Valganciclovir aurobindo - õhukese polümeerikattega tablett (450mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Valganciclovir Aurobindo 450 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab valgantsikloviirvesinikkloriidi, mis vastab 450 mg valgantsikloviirile.

INN: Valganciclovirum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Roosa, ovaalne, kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „H“ ja teisel küljel „96“. Suurus on 16,8 mm x 7,9 mm.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Tsütomegaloviiruse (CMV) poolt põhjustatud retiniidi induktsioon- ja säilitusravi omandatud immuunpuudulikkuse sündroomiga (AIDS) patsientidel.

CMV infektsiooni profülaktika CMV-negatiivsetel patsientidel, kes on saanud siirdatud elundi CMV- positiivselt doonorilt.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ettevaatust – annustamisjuhiste täpne järgimine on vajalik üleannustamise vältimiseks (vt lõigud 4.4 ja 4.9).

Pärast suukaudset manustamist metaboliseerub valgantsikloviir kiiresti ja ulatuslikult gantsükloviiriks. Suukaudne valgantsikloviir annuses 900 mg 2 korda ööpäevas on terapeutiliselt ekvivalentne veenisisese gantsükloviiriga annuses 5 mg/kg 2 korda ööpäevas.

Annustamine täiskasvanutel

CMV retiniidi induktsioonravi

Aktiivse CMV retiniidiga patsientidele soovitatav annus on 900 mg valgantsikloviiri (kaks Valganciclovir Aurobindo 450 mg tabletti) 2 korda ööpäevas 21 päeva jooksul, mis tuleb võimalusel manustada koos toiduga. Pikemaajaline induktsioonravi võib suurendada luuüdi toksilisuse riski (vt lõik 4.4).

CMV retiniidi säilitusravi:

Induktsioonravi järgselt või inaktiivse CMV retiniidiga patsientidele soovitatav annus on 900 mg valgantsikloviiri (kaks Valganciclovir Aurobindo 450 mg tabletti) üks kord ööpäevas, mis tuleb võimalusel manustada koos toiduga. Retiniidi süvenemisel võib induktsioonravi korrata; samas tuleb arvestada viiruse ravimresistentsuse võimalusega.

CMV infektsiooni profülaktika elundi siirdamisel

Neerusiirdamise patsientidele soovitatav annus on 900 mg (kaks Valganciclovir Aurobindo 450 mg tabletti) üks kord ööpäevas; ravi alustatakse siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ja kestab kuni 100 päeva pärast siirdamist. Profülaktikat võib jätkata kuni 200 päeva pärast siirdamist (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.1).

Teiste siirdatud elunditega patsientidele (mitte neerusiirdamise patsiendid) soovitatav annus on 900 mg (kaks Valganciclovir Aurobindo 450 mg tabletti) üks kord ööpäevas; ravi alustatakse siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ja see kestab kuni 100 päeva pärast siirdamist.

Võimalusel tuleb tabletid sisse võtta koos toiduga.

Annustamise erijuhised

Neerupuudulikkusega patsiendid:

Hoolikalt tuleb jälgida seerumi kreatiniini sisaldust või kreatiniini kliirensit. Vajalik on annuse korrigeerimine kreatiniini kliirensi väärtuste järgi vastavalt alltoodud tabelile (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Kreatiniini kliirensi (ml/min) saab arvutada seerumi kreatiniini sisalduse järgi, kasutades järgnevat valemit:

(140 – vanus [aastad]) x (kehakaal [kg]) Mehed = -----------------------------------------------------------

(72) x (0,011 x seerumi kreatiniini sisaldus [mikromooli/l])

Naised = 0,85 x meeste väärtus

Hemodialüüsi saavad patsiendid:

Hemodialüüsi saavatel patsientidel (kreatiniini kliirens < 10 ml/min) annustamisjuhised puuduvad. Seega ei tohi nendel patsientidel valgantsikloviiri kasutada (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustusega patsiendid:

Valgantsikloviiri tablettide ohutuse ja efektiivsuse uuringuid maksakahjustusega patsientidel ei ole läbi viidud (vt lõik 5.2).

Lapsed

Valgantsikloviiri ohutust ja efektiivsust lastel ei ole asjakohaste ja hästi kontrollitud kliiniliste uuringutega tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta pole võimalik teha.

Eakad patsiendid:

Eakatel patsientidel ei ole ravimi ohutus ja efektiivsus tõestatud.

Raske leukopeenia, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia ja pantsütopeeniaga patsiendid:

Enne ravi alustamist vt lõik 4.4.

Kui valgantsikloviirii ravi ajal tekib vererakkude arvu märkimisväärne vähenemine, tuleb kaaluda ravi vereloome kasvufaktoritega ja/või ravi katkestamist (vt lõik 4.4).

Manustamisviis

Valgantsikloviirii manustatakse suu kaudu, võimalusel koos toiduga (vt lõik 5.2).

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid

Tablette ei tohi poolitada ega purustada. Kuna valgantsikloviir on inimesele potentsiaalselt teratogeense ja kantserogeense toimega, peab purustatud tablettide käsitsemisel olema ettevaatlik (vt lõik 4.4). Vältida poolitatud või purustatud tablettide otsest kokkupuudet naha või limaskestadega. Kui selline kokkupuude peaks aset leidma, pesta hoolikalt seebi ja veega, silmi loputada hoolikalt steriliseeritud veega või selle puudumisel puhta veega.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus valgantsikloviiri, gantsükloviiri või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Valgantsikloviiri, atsikloviiri ja valatsikloviiri keemilise struktuuri sarnasuse tõttu on võimalik ristuva ülitundlikkusreaktsiooni teke nende ravimite vahel. Seetõttu on valgantsikloviiri vastunäidustatud patsientidele, kellel esineb ülitundlikkus atsikloviiri või valatsikloviiri suhtes.

Valgantsikloviiri on vastunäidustatud imetamise ajal (vt lõik 4.6).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Enne ravi alustamist valgantsikloviiriga tuleb patsiente teavitada võimalikust ohust lootele. Loomkatsetes oli gantsikloviiril mutageenne, teratogeenne, aspermatogeenne ja kantserogeenne toime ning naise viljakust vähendav toime. Seetõttu tuleb inimestel valgantsikloviiri pidada potentsiaalseks teratogeeniks ja kantserogeeniks, mis võib põhjustada väärarenguid ja vähkkasvajaid (vt lõik 5.3). Samuti on tõenäoline, et valgantsikloviir põhjustab mööduvat või püsivat spermatogeneesi pärssimist. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid ravimeid. Mehed peavad nii ravi ajal kui ka vähemalt 90 päeva pärast ravi kasutama rasestumisvastast barjäärimeetodit, välja arvatud juhul, kui naispartneri rasestumisvõimalus on välistatud (vt lõigud 4.6, 4.8 ning 5.3).

Valgantsikloviiril on kantserogeenne ja reproduktsioonitoksiline toime ka pikemas perspektiivis.

Valgantsikloviiri (ja gantsikloviiri) saanud patsientidel on täheldatud raske leukopeenia, neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia, pantsütopeenia, luuüdi depressiooni ja aplastilise aneemia teket. Ravi ei tohi alustada, kui absoluutne neutrofiilide arv on alla 500 raku/mikroliitris või trombotsüütide arv alla 25 000 raku/mikroliitris või hemoglobiini tase alla 8 g/dl (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Kui profülaktika kestab üle 100 päeva, tuleb arvestada leukopeenia ja neutropeenia võimaliku tekkeriskiga (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1).

Valgantsikloviiri peab ettevaatusega kasutama patsientidel, kellel esineb ravieelselt tsütopeenia või anamneesis ravimiga seotud tsütopeenia või kes saavad kiiritusravi.

Ravi ajal on soovitatav regulaarselt kontrollida täisverepilti ja trombotsüütide arvu. Hoolikalt tuleb jälgida neerupuudulikkusega patsiente. Raske leukopeenia, neutropeenia, aneemia ja/või trombotsütopeeniaga patsientidel tuleks kaaluda ravi vereloome kasvufaktoritega ja/või ravi katkestamist (vt lõik 4.2).

Gantsikloviiri biosaadavus pärast valgantsikloviiri ühekordse 900 mg annuse manustamist on ligikaudu 60%, võrreldes ligikaudu 6%-ga pärast 1000 mg gantsikloviiri suukaudset manustamist (kapslitena). Gantsikloviiri liiga suuri annuseid seostatakse eluohtlike kõrvaltoimetega. Seetõttu on annustamisjuhiste täpne järgimine eriti tähtis ravi alustamisel, induktsioonravilt säilitusravile üleminekul ning patsientidel, kes võivad suukaudselt gantsikloviirilt üle minna valgantsikloviirile, kuna valgantsikloviiri ei saa gantsikloviiri kapslitega üks-ühele asendada. Üleminekul gantsikloviiri kapslitelt valgantsikloviirile tuleb patsiente teavitada üleannustamise ohust, kui nad võtavad valgantsikloviiri tablette määratust rohkem (vt lõigud 4.2 ja 4.9).

Neerufunktsiooni häirete korral on vajalik annuse korrigeerimine kreatiniini kliirensi alusel (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Valgantsikloviiri ei tohi kasutada hemodialüüsi saavatel patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Imipeneem-tsilastatiini ja gantsikloviiri kasutavatel patsientidel on kirjeldatud krampide teket. Valgantsikloviiri tohib koos imipeneem-tsilastatiiniga kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.5).

Patsiente, kes saavad samaaegset ravi valgantsikloviiri ja (a) didanosiini, (b) müelosupressiivse toimega ravimite (nt zidovudiin) või (c) neerufunktsiooni mõjutavate ainetega, tuleb hoolikalt jälgida suurenenud toksilisuse ilmingute suhtes (vt lõik 4.5).

Kontrollitud kliinilises uuringus, kus valgantsikloviiri kasutati CMV infektsiooni profülaktiliseks raviks transplantatsiooni korral (üksikasjalikum teave vt lõik 5.1), ei osalenud siirdatud kopsu ja soolega patsiendid. Seetõttu on nende patsientide kohta saadud vähe andmeid.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed valgantsikloviiriga

Valgantsikloviiriga ei ole in vivo koostoimeuuringuid teostatud. Kuna valgantsikloviir metaboliseerub ulatuslikult ja kiiresti gantsikloviiriks, võivad valgantsikloviiri kasutamisel tekkida ka gantsikloviiriga seotud koostoimed.

Koostoimed gantsikloviiriga

Imipeneem-tsilastatiin

Gantsükloviiri ja imipeneem-tsilastatiini samaaegselt kasutavatel patsientidel on kirjeldatud krampide teket. Neid ravimeid tohib koos kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.4).

Probenetsiid

Koos suukaudse gantsikloviiriga manustatud probenetsiid viis gantsikloviiri renaalse kliirensi statistiliselt olulise vähenemiseni (20%) ja seeläbi plasmakontsentratsiooni statistiliselt olulise suurenemiseni (40%). Need muutused olid kooskõlas koostoime mehhanismiga, mis hõlmab konkureerivat tubulaarset sekretsiooni neerudes. Seetõttu tuleb probenetsiidi ja valgantsikloviiri kasutavaid patsiente hoolikalt jälgida gantsikloviiri toksilisuse suhtes.

Gantsikloviiri toime teistele ravimitele

Zidovudiin

Zidovudiini manustamisel koos suukaudse gantsikloviiriga täheldati zidovudiini AUC vähest (17%), kuid statistiliselt olulist suurenemist. Samuti oli gantsikloviiri kontsentratsioon zidovudiiniga koosmanustamisel madalam, see ei olnud aga statistiliselt oluline. Kuna nii zidovudiin kui gantsikloviir võivad põhjustada neutropeeniat ja aneemiat, ei pruugi mõned patsiendid taluda samaaegset ravi täisannustega (vt lõik 4.4).

Didanosiin

Didanosiini plasmakontsentratsioon leiti olevat püsivalt tõusnud selle manustamisel koos gantsikloviiriga (nii intravenoosne kui suukaudne). Gantsikloviiri suukaudsete annuste 3 g ja 6 g ööpäevas kasutamisel on täheldatud didanosiini AUC suurenemist 84...124% ning intravenoossete annuste 5 ja 10 mg/kg ööpäevas puhul 38...67%. Puudus kliiniliselt oluline toime gantsikloviiri kontsentratsioonile. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida didanosiini toksilisuse suhtes (vt lõik 4.4).

Mükofenolaatmofetiil

Suukaudse mükofenolaatmofetiili (MMF) ja intravenoosse gantsikloviiri soovitatud annuste ühekordse manustamise uuringu tulemuste ning neerupuudulikkuse teadaoleva mõju põhjal MMFi ja gantsikloviiri farmakokineetikale võib oodata, et nende ravimite (millel on konkureeriv toime renaalsele tubulaarsekretsioonile) koosmanustamine viib mükofenoolhappe fenoolglükuroniidi (MPAG) ja gantsikloviiri kontsentratsiooni suurenemiseni. Ei ole oodata olulisi muutusi mükofenoolhappe farmakokineetika osas ning MMFi annus ei vaja korrigeerimist. MMFi ja gantsikloviiri koosmanustamisel neerupuudulikkusega patsientidele tuleb järgida gantsikloviiri annustamissoovitusi ja patsiente hoolikalt jälgida. Kuna nii mükofenolaatmofetiil (MMF) kui gantsükloviir võivad põhjustada neutropeeniat ja leukopeeniat, tuleb patsiente jälgida aditiivse toksilisuse suhtes.

Zaltsitabiin

Gantsikloviiri ja zaltsitabiini samaaegse manustamise järgselt ei täheldatud kliiniliselt olulisi farmakokineetika muutusi. Nii valgantsikloviir kui zaltsitabiin võivad põhjustada perifeerset neuropaatiat ning patsiente tuleb selle suhtes jälgida.

Stavudiin

Stavudiini ja suukaudse gantsikloviiri koosmanustamisel ei täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Trimetoprim

Trimetoprimi ja suukaudse gantsikloviiri samaaegsel manustamisel kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud. Kuna mõlemal ravimil on teadaolev müelosupressiivne toime, võib suureneda toksilisus ning seetõttu tohib neid ravimeid üheaegselt kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud.

Muud retroviirusevastased ravimid

Terapeutiliste kontsentratsioonide puhul ei ole tõenäoline ei sünergistlik ega antagonistlik toime HIV inhibeerimisele gantsikloviiri juuresolekul ega CMV inhibeerimisele erinevate retroviirusevastaste ravimite juuresolekul. Metaboolsed koostoimed näiteks proteaasi inhibiitorite või mittenukleosiidpöördtranskriptaasi inhibiitoritega on ebatõenäolised seetõttu, et P450 ei osale gantsikloviiri metabolismis.

Muud võimalikud koostoimed

Toksilisus võib suureneda valgantsikloviiri manustamisel koos või vahetult enne või pärast teisi ravimeid, mis pärsivad kiirestijagunevate rakupopulatsioonide replikatsiooni näiteks mis esinevad luuüdis, testistes, naha kasvavates kihtis ja seedetrakti limaskestas. Sellisteks ravimiteks on dapsoon, pentamidiin, flutsütosiin, vinkristiin, vinblastiin, adriamütsiin, amfoteritsiin B, trimetoprimi/sulfa kombinatsioonid, nukleosiidi analoogid ja hüdroksüuurea.

Kuna gantsikloviir eritub neerude kaudu (vt lõik 5.2), võib toksilisus suureneda ka gantsikloviiri manustamisel koos ravimitega, mis võivad aeglustada gantsikloviiri renaalset kliirensit ja viia seeläbi plasmakontsentratsiooni suurenemiseni organismis. Gantsikloviiri renaalset kliirensit saab pärssida kahe mehhanismi vahendusel: (a) nefrotoksilisus, põhjuseks sellised ravimid nagu tsidofoviir ja foskarnet, ning (b) aktiivse tubulaarsekretsiooni konkureeriv pärssimine neerudes, näiteks teiste nukleosiidi analoogide poolt.

Valgantsikloviiri ja kõigi nimetatud ravimite samaaegset kasutamist tuleks kaaluda vaid juhul, kui ravist oodatav kasu ületab võimalikud ohud (vt lõik 4.4).

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad andmed valgantsikloviiri kasutamise kohta rasedatel. Aktiivne metaboliit gantsikloviir läbib kergesti platsentabarjääri. Farmakoloogilise toimemehhanismi ja gantsikloviiri loomkatsetes täheldatud reproduktsioonitoksilisuse (vt lõik 5.3) põhjal on inimestel teoreetiline oht ravimi teratogeenseks toimeks.

Valgantsikloviiri tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui ravist oodatav kasu emale ületab võimaliku teratogeense toime ohu lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas gantsikloviir eritub rinnapiima, kuid arvesse peab võtma ravimi rinnapiima eritumise ja tõsiste kõrvaltoimete põhjustamise võimalust rinnapiimatoidul lapsel. Seetõttu tuleb rinnaga toitmine lõpetada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid. Meespatsiendid peavad kasutama barjäärimeetodit valgantsikloviiri ravi ajal ja vähemalt 90 päeva jooksul pärast ravi lõppu, välja arvatud juhul, kui naispartneri rasestumisvõimalus on välistatud (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toimest autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Valgantsikloviiri ja/või gantsikloviiri kasutamisel on teatatud krampide, sedatsiooni, pearingluse, ataksia ja/või segasuse teket. Kui sellised nähud ilmnevad, võivad need mõjutada toiminguid, mis nõuavad tähelepanu, seal hulgas võimet juhtida autot või käsitseda masinaid.

4.8Kõrvaltoimed

Valgantsikloviir on gantsikloviiri eelravim, mis metaboliseerub pärast suukaudset manustamist kiiresti ja ulatuslikult gantsükloviiriks. Seetõttu võivad valgantsikloviiri manustamisel ilmneda gantsikloviiri kasutamisega seotud kõrvaltoimed. Kõiki valgantsikloviiri kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimeid on eelnevalt täheldatud ka gantsikloviiri puhul. Kõige sagedasemad valgantsikloviiri manustamise järgsed kõrvaltoimed täiskasvanutel olid neutropeenia, aneemia ja kõhulahtisus.

Valgantsikloviiri on seotud kõhulahtisuse suurema esinemissagedusega kui intravenoosne gantsikloviir. Lisaks on valgantsikloviiri kasutamisel kõrgem risk neutropeenia ja leukopeenia tekkeks võrreldes suukaudse gantsükloviiriga.

Rasket neutropeeniat (ANC < 500 rakku/mikroliitris) on sagedamini täheldatud valgantsikloviirravi saavatel CMV retiniidiga kui valgantsikloviiri saavatel siirdatud elundiga patsientidel.

Järgnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed ja esinemissagedused, mida kirjeldati kliinilistes uuringutes valgantsikloviiri, suukaudse gantsikloviiri või intravenoosse gantsikloviiri kasutamisel. Loetletud kõrvaltoimeid täheldati kliinilistes uuringutes ravimi kasutamisel AIDS’i haigetel CMV retiniidi induktsiooni- või säilitusraviks ning maksa-, neeru- või südamesiirikuga patsientidel CMV infektsiooni profülaktikaks. Tabelis sulgudes olev sõna (raske) näitab, et kõrvaltoimet on vastava esinemissageduse puhul kirjeldatud nii kerge/keskmise kui raske/eluohtlikuna.

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Rasket trombotsütopeeniat võib seostada potentsiaalselt eluohtliku verejooksuga.

Lapsed:

Valgantsikloviiri kasutamisel kohta lastel on väga vähe andmeid (vt ka lõigud 5.1 ja 5.2 Järgnevas tabelis on esitatud kokkuvõte kõigi kõrvaltoimete kohta, mis esinesid üle 10 % (väga sageli) valatsikloviirravi ajal lastel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Valgantsikloviiri üleannustamine

Ühel täiskasvanul tekkis surmaga lõppenud luuüdi depressioon (luuüdi aplaasia) mitu päeva pärast ravimi manustamist annuses, mis oli vähemalt 10 korda suurem patsiendi neerufunktsiooni häire raskusele (kreatiniini kliirensi langus) vastavast annusest.

Arvatakse, et valgantsikloviiri üleannustamisel võib suureneda ka toksiline toime neerudele (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Valgantsikloviiri üleannustamise korral võivad hemodialüüs ja hüdratsioon olla efektiivsed ravimi sisalduse vähendamisel vereplasmas (vt lõik 5.2).

Intravenoosse gantsikloviiri üleannustamine

Intravenoosse gantsikloviiri üleannustamise juhtusid on täheldatud kliinilistes uuringutes ja ravimi turuletulekujärgselt. Mõnel juhul ei kirjeldatud sümptomite teket. Enamikel patsientidest ilmnes üks või enam järgnevalt nimetatud kõrvaltoimet:

-Veresüsteemi toksilisus: pantsütopeenia, luuüdi depressioon, luuüdi aplaasia, leukopeenia, neutropeenia, granulotsütopeenia.

-Maksatoksilisus: hepatiit, maksafunktsiooni häired.

-Neerutoksilisus: hematuuria süvenemine olemasoleva neerukahjustusega patsiendil, äge neerupuudulikkus, kreatiniinisisalduse tõus.

-Seedetrakti toksilisus: kõhuvalu, kõhulahtisus, oksendamine.

-Neurotoksilisus: generaliseerunud treemor, krambid.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: nukleosiidid ja nukleotiidid, v.a pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AB14.

Toimemehhanism

Valgantsikloviir on gantsikloviiri L-valüülester (eelravim), mis muudetakse pärast suukaudset manustamist kiiresti ja ulatuslikult soole- ja maksaesteraaside poolt gantsikloviiriks. Gantsikloviir on 2’-deoksüguanosiini sünteetiline analoog, mis pärsib herpesviiruste replikatsiooni in vitro ja in vivo. Tundlikud viirused on inimese tsütomegaloviirus (human cytomegalovirus, HCMV), Herpes simplex- viirus-1 ja -2 (HSV-1 ja HSV-2), inimese herpesviirus-6, -7 ja -8 (HHV-6, HHV-7, HHV-8), Epstein- Barri viirus (EBV), Varicella zoster-viirus (VZV) ja B-hepatiidi viirus (hepatitis B virus, HBV).

CMV-ga infitseeritud rakkudes fosforüülitakse gantsikloviir esialgu viiruse proteiinkinaasi UL97 poolt gantsikloviirmonofosfaadiks. Edasine fosforüülimine leiab aset tsellulaarsete kinaaside poolt, mille tulemusena tekib gantsikloviirtrifosfaat, mis seejärel metaboliseerub aeglaselt rakusiseselt. Trifosfaadi metabolismi on demonstreeritud HSV- ja HCMV-ga infitseeritud rakkudes poolväärtusaegadega vastavalt 18 ja 6...24 tundi pärast ekstratsellulaarse gantsikloviiri eemaldamist. Kuna fosforüülimine sõltub suurel määral viiruse kinaasist, leiab gantsikloviiri fosforüülimine aset eeskätt viirusega nakatunud rakkudes.

Gantsikloviiri virustaatiline toime on tingitud viiruse DNA sünteesi pärssimisest järgmiste mehhanismide teel: (a) deoksüguanosiintrifosfaadi DNA-ga ühinemise konkureeriv pärssimine viiruse DNA polümeraasi poolt, ning (b) gantsikloviirtrifosfaadi ühinemine viiruse DNA-ga, põhjustades viiruse DNA pikenemise lõppemist või väga vähest edasist pikenemist.

Viirusevastane toime

Gantsikloviiri tüüpiline antiviraalne IC50 CMV vastu in vitro on 0,08 mikromooli (0,02 mikrogrammi/ml) – 14 mikromooli (3,5 mikrogrammi/ml).

Valgantsikloviiri`i kliinilist viirusevastast toimet on demonstreeritud esmaselt diagnoositud CMV retiniidiga AIDSi patsientide ravis. CMV uriinis vähenes 46%-lt (32/69) uuringusse lülitumisel 7%-ni (4/55) pärast 4 nädalat kestnud valgantsikloviiri ravi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus CMV retiniidi ravi:

Esmakordselt diagnoositud CMV retiniidiga patsiendid randomiseeriti ühes uuringus saama induktsioonravi valgantsikloviiri (900 mg 2 korda päevas) või intravenoosse gantsikloviiriga (5 mg/kg 2 korda päevas). CMV retiniidi progresseerumisega patsientide osakaal oli 4 nädala möödudes sama mõlemas ravigrupis, vastavalt 7/70 ja 7/71 intravenoosse gantsikloviiri ja valgantsikloviiri grupis.

Induktsioonravi järgselt said selles uuringus osalevad patsiendid säilitusravi valgantsikloviiriga annuses 900 mg üks kord päevas. Keskmine aeg randomiseerimisest CMV retiniidi progresseerumiseni valgantsikloviiri induktsioon- ja säilitusravi saanud grupis oli 226 (160) päeva

ning intravenoosse gantsikloviiriga induktsioonravi ja valgantsikloviiri säilitusravi saanud grupis 219 (125) päeva.

CMV infektsiooni profülaktika elundi siirdamisel:

Siirdatud südame, maksa ja neeruga patsientidel (uuringus ei osalenud kopsu- ja seedetrakti transplantaadiga patsiendid), kellel on suur oht CMV infektsiooni tekkeks (D+/R-), on läbi viidud topeltpime, platseebokontrolliga kliiniline võrdlusuuring, kus manustati valgantsikloviiri (900 mg üks kord ööpäevas) või suukaudset gantsikloviiri (1000 mg 3 korda ööpäevas), alustades ravi siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ja jätkates ravi kuni 100. päevani pärast transplantatsiooni. CMV infektsiooni (CMV-sündroom + kudede invasiivne haigus) esinemissagedus esimese siirdamisjärgse 6 kuu jooksul oli 12,1% valgantsikloviiri grupis (n=239) võrreldes 15,2%-ga suukaudse gantsikloviiri grupis (n=125). Enamik juhtudest ilmnes pärast profülaktika lõppemist (pärast 100. päeva), kusjuures valgantsikloviiri grupis tekkisid need keskmiselt hiljem kui suukaudse gantsikloviiri grupis. Ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus esimese 6 kuu jooksul oli 29,7% valgantsikloviiri saavatel patsientidel, võrreldes 36,0%-ga suukaudse gantsikloviiri grupis. Transplantaadi kaotuse esinemissagedus oli mõlemas grupis ühesugune, esinedes 0,8%-l patsientidest.

Topeltpime, platseebokontrolliga uuring viidi läbi 326-l neerusiirdamise patsiendil, kellel oli suur risk CMV infektsiooni tekkeks (D+/R-), et hinnata valgantsikloviiri CMV infektsiooni profülaktikaks kasutamise efektiivsust ja ohutust, kui selle kestust pikendati 100 päevalt 200 päevani pärast siirdamist. Patsiendid randomiseeriti (1:1) saama valgantsikloviiri tablette (900 mg üks kord päevas), mida alustati siirdamisjärgse 10 päeva jooksul ning mis kestis kas kuni 200. päevani pärast siirdamist või kuni 100. päevani pärast siirdamist, millele järgnes platseebo kasutamine 100 päeva vältel.

Järgnevas tabelis on toodud patsientide protsent, kellel tekkis CMV infektsioon esimese 12 kuu jooksul pärast siirdamist.

CMV infektsiooniga neerusiirdamise läbinud patsientide protsent, 12 kuu ITT populatsioonA

1 CMV infektsiooni defineeritakse kui CMV sündroomi või kudede invasiivset haigust.

2 Kinnitatud CMV on CMV infektsiooni kliiniliselt kinnitatud haigusjuht. Patsientidel eeldati CMV infektsiooni esinemist, kui puudus 52. nädala hindamine ning kinnitatud CMV infektsioon enne seda ajamomenti.

A Kuni 24. kuuni saadud tulemused olid kooskõlas kuni 12. kuuni saadud tulemustega: kinnitatud või eeldatava CMV infektsiooni esinemissagedus oli 48,5% 100-päevase ravi grupis ja 34,2% 200- päevase ravi grupis; ravigruppide vaheline erinevus oli 14,3% [3,2%; 25,3%].

CMV infektsioon tekkis oluliselt väiksemal arvul riskirühma kuuluvatest neerusiirdamise patsientidest, kui CMV profülaktika valgantsikloviiriga kestis kuni siirdamisjärgse 200. päevani, võrreldes patsientidega, kes said CMV profülaktikat valgantsikloviiriga kuni siirdamisjärgse 100. päevani.

Siiriku elulemuse määr ning samuti biopsiaga tõestatud ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus oli sarnane mõlemas ravigrupis. Siiriku elulemuse määr 12 kuud pärast siirdamist oli 98,2% (160/163) 100-päevase raviskeemi puhul ja 98,1% (152/155) 200-päevase raviskeemi puhul. Kuni 24. kuuni pärast siirdamist teatati veel neljast siiriku kaotuse juhust, mida kõiki täheldati 100-päevase ravi grupis. Biopsiaga tõestatud ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus 12 kuud pärast siirdamist oli 17,2% (28/163) 100-päevase ja 11,0% (17/155) 200-päevase ravi puhul. Kuni 24. kuuni pärast siirdamist on teatatud veel ühest juhust 200-päevase ravi grupis.

Viiruse resistentsus

Viiruse resistentsus gantsükloviirile võib tekkida valgantsikloviiri pikaajalise kasutamise tagajärjel, tingituna mutatsioonidest viiruse kinaasi geenis (UL97), mis vastutab gantsükloviiri monofosforüülimise eest ja/või viiruse polümeraasi geenis (UL54). Viirus mutatsioonidega UL97 geenis on resistentne ainult gantsükloviirile, samal ajal viirus mutatsioonidega UL54 geenis võib anda ristuva resistentsuse teiste sarnase toimemehhanismiga viirusevastaste ravimite suhtes ja vastupidi.

CMV retiniidi ravi:

CMV genotüübi analüüs polümorfonukleaarsete leukotsüütide (PMNL) isolaatides 148 kliinilises uuringus osalenud patsiendilt on näidanud, et 2,2%, 6,5%, 12,8% ja 15,3% sisaldavad UL97 mutatsioone vastavalt pärast 3, 6, 12 ja 18 kuud kestnud ravi valgantsikloviiriga.

Transplantatsioonijärgne CMV infektsiooni profülaktika:

Aktiivse võrdlusravimiga uuring

Resistentsust uuriti CMV genotüübi analüüsis PMNL proovides, mis koguti i) 100. päeval (uuringuravimiga profülaktika lõpp) ja ii) CMV infektsiooni kahtluse juhtudel kuni 6 kuu jooksul pärast siirdamist. 245 patsiendilt, kes randomiseeriti valgantsikloviiri gruppi, saadi analüüsimiseks 198 100. päeva proovi ning ei leitud gantsükloviiri suhtes resistentsust põhjustavaid mutatsioone. Võrdlusravimi suukaudse gantsükloviiri grupi patsientidelt saadud 103 proovis leiti 2 (1,9%) resistentsusmutatsiooni.

245 patsiendist, kes randomiseeriti valgantsikloviiri gruppi, testiti 50 CMV viiruse kahtlusega patsiendilt saadud proovi ja resistentsusmutatsioone ei leitud. 127 patsiendist, kes randomiseeriti võrdlusravimi gantsükloviiri gruppi, testiti 20 CMV viiruse kahtlusega patsiendilt saadud proovi, millest leiti 2 resistentsusmutatsiooni, mis annab resistentsuse esinemissageduseks 6,9%.

Profülaktika uuring kestuse pikendamiseks 100 päevalt 200 päevani pärast siirdamist

Genotüübi analüüs viidi läbi 72-lt resistentsusanalüüsi kriteeriumidele vastanud patsiendilt eraldatud viirusest saadud geenidel UL54 ja UL97. Need olid patsiendid, kellel oli positiivne viiruse hulk (> 600 koopia/ml) profülaktika lõppedes ja/või patsiendid, kellel oli kinnitatud CMV infektsioon kuni 12 kuud (52 nädalat) pärast siirdamist. Kolmel patsiendil kummaski ravigrupis oli teadaolev gantsikloviiri resistentsusmutatsioon.

Lapsed

II faasi farmakokineetilises ja ohutusuuringus said siirdatud elundiga lapsed (vanus 4 kuud kuni 16 aastat, n = 63) valgantsikloviiri üks kord ööpäevas kuni 100 päeva jooksul laste annustamisalgoritmi järgi, mis annab samasuguse ekspositsiooni kui täiskasvanutel (vt lõik 5.2). Ravijärgne jälgimisaeg kestis 12 nädalat. CMV D/R seroloogiline staatus oli uuringu alguses D+/R– 40%-l, D+/R+ 38%-l, D– /R+ 19%-l ja D–/R– 3%-l juhtudest. CMV viiruse olemasolust teatati 7 patsiendi puhul. Täheldatud ravimi kõrvaltoimed sarnanesid täiskasvanutel esinevatega (vt lõik 4.8). Need on liiga vähe andmeid, et võimaldada järeldusi tõhususe või annustamiseks lastel.

Esimeses uuringus uuriti ühekordse valgantsikloviiri annuse (annused 14...16...20 mg/kg) farmakokineetikat ja ohutust 24-l sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga vastsündinul (vanus 8...34 päeva) (vt lõik 5.2). Vastsündinud said 6 nädalat viirusvastast ravi, sealjuures 24-st patsiendist 19 said kuni 4 nädalat ravi suukaudse valgantsikloviiriga ja ülejäänud 2 nädalat i.v. gantsikloviiri. Ülejäänud 5 patsienti said enamiku uuringu ajast i.v. gantsikloviiri. See ravinäidustus ei

ole praegu soovitatav valgantsikloviiri jaoks. Uuringute ülesehitus ja saadud andmed on liiga piiratud, et teha asjakohaseid järeldusi valgantsikloviiri tõhususe ja ohutuse kohta.

5.2Farmakokineetilised omadused

Valgantsikloviiri farmakokineetilisi omadusi on uuritud HIV- ja CMV-seropositiivsetel patsientidel ning AIDSi ja CMV retiniidiga patsientidel ja siirdatud elundiga patsientidel.

Imendumine

Valgantsikloviir on gantsikloviiri eelravim, mis imendub seedetraktist hästi ning metaboliseerub sooleseinas ja maksas kiiresti ja ulatuslikult gantsükloviiriks. Valgantsikloviiri süsteemne ekspositsioon on mööduv ja madal. Gantsikloviiri absoluutne biosaadavus valgantsikloviirist on ligikaudu 60% ning tulenev süsteemne ekspositsioon on sarnane veenisisesel manustamisel saavutatule (vt alljärgnev tabel). Võrdluseks, gantsikloviiri biosaadavus pärast 1000 mg peroraalse gantsikloviiri manustamist (kapslitena) on 6...8%.

Valgantsikloviir HIV ja CMV positiivsetel patsientidel:

Süsteemne ekspositsioon HIV ja CMV positiivsetel patsientidel pärast gantsikloviiri ja valgantsikloviiri

Gantsikloviiri efektiivsus CMV progresseerumiseni kuluva aja pikendamisel on korrelatsioonis süsteemse ekspositsiooniga (AUC).

Valgantsikloviir siirdatud elundiga patsientidel:

Gantsikloviiri süsteemne ekspositsioon püsikontsentratsiooni faasis siirdatud elundiga patsientidel pärast gantsikloviiri ja valgantsikloviiri suukaudset manustamist:

Gantsikloviiri süsteemne ekspositsioon südame-, neeru- ja maksasiirikuga patsientidel oli neerufunktsioonist lähtuva ravimi annustamise algoritmi kohaselt sarnane pärast valgantsikloviiri suukaudset manustamist saavutatule.

Toidu mõju:

Annuse proportsionaalsust gantsikloviiri AUC suhtes pärast valgantsikloviiri manustamist annuses 450...2625 mg on demonstreeritud ainult täis kõhuga. Kui valgantsikloviiri manustati koos toiduga soovitatud annuses 900 mg, täheldati gantsikloviiri keskmise AUC (ligikaudu 30%) kui keskmiste Cmax väärtuste suurenemist (ligikaudu 14%). Koos toiduga manustamisel vähenevad ka patsientidevahelised gantsikloviiri ekspositsiooni erinevused. Kliinilistes uuringutes on valgantsikloviiri manustatud ainult koos toiduga. Seetõttu soovitatakse valgantsikloviiri manustada koos toiduga (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Valgantsikloviiri kiire konversiooni tõttu gantsikloviiriks ei ole valgantsikloviiri seonduvust plasmavalkudega määratud. Gantsikloviiri seonduvus plasmavalkudega oli 1...2% kontsentratsioonivahemikus 0,5...51 mikrogrammi/ml. Gantsikloviiri jaotusruumala (Vd) püsikontsentratsiooni faasis pärast veenisisest manustamist oli 0,680 ± 0,161 l/kg (n=114).

Biotransformatsioon

Valgantsikloviir metaboliseerub kiiresti ja ulatuslikult gantsikloviiriks; teisi metaboliite ei ole kindlaks tehtud. Suukauduselt manustatud radioloogiliselt märgistatud gantsikloviiri (1000 mg ühekordne annus) ükski metaboliit ei moodustanud üle 1...2% radioaktiivsusest roojas või uriinis.

Eritumine

Valgantsikloviiri eritub gantsikloviirina neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarse sekretsiooni teel. Renaalne kliirens moodustab 81,5% ±22% (n=70) gantsikloviiri süsteemsest kliirensist. HIV- ja CMV-seropositiivsetel isikutel on gantsikloviiri poolväärtusaeg valgantsikloviirist 4,1 ± 0,9 tundi.

Farmakokineetika erijuhtudel

Neerukahjustusega patsiendid

Neerufunktsiooni langus viis gantsikloviiri kliirensi languseni valgantsikloviirist, millega kaasnes terminaalse poolväärtusaja vastav pikenemine. Seetõttu on neerufunktsiooni häirete korral vajalik annuse kohandamine (vt lõigud 4.2 ning 4.4).

Hemodialüüsi saavad patsiendid

Hemodialüüsi saavatel patsientidel õhukese polümeerikattega valgantsikloviiri 450 mg tablettide annustamisjuhised puuduvad, kuna nendele patsientidele vajalik valgantsikloviiri üksikannus on alla 450 mg tabletitugevuse. Seega ei tohi valgantsikloviiri õhukese polümeerikattega tablette nendel patsientidel kasutada (vt lõigud 4.2 ning 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidel ei ole valgantsikloviiri õhukese polümeerikattega tablettide ohutust ja efektiivsust uuritud. Maksakahjustus ei tohiks mõjutada gantsikloviiri farmakokineetikat, kuna ravim eritub neerude kaudu ning seetõttu puuduvad annustamise erijuhised.

Lapsed

II faasi farmakokineetilises ja ohutusuuringus said siirdatud elundiga lapsed (vanus 4 kuud kuni 16 aastat, n = 63) valgantsikloviiri üks kord päevas kuni 100 päeva jooksul. Farmakokineetika parameetrid olid sarnased erinevate organi tüüpide ja vanuserühmade vahel ning võrreldavad täiskasvanute omadega. Populatsiooni farmakokineetiline modelleerimine näitas, et biosaadavus oli ligikaudu 60%. Kliirensit mõjutas positiivselt nii kehapindala kui ka neerufunktsioon. Organismi keskmine totaalne kliirens oli 5,3 l / h (88,3 ml / min) patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on 70,4 ml / min.

Järgnev tabel näitab Cmax, t½ ja AUC keskmisi väärtusi koos standardhälvetega asjaomase lastelt võrreldes täiskasvanute andmetega:

* Saadud uuringu raportist PV 16000

Üks kord ööpäevas manustatud valgantsikloviiri annus põhines keha pindalal (BSA) ja Schwartzi valemist (CrCLS) tuletatud kreatiniini kliirensil (CrCl) ning see arvutati alloleva võrrandi põhjal:

Lapse annus (mg) = 7 x BSA x CrCLS (vt Mostelleri BSA valem ja Schwartzi kreatiniini kliirensi valem allpool).

k x Pikkus (cm) Schwartzi kreatiniini kliirens (ml/min/1.73 m) = ------------------------------------

Seerumi kreatiniini sisaldus (mg/dl)

kus

< 2-aastastel patsientidel on k = 0,45

2 kuni < 13-aastastel poistel ja 2...16-aastastel tüdrukutel k = 0,55 13...16-aastastel poistel k = 0,7.

Annus ei ületa täiskasvanute 900 mg annus. Veel kui Schwartzi valemi järgi arvutatud kreatiniini kliirens ületab 150 ml/min/1,73 m, tuleb võrrandis kasutada maksimaalset väärtust 150 ml/min/1,73 m. Tuleb märkida, et laste annuse algoritmi töötati põhineb farmakokineetilisi andmeid ainult ja ei ole kontrollitud efektiivsuse ja ohutuse uuringud (vt 5.1).

Gantsikloviiri farmakokineetikat pärast valgantsikloviiri manustamist hinnati kahes sümptomaatilise kaasasündinud CMV infektsiooniga vastsündinutel ja imikutel läbi viidud uuringus. Esimeses uuringus said 24 vastsündinut vanuses 8...34 päeva gantsikloviiri intravenoosses annuses 6 mg/kg kaks korda ööpäevas. Seejärel said patsiendid suukaudset valgantsikloviiri, kus valgantsikloviiri suukaudse lahuse pulbri annus jäi vahemikku 14...20 mg/kg kaks korda ööpäevas; valgantsikloviiri suukaudse lahuse pulbri annus 16 mg/kg kaks korda ööpäevas tagas vastsündinutel võrreldava gantsikloviiri ekspositsiooni nagu gantsükloviiri intravenoosne annus 6 mg/kg kaks korda ööpäevas. Gantsikloviiri ekspositsioon oli ka sarnane täiskasvanu 5 mg/kg intravenoosse annuse manustamise järel täheldatuga.

Järgnev tabel näitab AUC, Cmax ja t½ keskmisi väärtusi koos standardhälvetega võrreldes täiskasvanute andmetega:

GAN = gantsikloviir, i.v.

VAL = valgantsikloviir, suukaudne

Farmakokineetiline modelleerimise ettepanek, et tüüpiline kliirensi väärtus (l / h), jaotusruumala (l) ja biosaadavus gantsikloviiri vastsündinutel oli 0,146 x kehakaal1,68, 1,15 x kehakaal, ja 54%. Need andmed on liiga piiratud, et teha järeldusi tõhususe ja annustamissoovituste kohta kaasasündinud CMV infektsiooniga lastel.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Valgantsikloviir on gantsikloviiri eelravim ja seetõttu kehtivad gantsikloviiri puhul täheldatud toimed võrdselt ka valgantsikloviiri puhul. Prekliinilistes ohutusuuringutes oli valgantsikloviiri toksilisus samasugune nagu gantsikloviiril ja see ilmnes gantsikloviiri kontsentratsioonide puhul, mis on võrreldavad või madalamad inimestel pärast induktsiooniannuse manustamist täheldatavatest kontsentratsioonidest.

Täheldati gonadotoksilisust (testiste atroofia) ja nefrotoksilisust (ureemia, rakuline degeneratsioon), mis olid pöördumatud, samuti müelotoksilisust (aneemia, neutropeenia, lümfotsütopeenia) ja seedetrakti toksilisust (limaskestarakkude nekroos), mis olid pöörduvad.

Täiendavad uuringud on näidanud, et gantsikloviiril on mutageenne, kantserogeenne, teratogeenne, embrüotoksiline, aspermatogeenne (st mehe viljakust kahjustav) ja naise viljakust vähendav toime.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos (klass-101 ja klass-102)

Krospovidoon (typ-B)

Povidoon K30

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos (3 cP, 6 cP)

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 400

Polüsorbaat 80

Punane raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Valganciclovir Aurobindo õhukese polümeerikattega tabletid on saadaval polüamiid/ alumiinium/ PVC- alumiinium blisterpakendites ning HDPE pudelis, millel on polüpropüleenist kork ja vatipadjake.

Pakendi suurused:

Blisterpakendid: 10, 60 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

HDPE pudel: 60 ja 1000 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks <ja käsitlemiseks>

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Aurobindo Pharma (Malta) Limited

Vault 14, Level 2, Valletta Waterfront

Floriana FRN 1913

Malta

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

03.12.2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

detsember 2016