Vinorelbine accord - infusioonilahuse kontsentraat (10mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vinorelbine Accord, 10 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahust sisaldab 10 mg vinorelbiini (tartraadina).

Üks 1 ml viaal sisaldab 10 mg vinorelbiini (tartraadina). Üks 5 ml viaal sisaldab 50 mg vinorelbiini (tartraadina).

INN. VINORELBINUM

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu kuni kahvatukollane lahus, mis ei sisalda silmale nähtavaid osakesi. pH 3,0…4,0 ja osmolaalsus ligikaudu 30...40 mOsm/kg.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Vinorelbiin on näidustatud täiskasvanutele:

Annustamine ja manustamisviis

• monoteraapiana metastaatilise rinnanäärmevähi ravis (4. staadium), kui keemiaravi antratsükliini ja taksaaniga on ebaefektiivne või ei ole sobiv;
• mitteväikerakkkopsuvähi ravis (3. või 4. staadium).

Vinorelbiini tuleb manustada üksnes keemiaravis kogenud arsti järelevalve all.

Annustamine

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Tavapärane annus monoteraapiaks on 25...30 mg/m, manustatuna üks kord nädalas. Kombinatsioonravis on raviskeem määratletud raviprotokolliga. Võib kasutada tavapärast annust (25...30 mg/m), kuid manustamiskordade arvu peab vähendama vastavalt raviskeemile, nt manustades iga kolmanda nädala 1. ja 5. päeval või iga kolmanda nädala 1. ja 8. päeval.

Metastaatiline rinnanäärmevähk

Tavapärane annus on 25...30 mg/m, manustatuna üks kord nädalas.

1. Maksimaalne talutav annus manustamiskorra kohta: 35,4 mg/m2 kehapindala kohta. Maksimaalne koguannus manustamiskorra kohta: 60 mg.

Eakad

Eakate patsientide ravivastuses ei ole kliiniliselt olulisi erisusi täheldatud, kuigi mõnede patsientide suurenenud tundlikkust ei saa välistada. Patsiendi vanus ei muuda vinorelbiini farmakokineetikat (vt lõik 5.2).

Annuse kohandamine

Vinorelbiini metabolism ja kliirens on enamasti hepaatilised: ainult 18,5% eritub muutumatul kujul uriiniga. Puuduvad prospektiivsed uuringud, mis viitaks toimeaine muutunud metabolismile farmakodünaamika tõttu, selleks, et anda suuniseid vinorelbiini annuse vähendamiseks maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Maksafunktsiooni kahjustus

1. Vinorelbiini farmakokineetika ei ole mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel muutunud. Sellest hoolimata on soovitatav ettevaatusabinõuna kasutada vähendatud annust 20 mg/m2 ning hoolega jälgida raske maksakahjustusega patsientide hematoloogilisi parameetreid (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole vinorelbiini annuse vähendamine farmakokineetiliselt õigustatud.

Lapsed

Ravimi ohutust ja efektiivsust lastel ning noorukitel ei ole uuritud, mistõttu manustamist ei soovitata.

Manustamisviis

Ainult intravenoosseks manustamiseks. Rangelt intravenoosseks manustamiseks pärast sobivat lahjendamist.

Intratekaalne kasutamine on vastunäidustatud.

Juhised ravimpreparaadi lahustamiseks enne manustamist ja käsitsemine vt lõik 6.6.

Vinorelbine Accord’i võib manustada aeglase boolussüstena (6…10 minutit) pärast lahjendamist 20…50 ml füsioloogilise soolalahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega või lühiajalise infusioonina (20…30 minutit) pärast lahjendamist 125 ml füsioloogilise soolalahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega.

Manustamisele peab alati järgnema vähemalt 250 ml füsioloogilise soolalahuse infusioon veeni loputamiseks.

Vastunäidustused

1. -Neutrofiilsete granulotsüütide arv < 1500/mm3 või raske infektsioon ravi ajal või vahetult enne seda (2 nädala jooksul).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Intratekaalne manustamine on vastunäidustatud.
• Ülitundlikkus toimeaine või teiste VINCA alkaloidide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Trombotsüütide arv alla 100 000/mm.
• Imetamine (vt lõik 4.6).
• Fertiilses eas naised, kes ei kasuta efektiivset rasestumisvastast vahendit (vt lõigud 4.4 ja 4.6).
• Kombinatsioonis kollapalaviku vaktsiiniga (vt lõik 4.5).

Erihoiatused

Vinorelbiini tuleb manustada üksnes keemiaravis kogenud arsti järelevalve all.

Vinorelbiini tuleb manustada üksnes intravenoosselt.

Peamine Vinorelbine Accord’i kasutamisega seotud risk on vereloomesüsteemi pärssimine, seega tuleb patsienti ravi ajal hoolikalt hematoloogiliselt jälgida (määrata hemoglobiini ja leukotsüütide, neutrofiilide ja trombotsüütide sisaldus igal manustamise päeval).

1. Peamine annust piirav kõrvaltoime on neutropeenia. See toime ei ole kumulatiivne, olles madalaim 7…14 päeva pärast manustamist ja taandub kiiresti 5…7 päeva jooksul. Kui neutrofiilide arv on alla 1500/mm3 ja/või trombotsüütide arv alla 100 000/mm3 , tuleb ravi paranemiseni edasi lükata.

Kui patsiendil tekivad infektsioonile viitavad nähud või sümptomid, tuleb patsienti kohe uurida.

Ettevaatusabinõud

Eriti hoolikas peab olema ravimi määramisel patsientidele, kellel on südame isheemiatõbi (vt lõik 4.8).

Mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel Vinorelbine Accord’i farmakokineetika ei muutu. Annuse kohandamise kohta selles patsientide erigrupis vt lõik 4.2.

Kuna renaalne eritumine on vähene, puudub farmakokineetiline põhjendus Vinorelbine Accord’i annuse vähendamisele neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Vinorelbine Accord’i ei tohi manustada samaaegselt kiiritusraviga, kui ravivälja kuulub ka maks. Eriti vastunäidustatud on selle ravimi kasutamine koos kollapalaviku vaktsiiniga ning samaaegne kasutamine teiste nõrgestatud elusvaktsiinidega ei ole soovitatav. Vinorelbine Accord’i kombineerimisel CYP3A4 tugevatoimeliste indutseerijatega (vt lõik 4.5 „Vinorelbiini spetsiifilised koostoimed“) tuleb rakendada ettevaatust. Kombinatsioon fenütoiiniga (nagu kõigi tsütotoksiliste ainetega) ja itrakonasooliga (nagu kõigi VINCA alkaloididega) ei ole soovitatav.

Tuleb rangelt vältida igasugust kontakti silmadega: see võib põhjustada tugevat ärritust ja isegi sarvkesta haavandit, kui ravimit piserdada surve all. Kui ravimit satub silma, tuleb silma otsekohe pesta naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega ja võtta ühendust silmarstiga.

Vältimaks bronhospasmi tekkeriski – eriti kombinatsioonravis mitomütsiin C-ga – peab kaaluma asjakohast profülaktikat. Ambulatoorseid patsiente peab nõustama, et düspnoest peab arsti informeerima.

Jaapanlastel on sagedamini teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest. Sellel populatsioonil on vajalik rakendada erilist tähelepanu.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kõigile tsütotoksilistele ainetele omased koostoimed:

Kasvajatega kaasneva tromboosiriski suurenemise tõttu kasutatakse sageli antikoagulantravi. Et haiguspuhune koaguleerumise varieerumine on suur ja arvestada tuleb ka koostoimeid suukaudsete antikoagulantide ning vähivastaste kemoterapeutikumide vahel, on nõutav INR-i (INTERNATIONAL NORMALISED RATIO) väärtuste sagedasem jälgimine, kui patsienti otsustatakse ravida suukaudsete antikoagulantidega.

- Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud:

Kollapalaviku vaktsiin: risk generaliseerunud fataalse vaktsiinhaiguse tekkeks (vt lõik 4.3).

- Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav:

Nõrgestatud elusvaktsiinid (kollapalaviku vaktsiin vt „Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud“): risk generaliseerunud vaktsiinhaiguse tekkeks, mis võib lõppeda surmaga. See risk on suurenenud patsientidel, kelle immuunsus on juba vähenenud olemasoleva haiguse tõttu. Soovitatav on kasutada inaktiveeritud vaktsiini, kui see on olemas (poliomüeliit) (vt lõik 4.4).

Fenütoiin: esineb risk krambihoogude ägenemiseks, sest tsütotoksilise ravimi mõjul on vähenenud fenütoiini imendumine seedetraktist, või toime nõrgenemiseks, sest fenütoiini mõjul suureneb tsütotoksilise ravimi metabolism maksas.

- Samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik:

Tsüklosporiin, takroliimus: ülemäärane immuunsupressioon koos lümfoproliferatsiooni riskiga. VINCA alkaloidide spetsiifilised koostoimed:

- Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav:

Itrakonasool: VINCA alkaloidide neurotoksilisuse suurenemine, mille põhjuseks on nende metabolismi vähenemine maksas.

- Samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik:

Mitomütsiin C: bronhospasmi ja düspnoe risk on suurenenud, harvadel juhtudel on täheldatud interstitsiaalset pneumooniat.

VINCA alkaloidid on tuntud P-glükoproteiini substraadid ning spetsiifilisi uuringuid ei ole läbi viidud, mistõttu tuleb rakendada ettevaatust Vinorelbine Accord’i kombineerimisel selle membraanitransporteri tugevate modulaatoritega. Samaaegne kasutamine koos transportvalgu inhibiitoritega (nt ritonaviir, klaritromütsiin, tsüklosporiin, verapamiil, kinidiin) või indutseerijatega (vt CYP3A4 indutseerijate loetelu) võib mõjutada vinorelbiini kontsentratsiooni.

Vinorelbine Accord’i spetsiifilised koostoimed:

Vinorelbine Accord’i kombineerimisel teiste teadaolevalt luuüdile toksiliselt mõjuvate ravimitega ägenevad tõenäoliselt müelosupressioonina väljenduvad kõrvaltoimed.

Kuna Vinorelbine Accord’i metabolismis osaleb põhiliselt CYP3A4, võib vinorelbiini kombineerimisel selle isoensüümi tugevate inhibeerijatega (nt ketokonasool, itrakonasool, HIV proteaasi inhibiitorid, erütromütsiin, klaritromütsiin, telitromütsiin, nefasodoon) vinorelbiini sisaldus veres suureneda ning kombineerimisel selle isoensüümi tugevate indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin, naistepuna) võib vinorelbiini sisaldus veres väheneda. Vinorelbine Accord’i kombineerimisel tsisplatiiniga mitme ravitsükli jooksul ei teki vastastikust farmakokineetilist koostoimet. Kuid Vinorelbine Accord’i kasutamisel kombinatsioonis tsisplatiiniga tekib granulotsütopeenia sagedamini kui Vinorelbine Accord’i kasutamisel ainsa ravimina.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

1. Intravenoosse vinorelbiini ja lapatiniibi samaaegsel kasutamisel ühes I faasi kliinilises uuringus täheldati 3. ja 4. astme neutropeenia esinemissageduse suurenemist. Selles uuringus oli intravenoosse vinorelbiini soovitatav annus 3 nädalat kestnud raviskeemis esimesel ja kaheksandal päeval 22,5 mg/m2 kombinatsioonis igapäevaselt manustatava lapatiniibiga annuses 1000 mg. Sellist tüüpi kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatusega.

Rasedus

Vinorelbiini kasutamisest rasedatel naistel on vähe andmeid. Loomuuringud on näidanud embrüotoksilisust ja teratogeensust (vt lõik 5.3). Loomuuringute andmete ja ravimi farmakoloogilise toime põhjal esineb risk embrüo- ja lootetoksilisuse tekkeks.

Vinorelbiin on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ravi ajal vinorelbiiniga ei tohi naised rasestuda.

Kui raseda patsiendi seisund on eluohtlik, on enne ravi vajalik meditsiiniline konsultatsioon, millega teavitatakse rasedusaegse ravi riskidest sündimata lapsele.

Kui patsient rasestub ravi ajal, tuleb kaaluda geneetilise konsultatsiooni läbiviimist.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja kuni kolm kuud pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas vinorelbiin eritub inimese rinnapiima. Vinorelbiini eritumise kohta rinnapiima ei ole loomkatseid läbi viidud. Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada, seetõttu tuleb imetamine lõpetada enne ravi alustamist vinorelbiiniga (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Vinorelbiinil võib olla genotoksiline toime. Seetõttu ei soovitata vinorelbiiniga ravitud meestel eostada last ravi ajal ja kuni 6 kuu (minimaalselt 3 kuu) jooksul pärast ravi lõppu. Viljakas eas naised peavad ravi ajal ja kuni 3 kuu jooksul pärast ravi lõppu kasutama tõhusat kontratseptsiooni. Vinorelbiinravi järgse võimaliku püsiva viljatuse tõttu on soovitatav kaaluda sperma konserveerimise võimalust enne ravi.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Farmakodünaamilisele profiilile tuginedes ei oma vinorelbiin toimet auto juhtimise ega masinate käsitsemise võimele. Siiski tuleb vinorelbiiniga ravitud patsientidel olla ettevaatlik ja arvestada ravimi kõrvaltoimetega.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed, mis esinesid üksikjuhtudest sagedamini, on esitatud organsüsteemide kaupa, rühmitatuna esinemissageduse alusel. Esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel); vastavalt MedDRA esinemissageduste konventsioonile ja organsüsteemide klassifikatsioonile.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on luuüdi supressioon koos neutropeenia, aneemia, neuroloogilised häired, seedetrakti toksilisus, sh iiveldus, oksendamine, stomatiit ning kõhukinnisus; maksafunktsiooni analüüsitulemuste mööduvad suurenemised, alopeetsia ja lokaalne flebiit.

Turuletulekujärgselt teatatud täiendavad kõrvaltoimed on lisatud esinemissagedusega „teadmata“ vastavalt MedDRA klassifikatsioonile.

Üksikasjalik teave kõrvaltoimete kohta: kõrvaltoimeid on kirjeldatud vastavalt WHO klassifikatsioonile (1. aste = G1; 2. aste = G2; 3. aste = G3; 4. aste = G4; 1…4. aste = G1…4; 1…2. aste = G1…2; 3…4. aste = G3…4).

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage: kerge kuni mõõdukas ja tavaliselt sobiva raviga taanduv bakteriaalne, viiruslik või seeninfektsioon erinevates kohtades (hingamisteedes, kuseteedes, seedetraktis). Aeg-ajalt: raske sepsis koos siseelundite puudulikkusega. Septitseemia.

Väga harv: komplitseeritud ja mõnikord surmaga lõppev septitseemia. Teadmata: neutropeeniline sepsis.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: luuüdi depressioon, mis põhjustab põhiliselt neutropeeniat (G3: 24,3%; G4: 27,8%), mis taandub 5...7 päevaga ja ei kumuleeru aja jooksul; aneemia (G3…4; 7,4%).

Sage: trombotsütopeenia (G3…4: 2,5%), kuid see on harva raske. Teadmata: febriilne neutropeenia.

Immuunsüsteemi häired

Teadmata: süsteemsed allergilised reaktsioonid, nt anafülaksia, anafülaktiline šokk või anafülaktoidset tüüpi reaktsioon.

Endokriinsed häired

Teadmata: antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH).

Ainevahetus- ja toitumishäired

Harv: raske hüponatreemia.

Teadmata: isutus.

Seedetrakti häired

Väga sage: stomatiit (G1…4: 15% Vinorelbine Accord’i kasutamisel ainsa ravimina); iiveldus ja oksendamine (G1…2: 30,4% ja G3…4: 2,2%). Nende esinemist võib vähendada antiemeetiline ravi; põhiline sümptom on kõhukinnisus (G3…4: 2,7%), mis harva progresseerub paralüütiliseks iileuseks Vinorelbine Accord’i kasutamisel ainsa ravimina ja (G3…4: 4,1%) ja Vinorelbine Accord’i kombineerimisel teiste keemiaravi ravimitega.

Sage: võib esineda kõhulahtisus, mis on tavaliselt kerge kuni mõõdukas.

Harv: paralüütiline iileus, ravi võib jätkata pärast soolte normaalse peristaltika taastumist. On teatatud pankreatiidist.

Närvisüsteemi häired

Väga sage: neuroloogilised häired (G3…4: 2,7%), kaasa arvatud kõõlusperiostaalreflekside kadumine. Pärast pikaajalist keemiaravi on teatatud alajäsemete nõrkusest.

Aeg-ajalt: harva esineb rasket paresteesiat koos sensoorsete ja motoorsete sümptomitega. Need toimed on üldiselt pöörduvad.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: võib esineda alopeetsiat, mis on tavaliselt kerge (G3…4: 4,1% Vinorelbine Accord’i kasutamisel ainsa keemiaravi ravimina).

Harv: Vinorelbine Accord’i kasutamisel on teatatud generaliseerunud nahareaktsioonidest. Teadmata: erüteem kätel ja jalgadel.

Südame häired

Harv: südame isheemiatõbi (stenokardia, müokardiinfarkt).

Väga harv: tahhükardia, südamepekslemine ja südame rütmihäired.

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt: hüpotensioon, hüpertensioon, õhetus ja perifeerne külmatunne.

Harv: raske hüpotensioon, kollaps.

Maksa ja sapiteede häired

Väga sage: on teatatud maksafunktsiooni analüüside näitajate ajutisest tõusust (G1…2) ilma kliiniliste sümptomiteta (ASAT 27,6%-l ja ALAT 29,3%-l).

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: nagu teistegi VINCA alkaloidide puhul, võivad seoses Vinorelbine Accord’i kasutamisega tekkida düspnoe ja bronhospasm.

Harv: on teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest, eriti vinorelbiini ja mitomütsiini kombinatsiooniga ravitud patsientidel.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: artralgia, sealhulgas lõualuuvalu; müalgia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: süstekoha reaktsioonid, sh süstekoha erüteem, põletav valu, veenide värvuse muutus, paikne flebiit (G3...4: 3,7% Vinorelbine Accord’i monoteraapia korral).

Sage: Vinorelbine Accord’iga ravitud patsientidel on teatatud asteeniast, väsimusest, palavikust, valust erinevates piirkondades, sh valust rindkeres ja kasvaja piirkonnas.

Harv: on teatatud süstekoha nekroosist. Neid toimeid vähendab veenikanüüli või -kateetri õige paigaldamine ja veeni hoolikas loputamine pärast ravimi manustamist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Vinorelbine Accord’i üleannustamine võib põhjustada luuüdi hüpoplaasiat, millega mõnikord kaasnevad infektsioon, palavik ja paralüütiline iileus.

Vältimatu abi

Tuleb alustada üldist toetavat ravi koos vereülekande ja laia toimespektriga antibiootikumidega, vastavalt arsti hinnagule.

Antidoot

Vinorelbine Accord’i üleannustamisele teadaolev antidoot puudub.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained. Taimsed alkaloidid ja teised looduslikud ained, igihalja (VINCA) alkaloidid ja analoogid

ATC-kood: L01CA04

Vinorelbine Accord on VINCA alkaloidide rühma kuuluv antineoplastiline ravim, kuid erinevalt kõigist teistest VINCA alkaloididest on vinorelbiini katarantiini variant teistsuguse struktuuriga. Molekuli tasandil mõjutab see tubuliini dünaamilist tasakaalu raku mikrotuubulite struktuuris.

See pärsib tubuliini polümerisatsiooni ja seondub eelistavalt mitootiliste mikrotuubulitega, kahjustades aksonaalseid mikrotuubuleid ainult suurtes kontsentratsioonides. Tubuliini spiraliseerumist indutseeritakse vähem kui vinkristiini mõjul. Vinorelbine Accord blokeerib mitoosi G2-M juures, põhjustades rakkude suremist vahepealses faasis või järgmises mitoosis.

Farmakokineetilised omadused

1. Vinorelbine Accord’i ohutust ja efektiivsust lastel ei ole kindlaks tehtud. II faasi üksikgrupiga uuringus 33 ja 46 lapspatsiendil, kellel oli diagnoositud korduvaid soliidtuumoreid (sh rabdomüosarkoom, teiste pehmete kudede sarkoom, Ewingi sarkoom, liposarkoom, sünoviaalsarkoom, fibrosarkoom, kesknärvisüsteemi vähkkasvaja, osteosarkoom, neuroblastoom), manustati intravenoosselt vinorelbiini annuseid 30 kuni 33,75 mg/m2 päevadel 1 ja 8 iga kolme nädala järel või üks kord nädalas kuue nädala jooksul iga 8 nädala järel. Uuringuandmed ei näidanud märkimisväärset kliinilist aktiivsust. Toksilisus oli sarnane täiskasvanud patsientidel täheldatuga (vt lõik 4.2).

Vinorelbiini farmakokineetilisi omadusi on hinnatud veres.

Jaotumine

Jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni tingimustes on suur, keskmiselt 21,2 l/kg (vahemik: 7,5…39,7 l/kg), mis näitab ulatuslikku jaotumist kudedes.

Seondub vähe vereplasma valkudega (13,5%), kuid samas seondub vinorelbiin tugevasti vererakkudega. Kogu veres seonduvast vinorelbiinist seondus trombotsüütidega 78% ja lümfotsüütidega 4,8%.

Nagu näitavad kirurgilised kopsubiopsiad, vinorelbiini omastatakse oluliselt kopsudes, kus selle kontsentratsioon oli kuni 300 korda kõrgem kui seerumis. Kesknärvisüsteemis vinorelbiini ei leidu.

Biotransformatsioon

Kõik vinorelbiini metaboliidid moodustuvad tsütokroom P450 alavormi CYP3A4 vahendusel, välja arvatud 4-O-deatsetüülvinorelbiin, mis moodustub tõenäoliselt karboksüülesteraaside vahendusel. 4- O-deatsetüülvinorelbiin on ainus aktiivne ja peamine veres leitud metaboliit.

Sulfoon- ega glükuroonhappe konjugaate ei ole leitud.

Eritumine

Vinorelbiini keskmine lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 40 tundi. Kliirens verest on kõrge, läheneb maksa verevoolule, ning see on keskmiselt 0,72 l/h/kg (vahemik: 0,32…1,26 l/h/kg).

Eliminatsioon neerude kaudu on vähene (< 20% manustatud intravenoossest annusest) ja põhiliselt elimineerub lähteaine.

Nii metaboliidid kui muutumatul kujul vinorelbiin, mis on põhiline väljuv ühend, erituvad põhiliselt sapiga.

Patsientide erirühmad

Neeru- ja maksakahjustused

Neerude funktsioonihäire mõju vinorelbiini jaotumisele ei ole hinnatud.

Kuid vähese neerude kaudu elimineerumise tõttu ei ole annuse vähendamine kahjustunud neerufunktsiooni korral näidustatud.

Esimeses uuringus uuriti maksakahjustuse mõju vinorelbiini farmakokineetikale. See uuring viidi läbi rinnanäärmevähist põhjustatud maksa metastaasidega patsientidega ning selle tulemusena järeldati, et vinorelbiini keskmise kliirensi muutumist täheldati ainult sel juhul, kui oli haaratud üle 75% maksast.

Maksa funktsioonihäiretega patsientidega viidi läbi I faasi farmakokineetiline annuse kohandamise uuring: 6 mõõduka funktsioonihäirega patsiendi (bilirubiin < 2 x ULN (normi ülempiir) ja transaminaasid < 5 x ULN) ravis kasutati annust kuni 25 mg/m² ja 8 raske funktsioonihäirega patsiendi (bilirubiin > 2 x ULN ja/või transaminaasid > 5 x ULN) ravis annust kuni 20 mg/m². Nende kahe patsiendirühma keskmine kliirens oli kokkuvõttes sarnane normaalse maksafunktsiooniga patsientide omaga. Seepärast mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel vinorelbiini farmakokineetika ei muutu.

1. Hoolimata sellest soovitatakse raske maksakahjustusega patsientidel ettevaatusabinõuna kasutada vähendatud annust 20 mg/m2 ja jälgida hoolikalt hematoloogilisi parameetreid (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Eakad patsiendid

Uuring Vinorelbine Accord’i suukaudse kasutamisega mitteväikerakk-kopsuvähiga eakatel patsientidel (≥ 70 aastat) näitas, et vanus vinorelbiini farmakokineetikat ei mõjuta. Kuna eakad patsiendid on haprad, tuleb Vinorelbine Accord’i annuse suurendamisel siiski rakendada ettevaatust (vt lõik 4.2).

Farmakokineetika/farmakodünaamika suhe

On tõestatud, et vinorelbiini sisaldus veres on tugevalt seotud leukotsüütide või PMN-de vähenemisega.

Prekliinilised ohutusandmed

Piirav kõrvaltoime loomadel on luuüdi depressioon. Vinorelbiin põhjustas aneuploidsust ja polüploidsust loomuuringutes.

Eeldatakse, et Vinorelbine Accord’i võib avaldada inimesele mutageenset toimet (kutsuda esile aneuploidsust ja polüploidsust).

Kartsinogeensuse uuringute tulemused rottidel ja hiirtel olid negatiivsed, kuid uuriti ainult väikeste annuste mõju.

Reproduktiivsusuuringutes loomadega täheldati toimet subterapeutiliste annuste korral. Täheldati embrüo- ja fetotoksilisust, nt intrauteriinse arengu peetust ja hilinenud luustumist. Emasloomale toksiliste annuste korral täheldati teratogeenset toimet (selgroolülide kokkukasvamine, puuduvad roided). Lisaks vähenesid spermatogenees ja sekretsioon eesnäärmes ja seemnepõiekestes, kuid fertiilsus rottidel ei langenud.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Süstevesi.

Sobimatus

Vinorelbine Accord’i ei tohi lahjendada leeliseliste lahustega (sadestumisoht).

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

Avamata pakend: 2 aastat.

Lahjendamise järgne kõlblikkusaeg

Lahuse kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 25°C. Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/ lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb lahus koheselt ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel. Mitte lasta külmuda.

Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Lahjendatud ravimi säilitamistingimused vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Vinorelbine Accord on pakendatud I tüüpi värvitusse klaasviaali, mis on suletud bromobutüülist kummikorgiga ja kaetud sinise eemaldatava alumiiniumümbrisega.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Vinorelbine Accord’i süstelahust tohivad ette valmistada ja manustada ainult väljaõppinud töötajad. Rasedad personaliliikmed peavad vältima ravimiga kokkupuudet.

Töötaja peab kasutama asjakohaseid kaitsevahendeid, kaitseprille, ühekordselt kasutatavaid kindaid, näomaski ja ühekordselt kasutatavat põlle.

1. Süstlaid ja infusioonikomplekte tuleb käsitseda ettevaatusega, et vältida leket (soovitatav on kasutada LUER-LOCK süsteeme).

Väljaheiteid ja okset tuleb käsitseda ettevaatusega. Maha voolanud või lekkinud preparaat tuleb ära pühkida.

Silma sattumist peab rangelt vältima. Silma sattumise korral peab silma otsekohe pesema rohke füsioloogilise soolalahusega.

Lõpetamisel peab kõik pinnad, mis ravimiga kokku puutusid, hoolikalt puhastama ning pesema käsi ja nägu.

Vinorelbin Accord sobib tavalisest klaasist viaalide, PVC kottide, vinüülatsetaadist kottide või PVC toruga infusioonikomplektidega.

Vinorelbine Accord’i võib manustada aeglase boolussüstena (6…10 minutit) pärast lahjendamist 20…50 ml füsioloogilise soolalahuse või 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega või lühiajalise infusioonina (20…30 minutit) pärast lahjendamist 125 ml füsioloogilise soolalahuse või 50 mg/ml

(5%) glükoosilahusega. Manustamisele peab alati järgnema vähemalt 250 ml füsioloogilise soolalahuse infusioon veeni loputamiseks.

Vinorelbine Accord’i peab manustama ainult intravenoosselt. On väga oluline teha kindlaks, et kanüül on õigesti paigaldatud, enne kui süstimist alustatakse. Kui vinorelbiin infiltreerub veeni manustamise ajal ümbritsevasse koesse, võivad tekkida märkimisväärsed ärritusnähud. Sellisel juhul peab infusiooni katkestama, loputama veeni füsioloogilise soolalahusega ja allesjäänud annus tuleb manustada teise veeni. Ekstravasatsiooni korral peab manustama glükokortikoide intravenoosselt, et vähendada flebiidi ohtu.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited

Sage House, 319 Pinner Road

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

Müügiloa number: 924316.

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

12.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

detsember 2016