Zebinix

 

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Zebinix 200 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 200 mg eslikarbasepiinatsetaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Valged piklikud tabletid, mille ühele küljele on pressitud ‘ESL 200’ ja teisel küljel on poolitusjoon. Tableti saab jagada kaheks võrdseks pooleks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Zebinix on näidustatud lisaravina täiskasvanutel, kellel esineb partsiaalseid epilepsiahooge sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Zebinixi tuleb kasutada lisaks olemasolevale krambivastasele ravile. Soovitatav algannus on 400 mg üks kord päevas, mis tuleb ühe või kahe nädala pärast suurendada 800 mg-ni üks kord päevas. Annust võib olenevalt individuaalsest ravivastusest suurendada 1200 mg-ni üks kord päevas (vt lõik 5.1).

Eakad (üle 65 aasta vanused)

Eakate patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik, sest eslikarbasepiinatsetaadi kasutamise ohutuse kohta neil patsientidel on vähe teavet.

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerukahjustusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik ning nende annust tuleb kohandada olenevalt neerukliirensist (CLCR) järgmiselt:

- CLCR > 60 ml/min: annuse kohandamine ei ole vajalik;

- CLCR 30–60 ml/min: algannus 200 mg kord päevas või 400 mg üle päeva 2 nädala jooksul, seejärel annus 400 mg üks kord päevas. Olenevalt individuaalsest ravivastusest võib annust suurendada;

- CLCR < 30 ml/min: raske neerukahjustusega patsientidel ei ole kasutamine soovitatav, kuna andmeid on ebapiisavalt.

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge või mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Eslikarbasepiinatsetaadi farmakokineetikat raskekujulise maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole hinnatud (vt lõigud 4.4 ja 5.2), mistõttu kasutamine neil patsientidel ei ole soovitatav.

Lapsed

Zebinixi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses alla 18 aasta pole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne.

Zebinixi võib võtta koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, karboksamiidi muude derivaatide (nt karbamasepiin, okskarbasepiin) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Teadaolev teise või kolmanda astme atrioventrikulaarne (AV) blokaad.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Eslikarbasepiinatsetaadiga on seostatud teatavaid kesknärvisüsteemiga seotud kõrvaltoimeid, näiteks pearinglust ja unisust, mis võivad suurendada õnnetusjuhtumitest tulenevate vigastuste esinemissagedust.

Eslikarbasepiinatsetaat võib vähendada hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust. Zebinixi kasutamisel on soovitatav kasutada lisaks mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõigud 4.5 ja 4.6).

Nagu muudegi epilepsiaravimite kasutamisel, on soovitatav ravi katkestamisel Zebinixiga teha seda järk-järgult, et võimalikult vähendada krambihoogude sagenemise riski.

Zebinixi kasutamine samaaegselt okskarbasepiiniga ei ole soovitatav, sest see võib põhjustada aktiivsete metaboliitide ülemäärast taset.

Teiste epilepsiaravimite kasutamise katkestamise kohta ravi ajal Zebinixiga (nt üleminek monoteraapiale) kogemused puuduvad.

Platseebokontrolliga lisauuringutes epilepsiahaigetega tekkis 1,1%-l Zebinixiga ravitud üldpopulatsioonist kõrvaltoimena lööve. Ülitundlikkuse nähtude või sümptomite tekkimisel tuleb eslikarbasepiinatsetaadi kasutamine katkestada.

Eslikarbasepiinatsetaadi kasutamisel ei ole tõsiseid kutaanseid reaktsioone esinenud. HLA-B*1502 alleeli olemasolu hani hiina ja tai päritoluga isikutel on tugevasti seotud Stevensi-Johnsoni sündroomi tekkeriskiga nende ravimisel karbamasepiiniga. Seepärast tuleb hani hiina ja tai päritoluga uuringus osalejaid alati võimaluse korral selle alleeli olemasolu suhtes skriinida enne ravi alustamist karbamasepiiniga või sellele keemiliselt lähedaste ühenditega. Teistel rahvustel esineb HLA-B*1502 alleeli tühisel määral. Alleel HLA-B*1502 Stevensi-Johnsoni sündroomi tekkega valgest rassist isikutel ei seondu.

Hüponatreemiat esines kõrvaltoimena vähem kui 1%-l Zebinixiga ravitud patsientidest. Hüponatreemia on enamikul juhtudel asümptomaatiline, kuid sellega võivad kaasneda sellised kliinilised sümptomid nagu krambihoogude süvenemine, segasus ja teadvuse nõrgenemine. Eslikarbasepiinatsetaadi annuse suurenedes hüponatreemia esinemissagedus suurenes. Patsiente, kellel on hüponatreemiat põhjustav olemasolev neeruhaigus või kes kasutavad samaaegselt ravimeid, mis võivad hüponatreemiat põhjustada (nt diureetikumid, desmopressiin), tuleb kontrollida enne ravi eslikarbasepiinatsetaadiga ja ravi ajal seerumi naatriumitasemeid. Seerumi naatriumitaset tuleb määrata ka hüponatreemia kliiniliste nähtude tekkimisel . Peale selle tuleb naatriumitasemeid määrata ka rutiinsete laboratoorsete uuringute käigus. Kliiniliselt asjakohase hüponatreemia tekkimisel tuleb eslikarbasepiinatsetaadi kasutamine katkestada.

Eslikarbasepiinatsetaadi mõju primaarsetele generaliseerunud krambihoogudele ei ole uuritud. Seepärast ei ole soovitatav ravimit neil patsientidel kasutada.

Eslikarbasepiinatsetaadi kliinilistes uuringutes on täheldatud PR-intervalli pikenemisi. Haiguslike seisunditega (nt madal türoksiinitase, südame juhteteede häired) patsientide või teadaolevalt PR pikenemisega seostatavaid ravimeid kasutavate patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientide ravimisel peab olema ettevaatlik ja nende annust tuleb kohandada vastavalt kreatiniini kliirensile (vt lõik 4.2). Patsientidel, kelle CLCR < 30 ml/min, ei ole ravimit soovitatav kasutada ebapiisavate andmete tõttu.

Kuna kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta on vähe kliinilisi andmeid ning raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientide kohta farmakokineetilised ja kliinilised andmed puuduvad, peab eslikarbasepiinatsetaadi kasutamisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel olema ettevaatlik ning raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole soovitatav seda kasutada.

Mitme näidustuse puhul on epilepsiavastaste toimeainetega ravitud patsientidel esinenud enesetapukavatsusi ja enesetapuga seotud käitumist. Epilepsiaravimite randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute metaanalüüs on näidanud samuti enesetapukavatsuste ja enesetapuga seotud käitumise riski vähest suurenemist. Selle riski mehhanism ei ole teada ning kättesaadavate andmete kohaselt ei ole selle riski suurenemine eslikarbasepiinatsetaadi kasutamisel välistatud. Seetõttu tuleb patsiente jälgida enesetapukavatsuste ja enesetapuga seotud käitumise suhtes ning kaaluda sobivat ravi. Patsientidel (ja patsientide hooldajatel) tuleb soovitada enesetapukavatsuste ja enesetapuga seotud käitumise tekkimisel pidada nõu arstiga.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Eslikarbasepiinatsetaat muundub ulatuslikult eslikarbasepiiniks, mis elimineerub põhiliselt glükuronidatsiooni teel. In vitro on eslikarbasepiin CYP3A4 ja UDP-glükuronüültransferaaside nõrk indutseerija. In vivo avaldas eslikarbasepiin indutseerivat toimet nende ravimite metabolismile, mis elimineeritakse põhiliselt CYP3A4 vahendusel. Võimalik, et koos eslikarbasepiinatsetaadiga kasutamisel on vaja suurendada valdavalt CYP3A4 abil metaboliseeritavate ravimite annuseid. Eslikarbasepiin võib in vivo avaldada indutseerivat toimet nende ravimite metabolismile, mis elimineeritakse põhiliselt konjugeerimisel UDP-glükuronüültransferaaside abil. Ravi alustamisel või lõpetamisel Zebinixiga või annuse muutmisel võib kuluda ensüümide aktiivsuse uue tasemeni jõudmiseks 2 kuni 3 nädalat. Seda viivitust tuleb võtta arvesse Zebinixi kasutamisel vahetult enne teiste ravimite kasutamist, mille annust on vaja kohandada nende samaaegsel kasutamisel Zebinixiga, või samaaegsel kasutamisel nende ravimitega. Eslikarbasepiin avaldab CYP2C19-le inhibeerivat toimet. Seega võib tekkida koostoimeid suurtes annustes eslikarbasepiinatsetaadi manustamisel koos ravimitega, mida metaboliseerib põhiliselt CYP2C19.

Koostoimed muude epilepsiaravimitega

Karbamasepiin

Uuringus tervete katsealustega vähenes eslikarbasepiinatsetaadi (800 mg kord päevas) ja karbamasepiini (400 mg kaks korda päevas) koos manustamisel aktiivse metaboliidi eslikarbasepiini efektiivne kontsentratsioon keskmiselt 32%, tõenäoliselt glükuronidatsiooni indutseerimise tõttu. Muutusi karbamasepiini ega selle ainevahetussaaduse karbamasepiinepoksiidi efektiivses kontsentratsioonis ei täheldatud. Võimalik, et kasutamisel koos karbamasepiiniga on individuaalsest ravivastusest lähtuvalt vaja suurendada eslikarbasepiinatsetaadi annust. Patsiendiuuringute tulemused näitasid, et samaaegsel manustamisel on suurem järgmiste kõrvaltoimete risk: topeltnägemine (11,4% katsealustest samaaegse karbamasepiiniga, 2,4% katsealustest samaaegse karbamasepiinita), koordinatsioonihäired (6,7% katsealustest samaaegse karbamasepiiniga, 2,7% katsealustest samaaegse karbamasepiinita) ja pearinglus (30,0% katsealustest samaaegse karbamasepiiniga, 11,5% katsealustest samaaegse karbamasepiinita). Välistada ei saa ka muude karbamasepiini ja eslikarbasepiinatsetaadi samaaegsest manustamisest põhjustatud kõrvaltoimete sagenemist.

Fenütoiin

Uuringus tervete uuringus osalejatega vähenes eslikarbasepiinatsetaat 1200 mg kasutamisel üks kord päevas samaaegselt fenütoiiniga aktiivse metaboliidi eslikarbasepiini kontsentratsioon keskmiselt 31–33% võrra, mida põhjustas tõenäoliselt glükuronidatsiooni indutseerimine, ning suurenes fenütoiini kontsentratsioon keskmiselt 31–35% võrra, mida tõenäoliselt põhjustas CYP2C19 inhibeerimine. Võib osutuda vajalikuks

olenevalt individuaalsest ravivastusest suurendada eslikarbasepiinatsetaadi annust ja vähendada fenütoiini annust.

Lamotrigiin

Eslikarbasepiini ja lamotrigiini põhiline ainevahetusrada on glükuronidatsioon, mistõttu võib eeldada koostoime tekkimist. Uuring tervete uuringus osalejatega, kes kasutasid eslikarbasepiinatsetaati 1200 mg üks kord päevas, näitas keskmiselt vähest farmakokineetilist koostoimet (lamotrigiini tase vähenes 15% võrra) eslikarbasepiinatsetaadi ja lamotrigiini vahel, mistõttu annuse kohandamine ei ole vajalik. Isikutevahelise varieeruvuse tõttu võib see toime siiski olla mõnel isikul kliiniliselt oluline.

Topiramaat

Uuringus tervete uuringus osalejatega eslikarbasepiinatsetaat 1200 mg manustamisel üks kord päevas samaaegselt topiramaadiga eslikarbasepiini kontsentratsioon oluliselt ei muutunud, kuid topiramaadi kontsentratsioon vähenes 18% võrra, tõenäoliselt topiramaadi biosaadavuse vähenemise tulemusena. Annust ei ole vaja kohandada.

Valproaat ja levetiratsetaam

Täiskasvanud langetõvehaigete III faasi uuringus näitas populatsiooni farmakokineetika analüüs, et manustamine koos valproaadi või levetiratsetaamiga eslikarbasepiini efektiivset kontsentratsiooni ei mõjutanud, kuid seda ei ole tavapäraste koostoimeuuringutega kontrollitud.

Muud ravimid

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid

Eslikarbasepiinatsetaat 1200 mg manustamisel üks kord päevas uuringus osalenud naistele koos samaaegselt suukaudsete rasestumisvastaste ravimite kasutamisega vähenes levonorgestreeli ja etinüülöstradiooli süsteemne kontsentratsioon vastavalt keskmiselt 37% ja 42%, mida tõenäoliselt põhjustas CYP3A4 indutseerimine. Seega peavad fertiilses eas naised kasutama ravi ajal Zebinixiga ja kuni menstruatsioonitsükli lõpuni pärast ravi lõpetamist efektiivset rasestumisvastast meetodit (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Simvastatiin

Uuringus tervete katsealustega vähenes simvastatiini manustamisel koos eslikarbasepiinatsetaadiga (800 mg kord päevas) selle efektiivne süsteemne kontsentratsioon keskmiselt 50%, tõenäoliselt CYP3A4 indutseerimise tõttu. Võimalik, et kasutamisel koos eslikarbasepiinatsetaadiga tuleb suurendada simvastatiini annust.

Rosuvastatiin

Tervetel inimestel langes süsteemne ekspositsioon keskmiselt 36-39% manustamisel koos 1200 mg eslikarbatsepiinatsetaadiga kord päevas. Selle languse mehhanism on teadmata, aga seda võib põhjustada rosuvastatiinist tingitud transporteri aktiivsuse häire eraldi või kombinatsioonis ravimi metabolismi induktsiooniga.. Kuna kokkupuute ja ravimi aktiivsuse vaheline seos ei ole selge, on soovitatav ravivastuse (nt kolesteroolitaseme) jälgimine.

Varfariin

Eslikarbasepiinatsetaat 1200 mg manustamisel üks kord päevas samaaegselt varfariiniga vähenes vähesel määral (23%), kuid statistiliselt oluliselt S-varfariini kontsentratsioon. R-varfariini farmakokineetikale ega hüübimisele see mõju ei avaldanud. Koostoime isikutevahelise varieeruvuse tõttu tuleb esimestel nädalatel pärast samaaegse ravi alustamist või lõpetamist varfariini ja eslikarbasepiinatsetaadiga pöörata tähelepanu rahvusvahelisele normaliseeritud suhtarvule.

Digoksiin

Uuringus tervete osalejatega eslikarbasepiinatsetaat 1200 mg kasutamine üks kord päevas digoksiini farmakokineetikat ei mõjutanud, mis näitas, et eslikarbasepiinatsetaat transporter P-glükoproteiini ei mõjuta.

Monoaminooksüdaasi inhibiitorid (MAOI)

Eslikarbasepiinatsetaadi ja tritsükliliste antidepressantide vahelise struktuurilise seose tõttu on eslikarbasepiinatsetaadi ja MAOI-de koostoime teoreetiliselt võimalik.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Epilepsia ja epilepsiaravimitega seotud üldised riskid

On tõestatud, et epilepsiahaigete naiste järglastel esineb väärarenguid kaks kuni kolm korda sagedamini kui üldises populatsioonis, kus nende esinemissagedus on ligikaudu 3%. Kõige sagedamini esineb huulelõhet, südame ja veresoonkonna väärarenguid ja neuraaltoru defekte. Mitme epilepsiaravimi koos kasutamisel võib suureneda sünnidefektide risk võrreldes monoteraapiaga, mistõttu on tähtis kasutada alati võimaluse korral monoteraapiat. Fertiilses eas või sünnitamisvõimelised naised peavad konsulteerima eriarstiga. Kui naine soovib rasestuda, tuleb epilepsiaravi uuesti läbi vaadata. Epilepsiaravi ei tohi järsult katkestada, sest see võib põhjustada läbimurde-krambihooge, millel võivad olla tõsised tagajärjed nii emale kui ka lapsele.

Fertiilses eas naised/rasestumisvastased vahendid

Eslikarbasepiinatsetaadil on ebasoovitavad koostoimed suukaudsete kontratseptiividega. Seetõttu tuleb ravi ajal (ja kuni menstruatsioonitsükli lõpuni pärast ravi lõpetamist) kasutada teist efektiivset ja ohutut rasestumisvastast meetodit.

Rasedus

Eslikarbasepiinatsetaadi kasutamise kohta rasedatel ei ole andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt jaotist "Fertiilsus"). Kui eslikarbasepiinatsetaati kasutav naine rasestub või soovib rasestuda, tuleb Zebinixi kasutamine hoolikalt ümber hinnata. Tuleb kasutada minimaalset efektiivset annust ja eelistada võimaluse korral monoteraapiat, vähemalt kolmel esimesel raseduskuul. Patsiente tuleb teavitada väärarengute riski suurenemise võimalikkusest ning võimaldada neile sünnieelset skriinimist.

Jälgimine ja ennetamine

Epilepsiaravimid võivad põhjustada foolhappevaegust, mis võib aidata kaasa loote väärarengu tekkimisele. Enne rasedust ja raseduse ajal on soovitatav kasutada foolhappe-toidulisandeid. Kuna nende lisandite kasutamise efektiivsust ei ole tõestatud, võib sünnieelse diagonoosimise võimalust pakkuda ka naistele, kes saavad lisaravi foolhappega.

Vastsündinul

Vastsündinutel on esinenud epilepsiaravimitest põhjustatud veritsemishäireid. Ettevaatusabinõuna tuleb manustada raseduse viimastel nädalatel ja vastsündinule ennetavalt K1-vitamiini.

Imetamine

Ei ole teada, kas eslikarbasepiinatsetaat / metaboliidid erituvad rinnapiima. Loomkatsetes on eslikarbasepiin eritunud rinnapiima. Ohtu imetatavale lapsele ei saa välistada, mistõttu ravi ajal eslikarbasepiinatsetaadiga tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Rottidel ja hiirtel uuriti eslikarbasepiinatsetaadi võimalikke kõrvalmõjusid vanematele ja F1-põlvkonnale. Fertiilsusuuringus isas- ja emasrottidega täheldati emasrottide sigivuse langust eslikarbasepiinatsetaadi mõjul. Fertiilsusuuringus hiirtega täheldati mõju embrüo arengule, mõju võis aga tuleneda ka suuremast kollakehapuudulikkusest ja seega viidata fertiilsuse langusele. Hiirtel suurenes suurte kõrvalekallete ja suurte luustikupatoloogiate esinemissagedus. Ei rottidel ega hiirtel ei täheldatud mõju F1 fertiilsusnäitajatele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Mõnel patsiendil võivad tekkida pearinglus, unisus või nägemishäired, eelkõige ravi algul. Seepärast tuleb patsiente hoiatada, et ravim võib neil kahjustada masinate käsitsemiseks või autojuhtimiseks vajalikke füüsilisi ja/või

vaimseid võimeid ning et neil ei ole soovitatav seda teha enne, kui on kindlaks määratud, et nende võime neid tegevusi sooritada ei ole kahjustatud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Platseebokontrolliga uuringutes 1192 täiskasvanud patsiendiga, kellel esines partsiaalseid epilepsiahooge (856 patsienti kasutas eslikarbasepiinatsetaati ja 336 platseebot), tekkis kõrvaltoimeid 45,3% patsientidest, kes kasutasid eslikarbasepiinatsetaati, ja 24,4% patsientidest, kellele manustati platseebot.

Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerge kuni mõõduka raskusastmega ja tekkisid valdavalt eslikarbasepiinatsetaadiga ravi esimeste nädalate jooksul.

Zebinixi puhul tuvastatud ohud on peamiselt klassipõhised annusest sõltuvad kõrvaltoimed. Täiskasvanud epileptikutest patsientidel läbiviidud kliinilistes uuringutes olid kõige tüüpilisemad ravist tulenevad kõrvaltoimed nii platseebo kui eslikarbatsepiinatsetaadi gruppides pearinglus, unisus, peavalu ja iiveldus. Enamik raviga seotud kõrvaltoimetest tekkis <3% mis tahes ravigruppi kuuluvatel uuritavatel.

Kõrvaltoimete koondtabel

Allpool tabelis on kõik kõrvaltoimed, mida esines sagedamini kui platseebo kasutamisel ning rohkem kui 1 patsiendil, loetletud organsüsteemide ja esinemissageduse järgi: väga sage ≥ 1/10, sage ≥ 1/100 kuni < 1/10, aeg-ajalt ≥ 1/1000 kuni < 1/100, harv ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteem

Vägasage Sage  Aeg-ajalt Harv

Vere ja lümfisüsteemi häired

aneemia

trombotsütopeenia, leukopeenia

Immuunsüsteemi häired

ülitundlikkus

Endokriinsüsteemi häired

hüpotüreoidism

Ainevahetus- ja toitumishäired

isu suurenemine, isu vähenemine, hüponatreemia, elektrolüütide tasakaaluhäire, kahheksia, dehüdratsioon, rasvumine

Psühhiaatrilised häired

unetus, apaatia, depressioon, närvilisus, agitatsioon, ärrituvus, tähelepanematus/hüper-aktiivsus, segasus, meeleolu kõikumised, nutmine, psühhomotoorne arenguhäire, stress, psühhootiline häire

Närvisüsteemi häired

pearinglus, unisus

peavalu, koordinat-sioonihäired, tähelepanu-häired, treemor

mäluhäire, tasakaaluhäire, amneesia, hüpersomnia, sedatsioon, afaasia, düsesteesia, düstoonia, letargia, parosmia, autonoomse närvisüsteemi häire, ajuataksia, väikeaju sündroom, grand mal epilepsiahoog, perifeerne neuropaatia, unefaasi rütmihäire, nüstagm, kõnehäire, düsartria, hüpesteesia, ageusia, põletustunne

Silma kahjustused

diploopia, nägemise ähmastumine

nägemishäire, ostsillopsia, binokulaarne silmade liikumishäire, silmade hüpereemia, sakaadilised silmaliigutused, silmavalu

Kõrva ja labürindi kahjustused

vertiigo

kõrvavalu, hüpakuusia, tinnitus

Südame häired

südamepekslemine, bradükardia, siinusbradükardia

Vaskulaarsed häired

hüpertensioon, hüpotensioon, ortostaatiline hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

düsfoonia, epistaksis, valu rindkeres

Seedetrakti häired

iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus

düspepsia, gastriit, kõhuvalu, suukuivus, ebamugavustunne kõhus, kõhu distensioon, duodeniit, ebamugavustunne ülakõhus, igemete hüperplaasia, gingiviit, ärritunud soole sündroom, veriroe, valulik neelamine, ebamugavustunne maos, stomatiit, hambavalu

pankreatiit

Maksa ja sapiteede häired

maksahäire

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

nahalööve

alopeetsia, nahakuivus, hüperhidroos, erüteem, küünte kahjustus, nahakahjustus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

müalgia, seljavalu, kaelavalu

Neerude ja kuseteede häired

nüktuuria, kuseteede nakkus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

menstruatsioonihäired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

väsimus, kõnnakuhäire

asteenia, halb enesetunne, külmavärinad, perifeerne turse, ravimi kõrvaltoime, perifeerne külmatunne

Uuringud

vererõhu langus, kehakaalu langus, diastoolse vererõhu langus, vererõhu tõus, süstoolse vererõhu langus, vere naatriumisisalduse vähenemine, hematokriti taseme langus, hemoglobiinitaseme langus, südametegevuse kiirenemine, transaminaaside taseme tõus, triglütseriidide taseme tõus, vaba trijoodtüroniini (T3) taseme langus, vaba türoksiini (T4) taseme langus

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

ravimi toksilisus, kukkumine, liigesevigastus, mürgistus, nahavigastus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Silmade ja närvisüsteemi häired

Platseebokontrolliga uuringutes samaaegselt karbamasepiini ja eslikarbasepiinatsetaadiga ravitud patsientidel esines diploopiat, koordinatsioonihäireid ja pearinglust sagedamini.

PR intervall

Eslikarbasepiinatsetaadi kasutamisega kaasneb PR-intervalli pikenemine. Võivad tekkida PR-intervalli pikenemisega seotud kõrvaltoimed (nt AV blokaad, sünkoop, bradükardia). Eslikarbasepiinatsetaadiga ravitud patsientidel teise ega kõrgema astme atrioventrikulaarset blokaadi ei täheldatud.

Klassiga seotud kõrvaltoimed

Eslikarbasepiinatsetaadi kasutamisega epilepsia raviskeemis platseebo-kontrollitud uuringutes ei tekkinud harvaesinevaid kõrvaltoimeid nagu luuüdi depressioon, anafülaktilised reaktsioonid, rasked kutaansed reaktsioonid (nt Stevensi-Johnsoni sündroom), süsteemne erütematoosluupus või raskekujulised südame rütmihäired. Neid on aga esinenud okskarbasepiini kasutamisel. Seepärast ei saa nende tekkimist pärast ravi eslikarbasepiinatsetaadiga välistada.

4.9 Üleannustamine

Eslikarbasepiinatsetaadi tahtmatu üleannustamise korral on esinenud selliseid kesknärvisüsteemi sümptomeid nagu vertiigo, ebastabiilne kõnnak ja hemiparees. Spetsiaalset antidooti ei ole teada. Vajaduse korral tuleb anda sümptomaatilist ja toetavat ravi. Eslikarbasepiinatsetaadi metaboliite võib vajaduse korral efektiivselt kõrvaldada hemodialüüsiga (vt lõik 5.2).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiaravimid, karboksamiidi derivaadid, ATC-kood: N03AF04

Toimemehhanism

Eslikarbasepiinatsetaadi täpne toimemehhanism on teadmata. In vitro elektrofüsioloogilised uuringud siiski näitavad, et eslikarbasepiinatsetaat ja selle metaboliidid stabiliseerivad voltaažtundlike naatriumikanalite inaktiveeritud olekut, takistades nende aktiveeritud oleku taastumist ja hoides sellega alal neuronite korduvat aktiivsust.

Farmakodünaamiline toime

Eslikarbasepiinatsetaat ja selle aktiivsed metaboliidid hoidsid ära krambihoogude tekke mittekliinilistes mudelites, millega prognoositi ravimi krampidevastast efektiivsust inimesel. Inimestel avaldub eslikarbasepiinatsetaadi farmakoloogiline aktiivsus eelkõige aktiivse metaboliidi eslikarbasepiini kaudu.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Eslikarbasepiinatsetaadi efektiivsust ja ohutust on tõestatud kolmes III faasi topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus 1049 täiskasvanud patsiendiga, kelle partsiaalsed epilepsiahood ei allunud ravile ühe kuni kolme samaaegselt kasutatud epilepsiaravimiga. Okskarbasepiini ja felbamaati ei lubatud neis uuringutes samaaegsete ravimitena kasutada. Eslikarbasepiinatsetaati testiti annustes 400 mg, 800 mg ja 1200 mg üks kord päevas. Eslikarbasepiinatsetaat 800 mg üks kord päevas ja 1200 mg üks kord päevas vähendasid epilepsiahoogude sagedust 12-nädalase säilitava ravi ajal platseebost oluliselt efektiivsemalt.

Uuringus osalejate osakaal, kellel krambihoogude esinemissagedus vähenes 50% võrra, oli kõikides III faasi uuringutes platseeborühmas 19%, eslikarbasepiinatsetaati 400 mg/päevas manustanud rühmas 21%, eslikarbasepiinatsetaati 800 mg/päevas manustanud rühmas 34% ja eslikarbasepiinatsetaati 1200 mg/päevas manustanud rühmas 36%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Eslikarbasepiinatsetaat muundub ulatuslikult eslikarbasepiiniks. Eslikarbasepiinatsetaadi tasemed vereplasmas jäävad pärast suukaudset manustamist tavaliselt alla kvantifitseerimispiiri. Eslikarbasepiini tmax saavutatakse 2 kuni 3 tundi pärast annust. Biosaadavus on eeldatavasti kõrge, sest uriiniga väljuvate metaboliitide hulk moodustas rohkem kui 90% eslikarbasepiinatsetaadi annusest.

Jaotumine

Eslikarbasepiini seondumine plasma valkudega on suhteliselt madal (< 40%) ja ravimi kontsentratsioonist sõltumatu. In vitro uuringud on näidanud, et varfariini, diasepaami, digoksiini, fenütoiini ja tolbutamiidi samaaegne kasutamine seondumist plasma valkudega asjakohaselt ei mõjutanud. Eslikarbasepiini samaaegne kasutamine ei mõjutanud oluliselt varfariini, diasepaami, digoksiini, fenütoiini ja tolbutamiidi seondumist.

Biotransformatsioon

Eslikarbasepiinatsetaat biotransformeerub kiiresti ja ulatuslikult oma põhiliseks aktiivseks metaboliidiks eslikarbasepiiniks hüdrolüütilise esmase metabolismi teel. Eslikarbasepiini maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas (Cmax) saavutatakse 2–3 tundi pärast annust ning plasmakontsentratsioonid stabiilses olekus saavutatakse pärast 4- kuni 5-päevast annustamist üks kord päevas, mis vastab tegelikule poolväärtusajale ligikaudu 20–24 tundi. Uuringutes tervete osalejatega ja täiskasvanud epilepsiahaigetega oli eslikarbasepiini näiv poolväärtusaeg vastavalt 10–20 tundi ja 13–20 tundi. Vähemtähtsad plasmas sisalduvad metaboliidid on R-likarbasepiin ja okskarbasepiin, mis osutusid aktiivseteks, ning eslikarbasepiinatsetaadi glükuroonhappe konjugaadid eslikarbasepiin, R-likarbasepiin ja okskarbasepiin.

Eslikarbasepiinatsetaat ei mõjuta oma metabolismi ega kliirensit.

Uuringutes eslikarbasepiini toime kohta värsketele inimese hepatotsüütidele täheldati UGT1A1 vahendatud glükuronidatsiooni vähest aktiveerumist.

Eritumine

Eslikarbasepiinatsetaadi metaboliidid elimineeruvad süsteemsest ringest eelkõige neerude kaudu eritumise teel muutumatul kujul ja glükuroniidkonjugaatidena. Eslikarbasepiin ja selle glükuroniid moodustavad kokku üle 90% kõikidest uriiniga erituvatest metaboliitidest, ligikaudu kaks kolmandikku muutumatul kujul ja kolmandik glükuroniidkonjugaadina.

Lineaarsus / mittelineaarsus

Eslikarbasepiini farmakokineetika on vahemikus 400–1200 mg nii tervetel uuringus osalejatel kui ka patsientidel lineaarne ja annusega proportsionaalne.

Eakad (üle 65 aasta vanused)

Eslikarbasepiinatsetaadi farmakokineetiline profiil eakatel patsientidel kreatiniini kliirensiga > 60 ml/min ei ole muutunud (vt lõik 4.2).

Neerufunktsiooni kahjustus

Eslikarbasepiinatsetaadi metaboliidid elimineeruvad süsteemsest ringest eelkõige neerude kaudu eritumise teel. Uuring kerge kuni raskekujulise neerukahjustusega patsientidega näitas kliirensi sõltuvust neerufunktsioonist. Zebinixiga ravimisel on soovitatav kohandada annust patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 60 ml/min (vt lõik 4.2).

Hemodialüüsiga eslikarbasepiinatsetaadi metaboliidid eemaldatakse plasmast.

Maksafunktsiooni kahjustus

Eslikarbasepiinatsetaadi farmakokineetikat ja metabolismi hinnati tervetel uuringus osalejatel ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel pärast korduvate suukaudsete annuste manustamist. Mõõdukas maksafunktsiooni kahjustus eslikarbasepiinatsetaadi farmakokineetikat ei mõjutanud. Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav (vt lõik 4.2).

Eslikarbasepiinatsetaadi farmakokineetikat raskekujulise maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole hinnatud.

Sugu

Uuringutes tervete osalejate ja patsientidega sugu eslikarbasepiinatsetaadi farmakokineetikat ei mõjutanud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomkatsetes täheldatud kõrvaltoimed tekkisid eslikarbasepiini (eslikarbasepiinatsetaadi põhiline ja farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit) kliinilistest kontsentratsioonitasemetest tunduvalt madalamatel kontsentratsioonitasemetel. Seega ei ole ohutuspiiri kontsentratsioonide võrdlemisega kindlaks määratud.

Rottide korduvtoksilisuse uuringutes täheldati nefrotoksilisust, kuid mitte uuringutes hiirte või koertega, ning see on kooskõlas ka spontaanse kroonilise progresseeruva nefropaatia ägenemisega sellel loomaliigil.

Korduvtoksilisuse uuringutes hiirte ja rottidega täheldati ka maksa tsentrilobulaarset hüpertroofiat ning hiirte kartsinogeensuse uuringus maksatuumorite esinemissageduse suurenemist; need leiud on kooskõlas maksa mikrosomaalsete ensüümide indutseerimisega, mis on toime, mida ei ole täheldatud eslikarbasepiinatsetaati kasutanud patsientidel.

Eslikarbasepiinatsetaadi genotoksilisuse uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Keskkonnariski hindamine

Eslikarbasepiinatsetaat on ohtlik keskkonnale, eriti setteorganismidele (kõrvaldamisjuhised leiate jaotisest 6.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

povidoon K 29/32

kroskarmelloosnaatrium

magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiinium blistrid pappkarpides, mis sisaldavad 20 või 60 tabletti.

Lastekindla polüpropüleenkorgiga HDPE-pudelitesse, mis on pappkarpides ja sisaldavad 60 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

BIAL - Portela & Cª, SA

À Av. da Siderurgia Nacional

4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugal

tel.: +351 22 986 61 00

faks: +351 22 986 61 99

e-post: See e-posti aadress on spämmirobotite eest kaitstud. Selle nägemiseks peab su veebilehitsejas olema JavaSkript sisse lülitatud.

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 21. aprill, 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel