Xyrem

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Xyrem 500 mg/ml, suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 500 mg naatriumoksübaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus.

Selge kuni kergelt opalestseeruv suukaudne lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Narkolepsia ravi katapleksiaga täiskasvanud patisentidel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ning patsient peab jääma kogu ravi ajaks unehäirete ravis kogenud arsti

järelevalve alla.

Naatriumoksübaadi teadaoleva tugeva sõltuvust tekitava toime tõttu, peavad arstid hindama patsienti

ravimite varasema kuritarvitamise või sellele kalduvuse suhtes enne ravi alustamist. Ravi ajal tuleb

patsiente jälgida naatriumoksübaadi sobimatu, väär- ja kuritarvitamise riski suhtes (vt lõik 4.4).

Annustamine

Soovitatud algannus on 4,5 g naatriumoksübaati/ööpäevas jagatuna kaheks võrdseks annuseks (st.

2,25 g/annus). Annust tuleb tiitrida toime alusel lähtuvalt efektiivsusest ja taluvusest (vt lõik 4.4)

maksimaalselt kuni 9 g/päevas, jagatuna kaheks võrdseks annuseks (st. 4,5 g/annus), kohaldades

annust suuremaks või väiksemaks 1,5 g/ päevas (st 0,75 g/annus). Annuste suurendamiste vahel peab

olema minimaalselt ühe- kuni kahe-nädalane vahe. Annust 9 g/ööpäevas ei tohi ületada raskete

sümpomite tekke ohu tõttu annustes 18 g/päevas ja üle selle (vt lõik 4.4).

Üksikannust 4,5 g ei tohi manustada, kui patsient ei ole eelnevalt selle annuseni tiitritud.

Xyrem’i kasutamise katkestamine

Naatriumoksübaadi manustamise katkestamisega kaasuvaid toimeid ei ole kontrollitud kliinilistes

uuringutes süstemaatiliselt uuritud (vt lõik 4.4).

Kui patsient katkestab selle ravimi kasutamise enam kui 14 järjestikuseks päevaks, tuleb tiitrimist

uuesti alustada väikseimast annusest.

Eripopulatsioonid

Maksakahjustusega patsiendid

Kõigil maksakahjustusega patsientidel on algannus poole võrra väiksem, ravivastust annuse

suurendamisel tuleb väga tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.4).

Neerukahjustusega patsiendid

Kõik neerukahjustusega patsiendid peavad saadava naatriumikoguse vähendamiseks arvestama

dieedisoovitustega (vt lõik 4.4).

Eakad patsiendid

Eakaid patsiente tuleb motoorika ja/või kognitiivsete funktsioonide häire tõttu naatriumoksübaadi

võtmise ajal tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.4).

Lapsed

Naatriumoksübaadi ohutus ja efektiivsus ei ole 0...18-aastastel lastel tõestatud. Andmeid ei ole

saadaval. Seetõttu ei ole naatriumoksübaadi kasutamine lastel soovitatav.

Manustamisviis

Xyrem’i tuleb võtta suukaudselt enne voodisse minekut ja uuesti 2,5…4 tundi hiljem. Soovitatav on,

et Xyrem’i mõlemad annused võetakse ühel ajal enne voodisse minekut. Xyrem’i tuleb võtta

gradueeritud mõõtesüstlaga ja kahe lapsekindla korgiga annustamistopsiga (90 ml). Xyrem’i iga

mõõdetud annust tuleb enne manustamist annustamistopsis 60 ml veega lahjendada.

Kuna toit vähendab märkimisväärselt naatriumoksübaadi biosaadavust, peaksid patsiendid sööma

vähemalt mõned tunnid (2…3 tundi) enne Xyrem’i esimese annuse magamamineku-eelset võtmist.

Patsiendid peaksid ravimi võtmiseks alati jälgima igapäevaselt enamvähem sama ajastust.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Raske depressiooniga patsiendid.

Suktsinaatdehüdrogenaasi defitsiidiga patsiendid.

Patsiendid, keda ravitakse opiaatide või barbituraatidega.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Xyrem’il on omadus tekitada hingamise depressiooni.

Hingamise pärssumine

Teadaolevalt pärsib naatriumoksübaat ka hingamist. Paastuvatel tervetel isikutel on täheldatud apnoe

ja hingamise pärssumise teket pärast ühekordse 4,5 g (kahekordse soovitatava algannuse) sisse

võtmist. Patsiente tuleb küsitleda KNS või hingamise pärssumise sümptomaatika osas. Erilist

ettevaatust on vaja rakendada hingamisteede kaasuvate häiretega patsientide puhul. Kuna patsientidel

kehamassiindeksiga (KMI) ≥40 kg/m2 on suurem risk uneapnoe tekkimiseks, tuleb neid patsiente

naatriumoksübaadi kasutamise ajal hoolikalt jälgida.

Ligikaudu 80% kliinilistes uuringutes naatriumoksübaati saanud patsientidest jäid ravile KNS

stimulantidega. Kas hingamine saab mõjutatud ka une ajal, ei ole teada. Enne naatriumoksübaadi

annuse suurendamist (vt lõik 4.2) peaksid arstid teadma, et narkolepsiaga patsientidest kuni ligikaudu

50%-l esineb uneapnoe.

Kuritarvitamine ja sõltumus

Naatriumoksübaat, mis on gamma-hüdroksübutüraadi (GHB) naatriumsool, on kesknärvisüsteemi

pärssiv toimeaine ja hästi tuntud sõltumuse tekitaja. Enne ravi alustamist peavad arstid andma

hinnangu patsiendi ravimite kuritarvitamisega seotud minevikule või kuritarvitamise kalduvusele.

Patsiente peab hoolikalt jälgima ning sõltumuse kahtluse korral tuleb ravi naatriumoksübaadiga

lõpetada.

Pärast GHB sagedast terapeutilisi annuseid ületavate korduvannuste (18…250 g/ööpäevas)

kuritarvitamist on teatatud sõltuvuse tekkest. Kuigi puudub selge tõendus, et naatriumoksübaati

terapeutilistes annustes kasutavatel patsientidel sõltuvus tekiks, ei saa seda võimalust siiski välistada.

Kesknärvisüsteemi pärssimine

Alkoholi või mistahes kesknärvisüsteemi pärssiva ravimi kasutamine kombineerituna

naatriumoksübaadiga võib viia KNS pärssivate ainete toime tugevnemiseni naatriumoksübaadi toimel.

Seetõttu tuleb patsiente hoiatada alkoholi tarbimise suhtes ravi ajal naatriumoksübaadiga.

Porfüüriaga patsiendid

Naatriumoksübaadi kasutamine porfüüriahaigetel ei ole ohutu, sest in vitro süsteemide uuringutes

loomadel on see leitud olevat porfürogeenne.

Bensodiasepiinid

Arvestades hingamise pärssumise tekke riski suurenenud võimalusega, tuleb hoiduda

bensodiasepiinide ja naatriumoksübaadi samaaegsest manustamisest.

Neuropsühhiaatrilised nähud

Naatriumoksübaadiga ravitavatel patsientidel võib tekkida segasus. Kui see tekib, peab neid täielikult

hindama ning vajadusel rakendada individuaalsusest lähtuvat vajalikku sekkumist. Teiste

neuropsühhiaatriliste nähtude hulka kuuluvad ärevus, psühhoos, paranoia, hallutsinatsioonid ja

agiteeritus. Ravi ajal naatriumoksübaadiga ilmnevad mõtlemis- ja käitumishäired vajavad hoolikat ja

otsekohest situatsiooni hindamist.

Ravi ajal naatriumoksübaadiga ilmnev depressioon vajab hoolikat ja otsekohest situatsiooni hindamist.

Anamneesis depressiooniga ja/või suitsiidikatsega patsiente tuleb jälgida erilise tähelepanuga

depressiooni nähtude ilmnemise suhtes ravi ajal naatriumoksübaadiga. Raske depressiooni korral on

Xyrem’i kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kui patsientidel esineb ravi ajal naatriumoksübaadiga uriini- või roojapidamatus, peab arst läbi viima

uuringud, et selgitada välja kaasuvad etioloogiad.

Kliinilistes uuringutes naatriumoksübaadiga ravitud patsientidel esines uneskõndimist. Ei ole selge,

kas mõned või kõik nendest episoodidest vastavad tõelisele somnambuuliale (mitte-REM une ajal

esinev parasomnia) või teistele spetsiifilistele meditsiinilistele häiretele. Kõikide uneskõndijate puhul

peab arvestama traumade või enesevigastuste ohuga. Seetõttu vajavad uneskõndimise episoodid

täielikku hinnangut ja vajalike meetmete kasutusele võtmist.

Naatriumi tarbimine

Naatriumoksübaati kasutavad patsiendid saavad ööpäevas lisaks naatriumi vahemikus alates 0,82 g

(Xyrem’i annuse jaoks 4,5 g/päevas) kuni 1,6 g (Xyrem’i annuse jaoks 9 g/päevas). Soovitustega

naatriumi tarbimise piiramiseks dieedis tuleb hoolikalt arvestada südamepuudulikkuse, hüpertensiooni

või neerufunktsioonihäiretega patsientide ravimisel (vt lõik 4.2).

Maksafunktsioonihäiretega patsiendid

Maksafunktsioonihäiretega patsientidel on naatriumoksübaadi eliminatsiooni poolväärtusaeg pikem ja

süsteemne omastatavus suurem (vt lõik 5.2). Nendel patsientidel peab seetõttu olema algannus poole

võrra väiksem ning ravivastust annuste suurendamisele tuleb hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2).

Eakad

Naatriumoksübaadi kasutamise kohta eakatel on piiratud kogemus. Seetõttu tuleb eakaid patsiente ravi

ajal naatriumoksübaadiga hoolikalt jälgida motoorsete ja/või kognitiivsete funktsioonide häirumise

suhtes.

Lapsed ja noorukid

Ravimi efektiivsust ja ohutust ei ole lastel ja noorukitel hinnatud, seetõttu ei soovitata seda alla 18-

aastastele patsientidele.

Epileptikud

Naatriumoksübaadiga ravitud patsientidel on täheldatud krampide teket. Epilepsiaga patsientidel ei ole

naatriumoksübaadi ohutust ja efektiivsust kindlaks tehtud, mistõttu ei soovitata ravimit kasutada.

Tagasilöögi efekt ja ärajätu sündroom

Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ole naatriumoksübaadi ärajätmisel tekkivaid toimeid

süstemaatiliselt hinnatud. Mõnedel patsientidel võib katapleksia naatriumoksübaat-ravi katkestamisel

taastuda suurema sagedusega, siiski võib see olla seotud haiguse normaalse variaabelsusega.

Kui kliiniliste uuringute kogemus naatriumoksübaadiga narkolepsia/katapleksia patsientidel

raviannustes manustatuna ärajätu sündroomi selget teket ei näidanud, on harvadel juhtudel pärast

gamma-hüdroksübutüraadi (GHB) ärajätmist täheldatud unetuse, peavalu, ängistuse, unehäirete,

unisuse, hallutsinatsioonide ja psüühikahäirete teket.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Alkoholi ja naatriumoksübaadi kooskasutamine võib viia naatriumoksübaadi KNS pärssivate toimete

potentseerumisele. Patsiente tuleb hoiatada alkohoolsete jookide tarvitamise eest ravi ajal

naatriumoksübaadiga.

Naatriumoksübaati ei tohi kasutada kombineerituna sedatiivsete uinutite või teiste KNS

depressantidega.

Sedatiivsed uinutid

Ravimite koostoimete uuringutes tervetel täiskasvanud vabatahtlikel naatriumoksübaadiga (üksikannus

2,25 g) ja lorasepaamiga (anksiolüütikum [bensodiasepiin]; üksikannus 2 mg) ja zolpideemtartraadiga

(uinuti [mitte-bensodiasepiin]; üksikannus 5 mg) ei ilmnenud farmakokineetilisi koostoimeid. Pärast

naatriumoksübaadi (2,25 g) ja lorasepaami (2 mg) koosmanustamist täheldati suurenenud unisust.

Farmakodünaamilist koostoimet zolpideemiga ei ole hinnatud. Naatriumoksübaadi suuremate annuste

(kuni 9 g/ööpäevas) kombineerimisel uinutite suuremate annustega (soovitatud annusevahemikus) ei

saa välistada farmakodünaamilisi koostoimeid, millega kaasnevad KNS depressioon ja/või hingamise

depressioon.

Tramadool

Ravimite koostoime uuringus tervetel täiskasvanud vabatahtlikel naatriumoksübaadiga (üksikannus

2,25 g) ja tramadooliga (tsentraalselt toimiv opioid; üksikannus 100 mg) ei ilmnenud

farmakokineetilisi/farmakodünaamilisi koostoimeid. Naatriumoksübaadi suuremate annuste (kuni

9 g/ööpäevas) kombineerimisel opiodidega (soovitatud annusevahemikus) ei saa välistada

farmakodünaamilisi koostoimeid, millega kaasnevad KNS depressioon ja/või hingamise depressioon.

Antidepressandid

Ravimite koostoime uuringutes tervetel täiskasvanud vabatahtlikel naatriumoksübaadiga (üksikannus

2,25 g) ja antidepressantide protriptüliinvesinikkloriidiga (üksikannus 10 mg) ja duloksetiiniga

(säilitusannus 60 mg) ei ilmnenud farmakokineetilisi koostoimeid. Suurenenud unisust ei täheldatud

kui võrreldi naatriumoksübaadi üksikannuseid (2,25 g) ainsa ravimina ja naatriumoksübaati (2,25 g)

kombineerituna duloksetiiniga (säilitusannnus 60 mg). Antidepressante on kasutatud katapleksia ravis.

Antidepressantide ja naatriumoksübaadi võimalikku aditiivset toimet ei saa välistada.

Naatriumoksübaadi kasutamisel koos tritsükliliste antidepressantidega on kõrvaltoimete

esinemissagedus suurenenud.

Modafiniil

Ravimite koostoime uuringus tervetel täiskasvanud vabatahtlikel naatriumoksübaadiga (üksikannus

4,5 g) ja modafiniiliga (stimulant; üksikannus 200 mg) ei ilmnenud farmakokineetilisi koostoimeid.

Naatriumoksübaati on narkolepsia kliinilistes uuringutes kasutatud ligikaudu 80% patsientidel

samaaegselt KNS stimulantidega. Pole teada, kas see avaldas mõju hingamisele öösel.

Koosmanustamine omeprasooliga (ravim, mis mõjutab mao pH) ei avaldanud naatriumoksübaadi

farmakokineetikale märkimisväärset toimet. Seetõttu ei ole koos prootonpumba inhibiitoritega

manustamisel naatriumoksübaadi annust vaja kohaldada.

In vitro uuringud maksa segatud mikrosoomidega, viitavad sellele, et naatriumoksübaat ei inhibeeri

märkimisväärselt inimese isoensüümide aktiivsust (vt lõik 5.2).

Kuna naatriumoksübaat metaboliseerub GHB-dehüdrogenaasi abil, on potentsiaalne risk koostoimeks

ravimitega, mis seda ensüümi stimuleerivad või inhibeerivad (nt valproaat, fenütoiin või

etosuksimiid). Inimestel ei ole koostoimete uuringuid läbi viidud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomuuringutes ei ole teratogeensust täheldatud, kuid uuringutes nii rottide kui küülikutega on

esinenud embrüoletaalsust (vt lõik 5.3).

Andmed piiratud hulga rasedate kohta, kes kasutasid esimese trimestri jooksul naatriumoksübaati,

näitasid suurenenud spontaanse abordi riski. Teised epidemioloogilised andmed hetkel puuduvad.

Vähesed andmed naatriumoksübaadi kasutamisest rasedatel teise ja kolmanda trimestri ajal ei viita

väärarengute ega loote/vastsündinu toksilisusele.

Naatriumoksübaati ei soovitata raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Ei ole teada, kas naatriumoksübaat ja/või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Imetamine ei ole ravi

ajal naatriumoksübaadiga soovitatav.

Fertiilsus

Puuduvad andmed naatriumoksübaadi toime kohta fertiilsusele. Toimet fertiilsuse näitajatele rottidel ei

ole täheldatud (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Naatriumoksübaadil on suur mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Vähemalt 6 tundi pärast naatriumoksübaadi kasutamist ei tohi autot juhtida ega masinaid ning

seadmeid käsitseda või sooritada kõrgendatud tähelepanu nõudvaid tegevusi.

Kui patsiendid alustavad naatriumoksübaadi kasutamist, kuni nad ei tea kas see ravimpreparaat omab

mingeid kaugeleulatuvaid toimeid järgmiseks päevaks, peavad nad autojuhtimisel, masinate

käsitsemisel ja muude vaimset tähelepanu nõudvate tegevuste sooritamisel olema äärmiselt

ettevaatlikud.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on unehäired, pearinglus, iiveldus ja peavalu, kõik need

esinevad 10…20% patsientidest.

Sageduse kriteeriumid: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <

1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata

olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Immuunsüsteemi häired:

Aeg-ajalt: ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired:

Sage: anoreksia, söögiisu vähenemine

Psühhiaatrilised häired:

Sage: depressioon, katapleksia, ärevus, ebanormaalsed unenäod, segasusseisund, desorienteeritus,

luupainajad, unes kõndimine, unehäired, unetus, keskmine unetus, närvilisus

Aeg-ajalt: enesetapukatse, psühhoos, paranoia, hallutsinatsioonid, ebanormaalsed mõtted, agiteeritus,

esmane unetus

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): enesetapumõtted

Närvisüsteemi häired:

Väga sage: pearinglus, peavalu

Sage: une paralüüs, somnolentsus, treemor, tasakaalu häired, tähelepanu häired, hüpoesteesia,

paresteesia, sedatsioon, düsgeusia

Aeg-ajalt: müokloonus, amneesia, rahutute jalgade sündroom

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): krambid

Kõrva ja labürindi kahjustused:

Sage: vertiigo

Silma kahjustused:

Sage: ähmane nägemine

Südame häired:

Sage: palpitatsioonid

Vaskulaarsed häired:

Aeg-ajalt: hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

Sage: düspnoe, norskamine, ninakinnisus

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): hingamisdepressioon, uneapnoe

Seedetrakti häired:

Väga sage: iiveldus (iivelduse esinemissagedus on naistel suurem kui meestel)

Sage: oksendamine, diarröa, ülakõhuvalu

Aeg-ajalt: roojapidamatus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Sage: hüperhidroos, lööve

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): urtikaaria

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused:

Sage: artralgia, lihasspasmid, seljavalu

Neerude ja kuseteede häired:

Sage: enuresis nocturna, uriinipidamatus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Sage: asteenia, väsimus, purjusoleku tunne, perifeerne ödeem

Infektsioonid ja infestatsioonid:

Sage: nasofarüngiit, sinuiit

Uuringud:

Sage: vererõhu tõus, kaalulangus

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Sage: kukkumine

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Mõnedel patsientidel võib naatriumoksübaat-ravi katkestamisel katapleksia taastuda suurema

sagedusega, kuid see võib olla seotud haiguse normaalse variaabelsusega. Kui kliiniliste uuringute

kogemus naatriumoksübaadiga narkolepsia/katapleksia patsientidel raviannustes manustatuna ärajätu

sündroomi selget teket ei näidanud, on harvadel juhtudel pärast gamma-hüdroksübutüraadi (GHB)

ärajätmist täheldatud unetuse, peavalu, ärevuse, pearingluse, unehäirete, unisuse, hallutsinatsioonide ja

psüühikahäirete teket.

4.9 Üleannustamine

Informatsioon üleannuse nähtude ja sümptomite kohta on naatriumoksübaadi puhul piiratud. Enamus

andmeid pärineb GHB ebaseaduslikust kasutusest. Naatriumoksübaat on GHB naatriumisool.

Ärajätusündroomiga seotud nähte on täheldatud terapeutilistest piiridest väljaspool olevate annuste

kasutamisega.

Patsientidel on tekkinud teadvuse erinevatel tasemetel pärssumist, mis kõigub kiiresti segasuse,

ataksiaga agiteerituse taseme ja kooma vahel.

Täheldatud on oksendamist (isegi teadvuseta olekus), diaforeesi, peavalu ja häiritud psühhomotoorseid

võimeid. Teatatud on ka nägemishäiretest. Suurtes annustes on täheldatud süvenevat koomat. Samuti

on teatatud müokloonusest ja toonilis-kloonilistest krampidest.

On teateid hingamise määra ja sügavuse häirumisest ning eluohtlikust hingamise pärssumisest, mis

vajavad intubeerimist ja kunstlikku ventileerimist.

Täheldatud on Cheyne-Stokes’i hingamist ja apnoed. Bradükardia ja hüpotermiaga võib kaasuda

teadvusetus, aga ka lihashüpotoonia, kuid kõõlusrefleksid ei muutu. Bradükardia allub tavaliselt

atropiini intravenoossele manustamisele.

Kui mürgistuse tekitaja on teada, võib proovida maoloputust. Kuna oksendamist võib esineda ka

teadvuseta olekus, on vajalik patsiendile sobiva asendi andmine (vasakpoolne lamav külgasend) ning

tagada hingamisteede kaitse intubatsiooniga.

Kuigi sügavalt komatoosses seisundis patsiendil võib okserefleks puududa, võib isegi teadvuseta

patsient olla intubatsiooni suhtes tundlik, ja arvestada tuleks kiire järgneva induktsiooniga (ilma

sedatiivseid vahendeid kasutamata).

Flumaseniili manustamise järgselt ei ole mõtet loota naatriumoksübaadi tsentraalse pärssiva toime

pöörduvust. Samuti ei ole piisavalt andmeid soovitamaks naloksooni manustamist GHB üleannuse

ravimiseks. Naatriumoksübaadi üleannuse korral ei ole uuritud ka hemodialüüsi ja teiste

ekstrakorporaalsete eemaldusviiside kasulikkust. Sellegipoolest, naatriumoksübaadi kiire metabolismi

tõttu ei taga ka need meetodid tulemust.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: teised närvisüsteemi toimivad ravimid, ATC-kood: N07XX04

Naatriumoksübaat on kesknärvisüsteemi depressant, mis vähendab päevast unisust ja katapleksiat

narkolepsiaga patsientidel ja muudab une struktuuri vähendades fragmenteeritud öist und.

Naatriumoksübaadi täpne toimemehhanism, ei ole teada, kuigi arvatakse, et naatriumoksübaat toimib

aeglase (delta) une laineid soodustavalt, tagades öise une.

Naatriumoksübaat, manustatuna enne öist und, suurendab 3. ja 4. faasi und ning une latentsi, kuna

vähendab REM une sagedust.

Teised mehhanismid, mida ei ole veel välja selgitatud, võivad samuti kaasatud olla.

Kliiniliste uuringute andmebaasi järgi jääb enam kui 80 % patsientidest samaaegsele stimulantide

kasutamisele.

Naatriumoksübaadi efektiivsus narkolepsia sümptomite ravil tõestati neljas multi-tsentrilises,

randomiseeritud, topeltpimedas, platseeboga kontrollitud paralleelsete gruppidega uuringus (uuring 1,

2 , 3 ja 4) narkoleptilistel katapleksiaga haigetel, välja arvatud uuring 2, kus katapleksia ei olnud

osalemiseks nõutav. Samaaegne stimulantide kasutamine oli kõikides uuringutes lubatud (väljaarvatud

uuringu 2 aktiivse ravi faas); antidepressantide kasutamine peatati kõigis uuringutes enne aktiivse ravi

alustamist erandiga uuringu 2 puhul. Igas uuringus oli päevane annus jagatud kaheks võrdseks

annuseks. Igaõhtune esimene annus võeti enne voodisse minekut ning teine annus võeti 2,5…4 tundi

hiljem.

ÜPU - Ülemäärane päevane unisus; EUS – Epworth’i unisuse skaala, ÄTS – Ärkveloleku testi

säilimine; Uinak – tahtmatute päevaste uinakute arv; KÜM - Kliiniline üldine muutus, UFT –

Uneküsitluse funktsionaalsed tulemused

Uuringus 1 osales 246 katapleksiaga patsienti ja see sisaldab endas 1-nädalast tiitrimisperioodi.

Esmasteks efektiivsuse kriteeriumiteks olid muutused ülemäärase päevase unisusega, mida mõõdeti

Epworth’i unisuse skaalaga (EUS) ja patsiendi narkolepsiasümptomite ägeduse üldised muutused,

mida hinnati kasutades kliinilise üldise muutuse (KÜM) kriteeriume.

Uuring 2 võrdles narkolepsia haigetel esineva päevase unisuse raviks suukaudselt manustatud

naatriumoksübaadi toimeid, modafiniili ja naatriumoksübaadi + modafiniili toimeid platseeboga. 8-

nädalase topelt-pimeda perioodi vältel võtsid patsiendid neile määratud modafiniili või samaväärse

platseebo annuse. Naatriumoksübaadi või samaväärne platseebo annus oli esimesed 4 nädalat 6 g

päevas ja tõusis järgneval 4 nädalal 9 g päevas. Esmase efekti kriteerium oli üleliigne päevane unisus

mõõdetuna objektiivse vastusena ärkveloleku testi säilimisele (ÄTS).

Uuringus 3 osales 136 narkoleptilist patsienti algselt mõõduka kuni ägeda katapleksiaga (keskmiselt

21 hoogu nädalas). Esmase efekti kriteerium selles uuringus oli kataplektiliste hoogude sagedus.

Uuringus 4 osales 55 narkoleptilist patsienti, kes olid võtnud avatud märgistusega naatriumoksübaati 7

kuni 44 kuud. Patsiendid randomiseeriti jätkuraviks nende stabiilse naatriumoksübaadi annuse või

platseeboga. Uuring 4 loodi spetsiaalselt naatriumoksübaadi jätkuva efektiivsuse hindamiseks

pikaaegse kasutamise järgselt. Põhiline efektiivsuse kriteerium selles uuringus oli kataplektiliste

hoogude sagedus.

Uuringus 4 oli patsientide reageerimine, keda raviti annustega 6…9 g/päevas, arvuliselt sarnane, kuid

mingit toimet ei täheldatud patsientide seas, keda raviti annustega alla 6 g/päevas.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast suukaudset manustamist imendub naatriumoksübaat kiiresti ja peaaegu täielikult; pärast väga

rasvase söögi söömist imendumine viibib ja on vähenenud. Elimineerub peamiselt metabolismi kaudu

poolväärtusajaga 0,5…1 tund. Farmakokineetilised parameetrid AUC vs ajakõver on mittelineaarsed,

suurenedes 3,8 korda kui annus 4,5 grammilt kahekordistus 9 grammini. Korduva manustamise korral

farmakokineetika ei muutu.

Imendumine: Naatriumoksübaat imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti, absoluutne

biosaadavus on ligikaudu 88%. Keskmine plasmakontsentratsiooni maksimum (1. ja 2. maksimum)

pärast 9 g ööpäevase annuse manustamist jagatuna kaheks võrdseks annuseks manustatuna 4 tunnise

vahega, olid vastavalt 78 ja 142 g/ml. Keskmine aeg maksimaalse plasmakontsentratsioonini (Tmax)

jõudmiseks oli kaheksas farmakokineetika uuringus vahemikus 0,5…2 tundi. Pärast suukaudset

manustamist suureneb naatriumoksübaadi sisaldus plasmas annuse suurendamisel enam kui

proportsionaalselt. Ei ole uuritud ühekordseid annused enam kui 4,5 g. Naatriumoksübaadi

manustamine vahetult pärast väga rasvase söögi söömist põhjustab imendumise edasilükkumist

(keskmine Tmax suureneb 0,75 tunnilt 2,0 tunnile) ja plasma kontsentratsiooni maksimum (Cmax)

väheneb keskmiselt 58 ning süsteemne omastatavus (AUC) 37 .

Jaotumine: Naatriumoksübaat on hüdrofiilne ühend jaotusruumalaga vahemikus 190…384 ml/kg.

Naatriumoksübaadi kontsentratsioonivahemikus 3…300 g/ml, seondub plasmavalkudega vähem kui 1%.

Biotransformatsioon: Loomkatsete tulemused on näidanud, et naatriumoksübaadi peamine

eliminatsiooni tee on metabolism, mille kestel toodetakse süsinikdioksiidi ja vett kasutades Krebsi

tsüklit ja teiseselt -oksüdeerimist. Esmane metabolismirada hõlmab tsütosoolset NADP+-seotud

enüümi, GHB-dehüdrogenaasi, mis katalüüsib naatriumoksübaadi muutumist

suktsinaatsemialdehüüdiks, mis biotransformeerub seejärel ensüüm suktinaat semialdehüüd

dehüdrogenaasi abil suktsinaathappeks.

Suktsinaathape osaleb Krebsi tsüklis, kus ta metaboliseerub süsinikdioksiidiks ja veeks. Teine

mitokondriaalne oksiidoreduktaasi ensüüm, transhüdrogenaas, katalüüsib samuti -ketoglutaraadi

juuresolekul suktsinaatsemialdehüüdi. Biotransformastiooni alternatiivne rada hõlmab -oksüdatsiooni

üle 3,4-dihüdroksübutüraadi atsetüül koensüüm A-ks, mis siseneb samuti tsitraathappe tsüklisse, mille

tulemusel moodustub süsinikdioksiid ja vesi. Ühtegi aktiivset metaboliiti kindlaks tehtud ei ole.

In vitro uuringud maksa segatud mikrosoomidega viitavad sellele, et naatriumoksübaat ei inhibeeri

oluliselt inimese maksa isoensüümide aktiivsust: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1,

või CYP3A kontsentratsioonis kuni 3 mM (378 g/ml). Need tasemed on oluliselt suuremad

terapeutilise annustega saavutatavatest.

Eliminatsioon: Naatriumoksübaadi kliirens on peagu täielikult seotud biotransformatsiooniga

süsinikdioksiidiks, mis eritub väljahingamisel. Keskmiselt ilmub uriini 6…8 tundi pärast annustamist

alla 5% manustatud ravimist muutumatul kujul. Eritumine roojaga on ebaoluline.

Patsientide erigrupid:

Eakad patsiendid: Vähesel arvul üle 65-aasta vanustel patsientidel ei olnud naatriumoksübaadi

farmakokineetikas erinevusi võrreldes alla 65-aasta vanuste patsientidega.

Lapsed: Naatriumoksübaadi farmakokineetikat alla 18-aastastel lastel ei ole uuritud.

Neerukahjustus: Kuna neerud naatriumoksübaadi eliminatsioonis olulist rolli ei oma, ei ole

naatriumoksübaadi farmakokineetikat neerufunktsiooni häiretega patsientidel uuritud,

neerufunktsiooni toimet naatriumoksübaadi farmakokineetikale oodata ei ole.

Maksahaigused: Naatriumoksübaat allub märkimisväärsele presüsteemsele (esmane maksapassaaž)

metabolismile. Pärast ühekordset suukaudset annust 25 mg/kg, on tsirroosiga patsientidel AUC väärtus

kahekordne, kusjuures suukaudne kliirens 9,1 ml/min/kg tervetel vabatahtlikel väheneb vastavalt

klass A (ilma astsiidita) ja klass C (astsiidiga) patsientidel 4,5 ja 4,1 ml/min/kg. Eliminatsiooni

poolväärtusaeg oli klass C ja klass A patsientidel võrreldes kontrollisikutega oluliselt pikem (keskmine

t1/2 59 ja 32 vs 22 minutit). Maksafunktsioonihäiretega patsientidel on mõistlik vähendada Xyrem’i

algannust poole võrra (vt lõik 4.2).

Rass

Rassi sõltuvust naatriumoksübaadi metabolismile uuritud ei ole.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Naatriumoksübaadi korduvmanustamine rottidele (90 päeva ja 26 nädalat) ning koertele (52 nädalat) ei

viidanud mingitele olulistele kliinilise keemia ja mikro- ning makropatoloogilistele leidudele. Raviga

kaasnevad kliinilised nähud oli peamiselt seotud sedatsiooniga, vähenenud toitumisega ja sellele

sekundaarselt järgneva kehakaalu langusega, kehakaalu iibe ja organite kaaluga. Mõju rottidele ja

koertele NOEL’is oli madalam (~50%) kui inimesel. In vivo ja in vitro katsetes osutus

naatriumoksübaat mitte-mutageenseks ja mitte-klastogeenseks.

Gammabutürolaktooni (GBL), gammaaminovõihappe eelravimit, mille mõju testiti sarnaselt eeldatava

toimega inimesele (1,21…1,64 korda) klassifitseeriti NTP järgi kui mitte-kartsinogeenne rottidel ja

ebakindel kartsinogeen hiirtel, põhjuseks feokromotsütoomi kerge suurenemine, mida oli raske

interpreteerida suure surevuse tõttu selles annuse grupis. Oksübaadi kartsinogeensuse uuringutes

rottidega ei leitud ainega seotud tuumoreid.

Gammaaminovõihape ei oma toimet paaritumisele, üldisele fertiilsusele või spermatosoidide

parameetritele ega tekita ka rottidel embrüo/loote toksilisust annustes kuni 1000 mg/kg/päevas (1,64

korda inimesele avalduv toime, arvestatuna mittetiinele loomale). Suurte annuste korral F1–loomadel

perinataalne suremus suurenes ja poegade keskmine kaal imetamise perioodil vähenes. Selliste toimete

seost arengule koos toksilisusega emasloomale ei ole kindlaks tehtud. Küülikutel täheldati kerget

lootetoksilisust.

Ravimi diskriminatsiooni uuringus näidati, et gammaaminovõihape tekitab unikaalse diskrimineeriva

stiimuli, mis mõnes mõttes on sarnane alkoholi, morfiini ja teatud GABA-mimeetiliste ravimite

tekitatule. Isemanustamise uuringutes rottide, hiirte ja ahvidega on saadud vasturääkivaid andmeid,

kusjuures selgelt on näidatud tolerantsuse teket gammaaminovõihappele ja samuti ristuvat tolerantsust

alkoholile ja baklofeenile.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Puhastatud vesi

Õunhape, pH reguleerimiseks

Naatriumhüdroksiid, pH reguleerimiseks

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega.

6.3 Kõlblikkusaeg

5 aastat

Pärast pudeli esmakordset avamist: 40 päeva.

Pärast lahjenduse valmistamist annustamistopsi (vt lõik 4.2), tuleb ravim kasutada 24 tunni jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Merevaigukollane ovaalne PET pudel plastik-/fooliumsulguriga ja lapsekindla turvakorgiga, mis on

tehtud HDPE/polüpropüleenist koos pressitud paberplaadist sisevooderdisega.

Iga kartongkarp sisaldab ühe 180 ml pudeli lahust, pudelile asetatava adapteriga, mis koosneb LDPE

pudelihoidjast, Silastic Biomedical ETR Elastomer ventiilifiksaatorist ja LDPE torust, mis on

gradueeritud mõõtevahendiks (polüpropüleen süstal), kaks polüpropüleenist annustamistopsi ja kaks

HDPE-st lapsekindlat keermega korki.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

UCB Pharma Ltd

208 Bath Road

Slough

Berkshire

SL1 3WE

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/05/312/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 13/10/2005

Viimase müügiloa uuendamise kuupäev: 18/10/2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel