Zoledronic acid Teva Pharma

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zoledronic acid Teva Pharma 5 mg infusioonilahus pudelis

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pudel sisaldab 5 mg zoledroonhapet (monohüdraadina).

Üks ml lahust sisaldab 0,05 mg zoledroonhapet (monohüdraadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahus.

Selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Osteoporoosi ravi

- postmenopausis naistel

- täiskasvanud meestel

suurenenud riskiga luumurdude tekke korral.

Süsteemse pikaajalise glükokortikoidraviga seotud osteoporoosi ravi

- postmenopausis naistel

- täiskasvanud meestel

kellel on suurenenud luumurdude tekke risk.

Paget’i luutõve ravi täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Osteoporoos

Osteoporoosi raviks postmenopausis naistel, osteoporoosi raviks meestel ja süsteemsest pikaajalisest

glükokortikoidravist põhjustatud osteoporoosi raviks on soovitatav annus üks 5 mg Zoledronic acid

Teva Pharma intravenoosne infusioon manustatuna üks kord aastas.

Optimaalne bisfosfonaatravi kestus osteoporoosi korral ei ole määratud. Ravi jätkamise vajadust tuleb

taashinnata perioodiliselt, kaaludes võimalikke Zoledronic acid Teva Pharma riske ja kasu

individuaalsetele patsientidele, eriti viie või enama kasutusaasta järel.

Paget’i luutõbi

Paget’i luutõve raviks võib Zoledronic acid Teva Pharma’t välja kirjutada vaid arst, kellel on Paget’i

luutõve ravi kogemused. Soovitatav annus on üks 5 mg Zoledronic acid Teva Pharma intravenoosne

infusioon.

Paget’i tõve korduv ravi: Pärast Paget’i tõve esimest ravikuuri zoledroonhappega on ravivastuse

saavutanud patsientidel täheldatud pikaaegset remissiooni. Korduva ravi hulka kuulub täiendav 5 mg

Zoledronic acid Teva Pharma intravenoosne infusioon pärast üheaastast või pikemat vaheaega esimese

ravikuuriga patsientidel, kellel on tekkinud retsidiiv. Paget’i tõve ravi kohta on andmed puudulikud (vt

lõik 5.1).

Patsiendid peavad olema enne Zoledronic acid Teva Pharma manustamist piisavalt hüdreeritud. See on

eriti oluline eakate ja diureetilist ravi saavate patsientide puhul.

Zoledronic acid Teva Pharma-ravi ajal on soovitatav kasutada piisavas koguses kaltsiumi ja vitamiin

D preparaate. Lisaks on Paget’i tõvega haigetele oluline manustada kaltsiumi (annuses, mis vastab

vähemalt 500 mg kaltsiumile kaks korda päevas), vähemalt 10 päeva jooksul pärast Zoledronic acid

Teva Pharma-ravi algust (vt lõik 4.4).

Patsientide eripopulatsioonid

Neerukahjustusega patsiendid

Zoledronic acid Teva Pharma on vastunäidustatud patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on

< 35 ml/min (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Annuse kohaldamine ei ole vajalik patsientidel kreatiniini kliirensiga ≥ 35 ml/min.

Maksakahjustusega patsiendid

Annuse kohaldamine ei ole vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad (≥ 65 aasta)

Annuse kohaldamine ei ole vajalik, sest ravimi biosaadavus, jaotumine ja eliminatsioon on eakatel ja

noorematel patsientidel sarnane.

Lapsed

Zoledronic acid Teva Pharma ohutus ja efektiivsus lastel ja alla 18 aasta vanustel noorukitel ei ole

tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Intravenoosne.

Zoledronic acid Teva Pharma’t (5 mg 100 ml-s manustamisvalmis infusioonilahuses) manustatakse

antud püsiva infusioonikiirusega ventileeritava infusioonisüsteemi kaudu. Infusiooni aeg ei tohi olla

vähem kui 15 minutit. Zoledronic acid Teva Pharma infusiooni kohta vt informatsiooni lõigus 6.6.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine, mõne bisfosfonaadi või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te)

suhtes.

- Hüpokaltseemiaga patsiendid (vt lõik 4.4).

- Raske neerukahjustus kreatiniini kliirensiga <35 ml/min (vt lõik 4.4).

- Rasedus ja rinnaga toitmine (vt lõik 4.6).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerufunktsioon

Zoledronic acid Teva Pharma kasutamine raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <35 ml/min)

patsientidel on vastunäidustatud suurenenud neerupuudulikkuse riski tõttu selles

patsiendipopulatsioonis.

Zoledroonhappe manustamise järel on täheldatud neerufunktsiooni halvenemist (vt lõik 4.8), eriti

neerufunktsiooni häire või teiste riskitegurite olemasolul, nagu näiteks kõrge iga, teiste nefrotoksiliste

ravimite samaaegne kasutamine, samaaegne ravi diureetikumidega (vt lõik 4.5) või dehüdratsioon

pärast zoledroonhappe manustamist. Neerufunktsiooni halvenemist on patsientidel täheldatud ka

pärast ühekordset manustamist. Harvadel juhtudel on olemasoleva neerufunktsiooni halvenemise või

ülalkirjeldatud riskiteguritega patsientidel täheldatud dialüüsravi nõudnud või surmaga lõppenud

neerupuudulikkust.

Renaalsete kõrvaltoimete tekkeriski minimeerimiseks tuleb järgida alljärgnevaid ettevaatusabinõusid:

- Enne igat Zoledronic acid Teva Pharma annuse manustamist tuleb Cockcroft-Gault’i valemi

järgi arvutada kreatiniini kliirens vastavalt patsiendi tegelikule kehakaalule.

- Olemasoleva neerufunktsiooni häirega patsientidel võib mööduv vere kreatiniinisisalduse tõus

olla suurem.

- Vastava riskiga patsientidel tuleb kaaluda veres kreatiniinisisalduse jälgimise vajadust.

- Zoledronic acid Teva Pharma samaaegsel kasutamisel koos teiste ravimitega, mis võivad

halvendada neerufunktsiooni, tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.5).

- Patsiendid, eelkõige aga eakad ja diureetikume saavad patsiendid peavad olema enne

Zoledronic acid Teva Pharma manustamist adekvaatselt hüdreeritud.

- Zoledronic acid Teva Pharma ühekordne annus ei tohi ületada 5 mg ning infusiooni kestus peab

olema vähemalt 15 minutit (vt lõik 4.2).

Hüpokaltseemia

Varasem hüpokaltseemia peab enne Zoledronic acid Teva Pharma ravi algust olema ravitud

adekvaatse koguse kaltsiumi ja vitamiin D manustamisega (vt lõik 4.3). Ka teised mineraalainete

metabolismi häired peavad olema efektiivselt ravitud (nt vähenenud paratüreoidne reserv, kaltsiumi

intestinaalne malabsorptsioon). Arstid peavad kaaluma nende patsientide kliinilist jälgimist.

Paget’i luutõvele on iseloomulik luukoe kiirenenud ainevahetus. Zoledroonhappe luukoe ainevahetust

mõjutava toime kiire alguse tõttu võib esineda mööduvat, mõnikord sümptomaatilist hüpokaltseemiat,

seda eriti esimese kümne päeva jooksul pärast Zoledronic acid Teva Pharma infusiooni (vt. lõik 4.8).

Zoledronic acid Teva Pharma-ravi ajal on soovitatav võtta piisavas koguses kaltsiumi ja vitamiin D

preparaate. Lisaks on Paget’i tõvega haigetele oluline täiendav kaltsiumi manustamine (annuses, mis

vastab vähemalt 500 mg kaltsiumile kaks korda päevas), vähemalt 10 päeva jooksul pärast Zoledronic

acid Teva Pharma manustamist (vt. lõik 4.2). Patsiente tuleb informeerida hüpokaltseemia

sümptomitest ning neile tuleb tagada adekvaatne monitooring riskiperioodi jooksul. Paget’i tõvega

haigetel on soovitav enne Zoledronic acid Teva Pharma infusiooni mõõta seerumi kaltsiumisisaldust.

Harva on teatatud bisfosfonaate, sealhulgas zoledroonhapet saavatel patsientidel tugevast ja mõnikord

halvavast luu-, liiges- ja/või lihasvalust (vt lõik 4.8).

Lõualuu osteonekroos

Bisfosfonaate, sealhulgas zoledroonhapet sisaldava raviskeemiga ravitud vähihaigetel on teatatud

lõualuu osteonekroosi juhtudest. Paljud neist patsientidest said ka kemoteraapiat ja kortikosteroide.

Enamik juhtudest on seotud dentaalsete protseduuridega, nagu näiteks hambaekstraktsiooniga.

Paljudel on olnud paikse infektsiooni tunnuseid, kaasa arvatud osteomüeliiti. Kaasnevate

riskifaktoritega (nt kasvajad, kemoteraapia, kortikosteroidid, puudulik suuhügieen) patsientidel tuleb

enne bisfosfonaatidega ravi alustamist teostada hammaste ülevaatus ja asjakohane preventiivne

hambaravi. Edasise ravi ajal peaksid need patsiendid võimalusel hoiduma invasiivsetest dentaalsetest

protseduuridest. Bisfosfonaatidega ravi ajal tekkinud lõualuu osteonekroosi korral võib dentaalkirurgia

halvendada patsiendi seisundit. Ei ole teada, kas bisfosfonaatravi katkestamine vähendab lõualuu

osteonekroosi tekkeriski patsientidel, kes vajavad dentaalseid protseduure. Igal konkreetsel juhul peab

raviarst hindama võimalikku kasu/riski suhet ning lähtudes sellest kavandama edasise tegevuse.

Reieluu atüüpilised murrud

Peamiselt pikaajaliselt osteoporoosi raviks bisfosfonaatravi saavatel patsientidel on teatatud

atüüpilistest reieluu subtrohhanteersetest ja diafüüsi murdudest. Need risti- või lühikesed põikimurrud

võivad tekkida reieluu igas osas – vahetult allpool väikest pöörlit kuni ülalpool põndaülist laienemist.

Need murrud tekivad mittetraumaatilistena või pärast minimaalset traumat ning mõned patsiendid

kogevad enne täieliku reieluumurru teket nädalaid või kuid kestvat valu reies või kubemes, millega

sageli kaasnevad pingemurru kuvatavad tunnused. Murrud on sageli kahepoolsed, mistõttu tuleb

reieluu keskosa murruga bisfosfonaatravi saavatel patsientidel uurida ka vastaspoolset reieluud.

Teatatud on ka selliste murdude halvast paranemisest. Patsientidel, kellel kahtlustatakse atüüpilist

reieluumurdu, tuleb patsiendi seisundi ja individuaalse kasu-riski hindamise järel kaaluda

bisfosfonaatravi lõpetamist.

Bisfosfonaatravi ajal tuleb patsiente nõustada, et nad teataksid igasugusest valust reie, puusa või

kubeme piirkonnas ja igal nimetatud sümptomitega patsiendil tuleb hinnata võimaliku atüüpilise

reieluumurru esinemist.

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) 100 ml kohta, see tähendab põhimõtteliselt

“naatriumivaba”.

Üldine

Onkoloogilisteks näidustusteks on saadaval teisi toimeainena zoledroonhapet sisaldavaid ravimeid.

Patsiente, keda ravitakse Zoledronic acid Teva Pharma’ga, ei tohi ravida samaaegselt nende ravimite

või ühegi teise bisfosfonaadiga, sest nende ainete kombineeritud toimed ei ole teada.

Esimese kolme päeva jooksul pärast Zoledronic acid Teva Pharma manustamist esinevaid

manustamisjärgseid sümptomeid saab vähendada, kui manustada paratsetamooli või ibuprofeeni

vahetult pärast Zoledronic acid Teva Pharma manustamist.

Zoledronic acid Teva Pharma sisaldab sama toimeainet nagu Zometa (zoledroonhape), mida

kasutatakse onkoloogilistel näidustustel ja patsienti, keda ravitakse Zometa’ga ei tohi ravida

Zoledronic acid Teva Pharma’ga.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Uuringuid koostoimete kohta teiste ravimitega ei ole läbi viidud. Zoledroonhape ei metaboliseeru

süsteemselt ega mõjuta inimese tsütokroom P450 ensüüme in vitro (vt lõik 5.2). Zoledroonhape ei

seondu kuigi suurel määral plasmavalkudega (seondub ligikaudu 43…55%) ja seetõttu on koostoimed

suure valgusiduvusega ravimite väljatõrjumise tasemel ebatõenäolised.

Zoledroonhape elimineeritakse organismist renaalse ekskretsiooni teel. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik

Zoledronic acid Teva Pharma samaaegsel manustatakse koos ravimitega, mis võivad oluliselt

halvendada neerufunktsiooni (näiteks aminoglükosiidid või diureetikumid, mis võivad põhjustada

dehüdratatsiooni) (vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni halvenemisega patsientidel võib samaaegsel kasutamisel suureneda peamiselt

renaalsel teel eritatavate ravimite süsteemne ekspositsioon.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Zoledronic acid Teva Pharma on vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3). Zoledroonhappe

kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed zoledroonhappega on näidanud

reproduktsioonitoksilisi toimeid, sealhulgas väärarengud (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole

teada.

Imetamine

Zoledronic acid Teva Pharma on vastunäidustatud rinnaga toitmise ajal (vt lõik 4.3). On teadmata, kas

zoledroonhape eritub inimese rinnapiima.

Rasestumisvõimelised naised

Fertiilses eas naistel ei ole Zoledronic acid Teva Pharma’t soovitatav kasutada.

Fertiilsus

Zoledroonhappe potentsiaali tekitada kõrvaltoimeid fertiilsusele hinnati rottidel vanem- ja F1-

põlvkonnas. Tõenäoliselt ühendi poolt esile kutsutud skeletikaltsiumi mobiliseerimise pärssimisega

seotult leiti tulemusena liigselt väljendunud farmakoloogiline toime, mis põhjustas bisfosfonaatide

klassile omaselt sünnituseelse ja –järgse perioodi hüpokaltseemiat, düstookiat ja uuringu

ennetähtaegse lõpetamise. Seega takistasid need tulemused zoledroonhappe kindlalt fertiilsusele

avaldatava toime lõplikku selgitamist inimestel.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Zoledronic acid Teva Pharma’l ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise

võimele. Kõrvaltoimed, nagu pearinglus, võivad mõjutada autojuhtimise või masinatega töötamise

võimet, kuigi Zoledronic acid Teva Pharma vastava toime kohta ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Keskmine patsientide protsent, kellel esinesid kõrvaltoimed, oli peale esimest teist ja kolmandat

infusiooni vastavalt 44,7%, 16,7% ja 10,2%. Individuaalsete kõrvaltoimete sagedus peale esimest

infusiooni oli: palavik (17,1%), müalgia (7,8%), gripilaadsed sümptomid (6,7%), artralgia (4,8%) ja

peavalu (5,1%). Nende nähtude esinemine vähenes märkimisväärselt edasiste zoledroonhappe kord

aastas manustatavate annustega. Enamik nendest esinesid esimese kolme päeva jooksul peale

zoledroonhappe manustamist. Enamik nendest olid kerged kuni mõõdukad ja lahenesid kolme päeva

jooksul alates nähtude tekkest. Väiksemas uuringus, kus kasutati kõrvaltoimete profülaktikat, oli

patsientide suhtarv, kellel esinesid kõrvaltoimed, väiksem (pärast esimest, teist ja kolmandat

infusiooni vastavalt 19,5%, 10,4% ja 10,7%).

HORIZON’is – Pöördelise tähtsusega luumurru uuring [Pivotal Fracture Trial (PFT) (vt lõik 5.1) oli

keskmine kodade fibrillatsiooni esinemine zoledroonhapet ja platseebot saavatel patsientidel vastavalt

2,5% (96 3862-st) ja 1,9% (75 3852-st). Tõsise kõrvaltoimena esineva kodade fibrillatsiooni sagedus

tõusis zoledroonhapet saavatel patsientidel (1,3%) (51 3862-st) võrreldes platseebot saavate

patsientidega (0,6%) (22 3852-st). Kodade fibrillatsiooni esinemissageduse suurenemise mehhanism

on teadmata. Osteoporoosi uuringutes [PFT, HORIZON – korduva luumurru uuring (Recurrence

Fracture Trial, RFT)] oli kodade fibrillatsiooni esinemissagedus zoledroonhapet saanutel (2,6%) ja

platseebot saanutel (2,1%) sarnane. Tõsiste kodade fibrillatsiooni kõrvaltoimete esinemissagedus oli

zoledroonhapet saanutel 1,3% ja platseebot saanutel 0,8%.

Kõrvaltoimed esitatud tabelina

Tabelis 1 on kõrvaltoimed esitatud MedDRA-süsteemi organklasside ja esinemissageduse kategooriate

järgi. Esinemissageduse kategooriad on esitatud järgmise konventsiooni kohaselt: väga sage (≥1/10);

sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv

(<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on

kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1

Infektsioonid ja infestatsioonid Aeg-ajalt Gripp, nasofarüngiit

Vere ja lümfisüsteemihäired Aeg-ajalt Aneemia

Immuunsüsteemi häired Teadmata** Ülitundlikkusreaktsioonid, sh

harva bronhokonstriktsioon,

urtikaaria ja angioödeem ning

väga harva anafülaktiline

reaktsioon/šokk

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Hüpokaleemia*

Aeg-ajalt Anoreksia, söögiisu

vähenemine

Psühhiaatrilised häired Aeg-ajalt Insomnia

Närvisüsteemi häired Sage Peavalu, pearinglus

Aeg-ajalt Letargia, paresteesia, unisus,

treemor, sünkoop, düsgeusia

Silma kahjustused Sage Okulaarne hüpereemia

Aeg-ajalt Konjunktiviit, silmavalu

Harv Uveiit, episkleriit, iriit

Teadmata** Skleriit ja silmakoopa põletik

Kõrva ja labürindi kahjustused Aeg-ajalt Vertiigo

Südame häired Sage Kodade fibrillatsioon

Aeg-ajalt Palpitatsioon

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Hüpertensioon, õhetus

Teadmata** Hüpotensioon (mõnedel

olemasolevate riskifaktoritega

patsientidel)

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Aeg-ajalt Köha, düspnoe

Seedetrakti häired Sage Iiveldus, oksendamine,

kõhulahtisus

Aeg-ajalt Düspepsia, ülakõhuvalu,

kõhuvalu, gastroösofageaalne

refluksihaigus, kõhukinnisus,

suukuivus, ösofagiit,

hambavalu, gastriit

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Aeg-ajalt Lööve, liighigistamine, kihelus,

erüteem

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Sage Müalgia, artralgia, luuvalu,

seljavalu, valu jäsemetes

Aeg-ajalt Kaelavalu, lihas-skeleti jäikus,

liigeste turse, lihasspasmid,

õlavalu, lihas-skeleti

rindkerevalu, lihas-skeletivalu,

liigeste jäikus, artriit,

lihasnõrkus

Harv Atüüpilised reieluu

subtrohhanteersed ja diafüüsi

murrud† (bisfosfonaatide klassi

kõrvaltoime)

Teadmata** Lõualuu osteonekroos (vt

lõik 4.4 ja lõik 4.8,

klassiefektid)

Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Vere kreatiniinisisalduse

suurenemine, pollakisuuria,

proteinuuria

Teadmata** Neerupuudulikkus.

Neerufunktsiooni häire ja teiste

riskitegurite olemasolul, nagu

näiteks kõrge iga, teiste

nefrotoksiliste ravimite

samaaegne kasutamine,

samaaegne ravi

diureetikumidega või

dehüdratsioon pärast

manustamist (vt lõi 4.4 ja lõik

4.8 „Ravimiklassi

kõrvaltoimed“), on harvadel

juhtudel teatatud ka dialüüsravi

nõudnud või surmaga lõppenud

neerupuudulikkusest.

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage Palavik

Sage Gripisarnased sümptomid,

külmavärinad, väsimus,

asteenia, valu, halb enesetunne,

infusioonikoha reaktsioon

Aeg-ajalt Perifeerne ödeem, janu, akuutse

faasi reaktsioon,

mittekardiaalne rindkerevalu

Teadmata** Dehüdratsiooni teke

sekundaarselt

annustamisjärgsetele

sümptomitele nagu palavik,

oksendamine ja kõhulahtisus

Uuringud Sage C-reaktiivse valgu tõus

Aeg-ajalt Hüpokaltseemia

Patsientidel, kes manustasid samaaegselt glükokortikosteroide.

* Sage ainult Paget’i tõve puhul.

** Tugineb turustamisjärgsetel teadetel. Esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

† Teatatud turustamisjärgselt.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ravimiklassi kõrvaltoimed:

Neerukahjustus

Zoledroonhapet on seostatud neerukahjustusega, mille tulemuseks on neerufunktsiooni halvenemine

(nt seerumi kreatiniini taseme tõus) ning harvadel juhtudel äge neerupuudulikkus. Pärast

zoledroonhappe manustamist on täheldatud neerukahjustust, eriti eelneva neerude väärtalitluse või

täiendava riskifaktoriga patsientidel (nt kõrge eluiga, onkoloogilised kemoteraapiat saavad patsiendid,

samaaegne ravi nefrotoksiliste ravimitega, samaaegne diureetiline ravi, raske dehüdratsioon jne),

kellest enamik said 4 mg annuse iga 3-4 nädala järel, kuid seda on täheldatud patsientidel ka pärast

ühekordset manustamist.

Osteoporoosi kliinilises uuringus olid muutused kreatiniini kliirensis (mõõdetuna kord aastas enne

manustamist) ja neerupuudulikkuse ning –kahjustuse esinemissagedus võrreldavad nii zoledroonhappe

kui ka platseebo grupis kolme aasta jooksul. Mööduvat seerumi kreatiniini taseme tõusu esines

10 päeva jooksul 1,8% zoledroonhappega ravitud patsientidel versus 0,8% platseebot saanud

patsientidel.

Hüpokaltseemia

Osteoporoosi kliinilises uuringus esines pärast zoledroonhappe manustamist ligikaudu 0,2%

patsientidel märgatavat seerumi kaltsiumisisalduse langust (vähem kui 1,87 mmol/l). Hüpokaltseemia

sümptomaatilisi juhte ei täheldatud.

Paget’i tõve uuringutes esines sümptomaatilist hüpokaltseemiat ligikaudu 1% patsientidest, kellel

kõigil see taandus.

Vastavalt laboratoorsetele analüüsidele esines mahukas kliinilises uuringus zoledroonhappega ravitud

patsientide hulgas mööduvat asümptomaatilist kaltsiumitaseme langust alla normaalse taseme (vähem

kui 2,10 mmol/l) 2,3% patsientidest võrreldes 21%-ga zoledroonhappega ravitud patsientidest Paget’i

tõve uuringute puhul. Hüpokaltseemia sagedus oli palju väiksem peale järgnevaid infusioone.

Kõik Paget’i tõve, reieluu proksimaalse osa murrule järgnevate kliiniliste murdude ennetamise ja

postmenopausaalse osteoporoosi uuringutes osalenud patsiendid said piisavalt vitamiin D ja kaltsiumi

preparaate (vt ka lõik 4.2).

Paiksed reaktsioonid

Mahukas kliinilises uuringus teatati pärast zoledroonhappe manustamist paiksetest reaktsioonidest

infusioonikohas (0,7%) nagu näiteks punetus, turse ja/või valu.

Lõualuu osteonekroos

Aeg-ajalt on bisfosfonaatidega, kaasa arvatud zoledroonhappega ravitud patsientidel, peamiselt

vähihaigetel, teatatud osteonekroosi (peamiselt lõualuus) tekkest. Paljudel neist patsientidest on

esinenud lokaalse infektsiooni tunnused, kaasa arvatud osteomüeliit ning enamik neist juhtudest on

tekkinud vähihaigetel hambaekstraktsiooni või muude lõualuul teostatud kirurgiliste protseduuride

järgselt. Lõualuu osteonekroosil on mitmeid hästi dokumenteeritud riskifaktoreid nagu kasvajad,

kaasnev ravi (nt kemoteraapia, radioteraapia, kortikosteroidid) ja kaasuvad haigused (nt aneemia,

koagulopaatiad, infektsioon, suuõõne haigused). Kuigi põhjuslikku seost pole leitud, tuleks nendel

haigetel paraneminemisperioodi võimaliku pikenemise vältimiseks hoiduda dentaalkirurgiast (vt

lõik 4.4). 7736 patsiendiga mahukas kliinilises uuringus teatati lõualuu osteonekroosist ühel

zoledroonhappega ravitud patsiendil ja ühel platseeboga ravitud patsiendil. Mõlemad juhud lahenesid.

Reieluu atüüpilised murrud

Toetudes turustamisjärgsele kogemusele, on teatatud järgnevatest kõrvaltoimetest (sagedus – harv):

Atüüpilised reieluu subtrohhanteersed ja diafüüsi murrud (bisfosfonaatide klassi kõrvaltoime).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kliinilised kogemused üleannustamise korral on limiteeritud. Soovitatust suurema annuse saanud

patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kui üleannustamise tagajärjel tekib kliiniliselt oluline hüpokaltseemia,

võib saavutada taastumise suukaudse kaltsiumi ja/või kaltsiumglükonaadi intravenoosse infusiooni

manustamisega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Ravimid luuhaiguste raviks, bisfosfonaadid, ATC-kood: M05BA08

Toimemehhanism

Zoledroonhape kuulub lämmastikku sisaldavate bisfosfonaatide gruppi ja toimib otseselt luukoesse. Ta

on osteoklastide poolt põhjustatud luu resorptsiooni inhibiitor.

Farmakodünaamilised toimed

Bisfosfonaatide selektiivne toime luudele põhineb nende suurel afiinsusel mineraliseerunud luu suhtes.

Zoledroonhappe põhiliseks molekulaarseks sihtmärgiks osteoklastides on ensüüm

farnesüülpürofosfaadi süntaas. Zoledroonhappe pikk toime kestus on tingitud selle suurest afiinsusest

farnesüülpürofosfaadi (FPP) süntaasi aktiivse seondumiskoha ja luu mineraalide suhtes.

Ravi zoledroonhappega vähendas kiiresti luukoe ringlust kõrgenenud postmenopausaalselt tasemelt

täheldatud madalaimale resorptsioonimarkerite tasemele 7. päeval ja formatsioonimarkerite tasemele

12. nädalal. Pärast seda stabiliseerusid luumarkerid menopausi eelsele tasemele. Luukoe ringluse

progresseeruvat vähenemist korduval üks kord aastas manustamisel ei täheldatud.

Kliiniline efektiivsus postmenopausaalse osteoporoosi ravis (PFT)

Zoledroonhapet manustati 5 mg üks kord aastas 3. järjestikusel aastal ning selle efektiivsust ja ohutust

on demonstreeritud postmenopausis naistel (7736 naist vanuses 65...89 aastat), kellel oli: kas

reieluukaela luu mineraalne tihedus (LMT) T-skooriga ≤ -1,5 ning vähemalt kaks kerget või üks

keskmise raskusega olemasolev lülimurd; või reieluukaela LMT T-skoor ≤ -2,5 olemasolevate

lülimurdudega või ilma. 85% patsientidest polnud enne ravitud bisfosfonaadiga. Naised, kellel hinnati

lülimurdude esinemissagedust, ei saanud samaaegset osteoporoosiravi, mis oli lubatud naistele, kes

osalesid reieluu proksimaalse osa murdude ja kõigi kliiniliste luumurdude hindamisel. Samaaegne

osteoporoosiravi hõlmas järgmisi ravimeid: kaltsitoniin, raloksifeen, tamoksifeen,

hormoonasendusravi, tiboloon, kuid välistas teised bisfosfonaadid. Kõik naised said 1000 kuni

1500 mg puhast kaltsiumi ja 400 kuni 1200 RÜ D-vitamiini preparaate iga päev.

Toime morfomeetrilistele lülimurdudele

Zoledroonhape vähendas oluliselt ühe või enama uue lülimurru esinemissagedust kolme aasta jooksul

ning juba pärast üheaastast ravi (vt tabel 2).

75-aastastel ja vanematel patsientidel vähendas zoledroonhape lülimurdude tekke riski 60% võrreldes

platseeboga (p<0,0001).

Toime reieluu proksimaalse osa murdudele

Zoledroonhappe toime tulemusena vähenes reieluu proksimaalse osa murdude risk järjepidevalt

3 aasta jooksul 41% (95% CI, 17...58%). Reieluu proksimaalse osa murdude esinemissagedus oli

1,44% zoledroonhappega ravitud patsientidel ja 2,49% platseebot saanud patsientidel. Riski

vähenemine oli 51% bisfosfonaat-ravi mittesaavatel patsientidel ja 42% patsientidel, kellel oli lubatud

samaaegselt võtta osteoporoosi ravi.

Toime kõigile kliinilistele luumurdudele

Kõigi kliiniliste luumurdude diagnoos põhines radioloogilisel ja/või kliinilisel leiul. Tulemuste

kokkuvõte on esitatud tabelis 3.

Toime luu mineraalsele tihedusele (LMT)

Zoledroonhappe toimel suurenes oluliselt lülisamba nimmeosa, reieluu proksimaalse osa ja radiuse

distaalse osa LMT võrreldes platseeboga kõigil ajahetkedel (6, 12, 24 ja 36 kuu möödudes). Ravi

zoledroonhappega viis LMT suurenemiseni 6,7% lülisamba nimmeosas, 6,0% reieluu proksimaalses

osas, 5,1% reieluukaelas ja 3,2% radiuse distaalses osas 3 aasta jooksul platseeboga võrreldes.

Luu histoloogia

Luubiopsiad niudeluuharjast võeti 1 aasta pärast kolmandat iga-aastast manustamist 152

osteoporoosiga postmenopausis patsiendilt, kes sai zoledroonhappe-ravi (N=82) või platseebot (N=70).

Histomorfomeetriline analüüs näitas luuainevahetuse 63% vähenemist. Zoledroonhappega ravi saanud

patsientidel ei leitud osteomalaatsiat, luuüdi fibroosi ega ebaküpse luu moodustumist. Märgistatud

tetratsükliini leiti kõigis zoledroonhappe -ravi saanud patsientidelt võetud 82 biopsia preparaadist

peale ühe. Mikrokompuutertomograafia (μCT) analüüs näitas suurenenud trabekulaarse luu hulka ja

trabekulaarse luu arhitektuuri säilumist zoledroonhappega ravitud patsientidel platseeboga võrreldes.

Luuainevahetuse markerid

Luuspetsiifilise alkaalse fosfataasi (BSAP), seerumi I tüüpi kollageeni N-terminaalse propeptiidi

(P1NP) ja seerumi beeta-C-telopeptiidide (b-CTx) sisaldust hinnati perioodiliste intervallide järel kogu

uuringu vältel patsientide alamrühmades, kuhu kuulus 517...1246 patsienti. Ravi 5 mg

zoledroonhappega aastas vähendas oluliselt BSAP sisaldust 30% algväärtusest 12 kuu möödudes, mis

püsis 28% madalam algväärtusest 36 kuu möödudes. P1NP vähenes oluliselt - 61% algväärtusest

12 kuu möödudes ja püsis 52% madalam algväärtusest 36 kuu möödudes. B-CTx vähenes oluliselt,

61% algväärtusest 12 kuu möödudes ja püsis 55% madalam algväärtusest 36 kuu möödudes. Kogu

selle aja jooksul olid luuainevahetuse markerid iga aasta lõpus premenopausile iseloomulikus

vahemikus. Korduv annustamine ei viinud luuainevahetuse markerite edasise languseni.

Toime patsiendi pikkusele

Kolmeaastases osteoporoosi uuringus mõõdeti seisvas asendis pikkust kord aastas stadiomeetri abil.

Zoledroonhappe rühmas oli pikkuse kadu ligikaudu 2,5 mm väiksem kui platseeborühmas (95% CI:

1,6 mm, 3,5 mm) [p<0,0001].

Töövõimetuspäevad

Zoledroonhappe toimel vähenes oluliselt keskmine piiratud aktiivsusega päevade arv, vastavalt

17,9 päeva platseeboga võrreldes. Oluliselt vähenes ka keskmine piiratud aktiivsusega päevade ja

luumurdude tõttu voodirežiimil veedetud päevade arv, vastavalt 2,9 päeva ja 0,5 päeva võrra

platseeboga võrreldes (kõik p<0,01).

Kliiniline efektiivsus meestel

HORIZON-RFT uuringusse kaasati 508 meest ja neist 185-l mõõdeti LMT-d 24 kuu möödumisel.

Pärast 24 kuu möödumist täheldati zoledroonhappe ravi saanutel kogu reieluu proksimaalses osas

LMT samasugust olulist tõusu 3,6% võrra nagu postmenopausis naistel HORIZON-RFT uuringus.

Uuringu valim ei olnud piisav näitamaks kliiniliste luumurdude vähenemist meestel; zoledroonhappe

ravi saanud meeste kliiniliste luumurdude esinemissagedus oli 7,5% ja platseebot saanutel 8,7%.

Teises meestel läbi viidud uuringus (uuring CZOL446M2308) oli üks kord aastas tehtav

zoledroonhappe infusioon mitte parem kui kord nädalas manustatav alendronaat selgroo nimmeosa

LMT suurendamisel 24. kuul võrreldes algväärtusega .

Kliiniline efektiivsus süsteemse pikaajalise glükokortikoidraviga seotud osteoporoosi korral

Zoledroonhappe efektiivsust ja ohutust süsteemse pikaajalise glükokortikoidraviga seotud

osteoporoosi ravis ja profülaktikas hinnati randomiseeritud, mitmekeskuselises, topeltpimedas,

stratifitseeritud, aktiivse võrdlusravimiga kontrollitud uuringus, kus osales 833 meest ja naist vanuses

18...85 aastat (meeste keskmine vanus 56,4 aastat; naistel 53,5 aastat), kes said ööpäevas > 7,5 mg

suukaudset prednisolooni (või samaväärset ravi). Enne randomiseerimist stratifitseeriti patsiendid

glükokortikoidide kasutamise ajal vastavalt (≤ 3 kuud versus > 3 kuud). Uuring kestis ühe aasta.

Patsiendid randomiseeriti saama zoledroonhapet 5 mg ühekordse infusioonina päevas või suukaudset

risedronaati 5 mg päevas ühe aasta jooksul. Kõik osalejad said 1000 mg kaltsiumit pluss

400...1000 RÜ D-vitamiini päevas. Efektiivsus leidis tõestust juhul, kui 12. kuul demonstreeriti

järjestikuselt samaväärsust risedronaadiga lülisamba nimmeosa LMT protsentuaalse muutuse suhtes

algväärtusest vastavalt ravi ja profülaktika alarühmades. Enamus patsiente sai jätkuvalt

glükokortikoide uuringu üheaastase kestuse jooksul.

Toime luu mineraalsele tihedusele (LMT)

12. kuul oli LMT suurenemine lülisamba nimmeosas ja reieluukaelas oluliselt suurem zoledroonhappe

ravirühmas kui risedronaadi puhul (kõik p<0,03). Patsientide alarühmas, kes said glükokortikoide enne

randomiseerimist rohkem kui 3 kuud, suurenes lülisamba nimmeosa LMT zoledroonhappe toimel

4,06% ja risedronaadi toimel 2,71% (keskmine erinevus: 1,36%; p<0,001). Patsientide alarühmas, kes

said glükokortikoide enne randomiseerimist 3 kuud või vähem, suurenes lülisamba nimmeosa LMT

zoledroonhappe toimel 2,60% ja risedronaadi toimel 0,64% (keskmine erinevus: 1,96%, p<0,001).

Uuringuga ei olnud võimalik demonstreerida kliiniliste luumurdude vähenemist võrreldes

risedronaadiga. Luumurdude esinemissagedus oli 8 zoledroonhappega ravitud patsientidel ja

7 risedronaadiga ravitud patsientidel (p=0,8055).

Kliiniline efektiivsus Paget’i luutõve ravis

Zoledroonhapet uuriti radiograafilise uuringuga kinnitatud, mõõduka kuni keskmise Paget’i luutõvega

(seerumi alkaalse fosfataasi keskmine tase uuringu alguses 2,6…3,0 korda üle ea-spetsiifilise ülemise

normi piiri) nais- ja meessoost patsientidel vanuses üle 30 aasta.

Kahes 6-kuulises võrdlevas uuringus demonstreeriti 5 mg zoledroonhappe ühekordse infusiooni

efektiivsust võrrelduna 30 mg risedronaadi ööpäevase annusega 2 kuu jooksul. Kuue kuu möödudes

oli zoledroonhappe grupi ravivastus ning seerumi alkaalse fosfataasi (SAP) näitajate normaliseerumine

vastavalt 96% (169/176) ja 89% (156/176) võrrelduna risedronaadiga 74% (127/171) ja 58% (99/171)

(kõikidel p<0,001).

Patsiendid, keda määratleti 6-kuulise põhiuuringu lõpuks ravivastuse saanuteks, osutusid sobilikeks

kaasamiseks ulatuslikku jätku-uuringusse. Jätku-uuringus osalenud 153 zoledroonhappe ravi saanud ja

115 risedronaadiga ravitud patsiendist oli pärast keskmiselt 3,8 aastat kestnud jälgimisperioodi

korduva ravi vajaduse tõttu (kliiniline hinnang) jätku-uuringu lõpetanud patsientide osakaal kõrgem

risedronaadi korral (48 patsienti või 41,7%) kui zoledroonhappe korral (11 patsienti või 7,2%).

Keskmine aeg Paget’i tõve korduva ravi vajaduse tõttu jätku-uuringu lõpetamiseni alates esialgsest

annusest oli zoledroonhappe korral pikem (7,7 aastat) kui risedroonhappe korral (5,1 aastat).

6 patsienti, kellel saavutati ravivastus 6 kuud pärast ravi zoledroonhappega ja kellel hiljem esines

pikenenud jälgimisperioodi jooksul haiguse ägenemine, raviti zoledroonhappega keskmiselt 6,5 aasta

jooksul alates esimesest ravikuurist kuni korduva ravikuurini. Kuuest patsiendist viiel esines 6 kuul

SAP normaalvahemikus (Viimane Läbi Viidud Vaatlus, VLVV).

Luu histoloogiat hinnati 6 kuud pärast ravi seitsmel Paget’i tõvega patsiendil, keda raviti 5 mg

zoledroonhappega. Luubiopsia tulemused näitasid luukoe normaalset kvaliteeti, kusjuures ei

täheldatud häireid luu remodelleerumises ning mineralisatsiooni defekte. Need leiud sobisid luu

normaliseerunud ainevahetuse biokeemiliste markeritega.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama zoledroonhapet sisaldava viidatava ravimiga läbi viidud

uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta Pageti luutõve korral, suurenenud murruriskiga

postmenopausis naistel, suurenenud murruriskiga osteoporoosiga meestel ning meestel ja naistel

kliiniliste murdude ennetamisel pärast reieluu proksimaalse osa murde (teave lastel kasutamise kohta:

vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Zoledroonhappe annuste 2, 4, 8 ja 16 mg ühekordse ja korduva 5- ja 15-minutilise infusiooni

manustamisel 64 patsiendile saadi järgmised farmakokineetilised andmed, mis osutusid annusest

mittesõltuvaks.

Jaotumine

Pärast zoledroonhappe infusiooni algust suureneb aktiivse toimeaine plasmakontsentratsioon kiiresti,

saavutades maksimumi infusiooniperioodi lõpuks, millele järgneb kiire langus <10% maksimumist

4 tunni pärast ja <1% 24 tunni pärast, järgneva pika-ajalise perioodiga väga madala

kontsentratsiooniga, mis ei ületa 0,1% maksimumi tasemest.

Eritumine

Intravenoosselt manustatud zoledroonhape elimineerub kolmefaasiliselt: kiire bifaasiline kadumine

süsteemsest tsirkulatsioonist poolväärtusajaga t½α 0,24 ja t½β 1,87 tundi, millele järgneb pikk

eliminatsioonifaas lõpliku poolväärtusajaga t½γ 146 tundi. Pärast mitmekordset manustamist iga

28 päeva järel ei kumuleeru toimeaine plasmas. Varastes dispositsiooni faasides (α ja β, t½ väärtused

eespool) toimub arvatavasti kiire omastamine luukoe poolt ning eritumine neerude kaudu.

Zoledroonhape ei metaboliseeru ja eritatakse muutumatuna neerude kaudu. Esimese 24 tunni

möödudes leidub 39 ± 16% manustatud annusest uriinis, allesjäänud osa seondub luukoega.

Seondumine luuga on ühine kõikidele bisfosfonaatidele ja eeldatavasti tingitud struktuurilisest

sarnasusest pürofosfaadiga. Sarnaselt teiste bisfosfonaatidega püsib zoledroonhape luudes väga pikka

aega. Luukoest vabaneb see tagasi süsteemsesse vereringesse väga aeglaselt ja elimineerub neerude

kaudu. Organismi kogukliirens on 5,04 ± 2,5 l/h, sõltuvalt annusest ning ei sõltu soost, east, rassist või

kehakaalust. Zoledroonhappe plasmakliirensi inter- ja intraindividuaalsed erinevused olid vastavalt

36% ja 34%. Suurendades infusiooni aega 5 minutilt 15 minutile, põhjustati infusiooni lõpus

zoledroonhappe 30% kontsentratsiooni langus, kuid toimet plasmakontsentratsiooni kõvera alusele

pindalale võrreldes ajaga ei ilmnenud.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

Zoledroonhappega uuringuid koostoimete kohta teiste ravimitega ei ole läbi viidud.. Kuna

zoledroonhape inimesel ei metaboliseeru ja aine leiti olevat ensüüm P450 suhtes vähese või olematu

toimega, otsetoimiv ja/või pöördumatu metabolismist-sõltuv inhibiitor, siis zoledroonhape tõenäoliselt

ei vähenda metaboolset kliirensit ainetel, mis metaboliseeruvad tsütokroom P450 ensüümsüsteemi

kaudu. Zoledroonhape ei seondu kuigi suurel määral plasmavalkudega (seondub ligikaudu 43…55%)

ja siduvus ei sõltu kontsentratsioonist. Seetõttu on kõrge valgusiduvusega ravimite väljatõrjumisel

põhinevad koostoimed ebatõenäolised.

Patsientide eripopulatsioonid (vt lõik 4.2)

Neerukahjustus

Zoledroonhappe neerukliirens korreleerus kreatiniini kliirensiga, neerukliirens oli 75 ± 33% kreatiniini

kliirensist, mille keskmine väärtus 64 uuritud patsiendil oli keskmiselt 84 ± 29 ml/min (vahemikus 22

kuni 143 ml/min). Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse korral täheldati AUC(0…24h) vähest

suurenemist, umbes 30...40% võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega ja sõltumata

neerufunktsioonist ei täheldatud korduvannustes ravimi kuhjumist, mis viitab sellele, et

zoledroonhappe annuse kohaldamine kerge (Clcr = 50…80 ml/min) ja mõõduka neerukahjustuse korral

kreatiniini kliirensiga kuni 35 ml/min ei ole vajalik. Zoledronic acid Teva Pharma kasutamine raske

neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <35 ml/min) patsientidel on vastunäidustatud suurenenud

neerupuudulikkuse riski tõttu selles patsiendipopulatsioonis.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Äge toksilisus

Suurim mitte-letaalne ühekordne intravenoosne annus hiirtel oli 10 mg/kg kehakaalu kohta ja rottidel

0,6 mg/kg. Ühekordse infusiooniannuse uuringus koertel oli hästi talutud annus 1,0 mg/kg (6-kordne

soovitatud terapeutiline annus inimesel vastavalt AUC-le) manustatuna 15 minuti jooksul ning

kahjulikke toimeid neerudele ei täheldatud.

Subkrooniline ja krooniline toksilisus

Zoledroonhappe renaalse talutavuse uuring viidi läbi rottidel intravenoosse 15-minutilise infusiooniga

annuses 0,6 mg/kg 3-päevaste intervallidega, kokku kuus korda (kumuleeruv annus, mis vastab AUC

taseme ligikaudu 6-kordsele inimesel kasutatavale terapeutilisele annusele); koertel oli hästi talutav

viis 15-minutilist infusiooni annuses 0,25 mg/kg manustatuna 2…3-nädalaste intervallidega

(kumuleeruv annus, mis vastab ligikaudu 7-kordsele inimesel kasutatavale terapeutilisele annusele).

Intravenoosse boolussüste uuringutes vähenesid hästi talutavad annused uuringu edenedes: 0,2 ja

0,02 mg/kg päevas talusid vastavalt rotid ja koerad hästi 4 nädala jooksul, kui aga manustamine

toimus 52 nädala jooksul, siis talusid rotid ainult 0,01 mg/kg ning koerad ainult 0,005 mg/kg.

Pikaaegne korduvravi kumulatiivsetes annustes, mis ületas piisavalt maksimaalset inimesel kasutatavat

annust, tekitas teiste organite toksikoloogilisi kahjustusi, k.a seedetrakt ja maks, samuti ka

intravenoosse süstekoha kahjustuse. Nende leidude kliiniline tähendus ei ole teada. Enamasti kõikide

kasutatud annuste sagedasemaks leiuks korduva annusega uuringus oli primaarse käsnaine

suurenemine kasvavate loomade pikkade toruluude metafüüsis. See on leid, mis iseloomustab ühendi

farmakoloogilist antiresorptiivset aktiivsust.

Reproduktsioonitoksilisus

Teratoloogilised uuringud viidi läbi kahel loomaliigil, mõlemal kasutati subkutaanset manustamisviisi.

Rottidel täheldati annuses ≥ 0,2 mg/kg teratogeensust, mis väljendus välises, vistseraalses ja skeleti

väärarengus. Düstookiat täheldati kõige väiksema rottidel uuritud annuse kasutamisel

(0,01 mg/kg/KM). Küülikutel ei täheldatud teratoloogilisi või embrüo/loote kahjustusi, kuigi

toksilisust emasloomale täheldati annuses 0,1 mg/kg kasutamisel vereseerumi alanenud

kaltsiumisisalduse tõttu.

Mutageenne ja kartsinogeenne toime

Teostatud mutageensustestides ei leitud zoledroonhappel mutageenseid omadusi ja

kartsinogeensustestid ei tõendanud kartsinogeenset toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool

Naatriumtsitraat

Süstevesi

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) 100 ml Zoledronic acid Teva Pharma viaali

kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

6.2 Sobimatus

See ravimpreparaat ei tohi sattuda kontakti kaltsiumit sisaldava lahusega. Seda ravimpreparaati ei tohi

segada või manustada intravenoosselt koos teise ravimiga.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

Keemilist ja füüsikalist stabiilsust on näidatud 24 tundi temperatuuril 2...8°C ja kuni 25°C.

Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb ravim ära kasutada otsekohe pärast avamist. Kui ravimit ei

kasutata koheselt, vastutab säilitusaegade ja -tingimuste eest infusiooni teostaja ning need ei tohiks

tavapäraselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8°C.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Vt lõik 6.3 ravimi säilitamistingimuste kohta

pärast ravimi esmakordset avamist.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

100 ml tsüklilisest olefiinpolümeerist (COP) plastpudel. Pudelil on klorobutüülkummist kork ja

alumiiniumist kaas, millel on lilla äratõmmatav plastkate.

Zoledronic acid Teva Pharma on saadaval pakendites, milles on kas 1, 5 või 10 pudelit. Pakendid,

milles on kas 5 või 10 pudelit on saadaval ainult hulgipakendis, milles on 5 või 10 pudelit (5 x 100 ml

pudelit või 10 x 100 ml pudelit).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Kasutada

tohib ainult selget, osistevaba ja värvusetut lahust.

Kui lahust on säilitatud külmikus, laske lahusel enne manustamist seista kuni see saavutab

toatemperatuuri. Infusioon tuleb ette valmistada aseptilistes tingimustes.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10

3542 DR Utrecht

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/772/001

EU/1/12/772/002

EU/1/12/772/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel