeerumise teel. Enamik vereringes leiduvast radioaktiivsusest (ligikaudu 92%) leiti abiraterooni

metaboliitidena. Täheldatud 15 metaboliidist moodustasid ligikaudu 43% kogu radioaktiivsusest kaks

peamist metaboliiti abirateroonsulfaat ja ja N-oksiidabirateroonsulfaat.

Eritumine

Tervetelt uuringus osalejatelt saadud andmete alusel on abiraterooni keskmine plasma poolväärtusaeg

ligikaudu 15 tundi. Pärast 1000 mg 14C-abirateroonatsetaadi suukaudset manustamist oli 88%

radioaktiivsest annusest tuvastatav roojast ning ligikaudu 5% uriinist. Peamised roojast leitud ühendid

olid muutumatu abirateroonatsetaat ja abirateroon (vastavalt ligikaudu 55% ja 22% manustatud

annusest).

Maksakahjustusega patsiendid

Abirateroonatsetaadi farmakokineetikat uuriti olemasoleva kerge kuni mõõduka maksakahjustusega

uuringus osalejatel (vastavalt Child-Pugh’ klass A ja B) ning tervetel kontrollisikutel. Pärast 1000 mg

annuse ühekordset suukaudset manustamist oli abiraterooni süsteemne ekspositsioon kerge

maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 11% ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ligikaudu

260%. Abiraterooni keskmine poolväärtusaeg oli kerge maksakahjustusega patsientidel pikenenud

ligikaudu 18 tunnini ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel ligikaudu 19 tunnini. Olemasoleva

kerge maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. ZYTIGA kasutamist tuleb

ettevaatlikult hinnata mõõduka maksakahjustusega patsientidel ja neil peab ravi kasulikkus selgelt

ületama võimalikud riskid (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi

ZYTIGA’t kasutada (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Patsientide puhul, kellel tekib ravi ajal hepatotoksilisus, võib olla vajalik ravi katkestamine ja annuse

kohandamine (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerukahjustusega patsiendid

Abirateroonatsetaadi farmakokineetikat võrreldi lõppfaasis neeruhaigusega patsientidel, kes said

stabiilset hemodialüüsravi, ja normaalse neerufunktsiooniga kontrollisikutel. Pärast 1000 mg annuse

ühekordset suukaudset manustamist ei olnud abiraterooni süsteemne ekspositsioon lõppfaasis

neeruhaigusega dialüüsravi saavatel uuringus osalejatel suurenenud. Manustamisel neerukahjustusega,

sh raske neerukahjustusega patsientidele ei ole vaja annust vähendada (vt lõik 4.2). Samas puuduvad

kliinilised kogemused eesnäärmevähi ja raske neerukahjustusega patsientidel. Selliste patsientide

ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kõigis loomade toksilisuse uuringutes oli tsirkuleeriva testosterooni sisaldus oluliselt vähenenud.

Selle tulemusena täheldati elundite kaalu vähenemist ja morfoloogilisi ja/või histopatoloogilisi

muutusi reproduktiivorganites ning neerupealistes, hüpofüüsis ja rinnanäärmes. Kõik muutused

näitasid täielikku või osalist pöörduvust. Reproduktiivorganite ja androgeenide suhtes tundlike

organite muutused vastavad abiraterooni farmakoloogiale. Kõik raviga seotud hormonaalsed

muutused pöördusid või näidati nende lahenemist pärast 4-nädalast taastumisperioodi.

Nii isas- kui ka emasrottide fertiilsuse uuringutes vähendas abirateroonatsetaat fertiilsust, mis oli

täielikult pöörduv 4…16 nädalat pärast abirateroonatsetaadi manustamise lõpetamist.

Arengutoksilisuse uuringus rottidel mõjutas abirateroonatsetaat tiinust, vähendades sealhulgas loodete

kaalu ja elulemust. Täheldati mõju välisgenitaalidele, kuigi abirateroonatsetaat ei olnud teratogeenne.

Neis fertiilsus- ja arengutoksilisuse uuringutes rottidel olid kõik toimed seotud abirateroonatsetaadi

farmakoloogilise aktiivsusega.

Peale loomade toksikoloogilistes uuringutes täheldatud reproduktiivorganite muutuste ei leitud

farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ega genotoksilisuse mittekliinilistes uuringutes

spetsiifilisi kahjulikke toimeid inimestele. Abirateroonatsetaat ei olnud 6-kuulises uuringus

transgeensetel (Tg.rasH2) hiirtel kantserogeenne. 24-kuulises uuringus rottidel suurendas

abirateroonatsetaat interstitsiaalsete rakkude neoplasmade esinemissagedust munandites. Seda leidu

seostatakse abirateroonatsetaadi farmakoloogilise toimega ja rottidele spetsiifiliseks.

Abirateroonatsetaat ei olnud kantserogeenne emastel rottidel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalne tselluloos

Kroskarmelloosnaatrium

Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat

Povidoon (K29/K32)

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Naatriumlaurüülsulfaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ümmargused, valged, HDPE pudelid, millel on polüpropüleenist lastekindel kork ja mis sisaldavad

120 tabletti. Igas pakendis on üks pudel.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Toimemehhanismi tõttu võib ZYTIGA kahjustada arenevat loodet; seetõttu ei tohi rasedad või naised,

kes võivad olla rasedad, käsitseda ZYTIGA’t ilma kaitsevahenditeta, nt kinnasteta.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/714/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.09.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel