Velbienne - õhukese polümeerikattega tablett (2mg +1mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

velbienne 2 mg/1 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2,0 mg dienogesti ja 1,0 mg östradioolvaleraati (vastab 0,764 mg östradioolile).

INN. Estradioli valeras, dienogestum

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 58,22 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Tabletid on heleroosad, ümmargused, läbimõõduga ligikaudu 6 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Östrogeenide puudusest tingitud sümptomite hormoonasendusravi (HAR) postmenopausis naistel, kellel on viimasest menstruatsioonist möödunud rohkem kui üks aasta.

Üle 65-aastaste naiste ravimise kogemus on piiratud.

Annustamine ja manustamisviis

Suukaudne.

Kuidas alustada velbienne võtmist

Naised, kes ei võta hormoonasendusravi (HAR) või naised, kes viiakse üle teiselt kombineeritud HAR preparaadilt, mida võetakse pidevalt, võivad ravi alustada igal ajal.

Naised, kes viiakse üle HAR pidevalt järjestikuselt raviskeemilt, alustavad ravi järgmisel päeval pärast eelmise raviskeemi lõpetamist.

Naised, kes viiakse üle tsükliliselt HAR skeemilt, alustavad ravi järgmisel päeval pärast ravivaba perioodi lõppemist.

Annustamine

Üks tablett ööpäevas. Üks blisterpakend sisaldab tablette 28 ravipäevaks.

Manustamisviis

Tabletid neelatakse tervelt vähese vedelikuga. Ravi on pidev, st uue pakendiga alustatakse kohe pärast eelmist, ilma vahepausi tegemata. Tabletid võetakse eelistatult iga päev samal kellaajal. Juhul kui tablett ununeb võtmata, tuleb see võtta niipea kui võimalik. Kui möödunud on üle 24 tunni, siis ei ole vaja võtta lisatabletti. Kui vahele jääb mitu tabletti, on võimalik veritsuse teke.

Postmenopausi sümptomite ravi alustamiseks ja jätkamiseks peab alati kasutama väikseimat efektiivset annust lühima aja jooksul (vt ka lõik 4.4).

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Teadaolev, kahtlustatav või varasem rinnanäärmevähk;
• Teadaolev või kahtlustatav östrogeensõltuv pahaloomuline kasvaja (nt endomeetriumi vähk);
• Ebaselge põhjusega vereeritus suguteedest;
• Ravimata endomeetriumi hüperplaasia;
• Varasem või käesolev venoosne trombemboolia (süvaveenitromboos, kopsuemboolia);
• Teadaolev trombofiilne häire (nt proteiin C, proteiin S või antitrombiini puudulikkus, vt lõik 4.4);
• Aktiivne või hiljutine arteriaalne trombemboolne haigus (nt stenokardia, müokardiinfarkt);
• Äge maksahaigus või anamneesis maksahaigus, kuni maksafunktsiooni analüüsid ei ole normaliseerunud;
• Teadaolev ülitundlikkus toimeainete või mis tahes abiainete suhtes;
• Porfüüria.

HAR tohib postmenopausi sümptomite raviks alustada üksnes juhul, kui sümptomid tuntavalt halvendavad inimese elukvaliteeti. Kõikidel juhtudel tuleb vähemalt üks kord aastas hinnata riski ja kasu suhet, kusjuures HAR tohib jätkata üksnes nii kaua, kuni kasu kaalub üles riski.

Tõendusmaterjali HAR kasutamisega seotud riskide kohta enneaegse menopausi korral on vähe. Et noorte naiste puhul on absoluutne risk väiksem, võib nende naiste puhul kasu-riski suhe olla isegi soodsam kui vanematel naistel.

Meditsiiniline läbivaatus/jälgimine

Enne hormoonasendusravi alustamist või uuesti alustamist tuleb koguda täielik isiklik ja perekonna anamnees. Sellest ja vastunäidustustest ning hoiatustest ravimi kasutamisel lähtutakse füüsilise läbivaatuse korraldamisel (sh väikevaagna ja rinnanäärmete uuringud). Ravi ajal on soovitatavad perioodilised kontroll-läbivaatused, mille sagedus ja iseloom kohandatakse vastavalt naise individuaalsetele vajadustele. Naistele tuleb selgitada, millistest muutustest rindades on vaja koheselt teavitada oma arsti või meditsiiniõde (vt allpool „Rinnanäärmevähk“). Teostatavad uuringud, sh mammograafia, tuleb teostada tavakohaseid sõeluuringu nõudeid järgides ning vastavalt naise individuaalsetele kliinilistele vajadustele.

Seisundid, mis vajavad jälgimist

Kui midagi järgnevast esineb patsiendil praegu, on esinenud varem ja/või on süvenenud raseduse ajal või varasema hormoonravi ajal, peab patsient olema hoolika järelevalve all. Tuleb arvestada asjaoluga, et need seisundid võivad korduda või süveneda ka ravi ajal velbienne’ga. Sellised seisundid on eeskätt:

• leiomüoom (emaka fibroidid) või endometrioos;
• trombemboolsete häirete riskitegurid (vt allpool);
• östrogeensõltuvate kasvajate riskitegurid, nt rinnanäärmevähk 1. astme sugulasel;
• hüpertensioon;
• maksahaigused (nt maksa adenoom);
• suhkurtõbi, koos vaskulaarse kahjustusega või ilma;
• kolelitiaas;
• migreen või (tugev) peavalu;
• süsteemne erütematoosne luupus;
• anamneesis endomeetriumi hüperplaasia (vt allpool);
• epilepsia;
• astma;
• otoskleroos.

Põhjused ravi koheseks lõpetamiseks:

Ravi tuleb lõpetada, kui ilmneb vastunäidustus või järgmistes olukordades:

• ikterus või maksafunktsiooni halvenemine;
• oluline vererõhu tõus;
• migreenitüüpi peavalu teke;
• rasedus.

Endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoom

• Intaktse emakaga naistel on risk endomeetriumi hüperplaasia ja kartsinoomi tekkeks suurenenud, kui östrogeeni manustatakse monoteraapiana pikema aja jooksul. Östrogeeni monoteraapia kasutajatel on teatatud riski suurenemisest endomeetriumi vähi tekkeks võrreldes mittekasutajatega, kusjuures risk võib olla 2...12 –korda suurem, sõltuvalt ravi kestusest ja östrogeeni annusest (vt lõik 4.8). Pärast ravi lõpetamist jääb kõrgenenud risk püsima vähemalt 10 aastaks.
• Progestageeni tsükliline lisamine raviskeemi vähemalt 12 päevaks iga kuu/28päevase tsükli kohta või pidev ravi kombineeritud östrogeeni ja progestageeni sisaldava preparaadiga hoiab mitte hüsterektomiseeritud naistel ära lisariski, mis esineb östrogeeni monoteraapia HAR kasutamisel.
• Esimestel ravikuudel võib esineda määrimist ja läbilöögiveritsust. Kui läbilöögiveritsused või määrimised algavad alles pärast mõni aeg kestnud ravi või ei lõpe pärast ravi katkestamist, siis on see piisav põhjus patsiendi uurimiseks, sh endomeetriumi biopsia, et välistada pahaloomuline protsess endomeetriumis.

Rinnanäärmevähk

Üldiselt viitavad tõendid rinnanäärmevähi riski suurenemisele naistel, kes võtavad kombineeritud östrogeeni ja progestageeni preparaate ja võimalik, et risk on suurenenud ka östrogeeni monoteraapia HAR preparaatide kasutajatel. Risk sõltub HAR võtmise kestusest.

Kombineeritud ravi östrogeeni ja progestageeniga

Randomiseeritud platseebokontolliga uuring WHI (Women’s Health Initiative study) ja epidemioloogilised uuringud on andnud ühesuguseid tulemusi, mis näitavad, et kombineeritud östrogeeni ja progestageeni sisaldava HAR puhul on naistel suurenenud risk rinnanäärmevähi tekkeks, mis ilmneb ligikaudu 3-aastase ravi järel (vt lõik 4.8).

Östrogeeni monoteraapia

WHI uuringus ei tuvastatud suurenenud riski rinnanäärmevähi tekkeks hüsterektomiseeritud naistel, kes kasutasid östrogeeni monoteraapia HAR. Jälgimisuuringutes on peamiselt teatatud vähesest riski suurenemisest rinnanäärmevähi diagnoosimiseks, mis on oluliselt väiksem võrreldes riskiga, mis esineb östrogeeni ja progestageeni kombinatsioonide kasutajatel (vt lõik 4.8).

Selline lisarisk ilmneb pärast mõneaastast kasutamist, kuid taandub ravieelsele tasemele mõne (kõige rohkem viie) aasta jooksul pärast ravi lõpetamist.

HAR, eeskätt östrogeen-progestageen kombineeritud ravi, suurendab mammograafilise kujutiste tihedust, mis võib raskendada rinnanäärmevähi radioloogilist avastamist.

Munasarjavähk

Munasarjavähki esineb tunduvalt harvem kui rinnanäärmevähki.

Ulatuslikust metaanalüüsist saadud epidemioloogilised andmed näitavad veidi suuremat riski naistel, kes kasutavad ainult östrogeeni või östrogeeni-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat hormoonasendusravimit; see risk suureneb pärast 5-aastast kasutamist ning väheneb aja jooksul pärast ravi lõpetamist.

Mõned teised uuringud, sh WHI- uuring näitavad, et kombineeritud hormoonasendusravimite kasutamine võib olla seotud sarnase või veidi väiksema riskiga (vt lõik 4.8).

Venoosne trombemboolia

- HAR on seostatud 1,3…3-kordselt suurenenud riskiga venoosse trombemboolia (VTE) tekkeks, sh süvaveenide tromboos või kopsuemboolia. Sellise sündmuse esinemine on tõenäolisem HAR kasutamise esimese aasta jooksul, mitte edaspidi.

• Patsientidel, kellel on teadaolev trombofiilne haigus, on suurem risk VTE tekkeks ja HAR võib seda riski suurendada. HAR on seetõttu neile patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
• VTE üldteada riskitegurid on östrogeenide kasutamine, kõrge vanus, suur kirurgiline operatsioon, pikaajaline immobilisatsioon, ülekaalulisus (KMI > 30 kg/m), rasedus/sünnitusjärgne periood, süsteemne erütematoosne luupus (SLE) ja vähk. Puudub ühtne seisukoht veenivarikoosi võimaliku rolli kohta VTE tekkes.

Sarnaselt kõigi postoperatiivsete patsientidega tuleb kaaluda profülaktilisi meetmeid VTE ennetamiseks pärast kirurgilist operatsiooni. Kui ees seisab plaanilisele operatsioonile järgnev prolongeeritud immobilisatsioon, on soovitatav 4 kuni 6 nädalat enne seda HAR ravi ajutiselt peatada. Ravi ei jätkata enne, kui naise liikuvus on täielikult taastunud.

• Naistele, kelle isiklikus anamneesis VTE ei esine, kuid kelle esimese astme sugulastel on esinenud tromboos noores eas, võib pakkuda skriininguuringut pärast hoolikat nõustamist uuringu piiratuse osas (skriininguuringu abil on võimalik tuvastada vaid osa trombofiilsetest häiretest).

Kui avastatakse trombofiilne häire, mis erineb perekonnaliikmetel esinenud tromboosist või kui defekt on raske (nt antitrombiini, proteiin S või proteiin C puudulikkus või kombineeritud defektid), siis on HAR vastunäidustatud.

• Naiste puhul, kes juba saavad pikaajalist antikoagulantravi, on vajalik HAR kasu/riski hoolikas kaalumine.
• Kui VTE tekib pärast ravi alustamist, tuleb ravi lõpetada. Patsientidele tuleb selgitada, et nad peavad otsekohe pöörduma arsti poole, kui neil ilmnevad võimalikule trombembooliale viitavad sümptomid (nt valulik turse jalas, järsku tekkinud valu rinnus, düspnoe).

Südame isheemiatõbi

Randomiseeritud kontrolluuringutes ei ole leitud tõendeid, et naised, kas südame isheemiatõvega või ilma, kes said kombineeritud HAR östrogeeni ja progestageeniga, oleks kaitstud müokardiinfarkti eest.

Kombineeritud ravi östrogeeni ja progestageeniga

Kombineeritud östrogeeni-progestageeni HAR ajal on suhteline risk südame isheemiatõve tekkeks veidi suurenenud. Nagu ravieelne absoluutne risk südame isheemiatõve tekkeks on tugevasti sõltuv patsiendi vanusest, nii on ka südame isheemiatõve lisajuhtude arv östrogeeni+progestageeni kasutajate seas väga väike tervetel naistel, kellel menopausist on möödunud vähem aega, kuid see suureneb koos vanusega.

Östrogeeni monoteraapia

Randomiseeritud kontrollitud andmed ei näita suurenenud riski südame isheemiatõve tekkeks hüsterektomiseeritud naistel, kes kasutavad östrogeeni monoteraapiat.

Isheemiline insult

Kombineeritud ravi östrogeeni ja progestageeniga ja östrogeeni monoteraapia puhul esineb kuni 1,5- kordselt suurenenud risk isheemilise insuldi tekkeks. Suhteline risk ei muutu vanusega ega ajaga, mis on möödunud menopausist. Et ravieelne insuldirisk on siiski tugevalt vanusest sõltuv, siis suureneb ka HAR kasutajate üldine insuldirisk koos vanusega (vt lõik 4.8).

Muud seisundid

Östrogeenid võivad põhjustada vedelikupeetust, mistõttu südame- või neerufunktsiooni kahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Terminaalse renaalse puudulikkusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida, sest võib eeldada, et neil on vereringes tsirkuleeriva östradioolvaleraadi ja dienogesti sisaldus suurenenud.

1. seotud joodi (PBI), T4 tasemed (kolonn- või radioimmuunuuringul) või T3 tasemed (radioimmuunuuringul). T3 resiini haare on vähenenud, mis viitab TBG tõusule. Vaba T4 ja vaba T3 kontsentratsioonid ei muutu. Seerumis võib suureneda ka teiste siduvate proteiinide sisaldus, nt kortikoidi siduv globuliin (CBG), suguhormoone siduv globuliin (SHBG), mis viib vastavalt ringlevas

• Olemasoleva hüpertriglütserideemiaga naisi tuleb östrogeenasendusravi või hormoonasendusravi ajal hoolikalt jälgida, sest harvadel juhtudel on selle seisundi puhul teatatud östrogeenravi tõttu oluliselt suurenenud plasma triglütseriidide sisaldusest, mis põhjustas pankreatiiti.
• Östrogeenid suurendavad veres türoksiini siduva globuliini (TBG, thyroid binding globulin) taset, mis viib kilpnäärme hormooni ringleva koguhulga suurenemiseni. Seda näitavad proteiiniga

veres kortikosteroidide ja suguhormoonide sisalduse suurenemiseni. Vaba või bioloogiliselt aktiivse hormooni kontsentratsioon ei muutu. Suureneda võib ka teiste plasmavalkude sisaldus (angiotensinogeen/reniini substraat, alfa-I-antitrüpsiin, tseruloplasmiin).

- HAR kasutamine ei paranda kognitiivset funktsiooni. On mõningaid tõendeid, et võimalik on dementsuse riski suurenemine naistel, kes alustavad pideva kombineeritud või östrogeeni monoteraapia HAR kasutamist pärast 65 aastat.

Päriliku angioödeemiga naistel võivad eksogeensed östrogeenid põhjustada või ägestada angioödeemi sümptomeid.

Hoiatused seoses abiainetega

Tablett sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktoosipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed teiste ravimitega

Östrogeeni ja dienogesti metabolism võib suureneda, kui samaaegselt kasutatakse aineid, mis teadaolevalt indutseerivad ravimite metabolismil osalevaid ensüüme, nimelt tsütokroom 450 ensüüme. Sellised ravimid on nt antikonvulsandid (nt fenobarbitaal, fenütoiin, karbamasepiin) ja infektsioonide vastased ained (nt rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin, efavirens).

Ritonaviir ja nelfinaviir, mis on teadaolevalt tugevad inhibiitorid, omavad kontrastina indutseerivaid omadusi, kui neid kasutada samaaegselt steroidhormoonidega. Taimsed ravimid, mis sisaldavad naistepuna ürti (Hypericum perforatum), võivad indutseerida östrogeeni ja dienogesti metabolismi. Kliiniliselt tähendab östrogeeni ja dienogesti metabolismi kiirenemine seda, et nende ainete toime võib nõrgeneda ja võimalik on emaka veritsuste iseloomu muutumine.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

velbienne ei ole näidustatud kasutamiseks raseduse ajal. Kui naine rasestub velbienne võtmise ajal, tuleb ravi kohe lõpetada.

Dienogesti kasutamise kohta raseduse ajal puuduvad kliinilised andmed. Loomkatsed ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele, mida saaks seostada dienogesti progestageensete toimetega (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesele ei ole teada. Siiani on enamik epidemioloogilisi uuringuid andnud tulemuseks, et tahtmatu loote ekspositsioon östrogeenide ja teiste progestageenide kombinatsioonidele ei põhjusta teratogeenseid või lootetoksilisi toimeid.

Imetamine

velbienne ei ole näidustatud kasutamiseks imetamise ajal.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud.

Kõrvaltoimed

Alljärgnevalt on tabelis (Organsüsteemi klass MedDRA versioon 8.0) esitatud velbienne kõrvaltoimed esinemissageduste järgi. Esinemissagedused on leitud kõrvaltoime avaldumise sageduste alusel, mis registreeriti neljas III faasi uuringus (n = 538 naist) ja millel eeldatavasti oli vähemalt võimalik seos velbienne kasutamisega.

Rinnanäärmevähk

Enam kui 5 aastat östrogeen-progestageen kombineeritud ravi saanud naistel on täheldatud rinnanäärmevähi riski kuni 2-kordset suurenemist.

Östrogeeni monoteraapia korral on riski suurenemine oluliselt väiksem võrreldes östrogeen- progestageeni kombinatsioonpreparaatide kasutajatega.

Riski tase sõltub ravi kestusest (vt lõik 4.4).

Järgnevalt on esitatud uuringutulemused suurima randomiseeritud platseebokontrolliga uuringust (WHI-uuring) ja suurimast epidemioloogilisest uuringust (MWS-uuring, Million Women Study).

MILLION WOMEN uuring - hinnanguline lisarisk rinnanäärmevähi tekkeks pärast 5-aastast ravi

Endomeetriumivähk

Postmenopausis, emakaga naised

Risk endomeetriumivähi tekkeks on ligikaudu 5 juhtu iga 1000 emakaga naise kohta, kes ei kasuta HARi.

Emakaga naistel ei ole soovitatav kasutada östrogeeni monoteraapiat sisaldavat HARi, sest see suurendab riski endomeetriumivähi tekkeks (vt lõik 4.4).

Sõltuvalt östrogeeni monoteraapia kestusest ja östrogeeni annusest on endomeetriumivähi riski suurenemine erinevates epidemioloogilistes uuringutes ulatunud 5st kuni 55 lisajuhuni, mis on diagnoositud iga 1000 naise kohta vanuses 50 kuni 65 eluaastat.

Progestageeni lisamine östrogeeni monoteraapiale vähemalt 12 päeval tsükli jooksul neutraliseerib selle riski suurenemise. Million Women uuringus kasutati viie aasta jooksul kombineeritud (järjestikust või pidevat) HAR, ilma et risk endomeetriumivähi tekkeks oleks suurenenud (riskisuhe 1,0 (0,8…1,2)).

Munasarjavähk

Ainult östrogeeni või östrogeen-progestageeni kombinatsiooni sisaldavat hormoonasendusravi on seostatud munasarjavähi diagnoosimise riski vähese suurenemisega (vt lõik 4.4).

Metaanalüüs, mis hõlmas 52 epidemioloogilist uuringut, näitas munasarjavähi suuremat riski käesoleval ajal hormoonasendusravi saavatel naistel võrreldes naistega, kes ei ole kunagi hormoonasendusravi saanud (RR 1,43; 95% usaldusvahemik 1,31–1,56). 50–54-aastastel naistel, kes on saanud hormoonasendusravi 5 aastat, tähendab see umbes üht munasarjavähi lisajuhtu 2000

kasutaja kohta. 50–54-aastastel naistel, kes ei saa hormoonasendusravi, diagnoositakse 5-aastase perioodi vältel munasarjavähk umbes kahel naisel 2000st.

Risk venoosse trombemboolia tekkeks

HAR on seostatud venoosse trombemboolia (VTE), st süvaveenitromboosi või kopsuemboolia suhtelise riski 1,3…3-kordse suurenemisega. Selliste sündmuste esinemine on tõenäolisem HAR kasutamise esimesel aastal (vt lõik 4.4). Siinkohal on esitatud WHI uuringu tulemused.

WHI uuringud - lisarisk VTE tekkeks 5-aastase ravi korral

* Uuring emakata naistel CI = usaldusintervall

Risk südame isheemiatõve tekkeks

Risk südame isheemiatõve tekkeks on veidi suurenenud kombineeritud östrogeeni ja progestageeni sisaldava HAR kasutajatel vanuses üle 60 eluaasta (vt lõik 4.4).

Risk isheemilise insuldi tekkeks

Östrogeeni monoteraapia ja östrogeen+progestageen-ravi kasutamist on seostatud isheemilise insuldi riski kuni 1,5-kordse suhtelise suurenemisega. Hemorraagilise insuldi risk HARi kasutamise ajal ei suurenenud.

Suhteline risk ei sõltu patsiendi vanusest ega ravi kestusest, kuid ravieelselt on risk vanusest sõltuv. Üldine risk insuldi tekkeks HARi kasutavatel naistel suureneb koos vanusega - vt lõik 4.4.

WHI kombineeritud uuringud - lisarisk isheemilise insuldi* tekkeks 5-aastase ravi korral

* isheemilist ja hemorraagilist insulti ei ole võrreldud CI = usaldusintervall

Lisaks on seoses östrogeen/progestageen-raviga teatatud teistest kõrvaltoimetest:

• sapipõiepõletik;
• naha ja nahaaluskoe kahjustused: kloasmid, multiformne erüteem, nodoosne erüteem, vaskulaarne purpur;
• võimalik dementsus üle 65aastastel (vt lõik 4.4).

Eksogeensete östrogeenide kasutamine päriliku angioödeemiga naistel võib tugevdada angioödeemi sümptomeid (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Akuutse toksilisuse uuringutes leiti, et isegi juhul kui kogemata on võetud mitmekordne raviannus, ei ole oodata mingit riski akuutse toksilisuse tekkeks. Üleannustamine võib põhjustada iiveldust ja oksendamist ning mõnedel naistel võib tekkida menstruatsioonilaadne vereeritus. Spetsiifilist antidooti ei ole.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Gestageenide ja östrogeenide fikseeritud kombinatsioonid, ATC-kood: G03FA

Östradioolvaleraat: toimeaine 17-beeta-östradiool on keemiliselt ja bioloogiliselt identne endogeense inimese östradiooliga. 1 mg östradioolvaleraati vastab 0,76 mg-le 17-beeta-östradioolile. See kompenseerib menopausieas naiste organismis östrogeenide sekretsiooni vähenemist ning leevendab seeläbi menopausist tingitud sümptomeid.

Dienogest: dienogest on sünteetiline progestageen.

Östrogeenid soodustavad endomeetriumi vohamist, östrogeenide manustamine suurendab riski endomeetriumi hüperplaasia ja vähi tekkeks. Progestageeni lisamine võimaldab suurepäraselt tasakaalustada östrogeenide poolt indutseeritud riski endomeetriumi hüperplaasia arenemiseks naistel, kelle emakas ei ole eemaldatud.

Teave kliinilistest uuringutest

• Leevendus östrogeeni defitsiidi sümptomitele ja veritsusmustri paranemine Menopausi sümptomid leevendusid juba esimestel ravinädalatel.

10. kuni 12. ravikuul oli 89% naistest saavutanud amenorröa.

Esimese kolme ravikuu jooksul esines ebaregulaarset veritsust ja/või määrimist 27,1% naistest.

10. kuni 12. ravikuul esines seda vaid 11% naistest.

Farmakokineetilised omadused

• Östradioolvaleraat

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub östradioolvaleraat täielikult. Lõhustumine östradiooliks ja palderjanhappeks toimub soolestiku limaskesta kaudu imendumise ajal või esmase maksapassaaži käigus.

Jaotumine

Pärast 2 mg dienogest / 1 mg östradioolvaleraat preparaadi suukaudset manustamist täheldati östradiooli taseme kergeid järk-järgulisi muutusi 24-tunnise manustamisintervalli jooksul. Östradiool seondub mitte-spetsiifiliselt seerumi albumiinile ja spetsiifiliselt SHBG-le. Vaid 1…2% ringlevast östradioolist esineb vaba steroidina, 40…45% on seondunud SHBG-le. Östradiooli näiv jaotusmaht pärast ühekordset intravenoosset manustamist on ligikaudu 1 l/kg.

Biotransformatsioon

See suurendab loomuliku östradiooli ja selle metaboliitide - östrooni ja östriooli taset. Palderjanhape läbib kiire metabolismi. Suukaudsel manustamisel on 3…6% annusest vahetult biosaadav östradioolina.

Östradiooli maksimaalne kontsentratsioon seerumis, 21 pikogrammi/ml saabub ligikaudu 6 tundi pärast 2 mg dienogest / 1 mg östradioolvaleraat preparaadi ühekordset manustamist.

Eritumine

Östradiooli näiv poolväärtusaeg on 20 h. Selle metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga, vaid 10% eritub väljaheitega.

Tasakaaluseisundi kontsentratsioonid

Östradiooli farmakokineetika sõltub SHBG tasemest. Pärast igapäevast ravimi manustamist suurenevad ravimi tasemed seerumis ligikaudu 2,2 korda ja saavutavad tasakaaluseisundi kontsentratsioonid pärast 4…7-päevast ravi. Minimaalsed, maksimaalsed ja keskmised östradiooli kontsentratsioonid seerumis on tasakaaluseisundis vastavalt 21 pikogrammi/ml, 43 pikogrammi/ml ja 33 pikogrammi/ml.

• Dienogest

Imendumine

Suukaudselt manustatud dienogest imendub kiiresti ja pea täielikult. Maksimaalne kontsentratsioon seerumis, 49 nanogrammi/ml saabub ligikaudu 1,5 tundi pärast 2 mg dienogest / 1 mg östradioolvaleraat preparaadi ühekordset manustamist. Biosaadavus on ligikaudu 91%. Dienogesti farmakokineetika on annusega proportsionaalne annusevahemikus 1…8 mg/kg.

Jaotumine

Dienogest seondub seerumi albimiinile ja ei seondu suguhormoone siduva globuliiniga (SHBG) ega kortikoide siduva globuliiniga (CBG, corticoid binding globulin). 10% aine üldkontsentratsioonist seerumis esineb vaba steroidina, 90% on mittespetsiifiliselt albumiinilie seondunud. Dienogesti näiv jaotusmaht (Vd/F) on postmenopausis naistel 51 l.

Biotransformatsioon

Dienogesti metabolism toimub pea täielikult steroidide metabolismi teadaolevaid radasid pidi (hüdroksüleerimine, konjugeerimine), mille käigus moodustuvad endokrinoloogilises mõttes peamiselt inaktiivsed metaboliidid. Metaboliidi erituvad väga kiiresti, nii et plasmas on domineerivaks fraktsiooniks muutumatu dienogest. Metaboolse kliirensi kiirus seerumis (Cl/F) on 55 ml/min.

Eritumine

Pärast 2 mg dienogest / 1 mg östradioolvaleraat preparaadi manustamist on dienogesti terminaalne poolväärtusaeg postmenopausis naistel 10,5 h. Suukaudselt manustatud annusest 0,1 mg/kg eritub dienogest metaboliitidena uriini/väljaheitega vahekorras 3:1. Metaboliitide renaalse eritumise poolväärtusaeg on 14 tundi. Suukaudse manustamise järgselt eritub ligikaudu 86% annusest

6 päevaga, kusjuures suurem osa sellest eritub esimese 24 tunni jooksul, enamasti uriiniga.

Tasakaaluseisundid

Dienogesti tasakaaluseisund ei sõltu SHBG tasemest. Pärast ravimi igapäevast manustamist suureneb aine kontsentratsioon seerumis ligikaudu 1,3 korda ja saavutab tasakaaluseisundi pärast 3…4 päeva kestnud ravi. Dienogesti farmakokineetika pärast 2 mg dienogest / 1 mg östradioolvaleraat preparaadi korduvat manustamist on tuletatav üksikannuse farmakokineetikast. Dienogesti minimaalsed, maksimaalsed ja keskmised kontsentratsioonid seerumis tasakaaluseisundi tingimustes on vastavalt 9 nanogrammi/ml, 60 nanogrammi/ml ja 25 nanogrammi/ml.

Puuduvad farmakokineetilised andmed velbienne kohta neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel.

Prekliinilised ohutusandmed

Östradiool: Östradiooli ohutusprofiil on hästi teada. Puuduvad ravimi määrajale asjakohased prekliinilised andmed, mida ei ole juba eelnevalt käsitletud käesoleva ravimi omaduste kokkuvõtte teistes lõikudes.

Dienogest: Farmakoloogilise ohutuse, üksikannuse toksilisuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsioonitoksilisuse ja kartsinogeense potentsiaali konventsionaalsetest uuringutest saadud prekliinilised andmed ei näita spetsiifilist ohtu inimesele.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Maisitärklis

Eelželatiniseeritud maisitärklis

Povidoon K30

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool/PEG 3350

Talk

Punane raudoksiid (E172)

Must raudoksiid (E172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/alumiinium blister.

Saadaval karpides, mis sisaldavad 28, 3 x 28 või 6 x 28 õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

UAB Exeltis Baltics

Islandijos pl. 209A

Kaunas, LT-49163

Leedu

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

09.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

jaanuar 2017