Vokanamet

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vokanamet 50 mg / 850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab kanagliflosiinhemihüdraati koguses, mis vastab 50 mg kanagliflosiinile ja 850 mg

metformiinvesinikkloriidile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

- Tablett on toimeainet kiiresti vabastav, õhukese polümeerikattega, roosa, kapslikujuline, 20 mm

pikk, mille ühel küljel on pimetrükk „CM” ja teisel küljel „358”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vokanamet on näidustatud koos dieedi ja füüsilise koormusega 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanud

18-aastastele ja vanematele patsientidele vere glükoosisisalduse kontrolli parandamiseks:

● patsientidel, kelle puhul metformiini maksimaalselt talutavad annused ei taga piisavat vere

glükoosisisalduse kontrolli;

● patsientidel, kes tarvitavad metformiini maksimaalselt talutavaid annuseid koos teise vere

glükoosisisaldust vähendava ravimiga, sh insuliin, ja need ei taga piisavat vere

glükoosisisalduse kontrolli (vt lõikudest 4.4, 4,5 ja 5.1 olemasolevaid andmeid erinevate

täiendavate ravimite kohta).

● patsientidel, kes juba tarvitavad kanagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni eraldi

tablettidena.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Vokanameti vere glükoosisisaldust vähendav annus on individuaalne ja põhineb patsiendi hetkel

kasutuseloleval ravil, tõhususel ja talutavusel. See ei tohi ületada maksimaalseid soovitatavaid

päevaseid suukaudselt tarvitatavaid annuseid, mis on kanagliflosiini puhul 300 mg ja metformiini

puhul 2000 mg.

Patsiendid, kellel metformiini maksimaalne talutav annus ei taga piisavat kontrolli

Patsiendid, kellel metformiin ei taga piisavat kontrolli, peaks Vokanameti soovitatav algannus

sisaldama 50 mg kanagliflosiini kaks korda ööpäevas ja lisaks juba tarvitatav või lähim terapeutiliselt

sobilik metformiini annus. Patsientidel, kes taluvad 50 mg kanagliflosiini sisaldavat Vokanameti

annust ja kes vajavad tõhusamat kontrolli vere glükoosisisalduse üle, võib Vokanametis sisalduva

kanagliflosiini kaks korda ööpäevas võetavat annust suurendada 150 mg-ni (vt allpool ja lõik 4.4).

Patsiendid, kes lähevad üle kanagliflosiini ja metformiini eraldi tablettidelt

Patsientidel, kes lähevad üle kanagliflosiini ja metformiini eraldi tablettidelt, peaks Vokanametis

sisalduv kanagliflosiini ja metformiini ööpäevane koguannus olema sama suur nagu varem või lähim

terapeutiliselt sobilik metformiini annus.

Enne Vokanametile üleminekut tuleb kaaluda kanagliflosiini annuse tiitrimist (lisatakse metformiini

optimaalsele annusele).

Patsientidel, kes taluvad 50 mg kanagliflosiini sisaldavat Vokanameti annust ja kes vajavad tõhusamat

kontrolli vere glükoosisisalduse üle, võib kaaluda Vokanametis oleva kanagliflosiini annuse

suurendamist 150 mg-ni.

Ettevaatlik tuleb olla, kui 50 mg kanagliflosiini sisaldava Vokanameti annust suurendatakse 150 mg-ni

patsientidel vanuses ≥ 75 aasta, teadaolevalt kardiovaskulaarse haigusega patsientidel või patsientidel,

kellel kanagliflosiiniga esile kutsutud diurees tekitab riski (vt lõik 4.4). Vähenenud vedelikumahuga

patsientidel soovitatakse see seisund korrigeerida enne ravi alustamist Vokanametiga (vt lõik 4.4).

Kui kanagliflosiini kasutatakse täiendava ravina koos insuliini või insuliini sekretsiooni suurendava

ravimiga (nt sulfonüüluurea), võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks kaaluda insuliini või insuliini

sekretsiooni suurendava ravimi väiksemat annust (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Patsientide erirühmad

Eakad (≥ 65-aastased)

Et metformiin eritub osaliselt neerude kaudu ja eakatel patsientidel on neerutalitlus suure tõenäosusega

halvenenud, peab vanuse kasvades olema Vokanameti kasutamisel ettevaatlik. Neerutalitluse

regulaarne hindamine on vajalik metformiinist tingitud laktatsidoosi ennetamiseks, eriti eakatel

patsientidel. Tuleb arvestada kanagliflosiinist tingitud vedelikumahu vähenemise riski (vt lõigud 4.3 ja

4.4).

Neerukahjustus

Patsientidel, kellel glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) on 60 kuni < 90 ml/min/1,73 m2 või

kreatiniini kliirens (CrCl) 60 kuni < 90 ml/min, ei ole annuse kohandamine vajalik.

Toimeaine metformiini tõttu ei tohi Vokanameti kasutada mõõduka või raske neerupuudulikkusega

patsiendid (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 või CrCl < 60 ml/min) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Toimeaine metformiini tõttu ei ole maksapuudulikkusega patsientidel Vokanameti kasutamine

soovitatav (vt lõigud 4.3 ja 5.2). Puuduvad kliinilised kogemused Vokanameti kasutamise kohta

maksapuudulikkusega patsientidel.

Lapsed

Vokanameti ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Suukaudne

Vokanameti võetakse suukaudselt kaks korda ööpäevas söögi ajal, et vähendada metformiinist

põhjustatud seedetrakti kõrvaltoimeid. Tabletid tuleb alla neelata tervelt.

Kui annus jääb vahele, tuleb see võtta kohe, kui patsiendile meelde tuleb. Kui järgmise annuse võtmise

aeg on lähedal, võib patsient jätta ununenud annuse vahele ja võtta ravimi järgmisel ettenähtud ajal.

4.3 Vastunäidustused

● Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;

● diabeetiline ketoatsidoos, diabeetiline koomaeelne seisund;

● mõõdukas ja raske neerupuudulikkus (patsiendid, kelle eGFR on < 60 ml/min/1,73 m2 või

CrCl < 60 ml/min), (vt lõigud 4.2 ja 4.4);

● ägedad seisundid, mis võivad muuta neerutalitlust, näiteks dehüdratsioon, raske infektsioon,

šokk (vt lõik 4.4);

● äge või krooniline koehüpoksiat põhjustav haigus, näiteks südame- või hingamispuudulikkus,

hiljutine müokardiinfarkt, šokk;

● maksapuudulikkus, äge alkoholimürgistus, alkoholism (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Vokanameti ei ole uuritud 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ja selle kasutamine ei ole seetõttu

sellistel patsientidel soovitatav.

Laktatsidoos

Laktatsidoos on harvaesinev, kuid raske (kiire ravi puudumisel suure suremusega) metaboolne

tüsistus, mis võib tekkida metformiini kuhjumise tõttu. Metformiini tarvitatavatel patsientidel on

teatatud laktatsidoosi esinemisest peamiselt raske neerupuudulikkusega diabeetikutel. Laktatsidoosi

esinemist on võimalik vähendada ja seda peaks tegema, hinnates ka muid kaasnevaid riskitegureid,

nagu halvasti kontrollitud diabeet, ketoatsidoos, pikem paastumine, alkoholi liigtarvitamine,

maksapuudulikkus ja kõik hüpoksiaga seotud seisundid.

Diagnoosimine

Kui esinevad mittespetsiifilised nähud, nagu lihaskrambid koos seedehäiretega, nt kõhuvalu ja tugev

asteenia, peab arvestama laktatsidoosi riskiga.

Sellele võib järgneda atsidootiline düspnoe, kõhuvalu, hüpotermia ja kooma. Diagnostilise väärtusega

laboratoorsed leiud on vere pH langus, plasma laktaadisisaldus > 5 mmol/l ning suurenenud anioonide

vahe ja laktaadi/püruvaadi suhe. Metaboolse atsidoosi kahtluse korral peab kohe katkestama

käimasoleva ravi ja patsiendi hospitaliseerima (vt lõik 4.9). Arstid peavad patsiente teavitama

laktatsidoosi riskist ja sümptomitest.

Neerutalitlus

Et metformiin eritatakse neerude kaudu ja metformiini kuhjumine võib põhjustada laktatsidoosi, peab

enne ravi alustamist ja edasi regulaarselt määrama eGFR-i või kreatiniini kliirensi väärtused:

● normaalse neerutalitlusega patsientidel vähemalt üks kord aastas;

● patsientidel, kelle kreatiniini kliirens (eGFR) on normaalväärtuse alumise piiri lähedal ja eakatel

patsientidel vähemalt kaks kuni neli korda aastas.

Eakatel patsientidel on neerutalitluse halvenemine sage ja asümptomaatiline. Olukordades, kus

neerutalitlus võib halveneda, peab olema eriti ettevaatlik; näiteks vererõhku alandava või

diureetikumravi alustamisel ja kui alustatakse ravi mittesteroidse põletikuvastase ainega (MSPVA).

Joodi sisaldava kontrastaine manustamine

Radioloogilistes uuringutes kasutusel olevate joodi sisaldavate kontrastainete veenisisene

manustamine võib viia neerupuudulikkuse tekkeni. See võib põhjustada metformiini kuhjumist, mis

võib suurendada laktatsidoosi ohtu. Vokanameti tarvitamise peab katkestama enne uuringut või selle

ajal. Ravi tohib uuesti alustada vähemalt 48 tunni möödumisel ja ainult siis, kui neerutalitlus on

analüüside põhjal hinnatud normaalseks (vt lõik 4.5).

Operatsioonid

Et Vokanamet sisaldab metformiini, peab selle võtmise katkestama 48 tundi enne plaanilist

operatsiooni, kus kasutatakse üld-, spinaal- või periduraalanesteesiat. Ravi tohib uuesti alustada, kui

operatsioonist on möödunud vähemalt 48 tundi või kui toitmine toimub uuesti suu kaudu, ja ainult siis,

kui normaalne neerutalitluse on kindlaks tehtud.

Kasutamine patsientidel, kellel esineb vedelikumahu vähenemisega seotud kõrvaltoimete risk

Oma toimemehhanismi tõttu kanagliflosiin suurendades glükoosi eritumist uriiniga (UGE) indutseerib

osmootset diureesi, mis võib vähendada intravaskulaarset mahtu ja langetada vererõhku (vt lõik 5.1).

Kanagliflosiini kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati vähenenud vedelikumahuga seotud

kõrvaltoimete (nt posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon või hüpotensioon) sagenemist

rohkem kanagliflosiini 300 mg annusega ja need esinesid sagedamini esimese kolme kuu jooksul (vt

lõik 4.8).

Ettevaatlik tuleb olla patsientidega, kellel kanagliflosiinist põhjustatud vererõhu langus võib kujutada

riski, näiteks patsiendid, kellel on teadaolev kardiovaskulaarne haigus, antihüpertensiivset ravi saavad

patsiendid, kellel on anamneesis hüpotensioon, patsiendid, kes saavad diureetikume, või eakad

patsiendid (≥ 65-aastased) (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Vähenenud vedelikumahu tõttu täheldati tavaliselt väikest keskmist eGFR-i vähenemist esimese 6

nädala jooksul pärast ravi alustamist kanagliflosiiniga Patsientidel, kes on tundlikud ülalkirjeldatust

suurema intravaskulaarse mahu vähenemise suhtes, täheldati mõnikord suuremat eGFR-i vähenemist

(> 30%), mis seejärel paranes ja nõudis harva ravi katkestamist kanagliflosiiniga (vt lõik 4.8).

Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid vedelikumahu vähenemise sümptomitest. Kanagliflosiini ei

soovitata lingudiureetikume saavatele patsientidele (vt lõik 4.5) või vähenenud vedelikumahuga, nt

ägedast haigusest tingitud (nagu gastrointestinaalne haigus) patsientidele.

Kui Vokanameti saavatel patsientidel esinevad seisundid, mis võivad viia vedelikumahu vähenemisele

(nagu mao-seedetrakti haigus), soovitatakse hoolikalt jälgida vedelikumahtu (nt füüsiline läbivaatus,

vererõhu mõõtmised, laboratoorsed analüüsid, sealhulgas neerutalitluse testid) ja seerumi elektrolüüte.

Patsientidel, kellel väheneb ravi ajal Vokanametiga veremaht, võib kaaluda ravi ajutist katkestamist

kuni seisundi korrigeerimiseni. Katkestamisel tuleb kaaluda sagedasemat glükoosisisalduse jälgimist.

Tõusnud hematokrit

Kanagliflosiinraviga täheldati haematokriti tõusu (vt lõik 4.8), seetõttu on vajalik ettevaatus juba

tõusnud hematokritiga patsientidel.

Eakad (≥ 65-aastased)

Eakatel patsientidel võib esineda vedelikumahu vähenemise suurem risk, neid ravitakse suurema

tõenäosusega diureetikumidega ja neil võib esineda neerutalitluse kahjustus. Patsientidel vanuses ≥ 75

aastat teatati kanagliflosiinraviga seoses vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nt

posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon, hüpotensioon) suuremast esinemissagedusest.

Veel teatati sellistel patsientidel suuremast eGFR-i vähenemisest (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Suguelundite seeninfektsioonid

Samalaadselt naatriumi-glükoosi kotransporter 2 (SGLT2) inhibeerimise mehhanismiga, mille puhul

esineb suurenenud UGE, teatati kanagliflosiini kliinilistes uuringutes vulvovaginaalsest kandidiaasist

naistel ja balaniidist või balanopostiidist meestel (vt lõik 4.8). Infektsiooni teke oli tõenäolisem neil

mees- ja naispatsientidel, kellel oli anamneesis suguelundite seeninfektsioonid. Balaniit või

balanopostiit esines peamiselt ümberlõikamata meespatsientidel. Harvadel juhtudel teatati fimoosist ja

mõnikord tehti ümberlõikamine. Enamikku genitaalide seeninfektsioonidest raviti toopiliste

seenevastaste ravimitega, mille oli välja kirjutanud tervishoiutöötaja või oli patsient ise ravinud,

jätkates samal ajal ravi Vokanametiga.

Südamepuudulikkus

Kogemused New York Heart Associationi (NYHA) III klassi patsientidega on piiratud ja kogemused

puuduvad kanagliflosiini kliinilistest uuringutest NYHA IV klassi patsientidega.

Uriini laboratoorne hindamine

Oma toimemehhanismi tõttu on Vokanameti võtvatel patsientidel uriini glükoositest positiivne.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Vokanametiga ei ole farmakokineetilisi ravimite koostoimete uuringuid läbi viidud. Samas on antud

uuringuid läbi viidud toimeainetega (kanagliflosiin ja metformiin) eraldi. Kanagliflosiini (300 mg üks

kord päevas) ja metformiini (2000 mg üks kord päevas) koosmanustamisel ei olnud kliiniliselt olulist

toimet kanagliflosiini ega metformiini farmakokineetikale.

KANAGLIFLOSIIN

Farmakodünaamilised koostoimed

Diureetikumid

Kanagliflosiin võib tugevdada diureetikumide toimet ning suurendada dehüdratsiooni ja hüpotensiooni

riski (vt lõik 4.4).

Kanagliflosiini ei soovitata kasutada lingudiureetikume tarvitavatel patsientidel.

Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ravimid

Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ravimid, näiteks sulfonüüluuread, võivad põhjustada

hüpoglükeemiat. Seetõttu võib hüpoglükeemia riski vähendamiseks vajalik olla insuliini või insuliini

sekretsiooni suurendava ravimi väiksem annus Vokanametiga kombineerimisel (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Farmakokineetilised koostoimed

Muude ravimite mõju kanagliflosiinile

Kanagliflosiini metabolism toimub peamiselt glükuroniidkonjugatsiooni kaudu, mida vahendavad

UDP glükuronosüültransferaas 1A9 (UGT1A9) ja 2B4 (UGT2B4). Kanagliflosiini transpordib Pglükoproteiin

(P-gp) ja rinnavähi resistentsusvalk (BCRP).

Ensüümi indutseerijad (nagu naistepuna ehk Hypericum perforatum, rifampitsiin, barbituraadid,

fenütoiin, karbamasepiin, ritonaviir, efavirens) võivad suurendada kanagliflosiini vähenenud

plasmakontsentratsiooni. Pärast kanagliflosiini manustamist koos rifampitsiiniga (erinevate aktiivsete

transporterite ja ravimeid metaboliseerivate ensüümide indutseerija) täheldati kanagliflosiini

plasmakontsentratsiooni (kõveraaluse pindala, AUC) ja maksimaalse kontsentratsiooni (Cmax)

vähenemist vastavalt 51% ja 28% võrra. Kanagliflosiini ekspositsiooni vähenemine võib vähendada

efektiivsust.

Kui UGT-de ja transportvalkude kombineeritud indutseerijat tuleb manustada koos kanagliflosiiniga,

on kanagliflosiinile tekkiva vastuse hindamiseks asjakohane vere glükoosisisalduse kontrolli

jälgimine. Kui UGT ensüümide indutseerijat tuleb manustada koos kanagliflosiiniga, võib 150 mg

kanagliflosiini sisaldava kaks korda ööpäevas tarvitatava Vokanameti annuse suurendamist kaaluda

patsientidel, kes juba taluvad annust 50 mg kanagliflosiini kaks korda ööpäevas ja kes vajavad vere

glükoosisisalduse lisakontrolli (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kolestüramiin võib vähendada kanagliflosiini plasmakontsentratsiooni. Kanagliflosiini tuleb

manustada vähemalt 1 tund enne või 4…6 tundi pärast sapphapete sekvestrante, et vähendada

võimalikke häireid nende imendumises.

Koostoimete uuringud viitavad, et kanagliflosiini farmakokineetikat ei mõjuta metformiin,

hüdroklorotiasiid, suukaudsed kontratseptiivid (etinüülöstradiool ja levonorgestrool), tsüklosporiin

ja/või probenetsiid.

Kanagliflosiini mõju muudele ravimitele

Digoksiin

Kanagliflosiini annus 300 mg üks kord ööpäevas 7 päeva jooksul kombinatsioonis digoksiini 0,5 mg

üksikannusega, millele järgnes annus 0,25 mg ööpäevas 6 päeva jooksul, põhjustas digoksiini AUC

20% suurenemise ja Cmax-i 36% suurenemise. Selle põhjuseks oli tõenäoliselt P-gp inhibeerimine. On

täheldatud, et kanagliflosiin inhibeerib P-gp-d in vitro. Digoksiini või muid südameglükosiide (nt

digitoksiin) võtvaid patsiente tuleb tähelepanelikult jälgida.

Dabigatraan

Kanagliflosiini (nõrk P-gp inhibiitor) koosmanustamise toimet dabigatraaneteksilaadile (P-gp

substraat) ei ole uuritud. Et dabigatraani kontsentratsioonid võivad kanagliflosiini juuresolekul

suureneda, tuleb jälgida veritsuse või aneemia sümptomeid, kui dabigatraani kombineeritakse

kanagliflosiiniga.

Simvastatiin

Kanagliflosiini annus 300 mg üks kord ööpäevas 6 päeva jooksul kombinatsioonis simvastatiini

(CYP3A4 substraat) 40 mg üksikannusega põhjustas simvastatiini AUC 12% suurenemise ja Cmax-i

9% suurenemise ning simvastatiinhappe AUC 18% ja Cmax-i 26% suurenemise. Simvastatiini ja

simvastatiinhappe plasmakontsentratsioonide suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Rinnavähi resistentsusvalgu inhibeerimist kanagliflosiini poolt ei saa soolestiku tasandil välistada ja

seetõttu võib tekkida suurenenud ekspositsioon ravimite korral, mida rinnavähi resistentsusvalk

transpordib, näiteks teatud statiinid, nagu rosuvastatiin, ja mõned vähivastased ravimid.

Koostoimete uuringutes ei olnud kanagliflosiinil püsikontsentratsioonide juures olulist toimet

metformiini, suukaudsete kontratseptiivide (etinüülöstradiool ja levonorgestreel), glibenklamiidi,

paratsetamooli, hüdroklorotiasiidi või varfariini farmakokineetikale.

Toimed ravimi-/laboratoorsetele analüüsidele

1,5-AG analüüs

Kanagliflosiini kasutamisel võib uriiniga erituva glükoosikoguse suurenemine ekslikult vähendada

1,5-anhüdroglütsitooli (1,5-AG) sisaldust ja muuta 1,5-AG analüüsi glükeemiliseks kontrolliks

ebausaldusväärseks. Seetõttu ei peaks Vokanameti kasutavatel patsientidel kasutama 1,5-AG analüüsi

glükeemiliseks kontrolliks. Rohkema teabe saamiseks on soovitatav pöörduda kasutatava 1,5-AG

analüüsi tootja poole.

METFORMIIN

Mittesoovitatavad kombinatsioonid

Alkohol

Et Vokanameti toimeaineks on metformiin (vt lõik 4.4), suurendab äge alkoholimürgistus laktatsidoosi

tekke ohtu (eriti paastumise, alatoitumise või maksapuudulikkuse korral). Alkoholi ja alkoholi

sisaldavate ravimite tarbimist tuleb vältida.

Joodi sisaldavad kontrastained

Radioloogiliste uuringute käigus joodi sisaldavate kontrastainete veenisisene manustamine võib viia

neerupuudulikkuseni, mille tagajärjel kuhjub metformiin ja suureneb laktatsidoosi tekke oht. Seetõttu

peab Vokanameti tarvitamise katkestama enne uuringut või selle ajal. Ravi tohib uuesti alustada

vähemalt 48 tunni möödumisel ja ainult siis, kui neerutalitlus on analüüside põhjal hinnatud

normaalseks (vt lõik 4.4).

Katioonsed ravimid

Katioonsed ravimid, mis erituvad neerutorukeste kaudu (nt tsimetidiin), võivad omada koostoimet

metformiiniga, konkureerides ühiste neerutorukestes asuvate transpordisüsteemide pärast. Seitsmel

tervel vabatahtlikul läbi viidud uuringus näidati, et 400 mg kaks korda ööpäevas manustatud

tsimetidiin suurendas metformiini AUC-d 50% ja Cmax-i 81% võrra. Seetõttu tuleb kaaluda vere

glükoosisisalduse hoolikat jälgimist, annuse kohandamist soovituste järgi ja diabeediravimite skeemi

muutmist, kui samal ajal manustatakse katioonseid ravimeid, mis erituvad neerutorukeste kaudu (vt

lõigud 4.4 ja 5.1).

Kombinatsioonid, mille korral on vajalik eriline ettevaatus

Glükokortikoididel (süsteemselt ja paikselt manustatavad), beeta-2 agonistidel ja diureetikumidel on

sisemine hüperglükeemiline toime. Patsienti peab sellest teavitama ja sagedamini mõõtma tema vere

glükoosisisaldust ,eelkõige antud ravimitega ravi alustamisel. Vajadusel peab vere glükoosisisaldust

vähendavate ravimite annust kohandama, kui samal ajal tarvitatakse muid ravimeid ja kui ravimi

tarvitamine katkestatakse.

Neerutalitlust halvendava toime tõttu võivad diureetikumid (eriti lingudiureetikumid) suurendada

metformiinist põhjustatud laktatsidoosi tekke riski.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Ainult kanagliflosiini või Vokanameti kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad.

Kanagliflosiiniga läbi viidud katsed loomadel on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Piiratud andmed metformiini kasutamisest rasedatel ei ole näidanud suurenenud ohtu kaasasündinud

väärarendite tekkeks. Metformiiniga läbi viidud loomkatsete põhjal ei esine kahjulikke mõjusid

rasedusele, embrüonaalsele või lootelisele arengule, sünnitamisele ega sünnijärgsele arengule (vt lõik

5.3).

Vokanameti ei tohi raseduse ajal kasutada. Raseduse tuvastamisel tuleb ravi kanagliflosiiniga

katkestada.

Imetamine

Vokanameti kombineeritud toimeainete mõju imetavatele loomadele ei ole uuritud. Ei ole teada, kas

kanagliflosiin ja/või selle metaboliidid erituvad rinnapiima. Saadaolevad

farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed loomade kohta näitavad, et

kanagliflosiin/metaboliidid eritub(vad) rinnapiima, samuti on näidatud farmakoloogiliselt vahendatud

toimeid rinnapiimatoidul olevatele järglastele ja noortele rottidele, kes on kanagliflosiiniga kokku

puutunud (vt lõik 5.3). Metformiin eritub inimese rinnapiima väikeses koguses. Riski

vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Kanagliflosiini ei tohi imetamise ajal kasutada.

Fertiilsus

Vokanameti toimet fertiilsusele ei ole inimestel uuritud. Loomkatsed ei näita kanagliflosiini ega

metformiini kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

9

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Vokanametil ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski tuleb

patsiente teavitada hüpoglükeemia riskist, kui Vokanameti kasutatakse täiendava ravina koos insuliini

või insuliini sekretsiooni suurendava ravimiga, ja vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nagu

posturaalne pearinglus) suurenenud riskist (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

KANAGLIFLOSIIN

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kanagliflosiini ohutust hinnati 10 285-l 2. tüüpi suhkurtõvega patsiendil, sealhulgas 5151 patsiendil,

kes said kanagliflosiini ja metformiini kombinatsioonravi. Lisaks viidi läbi 18 nädala pikkune

topeltpime platseebokontrolliga 2. faasi uuring, kus 279 patsiendist 186 said kaks korda ööpäevas

lisaks metformiinile täiendava ravina kanagliflosiini (50 mg või 150 mg kanagliflosiini täiendavalt

500 mg metformiinile).

Peamine ohutuse ja talutavuse hindamine viidi läbi nelja 26-nädalase platseebokontrolliga kliinilise

uuringu (monoteraapia ja täiendav ravi metformiiniga, metformiini ja sulfonüüluureaga ning

metformiini ja pioglitasooniga) ühendatud analüüsis (n = 2313). Kõige sagedamini teatatud

kõrvaltoimed ravi ajal olid hüpoglükeemia kombineerimisel insuliini või sulfonüüluureaga,

vulvovaginaalne kandidiaas, kuseteede infektsioon ja polüuuria või pollakisuuria (st sage

urineerimine). Kõrvaltoimed, mis viisid ravi katkestamisele ≥ 0,5%-l kõigist kanagliflosiiniga ravitud

patsientidest, olid nendes uuringutes vulvovaginaalne kandidiaas (0,7%-l naispatsientidest) ja balaniit

või balanopostiit (0,5%-l meespatsientidest). Ohutuse lisaanalüüsid (sealhulgas pikaajalised andmed)

kogu kanagliflosiini programmist (platseebo ja aktiivse kontrolliga uuringud) pärinevate andmetega

viidi läbi teatatud kõrvaltoimete hindamiseks, et tuvastada kõrvaltoimed (vt tabel 1) (vt lõigud 4.2 ja

4.4).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Tabelis 1 toodud kõrvaltoimed põhinevad ülalkirjeldatud nelja 26-nädalase platseebokontrolliga

uuringu (n = 2313) ühendatud analüüsil. Allpool toodud kõrvaltoimed on esitatud sageduse ja

organsüsteemi klassi alusel. Kõrvaltoimete sagedus on määratletud järgmiste kategooriate alusel: väga

sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni

< 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel 1. Kõrvaltoimete esinemissagedus (MedDRA) platseebokontrolliga uuringutesa

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus

Kõrvaltoime

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage Hüpoglükeemia koos insuliini või

sulfonüüluureaga

Aeg-ajalt Dehüdratsioon*

Närvisüsteemi häired

Aeg-ajalt Posturaalne pearinglus*, sünkoop*

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt Hüpotensioon*, ortostaatiline hüpotensioon*

Seedetrakti häired

Sage Kõhukinnisus, janub, iiveldus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt Löövec, urtikaaria

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt Luumurdd

 

Neerude ja kuseteede häired

Sage Polüuuria või pollakisuuriae, kuseteede

infektsioonf

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Väga sage Vulvovaginaalne kandidioos**, g

Sage Balaniit või balanopostiit**, h

Uuringud

Sage Düslipideemiai, hematokriti suurenemine**, j

Aeg-ajalt Vere kreatiniinisisalduse suurenemine**, k, vere

uureasisalduse suurenemine **, l, vere

kaaliumisisalduse suurenemine**, m, vere

fosfaadisisalduse suureneminen

* Seotud vedelikumahu vähenemisega; vt lõik 4.4.

** Vt lõik 4.4.

a Eraldiolevatest kesksetest uuringutest (sh mõõduka neerukahjustusega patsiendid; eakad patsiendid (≥ 55-aastased kuni

≤ 80-aastased); suurenenud kardiovaskulaarse riskiga patsiendid) pärit ohutusprofiile peeti üldiselt vastavaks selles

tabelis näidatud kõrvaltoimetele.

b Janu hõlmab termineid „janu”, „suukuivus” ja „polüdipsia“.

c Lööve hõlmab mõisteid „erütematoosne lööve”, „generaliseerunud lööve”, „makulaarne lööve”, „makulopapulaarne

lööve”, „papulaarne lööve”, „sügelev lööve”, „pustulaarne lööve” ja „vesikulaarne lööve”.

d Luumurdudest teatati 100 mg ja 300 mg kanagliflosiini korral vastavalt 0,7%-l ja 0,6%-l juhtudest, platseebo korral

0,3%-l juhtudest. Rohkema teabe saamiseks vt luumurru lõiku allpool.

e Polüuuria või pollakisuuria hõlmab mõisteid „polüuuria”, „pollakisuuria”, „uriinipakitsus”, „noktuuria” ja suurenenud

uriinikogus”.

f Kuseteede infektsioon hõlmab mõisteid „kuseteede infektsioon”, „tsüstiit”, „neeruinfektsioon” ja „urosepsis”. Ei

esinenud erinevusi 100 mg kanagliflosiini, 300 mg kanagliflosiini ja platseebo vahel neeruinfektsiooni või urosepsise

osas.

g Vulvovaginaalne kandidoos hõlmab mõisteid „vulvovaginaalne kandidoos”, „vulvovaginaalne seeninfektsioon”,

„vulvovaginiit”, „vaginaalne infektsioon”, „vulviit” ja „genitaalne seeninfektsioon“.

h Balaniit või balanopostiit hõlmab mõisteid „balaniit”, „balanopostiit”, „Candida balaniit” ja „suguelundite

seeninfektsioon”.

i Keskmine protsendiline suurenemine algtasemest kanagliflosiin 100 mg ja 300 mg vs. platseebo olid vastavalt

üldkolesteroolil 3,4% ja 5,2% vs. 0,9%; HDL-kolesteroolil 9,4% ja 10,3% vs. 4,0%; LDL-kolesteroolil 5,7% ja 9,3% vs.

1,3%; mitte-HDL-kolesteroolil 2,2% ja 4,4% vs. 0,7%; triglütseriididel 2,4% ja 0,0% vs. 7,6%.

j Keskmine muutus algtasemel hematokritis oli vastavalt 2,4% ja 2,5% 100 mg ja 300 mg kanagliflosiinil võrreldes 0,0%-

ga platseebol.

k Keskmine protsendiline muutus algtasemel kreatiniinis oli vastavalt 2,8% ja 4,0% 100 mg ja 300 mg kanagliflosiinil

võrreldes 1,5%-ga platseebol.

l Keskmine protsendiline muutus algtasemes vere uurealämmastikus oli vastavalt 17,1% ja 18,0% kanagliflosiin 100 mg ja

300 mg võrreldes 2,7% platseebol.

m Keskmine protsendiline muutus algtasemes vere kaaliumisisalduses oli vastavalt 0,5% ja 1,0% kanagliflosiin 100 mg ja

300 mg võrreldes 0,6% platseebol.

n Keskmine protsendiline muutus algtasemes seerumi fosfaadisisalduses oli 100 mg kanagliflosiinil 3,6% ja 300 mg

kanagliflosiinil 5,1% võrreldes 1,5%-ga platseebol.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimed

Nelja 26-nädalase platseeboga kontrollitud uuringu ühendatud analüüsis oli kõigi vähenenud

vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nt posturaalne pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon,

hüpotensioon, dehüdratsioon ja sünkoop) esinemissagedus 1,2% 100 mg kanagliflosiini (üks kord

ööpäevas), 1,3% 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ja 1,1% platseebo puhul. Kahes aktiivse

kontrolliga uuringus oli esinemissagedus kanagliflosiini rühmas sarnane võrdlusravimite puhul

täheldatuga.

Kardiovaskulaarses uuringus, kus patsiendid olid üldiselt vanemad ja diabeetiliste tüsistuste

esinemissagedus suurem, oli vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus 2,8%

100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas), 4,6% 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ja 1,9%

platseebo puhul.

Nende kõrvaltoimete riskitegurite hindamiseks viidi läbi kaheksa kontrollitud III faasi uuringu

patsientide suurem ühendatud analüüs (N = 9439), mis hõlmas mõlemat kanagliflosiini annust.

Ühendatud analüüsis esines lingudiureetikume saavatel patsientidel, algse eGFR-iga 30 kuni

< 60 ml/min/1,73 m2 patsientidel ja ≥ 75 aasta vanustel patsientidel üldiselt nende kõrvaltoimete

suurem esinemissagedus. Lingudiureetikume saavatel patsientidel oli esinemissagedus 3,2% 100 mg

kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul ja 8,8% 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul

võrreldes 4,7%-ga kontrollrühmas. Algse eGFR-iga 30 kuni < 60 ml/min/1,73 m2 või CrCl-ga 30 kuni

< 60 ml/min patsientidel oli esinemissagedus 4,8% 100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul

ja 8,1% 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul võrreldes 2,6%-ga kontrollrühmas. ≥ 75

aasta vanustel patsientidel oli esinemissagedus 4,9% 100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul

ja 8,7% 300 mg kanagliflosiin (üks kord ööpäevas) puhul võrreldes 2,6%-ga kontrollrühmas (vt lõigud

4.2 ja 4.4).

Kardiovaskulaarses uuringus ja suuremas ühendatud analüüsis ei esinenud kanagliflosiiniga

sagedamini ravi katkestamist vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete tõttu ega vähenenud

vedelikumahuga seotud raskeid kõrvaltoimeid.

Hüpoglükeemia kasutamisel täiendava ravina koos insuliini või insuliini sekretsiooni soodustava

ravimiga

Ravirühmades, sealhulgas platseeborühmas, oli kasutamisel monoteraapiana või täiendava ravina

metformiinile hüpoglükeemia esinemissagedus väike (umbes 4%). Kui kanagliflosiin lisati

insuliinravile, täheldati hüpoglükeemiat 49,3%-l, 48,2%-l ja 36,8%-l patsientidest, keda raviti

vastavalt 100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas), 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ja

platseeboga, ning raske hüpoglükeemia esines 1,8%-l, 2,7%-l ja 2,5%-l patsientidest, keda raviti

vastavalt 100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas), 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ja

platseeboga. Kui kanagliflosiin lisati ravile sulfonüüluureaga, täheldati hüpoglükeemiat 4,1%-l,

12,5%-l ja 5,8%-l patsisentidest, keda raviti vastavalt 100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas),

300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ja platseeboga (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Suguelundite seeninfektsioonid

Vulvovaginaalsest kandidiaasist (sealhulgas vulvovaginiidist ja vulvovaginaalsest seeninfektsioonist)

teatati 3,2%-l platseeboga ravitud naispatsiendil võrreldes 10,4% ja 11,4% vastavalt 100 mg

kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ja 300 mg kanagliflosiiniga (üks kord ööpäevas) ravitud

naispatsiendiga. Enamik teateid vulvovaginaalse kandidiaasi kohta pärines esimesest neljast ravikuust.

Kanagliflosiini võtvate naispatsientide hulgas esines enam kui üks infektsioon 2,3%-l. Kokku

katkestas ravi kanagliflosiiniga 0,7% naispatsientidest vulvovaginaalse kandidiaasi tõttu (vt lõik 4.4).

Candida põhjustatud balaniidist või balanopostiidist teatati 0,6%-l platseeboga ravitud meespatsiendil

võrreldes 4,2% ja 3,7% vastavalt 100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ja 300 mg

kanagliflosiiniga (üks kord ööpäevas) ravitud meespatsiendiga. Kanagliflosiini võtvate

meespatsientide hulgas esines enam kui üks infektsioon 0,9%-l. Kokku katkestas ravi kanagliflosiiniga

0,5% meespatsientidest Candida põhjustatud balaniidi või balanopostiidi tõttu. Harvadel juhtudel

teatati fimoosist ja mõnikord tehti ümberlõikamine (vt lõik 4.4).

Kuseteede infektsioonid

Kuseteede infektsioonidest teatati sagedamini 100 mg ja 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas

manustamine; vastavalt 5,9% ja 4,3%) kui platseebo puhul (4,0%). Enamik infektsioone olid kerged

kuni mõõdukad ja raskete kõrvaltoimete esinemissagedus ei suurenenud. Uuringus osalejad allusid

standardsetele ravimeetoditele, jätkates ravi kanagliflosiiniga. Tagasipöörduvate infektsioonide

esinemissagedus kanagliflosiiniga ei suurenenud.

Luumurd

4327-l kardiovaskulaarse haiguse suure riskiga patsiendil oli kardiovaskulaarses uuringus luumurdude

esinemine kanagliflosiini 100 mg ja 300 mg ekspositsiooni korral vastavalt 1,6 ja 1,6

12

100 patsiendiaasta kohta ning platseebo korral 1,1 100 patsiendiaasta kohta, kusjuures murrud esinesid

esimese 26 ravinädala jooksul esialgu ebaproportsionaalselt. Teises 2. tüüpi diabeedi uuringus

kanagliflosiiniga, kuhu kaasati umbes 5800 patsiendist koosnev diabeedi üldpopulatsioon, ei esinenud

murdude riski esinemises erinevusi võrreldes kontrollirühmaga. 104 ravinädala järel ei mõjutanud

kanagliflosiin negatiivselt luu mineraalset tihedust.

Eripopulatsioonid

Eakad (≥ 65-aastased)

Kaheksas platseebokontrolli ja aktiivse kontrolliga uuringute ühendatud analüüsis peeti eakate

patsientide kanagliflosiini ohutusprofiili üldiselt vastavaks nooremate patsientide omale. Patsientidel

vanuses ≥ 75 aastat esines vähenenud vedelikumahuga seotud kõrvaltoimete (nagu posturaalne

pearinglus, ortostaatiline hüpotensioon, hüpotensioon) suurem esinemissagedus: 4,9%, 8,7% ja 2,6%

vastavalt 100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas), 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ning

kontrollrühmas. eGFR-i vähenemisest teatati 100 mg ja 300 mg kanagliflosiini rühmas (vastavalt

−3,6% ja –5,2%) võrreldes kontrollrühmaga (–3,0%) (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Metformiin

Tabelis 2 toodud kõrvaltoimed on esitatud sageduse ja organsüsteemi klassi alusel, need esinesid

metformiini monoteraapiat saavatel patsientidel ja ei täheldatud kanagliflosiini tarvitavatel

patsientidel. Sageduse klassid põhinevad metformiini ravimi omaduste kokkuvõtte andmetel.

Tabel 2. Metformiini kliinilisest uuringust pärinevate ja turuletulekujärgsete kõrvaltoimete

sagedus

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus

Kõrvaltoime

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga harv Laktatsidoos, vitamiin B12 defitsiita

Närvisüsteemi häired

Sage Maitsemeele häired

Seedetrakti häired

Väga sage Mao-seedetrakti sümptomidb

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harv Erüteem, sügelus, nõgeslööve

Maksa ja sapiteede häired

Väga harv Ebanormaalsed maksaanalüüsid, hepatiit

a Pikaajalist ravi metformiiniga seostatakse vitamiin B12 imendumise vähenemisega, mis võib väga harvadel juhtudel

põhjustada kliiniliselt olulist vitamiin B12 defitsiiti (nt megaloblastiline aneemia).

b Mao-seedetrakti sümptomid, nt iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isukaotus, esinevad enamasti ravi

alguses ja mööduvad enamikel juhtudel iseenesest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kanagliflosiin

Kanagliflosiini üksikannused kuni 1600 mg tervetel isikutel ja 300 mg kaks korda ööpäevas 12 nädala

jooksul olid 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel üldiselt hästi talutavad.

Metformiin

Kuni 85 g metformiinvesinikkloriidi annuste puhul ei ole täheldatud hüpoglükeemiat; samas on antud

olukorras esinenud laktatsidoosi. Metformiini suur üleannustamine või kaasuvad riskid võivad viia

laktatsidoosi tekkeni. Laktatsidoos on meditsiiniline hädaolukord ja seda peab ravima haiglas.

Hemodialüüs on kõige tõhusam meetod laktaadi ja metformiini eemaldamiseks.

Ravi

Vokanameti üleannustamise korral on mõistlik võtta kasutusele tavapärased toetavad meetmed, nt

eemaldada imendumata materjal seedetraktist, kasutada kliinilist jälgimist ja alustada patsiendi

kliinilise seisundi põhjal kliiniliste meetmete kasutamist. Hemodialüüs on kõige tõhusam meetod

laktaadi ja metformiini eemaldamiseks. 4-tunnise hemodialüüsi seansiga eemaldati ebaolulisel määral

kanagliflosiini. Eeldatavalt ei saa kanagliflosiini dialüüsida peritoneaaldialüüsiga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust

vähendavate ainete kombinatsioonid. ATC kood: A10BD16.

Toimemehhanism

Vokanametis on ühendatud kaks erineva toimemehhanismiga ja üksteist täiendavat vere

glükoosisisaldust vähendavat ravimit, et parandada 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide vere

glükoosisisalduse kontrolli: kanagliflosiin on SGLT2 transporteri inhibiitor ja

metformiinvesinikkloriid on biguaniidide klassi kuuluv ühend.

KANAGLIFLOSIIN

Proksimaalsetes neerutorukestes ekspresseeritud SGLT2 transporter vastutab suurema osa torukese

valendikust filtreerunud glükoosi reabsorptsiooni eest. Suhkurtõvega patsientidel on renaalne glükoosi

reabsorptsioon suurenenud, mis võib soodustada püsivat suurenenud vere glükoosisisaldust.

Suukaudselt manustatav kanagliflosiin on aktiivne SGLT2 inhibiitor. SGLT2 inhibeerimisel vähendab

kanagliflosiin filtreeritud glükoosi reabsorptsiooni ja langetab renaalset läve glükoosi jaoks (RTG).

Sellega suurendab kanagliflosiin UGE-d, vähendades selle insuliinist sõltumatu mehhanismiga 2. tüüpi

suhkurtõvega patsientidel plasma glükoosisisaldust. Glükoosi suurenenud eritumine uriiniga SGLT2

inhibeerimisel põhjustab ka osmootset diureesi ja diureetiline toime viib süstoolse vererõhu languseni;

glükoosi suurenenud eritumine uriiniga põhjustab kalorite kaotust ja seetõttu kehakaalu langust, nagu

on näidatud 2. tüüpi suhkurtõvega patsientide uuringutes.

Kanagliflosiini toime suurendada glükoosi eritumist uriiniga, mis otseselt vähendab plasma

glükoosisisaldust, ei sõltu insuliinist. Kliinilistes uuringutes kanagliflosiiniga on täheldatud

homöostaasi mudeliga hinnatava beetarakkude talitluse (HOMA beeta-rakud) paranemist ja paranenud

beetarakkude insuliini sekretsiooni vastusena toidusegu manustamise testile.

III faasi uuringutes andis 300 mg kanagliflosiini manustamine üks kord ööpäevas enne sööki suurema

postprandiaalse glükoosi vähenemise kui 100 mg annus üks kord ööpäevas. 300 mg kanagliflosiini

toime võib osaliselt olla põhjustatud intestinaalse SGLT1 (oluline intestinaalne glükoosi transporter)

lokaalsest inhibeerimisest seoses kanagliflosiini mööduvate suurte kontsentratsioonidega

soolevalendikus enne ravimi imendumist (kanagliflosiin on SGLT1 transporteri nõrk inhibiitor).

Uuringud ei ole näidanud kanagliflosiini puhul glükoosi malabsorptsiooni.

METFORMIIN

Metformiin on vere glükoosisisaldust vähendava toimega biguaniid, mis vähendab nii tühja kõhu kui

ka söögijärgset plasma glükoosisisaldust. See ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ega põhjusta seega

hüpoglükeemiat.

Metformiinil on kolm erinevat toimemehhanismi:

● maksa glükoositootmise vähendamine glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi pärssimise kaudu;

● suurendades lihastes insuliinitundlikkuse paraneb perifeerse glükoosi omastamine ja

utiliseerimine;

● glükoosi soolest imendumise pikendamine.

Metformiin stimuleerib glükogeeni süntetaasi kaudu rakusisest glükogeeni sünteesi. Metformiin

suurendab rakumembraani glükoosi transporterite GLUT-1 ja GLUT-4 transpordivõimet.

Inimese puhul on metformiinil sõltumatult oma antiglükeemilisest toimest soodne mõju lipiidide

ainevahetusele. Seda on näidatud terapeutiliste annuste juures kontrollitud keskmise või pika

kestusega kliinilistes uuringutes: metformiin vähendas üldkolesterooli, LDL-C ja triglütseriidide

sisaldust.

Kanagliflosiini farmakodünaamilised omadused

Pärast kanagliflosiini suukaudsete üksik- ja korduvannuste manustamist 2. tüüpi suhkurtõvega

patsientidele täheldati annusest sõltuvat RTG vähenemist ja UGE suurenemist. 2. tüüpi suhkurtõvega

patsientidel täheldati I faasi uuringutes 300 mg ööpäevase annusega RTG algväärtusest 13 mmol/l

24-tunnise keskmise RTG supressiooni umbes 4…5 mmol/l, mis viitab ravist indutseeritud

hüpoglükeemia väiksele riskile. RTG vähenemine põhjustas 1. faasi uuringutes glükoosi suurenenud

eritumist uriiniga vahemikus 77…119 g ööpäevas 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, keda raviti

100 mg või 300 mg (üks kord päevas) kanagliflosiiniga; täheldatud UGE tähendab 308…476 kcal

kaotust ööpäevas. RTG vähenemine ja UGE suurenemine oli 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel

26-nädalase annustamisperioodi jooksul püsiv. Täheldati mõõdukat ööpäevase uriinikoguse

suurenemist (üldiselt < 400…500 ml), mis vähenes mõne annustamispäeva jooksul. Kanagliflosiin

suurendas põgusalt kusihappe eritumist uriiniga (19% suurenemine võrreldes esialgsega 1. päeval, mis

seejärel vähenes 6%-ni 2. päeval ja 1%-ni 13. päeval). Sellega kaasnes seerumi kusihappe

kontsentratsiooni püsiv vähenemine umbes 20% võrra.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kanagliflosiini ja metformiini koosmanustamist on uuritud 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kelle

haigus ei ole piisavalt kontrollitud kas ainult metformiini või vere glükoosisisaldust vähendavate

ravimite kombinatsiooni abil.

Vokanametiga ei ole läbi viidud kliinilise tõhususe uuringuid. Siiski on tervetel katseisikutel näidatud

Vokanameti ning kanagliflosiini ja metformiini koosmanustatud üksiktablettide bioekvivalentsust.

KANAGLIFLOSIIN

Kokku osales 10 285 2. tüüpi suhkurtõvega patsienti üheksas topeltpimedas kontrollitud kliinilises

efektiivsuse ja ohutuse uuringus kanagliflosiini toime hindamiseks glükeemilisele kontrollile, sh 5151

patsienti, kes said kanagliflosiini ja metformiini kombinatsioonravi. Rassiline jaotus: 72%

valgenahalised, 16% Aasia päritolu, 4% mustanahalised ja 8% muud rühmad. 16% patsientidest oli

Ladina-Ameerika päritolu. Umbes 58% patsientidest olid meessoost. Patsientide keskmine vanus oli

59,6 aastat (vahemik 21…96 aastat), neist 3082 patsienti olid ≥ 65-aastased ja 510 patsienti

≥ 75-aastased. 58% patsientidest oli kehamassiindeks (KMI) ≥ 30 kg/m2.

15

Platseebokontrolliga uuringud

Kanagliflosiini uuriti monoteraapiana, kaksikravina koos metformiiniga, kaksikravina koos

sulfonüüluureaga, kolmikravina koos metformiini ja sulfonüüluureaga, kolmikravina koos metformiini

ja pioglitasooniga ning täiendava ravina insuliinile (tabel 3). Üldiselt põhjustas kanagliflosiin

võrreldes platseeboga kliiniliselt ja statistiliselt olulisi (p < 0,001) tulemusi glükeemilises kontrollis,

sealhulgas glükosüülitud hemoglobiini (HbA1c) sisalduses, patsientide protsendis, kes saavutas HbA1c

< 7%, tühja kõhu plasma glükoosisisalduses (FPG) muutuse võrreldes esialgsega ja glükoosisisalduses

2 tundi pärast sööki (PPG). Veel täheldati kehakaalu ja süstoolse vererõhu langust võrreldes

platseeboga.

Tabel 3. Efektiivsuse tulemused platseebokontrollitud kliinilistest uuringutesta

Kaksikravi koos metformiiniga (26 nädalat)

Kanagliflosiin + metformiin Platseebo +

metformiin

(N = 183)

100 mg

(N = 368)

300 mg

(N = 367)

HbA1c (%)

Algväärtus (keskmine) 7,94 7,95 7,96

Muutus võrreldes algväärtusega

(kohandatud keskmine) –0,79 –0,94 –0,17

Erinevus võrreldes platseeboga

(kohandatud keskmine) (95% CI)

–0,62b

(–0,76; –0,48)

–0,77b

(–0,91; –0,64) N/Ac

Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c

< 7% 45,5 57,8 29,8

Kehakaal

Algväärtus (keskmine) kg 88,7 85,4 86,7

Muutus võrreldes algväärtusega

(kohandatud keskmine) –3,7 –4,2 –1,2

Erinevus võrreldes platseeboga

(kohandatud keskmine) (95% CI)

–2,5b

(–3,1; –1,9)

–2,9b

(–3,5; –2,3) N/Ac

Kolmikravi koos metformiini ja sulfonüüluureaga (26 nädalat)

Kanagliflosiin + metformiin ja

sulfonüüluurea

Platseebo +

metformiin ja

sulfonüüluurea

(N = 156)

100 mg

(N = 157)

300 mg

(N = 156)

HbA1c (%)

Algväärtus (keskmine) 8,13 8,13 8,12

Muutus võrreldes algväärtusega

(kohandatud keskmine) –0,85 –1,06 –0,13

Erinevus võrreldes platseeboga

(kohandatud keskmine) (95% CI)

–0,71b

(–0,90; –0,52)

–0,92b

(–1,11; –0,73) N/Ac

Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c

< 7% 43,2b 56,6b 18,0

Kehakaal

Algväärtus (keskmine) kg 93,5 93,5 90,8

Muutus võrreldes algväärtusega

(kohandatud keskmine) –2,1 –2,6 –0,7

Erinevus võrreldes platseeboga

(kohandatud keskmine) (95% CI)

–1,4b

(–2,1; –0,7)

–2,0b

(–2,7; –1,3) N/Ac

Täiendav ravi koos insuliinigad (18 nädalat)

Kanagliflosiin + insuliin Platseebo +

insuliin

(N = 565)

100 mg

(N = 566)

300 mg

(N = 587)

HbA1c (%)

Algväärtus (keskmine) 8,33 8,27 8,20

Muutus võrreldes algväärtusega

(kohandatud keskmine) –0,63 –0,72 0,01

Erinevus võrreldes platseeboga

(kohandatud keskmine)

(95% CI)

–0,65b

(–0,73; –0,56)

–0,73b

(–0,82; –0,65)

N/Ac

Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c

< 7% 19,8b 24,7b 7,7

Kehakaal

Algväärtus (keskmine) kg 96,9 96,7 97,7

Muutus võrreldes algväärtusega

(kohandatud keskmine) –1,8 –2,3 0,1

Erinevus võrreldes platseeboga

(kohandatud keskmine) (97,5% CI)

–1,9b

(–2,2; –1,5)

–2,4b

(–2,8; –2,0) N/Ac

a Ravikavatsuslik populatsioon, kasutades viimast mõõtmist uuringus enne glükeemilist päästeravi

b p < 0,001 võrreldes platseeboga.

c Ei kohaldata.

d Kanagliflosiin täiendava ravina insuliinile (koos muude vere glükoosisisaldust vähendavate ravimitega või ilma nendeta).

Peale ülaltoodud uuringute olid glükeemilise efektiivsuse tulemused, mida täheldati 18-nädalases

kaksikravi alluuringus sulfonüüluureaga ning 26-nädalases kolmikravi uuringus metformiini ja

pioglitasooniga, üldiselt võrreldavad nendega, mida täheldati teistes uuringutes.

Eriuuringus näidati, et kaks korda ööpäevas koos metformiiniga kaksikravina manustatud 50 mg ja

150 mg kanagliflosiini andis võrreldes platseeboga kliiniliselt ja statistiliselt olulised tulemused

glükeemilises kontrollis, mille hulka kuulus ka HbA1c patsientide protsendis, kes saavutas < 7%

HbA1c, muutuses algtaseme FPG-st ja kehakaalu languses nagu on näidatud tabelis 4.

Tabel 4. Efektiivsuse tulemused platseebokontrolliga kaks korda ööpäevas manustatud

kanagliflosiini kliinilisest uuringusta

Kanagliflosiin

Platseebo

(N =93)

50 mg

kaks korda

ööpäevas

(N = 93)

150 mg

kaks korda

ööpäevas

(N = 93)

HbA1c (%)

Algväärtus (keskmine) 7,63 7,53 7,66

Muutus võrreldes algväärtusega

(kohandatud keskmine) –0,45 –0,61 –0,01

Erinevus võrreldes platseeboga

(kohandatud keskmine) (95% CI)

–0,44b

(–0,637; –0,251)

–0,60b

(–0,792; –0,407) N/Ac

Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c

< 7% 47,8d 57,1b 31,5

Kehakaal

Algväärtus (keskmine) kg 90,59 90,44 90,37

Muutus võrreldes algväärtusega

(kohandatud keskmine) –2,8 –3,2 –0,6

Erinevus võrreldes platseeboga

(kohandatud keskmine) (95% CI)

–2,2b

(–3,1; –1,3)

–2,6b

(–3,5; –1,7) N/Ac

a Ravikavatsuslik populatsioon, kasutades viimast mõõtmist uuringus.

b p < 0,001 võrreldes platseeboga.

c Ei kohaldata.

d p = 0,013 võrreldes platseeboga.

Aktiivse kontrolliga uuringud

Kanagliflosiini võrreldi glimepiriidiga kaksikravis koos metformiiniga ning sitagliptiiniga kolmikravis

koos metformiini ja sulfonüüluureaga (tabel 5). 100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas)

kaksikravina koos metformiiniga põhjustas sarnase HbA1c vähenemise võrreldes algse väärtusega ja

300 mg põhjustas parema (p < 0,05) HbA1c vähenemise võrreldes glimepiriidiga, näidates sellega

mittehalvemust. Väiksemal hulgal patsientidel, keda raviti 100 mg kanagliflosiini annusega (üks kord

ööpäevas; 5,6%) ja 300 mg kanagliflosiini annusega (üks kord ööpäevas; 4,9%), esines vähemalt üks

hüpoglükeemia episood/juht 52-nädalase ravi jooksul võrreldes glimepiriidiga ravitud rühmaga

(34,2%). Uuringus, mis võrdles 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) 100 mg sitagliptiiniga

kolmikravis koos metformiini ja sulfonüüluureaga, näitas kanagliflosiin mittehalvemust (p < 0,05) ja

paremust (p < 0,05) HbA1c vähenemise osas võrreldes sitagliptiiniga. Hüpoglükeemia episoode/juhte

300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) ja 100 mg sitagliptiini annuse korral oli vastavalt 40,7% ja

43,2%. Veel täheldati kehakaalu ja süstoolse vererõhu olulist langust võrreldes nii glimepiriidi kui ka

sitagliptiiniga.

Tabel 5. Efektiivsuse tulemused aktiivse kontrolliga kliinilistest uuringutesta

Võrdlus glimepiriidiga kaksikravis koos metformiiniga (52 nädalat)

Kanagliflosiin + metformiin Glimepiriid

(tiitritud) +

metformiin

(N = 482)

100 mg

(N = 483)

300 mg

(N = 485)

HbA1c (%)

Algväärtus (keskmine) 7,78 7,79 7,83

Muutus võrreldes algväärtusega

(kohandatud keskmine) –0,82 –0,93 –0,81

Erinevus võrreldes glimepiriidiga

(kohandatud keskmine) (95% CI)

–0,01b

(−0,11; 0,09)

–0,12b

(−0,22; −0,02)

N/Ac

Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c

< 7% 53,6 60,1 55,8

Kehakaal

Algväärtus (keskmine) kg 86,8 86,6 86,6

Muutus võrreldes algväärtusega

(kohandatud keskmine) –4,2 –4,7 1,0

Erinevus võrreldes glimepiriidiga

(kohandatud keskmine) (95% CI)

–5,2b

(−5,7; −4,7)

–5,7b

(−6,2; −5,1) N/Ac

Võrdlus sitagliptiiniga kolmikravis koos metformiini ja sulfonüüluureaga (52 nädalat)

Kanagliflosiini 300 mg +

metformiin ja sulfonüüluurea

(N = 377)

Sitagliptiini 100 mg

+ metformiin ja

sulfonüüluurea

(N = 378)

HbA1c (%)

Algväärtus (keskmine) 8,12 8,13

Muutus võrreldes algväärtusega

(kohandatud keskmine) –1,03 –0,66

Erinevus võrreldes sitagliptiiniga

(kohandatud keskmine) (95% CI)

–0,37b

(–0,50; –0,25) N/Ac

Patsiendid (%), kes saavutasid HbA1c

< 7% 47,6 35,3

Kehakaal

Algväärtus (keskmine) kg 87,6 89,6

Muutus võrreldes algväärtusega

(kohandatud keskmine) –2,5 0,3

Erinevus võrreldes sitagliptiiniga

(kohandatud keskmine) (95% CI)

–2,8d

(–3,3; –2,2) N/Ac

a Ravikavatsuslik populatsioon, kasutades viimast mõõtmist uuringus enne glükeemilist päästeravi.

b p < 0,05.

c Ei kohaldata.

d p < 0,001.

18

Patsientide erirühmad

Kahes uuringus, mis viidi läbi patsientide erirühmades (eakad patsiendid ja suure kardiovaskulaarse

riskiga patsiendid), lisati kanagliflosiin patsientide olemasolevale diabeedi püsiravile (dieet,

monoteraapia või kombinatsioonravi).

Eakad patsiendid

Kokku 714 patsienti vanuses ≥ 55 kuni ≤ 80 aastat (227 patsienti vanuses 65 kuni < 75 ja 46 patsienti

vanuses 75 kuni ≤ 80 aastat), kelle vere glükoosisisalduse kontroll oli suhkurtõve raviga

(veresuhkrusisaldust vähendavad ravimid ja/või dieet ja füüsiline koormus) ebaadekvaatne, osales

nädala jooksul topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus. Statistiliselt olulisi (p < 0,001) muutusi

võrreldes algse HbA1c väärtusega –0,57% ja –0,70% võrreldes platseeboga täheldati vastavalt 100 mg

(üks kord ööpäevas) ja 300 mg (üks kord ööpäevas) annuse puhul (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Tühja kõhu plasma glükoosisisaldus

Neljas platseebokontrollitud uuringus põhjustas ravi kanagliflosiiniga monoteraapiana või täiendava

ravina koos ühe või kahe suukaudse veresuhkrusisaldust vähendava ravimiga esialgse FPG keskmisi

muutusi võrreldes platseeboga –1,2 mmol/l kuni –1,9 mmol/l 100 mg kanagliflosiini (üks kord

ööpäevas) puhul ja –1,9 mmol/l kuni –2,4 mmol/l 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul.

Need vähenemised püsisid raviperioodi jooksul ja peaaegu maksimaalsena pärast esimest ravipäeva.

Postprandiaalne glükoos

Kasutades toidusegu manustamise testi, põhjustas ravi kanagliflosiiniga monoteraapiana või täiendava

ravina koos ühe või kahe suukaudse veresuhkrusisaldust vähendava ravimiga postprandiaalse

glükoosisisalduse (PPG) vähenemist esialgsest väärtusest võrreldes platseeboga –1,5 mmol/l kuni

−2,7 mmol/l 100 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul ja –2,1 mmol/l kuni –3,5 mmol/l

300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul söögieelse glükoosikontsentratsiooni vähenemise

ning postprandiaalse glükoosi liikumise vähenemise tõttu.

Kehakaal

Kanagliflosiini 100 mg ja 300 mg (üks kord ööpäevas) annused monoteraapiana ning kaksik- või

kolmikravina põhjustas 26. nädalal võrreldes platseeboga statistiliselt olulist protsentuaalset kehakaalu

langust. Kahes 52-nädalases aktiivse kontrolliga uuringus, mis võrdlesid kanagliflosiini glimepiriidi ja

sitagliptiiniga, oli püsiv ja statistiliselt oluline keskmine protsentuaalne kehakaalu langus

kanagliflosiiniga täiendava ravina metformiinile –4,2% 100 mg kanagliflosiini ja –4,7% 300 mg

kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul võrreldes glimepiriidi ja metformiini kombinatsiooniga

(1,0%) ning –2,5% 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul kombinatsioonis metformiini ja

sulfonüüluureaga võrreldes sitagliptiiniga kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga (0,3%).

Aktiivse kontrolliga kaksikravi uuringus metformiiniga patsientide alarühmas (N = 208), kellele tehti

kahekordse energiaga densitomeetria (DXA) ja kõhu kompuutertomograafia (KT) uuring keha

koostise uurimiseks, näidati, et umbes kaks kolmandikku kehakaalu langusest kanagliflosiini toimel

oli põhjustatud rasvkoe kaotusest, mille korral kaotati samas koguses vistseraalset ja abdominaalset

nahaalust rasva. Kakssada üksteist (211) patsienti eakate patsientide kliinilisest uuringust osales keha

koostise alluuringus, kus kasutati DXA keha koostise analüüsi. See näitas, et umbes kaks kolmandikku

kehakaalu kaotusest kanagliflosiini tõttu võrreldes platseeboga oli põhjustatud rasvkoe kaotusest.

Olulisi muutusi luutiheduses trabekulaarses ja kortikaalses piirkonnas ei esinenud.

Kardiovaskulaarne ohutus

II ja III faasi kliinilistes uuringutes, milles osales 9632 2. tüüpi suhkurtõvega patsienti, sealhulgas

4327 (44,9%) kardiovaskulaarse haiguse või kardiovaskulaarse haiguse suure riskiga patsienti, kes

osalevad käimasolevas kardiovaskulaarses uuringus, viidi läbi peamiste kardiovaskulaarsete

sündmuste varem kindlaksmääratud vahepealne metaanalüüs. Kombineeritud esmase tulemusnäitaja

(aeg kardiovaskulaarse surma sündmuseni, mittefataalse insuldi, mittefataalse müokardiinfarkti ja

hospitaliseerimist nõudva ebastabiilse stenokardiani) riskisuhe kanagliflosiini jaoks (mõlemad annused

ühendatud) võrreldes võrdlusravimite ja platseeboga oli 0,91 (95% CI: 0,68; 1,22); seetõttu ei

esinenud tõendeid kardiovaskulaarse riski suurenemise kohta kanagliflosiini manustamisel võrreldes

võrdlusravimitega. 100 mg ja 300 mg annuste (üks kord ööpäevas) riskisuhted olid sarnased.

Vererõhk

Neljas 26-nädalases platseebokontrollitud uuringus (N = 2313) põhjustas ravi 100 mg ja 300 mg

kanagliflosiiniga keskmist süstoolse vererõhu langust vastavalt –3,9 mmHg ja –5,3 mmHg võrreldes

platseeboga (–0,1 mmHg). Väiksem oli mõju diastoolsele vererõhule, mille osas olid 100 mg (üks

kord ööpäevas) ja 300 mg (üks kord ööpäevas) kanagliflosiini puhul keskmised muutused vastavalt –

2,1 mmHg ja –2,5 mmHg võrreldes platseeboga (–0,3 mmHg). Südame löögisageduses ei esinenud

olulist muutust.

Patsiendid, kelle esialgne HbA1c oli > 10 kuni ≤ 12%

Esialgse HbA1c näitajatega > 10 kuni ≤ 12% patsientide alluuring kanagliflosiini monoteraapiaga andis

tulemuseks HbA1c vähenemise (ei ole kohandatud platseebo suhtes) võrreldes esialgse väärtusega

−2,13% 100 mg kanagliflosiini ja –2,56% 300 mg kanagliflosiini (üks kord ööpäevas) puhul.

METFORMIIN

Prospektiivses randomiseeritud (UKPDS) uuringus on tõestatud selle pikaajaline intensiivne vere

glükoosisisaldust kontrolliv mõju 2. tüüpi diabeedi puhul. Pärast dieedi ebaõnnestumist metformiini

saanud ülekaaluliste patsientide tulemuste analüüsis näidati:

● kõikide diabeediga seotud tüsistuste absoluutse riski märkimisväärset vähenemist metformiini

rühmas (29,8 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieediga (43,3 juhtu 1000

patsiendiaasta kohta, p = 0,0023) ning sulfonüüluurea kombinatsiooni ja insuliini monoteraapia

rühmadega (40,1 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta), p = 0,0034;

● kõikide diabeedist tingitud surmajuhtude absoluutse riski märkimisväärset vähenemist:

metformiini rühmas 7,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1000

patsiendiaasta kohta, p = 0,017;

● üldsuremuse absoluutse riski märkimisväärset vähenemist: metformiini rühmas 13,5 juhtu 1000

patsiendiaasta kohta võrreldes ainult dieediga (20,6 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, p = 0,011)

ning sulfonüüluurea kombinatsiooni ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9 juhtu 1000

patsiendiaasta kohta, p = 0,021).

● müokardiinfarkti absoluutse riski märkimisväärset vähenemist: metformiini rühmas 11 juhtu

1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi rühmas 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p = 0,01).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Vokanametiga läbi viidud uuringute tulemusi laste ühe või

mitme alarühma kohta 2. tüüpi suhkurtõve korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

VOKANAMET

Tervetel katseisikutel läbi viidud bioekvivalentsuse uuringutes näidati, et Vokanamet 50 mg / 850 mg,

50 mg / 1000 mg, 150 mg / 850 mg ja 150 mg / 1000 mg kombinatsioontabletid on bioekvivalentsed

kanagliflosiini ja metformiini vastavaid annuseid sisaldavate eraldi tablettide samaaegse

manustamisega.

Vokanameti 150 mg/1000 mg annuste manustamine koos toiduga ei muutnud kanagliflosiini üldist

ekspositsiooni. Metformiini AUC ei muutunud. Samas vähenes toiduga manustamisel metformiini

keskmine plasma tippkontsentratsioon 16% võrra. Söömise korral täheldati mõlema komponendi

puhul plasma tippkontsentratsiooni saabumise hilinemist (2 tundi kanagliflosiini ja 1 tund metformiini

puhul). Antud muutused ei ole ilmselt kliiniliselt olulised. Et metformiini soovitatakse manustada koos

toiduga, et vähendada seedetraktiga seotud kõrvaltoimete esinemist, soovitatakse Vokanameti võtta

koos toiduga, et vähendada metformiiniga seotud seedehäireid.

KANAGLIFLOSIIN

Kanagliflosiini farmakokineetika on olemuselt samasugune tervetel isikutel ja 2. tüüpi suhkurtõvega

patsientidel. Pärast suukaudsete 100 mg ja 300 mg üksikannuse manustamist tervetele katseisikutele

imendus kanagliflosiin kiiresti maksimaalse plasmakontsentratsiooni (Tmax mediaan) saavutamisega

1…2 tundi pärast annustamist. Kanagliflosiini plasma Cmax ja AUC suurenesid annusega

proportsionaalselt vahemikus 50…300 mg. Näiv terminaalne poolväärtusaeg (t1/2) (väljendatuna

keskmine ± standardhälve) oli 10,6 ±2,13 tundi ja 13,1 ±3,28 tundi vastavalt 100 mg ja 300 mg annuse

puhul. Kanagliflosiini 100…300 mg manustamisel üks kord ööpäevas saavutati

tasakaalukontsentratsioon 4…5 päeva jooksul. Kanagliflosiini farmakokineetika ei sõltu ajast ja see

akumuleerus plasmas kuni 36% pärast 100 mg ja 300 mg korduvannuseid.

Imendumine

Kanagliflosiini keskmine absoluutne suukaudne biosaadavus on umbes 65%. Suure rasvasisaldusega

toidu manustamine koos kanagliflosiiniga ei mõjutanud kanagliflosiini farmakokineetikat, mistõttu

kanagliflosiini võib võtta koos toiduga või ilma (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Kanagliflosiini keskmine jaotusruumala tasakaaluseisundis pärast ühekordset intravenoosset

infusiooni tervetele vabatahtlikele oli 119 liitrit, mis viitab ulatuslikule jaotumisele kudedes.

Kanagliflosiin seondub ulatuslikult plasmavalkudega (99%), peamiselt albumiiniga. Valkudega

seondumine ei sõltu kanagliflosiini plasmakontsentratsioonist. Valkudega seondumine ei ole neeruvõi

maksakahjustusega patsientidel muutunud.

Biotransformatsioon

O-glükuroonimine on kanagliflosiini peamine metaboolne eritumistee. Kanagliflosiin glükuroonitakse

UGT1A9 ja UGT2B4 poolt kaheks inaktiivseks O-glükuroniidmetaboliidiks. Kanagliflosiini CYP3A4

poolt vahendatud (oksüdatiivne) metabolism on inimestel minimaalne (umbes 7%).

In vitro uuringutes ei inhibeerinud kanagliflosiin suuremates annustes kui terapeutilised annused

tsütokroom P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6 või CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9

isoensüüme, samuti ei indutseerinud CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4 isoensüüme. In vivo ei

täheldatud kliiniliselt olulisi toimeid CYP3A4-le (vt lõik 4.5).

Eritumine

Pärast suukaudse [14C]kanagliflosiini üksikannuse manustamist tervetele isikutele leiti 41,5%, 7,0% ja

3,2% manustatud radioaktiivsest annusest väljaheitest vastavalt kanagliflosiini, hüdroksüülmetaboliidi

ja O-glükuroniidmetaboliidina. Kanagliflosiini enterohepaatiline ringe oli ebaoluline.

Umbes 33% manustatud radioaktiivsest annusest eritus uriiniga peamiselt

O-glükuroniidmetaboliitidena (30,5%). Alla 1% annusest eritus muutumatu kanagliflosiinina uriinis.

100 mg ja 300 mg annuse renaalne kliirens oli vahemikus 1,30…1,55 ml/min.

Kanagliflosiin on väikese kliirensiga aine, selle keskmine süsteemne kliirens tervetel isikutel pärast

intravenoosset manustamist on 192 ml/min.

Omadused eripopulatsioonides

Neerukahjustus

Avatud üksikannuse uuringus hinnati kanagliflosiini 200 mg annuse farmakokineetikat erineva

neerukahjustuse astmega osalejatel (klassifitseeritud, kasutades CrCl Cockrofti-Gaulti valemit)

võrreldes tervete isikutega. Uuring hõlmas 8 normaalse neerutalitlusega (CrCl ≥ 80 ml/min) isikut, 8

kerge neerukahjustusega (CrCl 50 kuni < 80 ml/min) isikut, 8 mõõduka neerukahjustusega (CrCl 30

kuni < 50 ml/min) isikut, 8 raske neerukahjustusega (CrCl < 30 ml/min) isikut ja 8 ESRD-ga

hemolüüsi saavat isikut.

Kanagliflosiini Cmax oli mõõdukalt suurenenud 13%, 29% ja 29% võrra vastavalt kerge, mõõduka ja

raske neerupuudulikkuse korral, kuid mitte hemodialüüsi saavatel osalejatel. Võrreldes tervete

isikutega oli kanagliflosiini AUC suurenenud umbes 17%, 63% ja 50% võrra vastavalt kerge,

mõõduka ja raske neerukahjustuse korral, kuid see oli samasugune ESRD-ga osalejatel ning tervetel

isikutel.

Hemodialüüs eemaldas kanagliflosiini ebaolulisel määral.

Maksakahjustus

Võrreldes normaalse maksatalitlusega patsientidega olid Cmax-i ja AUC∞ geomeetrilised keskmised

suhted pärast 300 mg kanagliflosiini üksikannuse manustamist vastavalt 107% ja 110% Child-Pugh’

klassi A (kerge maksakahjustus) kuuluvatel isikutel ning vastavalt 96% ja 111% Child-Pugh’ klassi B

(mõõdukas maksakahjustus) kuuluvatel isikutel.

Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Eakad (≥ 65-aastased)

Populatsiooni farmakokineetilise analüüsi alusel puudus vanusel kliiniliselt oluline mõju

kanagliflosiini farmakokineetikale (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8).

Lapsed

Lastel ei ole kanagliflosiini farmakokineetikat iseloomustavaid uuringuid läbi viidud.

Omadused teistes eripopulatsioonides

Farmakogeneetika

Nii UGT1A9 kui ka UGT2B4 on geneetilise polümorfismi subjektid. Kliiniliste andmete

koondanalüüsis täheldati kanagliflosiini AUC suurenemist (26% ja 18%) isikutel, kellel esines

vastavalt UGT1A9*1/*3 alleel ja UGT2B4*2/*2 alleel. Seda kanagliflosiini ekspositsiooni

suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks. Toime homosügootidel (UGT1A9*3/*3, esinemissagedus

< 0,1%) on tõenäoliselt tugevam, kuid seda ei ole uuritud.

Soo, rassi/rahvuse või kehamassiindeksi alusel puudus neil omadustel kliiniliselt oluline mõju

kanagliflosiini farmakokineetikale.

METFORMIIN

Imendumine

Pärast metformiinvesinikkloriidi suukaudse tableti võtmist saabus Cmax ligikaudu 2,5 tunni jooksul

(Tmax). 500 mg või 850 mg metformiinvesinikkloriidi tableti absoluutne biosaadavus on tervetel

isikutel ligikaudu 50…60%. Suukaudset annusest leiti 20…30% väljaheitest mitteimendunud ravimi

fraktsioonina.

Suukaudsel manustamisel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Arvatakse, et

metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne.

Metformiini soovitatavate annuste ja annustamisskeemide puhul saabub plasma

tasakaalukontsentratsioon 24...48 tunni jooksul, olles tavaliselt vähem kui 1 μg/ml. Kontrollitud

kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini Cmax isegi maksimaalsete annuste juures 5 μg/ml.

Toit vähendab metformiini imendumise ulatust ja lükkab seda natuke edasi. Pärast 850 mg tableti

suukaudset manustamist täheldati 40% madalamat plasma tippkontsentratsiooni, AUC vähenemist

25% võrra ja plasma tippkontsentratsiooni saabumise aja pikenemist 35 minuti võrra. Antud leidude

kliiniline olulisus ei ole teada.

Jaotumine

Seondumine plasmavalkudega on minimaalne. Metformiin jaotub erütrotsüütidesse.

Tippkontsentratsioon veres on väiksem kui plasmas ja need esinevad ligikaudu samal ajal. Punased

verelibled on ilmselt teiseseks jaotumise kohaks. Keskmine Vd jäi vahemikku 63...276 liitrit.

Biotransformatsioon

Metformiin eritatakse muutumatul kujul uriini kaudu. Inimestel ei ole tuvastatud metaboliitide teket.

Eritumine

Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis viitab sellele, et metformiinvesinikkloriid eritub

glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarse sekretsiooni teel. Pärast suukaudset manustamist on näiv

terminaalne poolväärtusaeg ligikaudu 6,5 tundi.

Neerupuudulikkuse korral väheneb renaalne kliirens proportsionaalselt kreatiniini kliirensiga. Seetõttu

pikeneb eritumise poolväärtusaeg, mis viib metformiini plasmakontsentratsiooni suurenemiseni.

Lapsed

Ühe annusega uuring: pärast metformiinvesinikkloriidi 500 mg ühekordsete annuste manustamist oli

laste farmakokineetiline profiil sarnane tervete täiskasvanute omaga.

Mitme annusega uuring: andmed piirduvad ühe uuringuga. Pärast korduvat 500 mg kaks korda

ööpäevas manustamist lastele 7 päeva jooksul vähenesid plasma Cmax ja AUC0-t võrreldes täiskasvanud

diabeetikutega, kes said korduvalt 500 mg kaks korda ööpäevas annuseid 14 päeva jooksul), vastavalt

ligikaudu 33% ja 40%. Et annus tiitritakse individuaalselt veresuhkru kontrolli põhjal, on selle teabe

kliiniline olulisus piiratud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kanagliflosiin

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse ja genotoksilisuse uuringud ei ole näidanud kahjulikku

toimet inimesele.

Kanagliflosiinil ei olnud toimeid fertiilsusele ja varasele embrüonaalsele arengule rottidel annustes,

mis kuni 19 korda ületasid maksimaalse soovitatava annuse inimesele (MRHD).

Loote arengu uuringutes rottidel täheldati metatarsaalsete luude luustumise hilinemist

plasmakontsentratsiooni juures, mis oli 73 ja 19 korda suurem kui 100 mg ja 300 mg kliinilised

plasmakontsentratsioonid. Ei ole teada, kas luustumise hilinemist saab panna kanagliflosiini toime

arvele kaltsiumi homöostaasile, mida on täheldatud täiskasvanud rottidel.

Pre- ja postnataalse arengu uuringus põhjustas emasloomadele manustatud kanagliflosiin

(manustatuna 6. gestatsioonipäevast kuni 20. laktatsioonipäevani) väiksemat kehakaalu isastel ja

emastel järglastel emasloomale toksiliste annuste (> 30 mg/kg päevas) juures

(plasmakontsentratsioonid ületasid ≥ 5,9 korda plasmakontsentratsioonid inimestel maksimaalse

soovitatava annuse korral). Emaslooma toksilisus piirdus kaalutõusu pidurdumisega.

Noorrottide uuringus, kellele manustati kanagliflosiini 1. kuni 90. postnataalsel päeval, ei ilmnenud

suurenenud tundlikkust võrreldes täiskasvanud rottidel täheldatud toimetega. Kuid neeruvaagna

laienemist tuvastati täheldatava toimeta annuse plasmakontsentratsioonide juures, mis olid 2,4 ja 0,6

korda suuremad kui 100 mg ja 300 mg kliinilised plasmakontsentratsioonid. See ei olnud täielikult

pöörduv umbes 1-kuulise taastumisperioodi jooksul. Püsivaid leide noorrottide neerudes võib

tõenäoliselt seostada roti arenevate neerude vähenenud võimega tulla toime kanagliflosiinist

põhjustatud uriinihulga suurenemisega, sest roti neerude funktsionaalne küpsemine kestab kuni 6.

elunädalani.

Kanagliflosiin ei suurendanud isas- ja emashiirtel kasvajate esinemissagedust 2-aastases uuringus

annustega 10, 30 ja 100 mg/kg. Suurim annus 100 mg/kg on AUC ekspositsiooni alusel kuni 14 korda

suurem 300 mg kliinilisest annusest. Kanagliflosiin suurendas testikulaarse Leydigi rakkude kasvaja

esinemissagedust isastel rottidel kõikides testitud annustes (10, 30 ja 100 mg/kg); väikseim annus

10 mg/kg on AUC ekspositsiooni alusel umbes 1,5 korda suurem 300 mg kliinilisest annusest.

Suuremad kanagliflosiini annused (100 mg/kg) suurendasid isastel ja emastel rottidel

feokromotsütoomide ja neeru tubulaarsete kasvajate esinemissagedust. AUC ekspositsiooni alusel on

30 mg/kg päevas feokromotsütoomide ja neeru tubulaarsete kasvajate korral umbes 4,5 korda suurem

kui ekspositsioon ööpäevase kliinilise annuse 300 mg korral. Prekliiniliste ja kliiniliste

mehhanitsistlike uuringute alusel peetakse Leydigi rakkude kasvajaid, neeru tubulaarseid kasvajaid ja

feokromotsütoome rottidele spetsiifiliseks. Kanagliflosiinist indutseeritud neerutorukeste kasvajad ja

feokromotsütoomid rottidel näivad olevat põhjustatud süsivesikute malabsorptsioonist kanagliflosiini

intestinaalset SGLT1 inhibeeriva toime tõttu rottide sooles; mehhanitsistlikud kliinilised uuringud ei

ole näidanud süsivesikute malabsorptsiooni inimestel kanagliflosiini annuste korral, mis kuni 2 korda

ületavad inimestele soovitatava kliinilise annuse. Leydigi rakkude kasvajad on seotud luteiniseeriva

hormooni (LH) sisalduse suurenemisega, mis on rottidel teadaolev Leydigi rakkude kasvajate

tekkemehhanism. 12-nädalases kliinilises uuringus ei suurenenud kanagliflosiiniga ravitud

meespatsientidel stimuleerimata luteiniseeriva hormooni sisaldus.

Metformiin

Konventsionaalsed ohutuse, farmakoloogia, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja

viljakuse prekliiniliste uuringute andmed ei ole näidanud eriliselt kahjulikku toimet inimesele.

Keskkonnariski hindamine: Vokanameti toimeainete kanagliflosiini ega metformiini kliinilise

kasutamisega ei kaasne mingit mõju keskkonnale.

Kanagliflosiin/metformiin

Roti embrüonaalse ja lootelise arengu uuringus põhjustas ainult metformiin (300 mg/kg ööpäevas)

luustumise puudumist/ebatäielikkust, samas kui ainult kanagliflosiinil (60 mg/kg ööpäevas) toimed

puudusid. Kui kanagliflosiini/metformiini manustati annuses 60/300 mg/kg ööpäevas

(ekspositsioonitasemed olid vastavalt 11 ja 13 korda suuremad kui 300/2000 mg kanagliflosiini ja

metformiini kliiniline ekspositsioon), olid toimed rohkem väljendunud kui ainult metformiini

kasutamisel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti tuum

Mikrokristalliline tselluloos

Hüpromelloos

Naatriumkroskarmelloos

Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate

50 mg / 850 mg:

Makrogool (3350)

Polüvinüülalkohol

Talk

Titaandioksiid (E171)

Punane raudoksiid (E172)

Must raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30ºC.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE pudel lapstekindla korgi, isoleeriva katte ja kuivatusainega.

Pudelites on 20 või 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

Pakendi suurused:

1 x 20 õhukese polümeerikattega tabletti.

1 x 60 õhukese polümeerikattega tabletti.

180 (3 x 60) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/918/001 (20 tabletti)

EU/1/14/918/002 (60 tabletti)

EU/1/14/918/003 (180 tabletti)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel