VISTIDE - Vistide toote info LISA I

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Vistide 75 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml sisaldab 75 mg veevaba tsidofoviiri. Iga viaal sisaldab toimeainena 375 mg/5 ml veevaba

tsidofoviiri.

Abiained:

Iga viaal sisaldab abiainena ligikaudu 2,5 mmol (või 57 mg) naatriumi (ühe 5 ml viaali kohta).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge lahus.

Ravimi kohandatud pH on 7,4.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vistide on näidustatud CMV retiniidi raviks omandatud immuunpuudulikkuse sündroomiga (AIDS)

täiskasvanutel, kellel pole neerutalitluse häireid. Vistide’t tuleb kasutada ainult siis, kui muud ravimid

on osutunud mittesobivaks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab määrama arst, kellel on HIV infektsiooni ravi kogemus.

Enne Vistide igat manustamist tuleb määrata seerumi kreatiniini tase ja uriini valgusisaldus. Vistide’t

peab manustama koos suukaudse probenetsiidi ja intravenoosse isotoonilise naatriumkloriidi lahusega

nagu on kirjeldatud allpool (vt lõik 4.4 vajalikke soovitusi ning lõik 6.6 probenetsiidi hankimise kohta

käivat informatsiooni).

Annustamine

Täiskasvanud:

Indutseeriv ravi. Tsidofoviiri soovitatav annus on 5 mg/kehakaalu kg kohta (intravenoosse

infusioonina konstantse kiirusega, kestvusega 1 tund) üks kord nädalas kahel järjestikusel nädalal.

Säilitusravi. Kaks nädalat pärast indutseeriva ravi lõppu on tsidofoviiri soovitatav säilitusannus

5 mg/kehakaalu kg kohta (intravenoosse infusioonina konstantse kiirusega, kestvusega 1 tund) üks

kord kahe nädala järel.

Säilitusravi katkestamisel tsidofoviiriga tuleb arvestada kohalike HIV-infektsiooniga patsientide

ravijuhistega.

Eakad patsiendid:

Üle 60-aastastel patsientidel ei ole Vistide ohutus ja efektiivsus CMV (tsütomegaloviiruse) ravis

tõestatud. Kuna vanemaealistel isikutel on neerufunktsioon tihti alanenud, tuleb nimetatud patsientidel

enne Vistide manustamist ja manustamise ajal hoolikalt hinnata neerutalitlust.

Neerupuudulikkus:

Neerupuudulikkuse [kreatiniini kliirens ≤55 ml/min või ≥2+ proteinuuria (≥100 mg/dl)] korral on

Vistide kasutamine vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Maksapuudulikkus:

Vistide ohutus ja efektiivsus maksahaiguse korral ei ole tõestatud ja seetõttu tuleks seda ravimit sellel

patsientide populatsioonil kasutada ettevaatusega.

Lapsed:

Vistide ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel pole tõestatud. Andmed puuduvad. Vistide’t ei

soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel.

Manustamisviis

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid:

Vistide lahustamisel, manustamisel ja jääkide hävitamisel tuleb järgida vastavaid ettevaatusabinõusid,

sh kasutada sobivaid kaitsevahendeid. Vistide infusioonilahuse valmistamine peaks toimuma

laminaarse õhuvooluga tõmbekapis. Vistide infusioonilahust valmistav töötaja peab kandma

kummikindaid, kaitseprille ja kootud kätistega eest suletud kirurgilist tüüpi kitlit. Kui Vistide satub

nahale, tuleb vastav piirkond rohke veega puhtaks pesta. (Vt lõik 6.6.)

Vistide on mõeldud ainult intravenoosseks infusiooniks. Soovituslikku annust, manustamissagedust

ega infusioonikiirust ei tohi ületada. Vistide tuleb enne manustamist lahjendada 100 milliliitris 0,9%

(füsioloogilises) naatriumkloriidi lahuses. See kogus tuleb manustada intravenoosselt ühe tunni

jooksul püsiva kiirusega, kasutades infusioonipumpa. Et vähendada nefrotoksilisuse võimalust, tuleb

manustada suukaudselt probenetsiidi ja prehüdratsiooniks infundeerida täiendavalt isotoonilist lahust

iga Vistide manustamiskorra ajal (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Tsidofoviiri kasutamine on vastunäidustatud patsientidele, kes ei saa kasutada probenetsiidi või teisi

sulfaate sisaldavaid ravimeid (vt lõik 4.4 Nefrotoksilisuse vältimine).

Vistide on vastunäidustatud neerupuudulikkusega patsientidel (vt lõik 4.2).

Vistide ja teiste potentsiaalselt nefrotoksiliste ravimite samaaegne manustamine on vastunäidustatud

(vt lõik 4.4).

Vistide otsene intraokulaarne süste on vastunäidustatud; otsene süste võib põhjustada silmasisese rõhu

märkimisväärset langust ning nägemise halvenemist.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Vistide on mõeldud ainult intravenoosseks infusiooniks ja seda ei tohi manustada ühelgi teisel viisil,

sh ei intraokulaarse süstena ega paikselt. Vistide’t tuleb infundeerida ainult adekvaatse verevooluga

veenidesse, et tagada kiire lahjendus ja jaotumine.

Vistide ohutus ja efektiivsus on tuvastatud vaid CMV-retiniiti põdevatel AIDSi haigetel

täiskasvanutel.

Neerupuudulikkus/hemodialüüs

Ravi Vistide’ga ei tohi alustada patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on ≤55 ml/min või ≥2+

proteinuuria (≥100 mg/dl), kuna optimaalsed alg- ja säilitusannused mõõduka kuni raske

neerukahjustuse puhul ei ole teada. Tsidofoviiri efektiivsus ja ohutus ei ole nendes tingimustes

kindlaks tehtud.

High flux hemodialüüs on vähendanud tsidofoviiri plasmakontsentratsiooni ligikaudu 75%.

Hemodialüüsil on eemaldatud 51,9±11,0% annusest.

Nefrotoksilisus

Tsidofoviiri manustamisel on annusest sõltuv nefrotoksilisus peamiseks annuse suurendamist

piiravaks toksiliseks teguriks (vt lõik 4.8). Tsidofoviiri kasutamise ohutust ei ole hinnatud patsientidel,

kes kasutavad teisi teadaolevalt potentsiaalselt nefrotoksilisi ravimeid (nt tenofoviir, aminoglükosiidid,

amfoteritsiin B, foskarnet, intravenoosne pentamidiin, adefoviir ja vankomütsiin).

Vistide’t ei tohi Fanconi sündroomi tekkimisohu tõttu manustada samaaegselt ravimitega, mis

sisaldavad tenofoviirdisoproksiilfumaraati (vt lõik 4.5).

Potentsiaalselt nefrotoksiliste ravimite kasutamine soovitatakse lõpetada vähemalt 7 päeva enne

tsidofoviirravi alustamist.

Patsientidel, keda raviti tsidofoviiriga annustes 3,0 mg/kg, 5,0 mg/kg või 10 mg/kg ilma samaaegse

probenetsiidi manustamiseta, esines proksimaalset tubulaarkahjustust, sh glükosuuriat, seerumi

fosfaatide, kusihappe ja bikarbonaadi taseme alanemist ja seerumi kreatiniini taseme tõusu. Mõnedel

patsientidel olid nefrotoksilisuse nähud osaliselt pöörduvad. Probenetsiidi samaaegne kasutamine on

hädavajalik tsidofoviiri väljendunud nefrotoksilisuse vähendamiseks sellises ulatuses, et

tsidofoviirravi kasu/riski suhe muutuks aktsepteeritavaks.

Nefrotoksilisuse vältimine

Raviga peab kaasnema suukaudse probenetsiidi manustamine ja adekvaatne intravenoosne

prehüdratsioon naatriumkloriidi lahusega (vt lõigust 6.6 probenetsiidi hankimise kohta käivat

informatsiooni) iga tsidofoviiri annuse saamise ajal. Kõik kliinilised uuringud tsidofoviiri kliinilise

efektiivsuse hindamiseks tehti samaaegse probenetsiidi kasutamise foonil. Kaks grammi probenetsiidi

tuleb manustada 3 tundi enne tsidofoviiri annust ja üks gramm 2 ning 8 tundi pärast tunniajalise

tsidofoviiri infusiooni lõppu (kokku 4 grammi). Et vähendada probenetsiidi kasutamisega seotud

võimalikku iiveldust ja/või oksendamist, tuleb julgustada patsiente sööma enne iga probenetsiidi

annuse sissevõtmist. Võib vajalikuks osutuda antiemeetikumi manustamine.

Patsientidel, kellel esineb probenetsiidi suhtes allergilisi või ülitundlikkusnähte (nt lööve, palavik,

külmavärinad ja anafülaksia), tuleb kaaluda antihistamiinikumi ja/või paratsetamooli profülaktilist või

raviotstarbelist kasutamist.

Tsidofoviiri manustamine on vastunäidustatud patsientidele, kellele pole võimalik probenetsiidi

manustada ülitundlikkuse tõttu ravimi toimeaine või sulfaate sisaldavate ravimite suhtes. Tsidofoviiri

kasutamist ilma kaasuva probenetsiidita ei ole kliiniliselt uuritud. Probenetsiidi desensitisatsiooni

programmi ei soovitata.

Lisaks probenetsiidile peab patsient saama intravenoosselt ühe liitri 0,9% (füsioloogilist)

naatriumkloriidi lahust vahetult enne iga tsidofoviiri infusiooni. Patsiendid, kes põhimõtteliselt taluvad

suuremat vedelikukoormust, võivad saada kuni 2 liitrit 0,9% naatriukloriidi lahust intravenoosselt iga

tsidofoviiri infusiooniga. Esimene liiter infundeeritakse tunni aja jooksul vahetult enne tsidofoviiri

manustamist ning teine liiter (kui see manustatakse) 1...3 tunni jooksul paralleelselt tsidofoviiri

infusiooniga või kohe pärast tsidofoviiri infusiooni lõppu.

Ravi tsidofoviiriga tuleb lõpetada ning intravenoosne hüdratsioon on soovitatav kui seerumi kreatiniin

tõuseb ≥44 μmol/l (≥0,5 mg/dl) või kui ilmneb püsiv proteinuuria ≥2+. Kui ilmneb ≥2+ proteinuuria,

tuleb teha intravenoosne hüdratsioon ja seejärel analüüsi korrata. Kui pärast vedeliku manustamist

ilmneb uuesti ≥2+ proteinuuria, tuleb ravi tsidofoviiriga lõpetada. Jätkuv tsidofoviiri manustamine

patsientidele, kellel on püsiv ≥2+ proteinuuria pärast intravenoosset hüdratsiooni, võib viia

proksimaalse tubulaarkahjustuseni, sh glükosuuria, seerumi fosfaatide, kusihappe ja bikarbonaadi

taseme alanemisele ja seerumi kreatiniini taseme tõusule.

Kui neerufunktsioonis esineb muutusi, tuleb ravi katkestada või lõpetada. Tsidofoviiri kasu/riski suhet

ei ole siiani hinnatud patsientidel, kes on tsidofoviirist tingitud nefrotoksilisusest täielikult taastunud ja

kellele hakatakse tsidofoviiri uuesti manustama.

Patsientide jälgimine

Proteinuuria on tsidofoviiri poolt indutseeritud nefrotoksilisuse varajane ja tundlik indikaator.

Patsientidel, kes saavad tsidofoviiri, tuleb 24 tunni jooksul enne iga tsidofoviiri annuse manustamist

määrata seerumi kreatiniinisisaldus ja uriini valgusisaldus. Enne iga tsidofoviiri annuse manustamist

tuleb kontrollida leukotsüütide valemit (vt lõik 4.8).

Silmakahjustused

Tsidofoviirravi saavad patsiendid peavad regulaarselt käima oftalmoloogilises kontrollis, et avastada

võimalikke uveiidi/iriidi ja okulaarse hüpotoonia juhte. Ravi tsidofoviiriga tuleb lõpetada, kui

uveiit/iriit ei allu ravile paiksete kortikosteroididega, kui need haigused süvenevad või kui uveiit/iriit

tekivad uuesti pärast esialgset edukat ravi.

Muud

Tsidofoviiri puhul tuleb arvestada, et tegemist võib olla inimesele potentsiaalse kartsinogeeniga (vt

lõik 5.3).

Suhkurtõvega patsientidel tuleb tsidofoviiri kasutamisse suhtuda ettevaatusega, kuna on suurem oht

silmasisese rõhu alanemiseks.

Meespatsiente tuleb teavitada, et tsidofoviir põhjustas loomadel munandite kaalu vähenemist ja

hüpospermiat. Kuigi selliseid nähte ei täheldatud tsidofoviiri kliinilistes uuringutes, võivad need siiski

inimestel ilmneda ja põhjustada viljatust. Meestele tuleb soovitada kasutada rasestumisvastase

vahendina tsidofoviiri ravi ajal ja 3 kuud pärast ravi lõppu barjäärimeetodit (vt lõigud 4.6 ja 5.3).

HIV ülekandumise vältimiseks tuleb jätkata sobivate ettevaatusabinõude kasutamist.

Abiained

Ravim sisaldab ligikaudu 2,5 mmol (või 57 mg) naatriumi viaali kohta, millega tuleb arvestada

kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

On olemas oht, et Vistide-ravi samaaegselt koos ravimitega, mis sisaldavad tenofoviirdisoproksiilfumaraati,

võib suurendada farmakodünaamilist koostoimet ja Fanconi sündroomi

tekkimisohtu (vt lõik 4.4).

Probenetsiid suurendab zidovudiini AUC-d. Patsiente, kellele manustatakse mõlemat ravimit, tuleb

hoolikalt jälgida zidovudiinist tingitud hematoloogilise toksilisuse suhtes.

Teiste nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NRTI) manustamisel koos probenetsiidiga, tuleb

sobivate soovituste saamiseks lugeda vastavate ravimite infolehti.

Tsidofoviiri/probenetsiidi ja HIV-vastaste ravimite või ravimite, mida sellel patsientide populatsioonil

tavaliselt krooniliste viirusinfektsioonide, nagu C-hepatiidiviiruse (HCV) ja B-hepatiidiviirusega

(HBV) seotud hepatiit, raviks kasutatakse, omavahelisi koostoimeid ei ole kliinilistes uuringutes

hinnatud.

On teada, et probenetsiid suurendab paljude ainete potentsiaalset kahjuriski (nt paratsetamool,

atsükloviir, AKE inhibiitorid, aminosalitsüülhape, barbituraadid, bensodiasepiinid, bumetaniid,

klofibraat, metotreksaat, famotidiin, furosemiid, mittesteroidsed põletikuvastased ained, teofülliin ja

zidovudiin).

Seetõttu tuleb tsidofoviiri/probenetsiidi kasutamisel koos teiste ravimitega tutvuda eelnevalt

probenetsiidi ametliku ravimi omaduste kokkuvõttega (või muu sobiva ravimiinfo allikaga) ning

vastavate koosmanustatavate ravimite ravimiinfoga, et saada täielik ülevaade võimalikest

koostoimetest ja muudest omadustest.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/kontratseptsioon meestel ja naistel:

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal tsidofoviiriga ja pärast ravi kasutama efektiivseid

rasestumisvastaseid vahendeid. Meestele tuleb soovitada kasutada rasestumisvastase vahendina

tsidofoviirravi ajal ja 3 kuud pärast ravi lõppu barjäärimeetodit (vt lõik 4.4).

Rasedus:

Tsidofoviiri kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku

toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Vistide’t ei ole soovitav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta

rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine:

Ei ole teada, kas tsidofoviir/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa

välistada. Rinnaga toitmine tuleb ravi ajal tsidofoviiriga lõpetada.

Fertiilsus:

Tsidofoviiri toimet meeste ja naiste fertiilsusele ei ole uuritud. Meespatsiente tuleb teavitada, et

tsidofoviir põhjustas loomadel munandite kaalu vähenemist ja hüpospermiat. Kuigi selliseid nähte ei

täheldatud tsidofoviiri kliinilistes uuringutes, võivad need siiski inimestel ilmneda ja põhjustada

viljatust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tsidofoviir ei oma toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Ravi ajal tsidofoviiriga võib

esineda kõrvaltoimena nt nõrkust. Arstil on soovitatav sellest patsiendile rääkida ning vastavalt

patsiendi seisundile ja taluvusele anda individuaalne soovitus.

4.8 Kõrvaltoimed

Allolevas tabelis on organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa ära toodud kliinilistes

uuringutes või turustamisjärgselt täheldatud kõrvaltoimed. Igas esinemissageduse grupis on

kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt:

väga sage (≥1/10), sage (≥1/100; <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000; <1/100) või teadmata sagedus (ei saa

hinnata olemasolevate andmete alusel). Turustamisjärgselt täheldatud kõrvaltoimed on toodud

kursiivkirjas.

Kõrvaltoimed, mille seos tsidofoviiriga on kliiniliste uuringute või turustamisjärgse kogemuse alusel võimalik või tõenäoline

Organsüsteemi klass; Kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired; Väga sage; Neutropeenia

Närvisüsteemi häired; Väga sage; Peavalu

Silma kahjustused; Sage; Iriit, uveiit, silma hüpotoonia (vt lõik 4.4)

Kõrva ja labürindi kahjustused; Teadmata sagedus; Kuulmise halvenemine

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired; Sage; Düspnoe

Seedetrakti häired; Väga sage Iiveldus, oksendamine; Sage

Kõhulahtisus; Teadmata sagedus Pankreatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused; Väga sage; Juuste väljalangemine, lööve

Neerude ja kuseteede häired; Väga sage; Proteinuuria, vere kreatiniinisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4)

Sage Neerupuudulikkus; Aeg-ajalt Omandatud Fanconi sündroom

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid; Väga sage; Asteenia, palavik

Sage Külmavärinad; Mõned turustamisjärgselt teatatud neerupuudulikkuse (ja neerupuudulikkusega tõenäoliselt seotud kõrvaltoimete, näiteks vere kreatiniinisisalduse suurenemine, proteinuuria ja glükosuuria) juhud on lõppenud letaalselt. Äge neerupuudulikkus on tekkinud ka juba pärast ainult ühe või kahe tsidofoviiri annuse manustamist.

Glükosuuria, proteinuuria/aminoatsiduuria, hüpourikeemia, hüpofosfateemia ja/või hüpokaleemia ilmnemise korral tuleb koheselt kaaluda tsidofoviiriga seotud Fanconi sündroomi.

Alljärgnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed, mille seos probenetsiidiga on kliiniliste uuringute kogemuse põhjal võimalik või tõenäoline

Organsüsteemi klass; Kõrvaltoimed

Närvisüsteemi häired; Sage; Peavalu

Seedetrakti häired; Väga sage Iiveldus, oksendamine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused; Väga sage; Lööve

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid; Väga sage; Palavik

Sage; Asteenia, külmavärinad

Lisaks sellele võib probenetsiid põhjustada ka muid kõrvaltoimeid, nagu isutus, igemevalu, punetus, juuste väljalangemine, pearinglus, aneemia ja sage urineerimine. On teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest, nagu dermatiit, nahasügelus, urtikaaria ning harvadel juhtudel anafülaksia ja Stevensi-Johnsoni sündroom. Samuti on teatatud leukopeeniast, maksanekroosist, nefrootilisest sündroomist ja aplastilisest aneemiast. On tekkinud ka hemolüütiline aneemia, aga see võib olla seotud G6DP puudulikkusega. Seetõttu tuleb probenetsiidi kasutamisel koos tsidofoviiriga tutvuda eelnevalt probenetsiidi ametliku ravimi omaduste kokkuvõttega (või muu sobiva ravimiinfo allikaga), et saada täielik ülevaade võimalikest koostoimetest ja  muudest probenetsiidi omadustest.

4.9 Üleannustamine

 

On teatatud kahest tsidofoviiri üleannustamise juhust. Mõlemal juhul toimus see esimese annuse manustamisega ning rohkem tsidofoviiri ei manustatud. Üks patsient sai ühekordse annuse 16,4 mg/kg ja teine 17,3 mg/kg. Mõlemad patsiendid hospitaliseeriti ja nad said suukaudselt probenetsiidi ja hüdratsioonravi 3...7 päeva. Ühel tekkis mööduv neerufunktsiooni häire, teisel neerufunktsiooni muutusi ei esinenud (vt lõik 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Viirusevastased ained süsteemseks kasutamiseks, nukleosiidid ja

nukleotiidid v.a pöördtranskriptaasi inhibiitorid, ATC kood: J05AB12

Üldised andmed

Tsidofoviir on tsütidiini analoog, millel on in vitro ja in vivo aktiivsus inimese tsütomegaloviiruse

(HCMV) vastu. HCMV tüved, mis on gantsükloviiri suhtes resistentsed, võivad olla tsidofoviiri suhtes

tundlikud.

Toimemehhanism

Tsidofoviir pidurdab HCMV replikatsiooni viiruse DNA sünteesi selektiivse inhibeerimise teel.

Biokeemilised andmed toetavad HSV-1, HSV-2 ja HCMV DNA polümeraaside selektiivset

inhibeerimist tsidofoviirdifosfaadi, tsidofoviiri aktiivse intratsellulaarse metaboliidi poolt.

Tsidofoviirdifosfaat inhibeerib nimetatud viiruse polümeraase kontsentratsioonides, mis on

8...600 korda madalamad nendest, mis inhibeerivad inimese raku DNA alfa, beeta ja gamma

polümeraase. Tsidofoviiri inkorporeerimine viiruse DNAsse põhjustab viiruse DNA sünteesi

alanemist.

Tsidofoviir siseneb rakkudesse lahustunult endotsütoosi teel, fosforüülub tsidofoviirmonofosfaadiks ja

seejärel tsidofoviirdifosfaadiks. Tsidofoviiri pikendatud antiviraalne toime tuleneb tema metaboliitide

poolväärtusajast; tsidofoviirdifosfaat püsib rakusiseselt poolväärtusajaga 17...65-tundi ja

tsidofoviirifosfaat-koliin ühendil on poolväärtusaeg 87 tundi.

Antiviraalne aktiivsus

Tsidofoviir on in vitro aktiivne HCMV (herpesviiruse perekonnast) suhtes. Antiviraalset aktiivsust on

täheldatud madalamate kontsentratsioonide juures, kui on rakusurma esile kutsuvad

kontsentratsioonid.

In vitro tundlikkus tsidofoviiri suhtes on ära toodud järgmises tabelis:

Tsidofoviiri inhibeeriv toime viiruse

multiplikatsioonile rakukultuuris

Viirus IC50 (μM)

Wild-type CMV isolaadid

Gantsükloviir-resistentsed CMV

isolaadid

Foskarnet-resistentsed CMV isolaadid

0,7 (±0,6)

7,5 (±4,3)

0,59 (±0,07)

In vivo aktiivsus HCMV suhtes on leidnud kinnitust kontrollitud kliinilistes uuringutes, mille käigus

raviti tsidofoviiriga CMV retiniiti AIDSi patsientidel. Statistiliselt oluline erinevus CMV retiniidi

progresseerumise edasilükkumises oli tsidofoviiriga ravitud patsientide grupis võrreldes

kontrollgrupiga. Keskmised ajavahemikud retiniidi progresseerumiseni olid kahes efektiivsuse

uuringus (GS-93-106 ja GS-93-105) vastavalt 120 päeva ja mitte progresseerunud ravigrupis,

võrrelduna 22 ja 21 päevaga mitteravitud (edasilükatud raviga) patsientide grupis.

GS-93-107 uuringus, mis viidi läbi patsientidel, kellel oli CMV retiniit pärast ravi muude ravimitega

kordunud, oli keskmine ajavahemik retiniidi progresseerumiseni 115 päeva.

Viiruse resistentsus

In vitro selektsioonil gantsükloviir-resistentsete HCMV isolaatidega, täheldati ristresistentsust

gantsükloviiri ja tsidofoviiri vahel HCMV DNA polümeraas-geeni gantsükloviir-selektiivsete

mutatsioonide puhul, kuid mitte UL97 geeni mutatsioonide puhul. Foskarneti ja tsidofoviiri vahel ei

täheldatud ristresistentsust foskarnet-selektiivsete mutantide puhul. Tsidofoviir-selektiivsetel

mutantidel oli täheldatav mutatsioon DNA polümeraasgeenil ja ristresistentsus gantsükloviiri suhtes,

kuid tundlikkus foskarneti suhtes.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tsidofoviiri eliminatsiooni peamine tee on renaalne ekskretsioon glomerulaarfiltratsiooni ja

tubulaarsekretsiooniga. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel leiti 80% kuni 100%

intravenoosselt manustatud tsidofoviirist kuni 24 tundi hiljem muutumatul kujul uriinis. Uriinis ega

seerumis pole avastatud tsidofoviiri metaboliite.

Tsidofoviiri ühetunnise infusiooni lõpus (annuses 5 mg/kg), manustatuna koos suukaudse

probenetsiidiga, oli keskmine (±SD) seerumi kontsentratsioon 19,6 (± 7,18) μg/ml. Seerumi

kogukliirensi, jaotusruumala ja eliminatsiooni poolväärtusaja keskmised väärtused on vastavalt

138 (±36) ml/h/kg, 388 (±125) ml/kg ja 2,2 (±0,5) h. Annus-sõltuvat kineetikat demonstreeriti

tsidofoviiri üksikannustega 3 kuni 7,5 mg/kg.

Seonduvus proteiinidega in vitro

In vitro seonduvus plasma või seerumi proteiinidega oli 10% või vähem tsidofoviiri

kontsentratsioonivahemiku puhul 0,25...25 μg/ml.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilistes loomuuringutes selgus, et nefrotoksilisus on peamine annust limiteeriv toksilisus.

Probenetsiidi nefroprotektiivset efekti demontsreeriti 52-nädalases uuringus cynomolgus-ahvidel,

kellele manustati tsidofoviiri intravenoosselt 2,5 mg/kg üks kord nädalas koos 1 g suukaudse

probenetsiidiga.

Kartsinogenees

26-nädalases intravenoosse toksilisuse uuringus täheldati märkimisväärset piimanäärmete

adenokartsinoomi juhtude tõusu emastel rottidel ning Zymbali-näärmete kartsinoomi nii emastel kui

isastel rottidel, ja seda tsidofoviiri subterapeutiliste plasmakontsentratsioonide juures. Teises uuringus

leiti, et üks kord nädalas 19 nädala jooksul subkutaanselt (0,6 mg/kg/nädalas) manustatud tsidofoviir

põhjustas emastel rottidel piimanäärmete adenokartsinoomi. Mõlema uuringu puhul ilmnesid tuumorid

3 kuud kestnud manustamise jooksul. Cynomolgus-ahvidel, kes said tsidofoviiri intravenoosselt üks

kord nädalas 52 nädala jooksul (annuses kuni 2,5 mg/kg/nädalas), tuumoreid ei leitud.

Mutageensus ja reproduktsioonitoksilisus

Uuringud on näidanud, et tsidofoviir on klastogeenne kontsentratsioonis 100 μg/ml in vitro ja

embrüotoksiline rottidel ja küülikutel.

Tsidofoviir annuses kuni 5 mg/plaat ei indutseerinud mutageenset vastust metaboolse aktivatsiooni

korral roti maksa S-9 fraktsiooniga ja ilma selleta, Salmonella typhimurium’iga läbi viidud

mikrobiaalsetes testides nukleotiidipaaride asenduste või raaminihke mutatsioonide (Amesi test)

esilekutsumiste hindamiseks ja Escherichia coli’iga läbi viidud uuringutes pöördmutatsioonide

kindlakstegemiseks.

Hiirtel, kellele manustati kõhukelmesiseselt tsidofoviiri toksilisi annuseid (≥2000 mg/kg), täheldati

in vivo mikrotuumadega polükromaatiliste erütrotsüütide hulga suurenemist.

In vitro kutsus tsidofoviir ilma metaboolse aktivatsioonita (S-9 fraktsioon) esile kromosomaalseid

aberratsioone inimese perifeerse vere lümfotsüütides. Nelja uuritud tsidofoviiri kontsentratsiooni

korral (vahemikus 12,5…100 μg/ml) suurenesid tsidofoviiri kontsentratsioonist sõltuvalt kahjustatud

metafaaside protsent ja aberratsioonide arv raku kohta.

Meespatsiente tuleb teavitada, et tsidofoviir põhjustas loomadel munandite kaalu vähenemist ja

hüpospermiat. Tsidofoviiri manustamisel isastele rottidele 13 nädala vältel üks kord nädalas annuses

15 mg/kg/nädalas ei täheldatud kahjulikke toimeid viljakusele või üldisele reproduktiivsusele. Emastel

rottidel, kellele manustati kuni 6 nädala vältel enne paaritumist ja kuni 2 nädala vältel pärast

paaritumist tsidofoviiri üks kord nädalas veenisiseselt annuses 1,2 mg/kg/nädalas või enam, täheldati

väiksemat pesakonna suurust ja väiksemat elussündide arvu pesakonna kohta ning sagedasemat varast

resorptsiooni pesakonna kohta. Peri- ja postnataalse arengu uuringus, milles emastele rottidele

manustati alates 7. tiinuse päevast kuni 21. sünnitusjärgse päevani (umbkaudu 5 nädala vältel) üks

kord ööpäevas tsidofoviiri nahaaluselt annuses kuni 1,0 mg/kg/ööpäevas, ei täheldatud ebasoodsaid

toimeid järglaste eluvõimelisusele, kasvule, käitumisele, seksuaalsele küpsemisele ja

reproduktsioonivõimele. Tsidofoviiri igapäevane veenisisene manustamine organogeneesi perioodil

tiinetele rottidele annuses 1,5 mg/kg/ööpäevas ja tiinetele küülikutele annuses 1,0 mg/kg/ööpäevas

põhjustas loodete kaalu vähenemist. Küülikutel suurenes märkimisväärselt loote väliste, pehmete

kudede ja skeletianomaaliate esinemissagedus 1,0 mg/kg/ööpäevas annuste juures, mis oli toksiline ka

emasloomale. Suurim annus, mille korral embrüotoksilist toimet ei täheldatud, oli rottidel

0,5 mg/kg/ööpäevas ja küülikutel 0,25 mg/kg/ööpäevas.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Naatriumhüdroksiid

Soolhape

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitee ega lahustitega, välja arvatud nendega, mis on

loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Mikrobioloogilisest vaatepunktist lähtudes tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada.

On näidatud, et valmislahus on temperatuuril 2...8°C keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne kuni

24 tundi, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Üle

24 tunni säilitamine ja sügavkülmas hoidmine ei ole soovitatav. Külmkapist võetud lahuseid tuleb

enne manustamist soojendada toatemperatuurini.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C. Mitte hoida külmkapis või sügavkülmas.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ml nominaalse täitmismahuga 5 ml läbipaistvates klaasviaalides. Esmase pakendi/sulguri osadeks

on: I tüüpi läbipaistev borosilikaadist klaasviaal, teflonkattega hall butüülkummist kork ja

alumiiniumist kinnitusrõngas koos plastikust kaanega. Pakendis on üks 5 ml viaal.

Vistide on saadaval ühekordseks kasutamiseks mõeldud viaalides. Osaliselt kasutatud viaalid tuleb

hävitada.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ettevalmistamine ja manustamisviis

Vistide viaale tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida sademe või värvusemuutuse esinemise

suhtes.

Aseptilistes tingimustes tuleb süstlaga võtta vajalik annus Vistide viaalist ning süstida see

infusioonikotti, mis sisaldab 100 ml 0,9% (füsioloogilist) naatriumkloriidilahust ning korralikult

segada. See kogus tuleb manustada intravenoosselt ühe tunni jooksul püsiva kiirusega, kasutades

infusioonipumpa. Vistide manustamist võivad teostada meditsiinitöötajad, kellel on piisavalt kogemusi

töös AIDSi patsientidega.

Füsioloogilise soolalahusega lahjendatud Vistide keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud

klaaspudelite, polüvinüülkloriidist (PVC) või etüleen/propüleenkopolümeerist infusioonikottide ja

polüvinüülkloriidist (PVC) infusioonsüsteemide kasutamisel. Muud tüüpi infusioonisüsteemide ja

infusioonikottide sobivust ei ole uuritud.

Sobivust Ringeri lahusega, Ringer-laktaadi lahusega või bakteriostaatiliste infusioonivedelikega ei ole

hinnatud.

Käsitsemine ja hävitamine

Vistide lahustamisel, manustamisel ja jääkide hävitamisel tuleb järgida vastavaid ettevaatusabinõusid,

sh kasutada sobivaid kaitsevahendeid. Vistide infusioonilahuse valmistamine peab toimuma

laminaarse õhuvooluga tõmbekapis. Vistide infusioonilahust valmistav töötaja peab kandma

kummikindaid, kaitseprille ja kootud kätistega eest suletud kirurgilist tüüpi kitlit. Kui Vistide satub

nahale, tuleb vastav piirkond rohke veega puhtaks pesta. Kasutamata jäänud Vistide lahus ja kõik

muud infusioonilahuse valmistamisel ja manustamisel kasutatud materjalid tuleb saata hävitamisele

lekke- ja torkekindlas konteineris. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt

kohalikele seadustele.

Probenetsiidi hankimine

Probenetsiidi ei tarnita koos preparaadiga Vistide ja see tuleb hankida kohalikult probenetsiidi

müügiloa hoidjalt. Kui probenetsiidi hankimisel on raskusi, võib vastava teabe saamiseks pöörduda ka

Vistide kohaliku müügiloa hoidja poole (vt ka lõigud 4.2 ja 4.4).

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Gilead Sciences International Limited

Cambridge

CB21 6GT

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/97/037/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamine: 23. aprill 1997

Müügiloa uuendamine: 23. aprill 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel