Valproate sodium sandoz 500mg - toimeainet prolongeeritult vabastav tablett (500mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

▼ Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Valproate sodium Sandoz 500 mg, toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid.

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 333 mg naatriumvalproaati ja 145 mg valproehapet, mis kokku vastab 500 mg naatriumvalproaadile.

INN. Acidum valproicum.

Teadaolevat toimet omav abiaine: 47 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav tablett.

Valge, piklik, toimeainet prolongeeritult vabastav tablett, poolitusjoonega.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Primaarselt generaliseerunud epilepsiahood:

−tüüpilised ja atüüpilised absansid (petit mal);

−müokloonilised hood;

−toonilis-kloonilised hood (grand mal);

−toonilis-klooniliste hoogude ja absanside segavormid;

−atoonilised hood.

Partsiaalsed hood:

−üksikud (fokaalsed) kui ka komplekssed (psühhomotoorsed) sümptomid;

−sekundaarselt generaliseerunud epilepsiahood, eelkõige akineetilised ja atoonilised hood.

Primaarselt generaliseerunud epilepsiahoogude puhul sobib enamasti monoteraapia. Partsiaalsete hoogude, samuti sekundaarselt generaliseerunud epilepsiahoogude ning primaalselt generaliseerunud ja partsiaalsete hoogude segavormide puhul tuleb sagedamini rakendada kombineeritud ravi.

Bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodi ravi juhul, kui liitium on vastunäidustatud või ei ole talutav. Pärast mania episoodi võib ravi jätkamist kaaluda nendel patsientidel, kes reageerisid ägeda mania ravis Valproate sodium Sandozele.

Annustamine ja manustamisviis

Tütarlapsed, naissoost noorukid, fertiilses eas naised ja rasedad

Ravi Valproate sodium Sandoz 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega tohib alustada ja seda peab jälgima epilepsia või bipolaarse häire ravis kogenud arst. Ravi tohib alustada ainult siis, kui muud ravimid ei ole tõhusad või neid ei taluta (vt lõigud 4.4 ja 4.6) ja kasu/riski suhet tuleb hoolikalt uuesti kaaluda ravi regulaarselt üle vaadates. Valproate sodium Sandoz 500 mg peab eelistatult määrama monoravina ja väikseimas efektiivses annuses, võimalusel toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormina, et vältida järske kontsentratsioonitõuse vereplasmas. Ööpäevane annus tuleb jagada vähemalt kaheks üksikannuseks.

Epilepsia

Tõhus annus ja pikaajalise ravi kestus tuleb välja selgitada individuaalselt. Eesmärk on püsida hoovaba minimaalseima annusega (see on eriti oluline raseduse ajal). Annuse sobitamise perioodis on soovitatav patsiente jälgida. Kuigi päevaannuse, plasmasisalduse ja ravitoime vahel ei ole ühest korrelatsiooni näidatud, on üldjuhul ravi eesmärk saavutada plasmatase vahemikus 40…100 mikrogrammi/ml (300...700 mikromol/l) naatriumvalproaati. Siinjuures ei saa aga välistada soodsamat toimet väiksema või suurema plasmasisalduse puhul, seda eelkõige lastel.

Kui kasutatakse annuseid 35 mg või enam naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta, on soovitatav ravimi sisaldust plasmas jälgida.

Mõnedel juhtudel saavutatakse täielik ravivastus pärast 4...6-nädalast ravi, mistõttu ei tohi päevaannuseid väga kiiresti suurendada.

Mitte ületada naatriumvalproaadi maksimaalset ööpäevast annust 60 mg naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta.

Kui toimub üleminek toimeainet kohe vabastavatelt ravimvormidelt Valproate sodium Sandoz 300 mg/500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavatele tablettidele, tuleb jälgida, et toimeaine sisaldus seerumis püsiks piisavana.

Üldjuhul võib kasutada järgmist annustamisskeemi.

Monoteraapia

Algannus

Täiskasvanud ja lapsed

Ravi alustatakse annusega 10...15 mg naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta ööpäevas, mida võetakse kahe või enama annusena toidukorra ajal; annust suurendatakse järk-järgult kord nädalas 5...10 mg naatriumvalproaati võrra kg kehakaalu kohta ööpäevas, kuni soovitatud ravitoime on saavutatud.

Säilitusannus

Keskmiselt võetakse annus 20...30 mg naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta päevas järgmistes vahemikes:

Täiskasvanud: 9...35 mg naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta ööpäevas. Lapsed: 15...60 mg naatriumvalproaati kg kehakaalu kohta ööpäevas.

Optimaalne ööpäevane säilitusannus võetakse tavaliselt 1...2 annusena toidukordade ajal.

Lapsed kehakaaluga alla 20 kg

Selles patsientide rühmas tuleb kasutada muud valproaadi ravimvormi, sest annust tuleb tiitrida.

Järgmiselt on toodud soovitatavad naatriumvalproaadi keskmised ööpäevased annused (tabel on mõeldud suunisena):

Kombineeritud ravi

Kui Valproate sodium Sandoz 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette lisatakse juba võetavatele ravimitele või asendatakse varasemad ravimid, tuleb kaaluda vajadust annust vähendada või varasemat ravimit (eelkõige fenobarbitooni puhul) muuta, et ennetada võimalikke kõrvaltoimeid (vt lõik 4.5). Kui varasem ravim jäetakse ära, tuleb seda teha järk-järgult.

Teiste antiepileptikumide (fenobarbitoon, fenütoiin, primidoon ja karbamasepiini) ensüüme aktiveeriv toime on pöörduv, mistõttu tuleb valproehappe sisaldust seerumis määrata ligikaudu 4...6 nädala möödudes eelpool nimetatud antiepileptikumi viimasest annusest ning vajadusel päevaannust vähendada.

Bipolaarse meeleoluhäire korral esinevad mania episoodid

Täiskasvanud

Ööpäevane annus peab olema määratud ja kontrollitud individuaalselt raviarsti poolt. Soovitatav ööpäevane algannus on 750 mg. Lisaks, kliinilistes uuringutes kasutatud algannus 20 mg valproaati/kg näitas samuti piisavat ohutusprofiili. Toimeainet prolongeeritult vabastavaid ravimvorme võib anda üks või kaks korda ööpäevas. Annust tuleb suurendada nii kiiresti kui võimalik väikseima terapeutilise annuseni, mis tagab soovitud kliinilise ravitoime. Ööpäevane annus tuleb kohandada kliinilise ravivastusega, et saavutada väikseim toimiv annus individuaalsele patsiendile. Keskmine ööpäevane annus jääb tavaliselt vahemikku 1000 ja 2000 mg valproaati. Patsiente, kes saavad ööpäevaseid annuseid, mis ületavad 45 mg/kg/päevas, tuleb hoolikalt jälgida. Bipolaarse meeleoluhäire korral esineva mania episoodi ravi peab olema individuaalselt kohandatud kasutades väikseimat toimivat annust.

Lapsed ja noorukid

Valproate sodium Sandoz 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud bipolaarse meeleoluhäire puhul esineva mania episoodide ravis alla 18- aastastel patsientidel.

Patsientide erigrupid

Eakad

Valproaadi farmakokineetika võib eakatel patsientidel olla muutunud. Annus tuleb määrata toimest lähtuvalt (vt lõik 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel võib olla vaja annust vähendada, sest vaba valproehappe sisaldus seerumis võib suureneda (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Annust mg/kg kohta ei ole vaja alati täpselt välja arvutada. Mõnedel patsientidel, kes saavad väiksemaid annuseid, võib päevaannuse manustada ka ühe korraga, kui patsient talub ravimit hästi.

Manustamisviis

Tabletid - või poolitatud tabletid (vajadusel) - tuleb sisse võtta klaasi puhta veega (gaseeritud joogid ei sobi) ning neelata tervelt alla. Kui ravi alguses või hiljem tekivad seedeelundite ärritusnähud, tuleb tablette võtta koos toiduga või peale sööki.

Vastunäidustused

• Ülitundlikkus naatriumvalproaadi, valproehappe või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Maksa ja/või pankrease funktsiooni häire.
• Raske maksafunktsiooni häire esinemine patsiendil või tema perekonnas, eriti ravimite tagajärjel.
• Hepaatiline porfüüria.
• Hemorraagiline diatees.

Valproaat on vastunäidustatud patsientidele, kellel on teadaolevad mitokondriaalsed häired, mida põhjustavad mutatsioonid mitokondriaalse ensüümi polümeraasi-gamma (POLG) kodeerivas tuumageenis, nt Alpersi-Huttenlocheri sündroom, ning alla kaheaastastel lastel, kellel kahtlustatakse POLG geeniga seotud häiret (vt lõik 4.4).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tütarlapsed/naissoost noorukid/fertiilses eas naised/rasedus:

Valproate sodium Sandoz 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette ei tohi kasutada tütarlapsed, naissoost noorukid, fertiilses eas naised ega rasedad, v.a. siis, kui alternatiivsed ravimid ei ole tõhusad või kui neid ei taluta, seoses selle kõrge teratogeensuspotentsiaali ja arenguhäirete tekkeohu tõttu vastsündinutel, kes puutusid üsasiseselt kokku valproaadiga. Kasu ja riski suhet tuleb hoolikalt uuesti kaaluda ravi regulaarselt üle vaadates, puberteedieas ja kiireloomuliselt, kui fertiilses eas naine, kes tarvitab Valproate sodium Sandoz 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette, kavatseb rasestuda või jääb rasedaks.

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit ja neid tuleb teavitada riskidest, mis kaasnevad Valproate sodium Sandoz 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettide kasutamisega raseduse ajal (vt lõik 4.6).

Ravimit väljakirjutav arst peab kindlustama, et patsiendile antakse põhjalik ülevaade riskidest koos asjakohaste materjalidega (nt patsiendi teabevoldik), mis aitavad riske paremini mõista.

Eelkõige peab arst kindlustama, et patsient saab aru järgmistest punktidest.

•Rasedusaegse ravimiga kokkupuutega seotud riskide olemus ja ulatus, eelkõige teratogeensusrisk ja risk arenguhäirete tekkeks.

•Vajadus kasutada tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

•Vajadus käia regulaarsetel kontrollvisiitidel.

•Vajadus pidada kohe nõu oma arstiga, kui naine plaanib rasestuda või kui esineb raseduse võimalikkus.

Rasestuda kavatsevate naiste puhul tuleb võimalusel teha kõik, et üle minna asjakohasele alternatiivsele ravimile enne eostamist (vt lõik 4.6).

Valproaatravi võib jätkata ainult siis, kui epilepsia või bipolaarse häire ravis kogenud arst on uuesti hinnanud selle kasu ja riske antud patsiendi jaoks.

Hematoloogia

Enne ravi algust ning enne kirurgilisi või hambaravi protseduure/operatsioone ning spontaansete hematoomide või verejooksude korral on soovitatav kontrollida verepilti, sh trombotsüütide arvu, veritsusaega ja hüübimisnäitajaid (vt lõik 4.8).

Luuüdi kahjustus

Varasema luuüdi kahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida.

Maksafunktsiooni häire

Teatatud on harvadest raske maksakahjustuse juhtudest, mis on tekkinud naatriumvalproaadi võtmise järel. Mõnedel juhtudel on need lõppenud surmaga.

Suurim maksakahjustuse oht on imikutel ja alla kolme-aastastel lastel, kes põevad rasket epilepsiat, eelkõige epilepsiat kombinatsioonis aju väärarengute, vaimse mahajäämuse, pärilike degeneratiivsete haiguste ja /või teadaolevate ainevahetushäiretega (nagu näiteks karnitiini puudus, uurea tsükli ensüümide puudus) ja/või anamneesis maksafunktsiooni häirega. Risk on suurim esimesel kuuel ravikuul. Üle kolmeaastastel risk väheneb vanuse tõustes. Hepatotoksilisuse risk on suurem, kui kasutatakse kombineeritud ravi teiste antiepileptikumidega, seda eelkõige väga väikestel lastel. Hepatotoksilisuse ohu tõttu ei soovitata alla kolme-aastastel lastel samaaegselt kasutada salitsülaate.

Alla kolmeaastastel lastel soovitatakse Valproate sodium Sandoz määrata monoteraapiana. Neil juhtudel tuleb aga enne ravi algust kaaluda oodatava kasu ja võimaliku maksa- ning pankrease kahjustuse suhet.

Valproate sodium Sandozt ei tohi tavaolukorras kasutada alla 3-aasta vanustel lastel esimese rea preparaadina. Valproate sodium Sandozt tuleb väikelastel kasutada ettevaatusega ning ainult juhul kui saadav kasu ületab võimalikud riskid. Võimalusel tuleb eelistada monoteraapia kasutamist.

Kliinilised sümptomid

Varases diagnoosis on esmatähtsad kliinilised sümptomid. Eelkõige tuleb tähelepanu pöörata haigusseisunditele, mis võivad eelneda ikterusele:

• mittespetsiifilised sümptomid, nagu asteenia, anoreksia, apaatia, somnolentsus, millega mõnikord kaasneb korduv oksendamine ja kõhuvalu;
• krambihoogude taasteke või ägenemine;
• veritsusaja pikenemine.

Peale selle on soovitatav patsienti või lapsevanemaid nendest sümptomitest hoiatada ja juhendada, et nende tekkimisest tuleb viivitamatult teavitada raviarsti.

Maksafunktsiooni jälgimine hepatotoksilisuse suhtes

Maksafunktsiooni tuleb jälgida enne ravi algust ja perioodiliselt esimesel kuuel ravikuul. Eelkõige tuleb tähelepanu pöörata ebatavaliselt pikale tromboplastiini ajale, mis viitab valgusünteesi häirele. Oluliselt muutunud maksafunktsiooni näitajate (transaminaasid ja/või bilirubiin ja/või fibrinogeeni koagulatsioonifaktorid) korral tuleb ravi katkestada. Ettevaatusabinõuna tuleb samuti ära jätta salitsülaadid (kui neid kasutatakse), sest valproehappest tingitud hepatotoksilisus võib väga meenutada Reye sündroomi.

Nagu enamike antiepileptikumide puhul ei pruugi mööduv transaminaaside isoleeritud tõus ravi alguses kliinilisi sümptomeid tekitada.

Sellisel juhul on soovitatav teha lisauuringuid (sh PTT määramine); kaaluda võib annuse muutmist ja vajadusel korrata uuringuid.

Pankreatiit

Harva on teatatud raskest pankreatiidist, mis võib lõppeda surmaga. See oht on eelkõige väikestel lastel. Oht väheneb vanuse kasvades. Riskitegurid võivad olla rasked krambihood, neuroloogilised kõrvalekalded kombineerituna teiste antiepileptikumidega. Maksapuudulikkuse ja pankreatiidi kombinatsioon suurendab surma riski.

Valproehappe ravi ajal tekkinud ägedat kõhuvalu tuleb seetõttu viivitamatult uurida ning pankreatiidi korral naatriumvalproaat ära jätta.

Ravi viivitamatut katkestamist tuleb samuti kaaluda, kui ilmneb mõni alltoodud sümptomitest: seletamatu üldseisundi halvenemine, maksa- ja/ või pankrease kahjustuse kliinilised nähud, hüübimishäired, ALAT või ASAT analüüside 2- kuni 3-kordne tõus kliiniliste nähtudeta (arvestada võimalikku maksaensüümide aktivatsiooni, tingituna kaasuvatest ravimitest); ALAT või ASAT

analüüside mõõdukas (1- kuni 1,5-kordne) tõus koos ägeda infektsiooniga, millega kaasneb palavik; hüübimisnäitajate oluline halvenemine, annusega seotud kõrvaltoimete teke.

Neuroloogiliste sümptomitega hüperammoneemia

Kui kahtlustatakse ensüümihäiret uurea tsüklis, tuleks enne ravi algust teha ainevahetusuuringuid, pidades silmas valproehappest tingitud hüperammoneemia riski.

Valproehapet tarvitavaid patsiente, kellel tekib hüperammoneemia tuleb samuti hinnata uurea tsükli häirete suhtes.

Kui valproehappe võtmine tuleb toksilisuse nähtude (süvenev apaatia, somnolentsus, oksendamine, hüpotensioon, krambihoogude sagenemine) tõttu lõpetada järsku, tuleb ravi ära jättes manustada piisavas annuses muud antiepileptikumi.

Diabeetikud

Naatriumvalproaadi kasutamine võib anda valepositiivseid reaktsioone, kui uriinis määratakse ketokehasid standardsel nitroprussiidmeetodil.

Kilpnäärme hormoon

Sõltuvalt valproaadi plasma kontsentratsioonist võib kilpnäärme hormoon asendada plasma proteiini ja suurendada nende metabolismi, mis võib viia valedele hüpotüreoidismi diagnoosi järeldusteni.

Koostoime karbapeneemidega

Valproehapet/naatriumvalproaati ei soovitata koos karbapeneemidega kasutada (vt lõik 4.5).

Neerukahjustus

Eriline ettevaatus on vajalik neerupuudulikkuse ja hüpoproteineemiaga patsientide puhul. Neerukahjustusega patsientidel võib olla vaja annust vähendada, sest vaba valproehappe sisaldus plasmas võib suureneda (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kehakaalu suurenemine

Patsiente tuleb teavitada, et ravi alguses võib kehakaal suureneda ning selle vähendamiseks tuleb võtta kasutusele vastavad abimeetmed (vt lõik 4.8). Et see on polütsüstilise munasarja sündroomi riskitegur, tuleb kehakaalu suurenemist hoolikalt jälgida.

Krambihoogude esilekutsumine

Naatriumvalproaat ei soodusta toonilis-klooniliste või kompleksete hoogude teket, mis on oluline absansidega patsientidele.

Ravim võib soodustada astaatilis-müoklooniliste hoogude teket, kuigi see on harv.

Immuunsüsteemi reaktsioonid

Kuigi harva, võib valproehape vallandada süsteemse erütematoosse luupuse ja põhjustada selle ägenemist. Seetõttu tuleb süsteemse erütematoosse luupusega patsientidel kaaluda naatriumvalproaat tablettide võtmisest saadavat kasu võimalike riskide suhtes.

Lamotrigiini ja valproehappe kombinatsioon suurendab (raskete) nahareaktsioonide riski, seda eelkõige lastel.

Suitsidaalsete mõtete ja käitumise risk

Suitsiidimõtteid ja suitsiidaalset käitumist on esinenud erinevatel näidustustel antiepileptikume saavatel patsientidel. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta-analüüs näitas, et antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise risk suurenenud. Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise tekkemehhanism naatriumvalproaati saavatel patsientidel ei ole teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski ka välistada.

Seega peaks patsiente suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise osas jälgima ja vajadusel rakendama vastavat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada, et suitsiidimõtete või suitsidaalse käitumise tekke korral peavad nad pöörduma arsti poole.

Teadaoleva või võimaliku mitokondriaalse haigusega patsiendid

Valproaat võib tekitada või süvendada mitokondriaalse DNA mutatsioonide ja kodeeritud POLG- tuumageeni põhjustatavaid mitokondriaalsete haiguste kliinilisi sümptomeid. Eelkõige on rohkem teatatud valproaadi põhjustatud ägedast maksapuudulikkusest ja maksaga seotud surmajuhtumitest patsientidel, kellel on mitokondriaalse ensüümi polümeraas-gamma (POLG) geeni mutatsioonidest tulenev pärilik neurometaboolne sündroom, näiteks Alpersi-Huttenlocheri sündroom.

POLG geeniga seotud häireid tuleb kahtlustada patsientidel, kelle perekonnas on esinenud või kellel esineb POLG geeniga seotud häirele viitavaid sümptomeid, näiteks ebaselge põhjusega entsefalopaatiat, refraktaarset (fokaalne, müoklooniline) epilepsiat, epileptilist staatust, arenguhäireid, psühhomotoorse arengu mahajäämusi, aksonaalset sensomotoorset neuropaatiat, müopaatiat, tserebellaarset ataksiat, oftalmopleegiat või migreeni koos oktsipitaalse auraga. POLG geeni mutatsioone tuleb uurida vastavalt selliste häirete diagnoosimise kehtivatele kliinilistele tavadele (vt lõik 4.3).

Iga Valproate sodium Sandoz 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastav tablett sisaldab 2,045 mmol (47 mg) naatriumi. Seda tuleb arvestada, kui patsient on piiratud naatriumisisaldusega dieedil.

Märkus

Valproate sodium Sandoze tableti jäljed on sedastatavad väljaheites.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Valproehappe toime teistele ravimitele

Neuroleptikumid, MAO inhibiitorid, antidepressandid ja bensodiasepiinid

Valproehape võib tugevdada teiste psühhotroopsete ravimite toimeid; siia alla kuuluvad neuroleptikumid, MAO inhibiitorid, antidepressandid ja bensodiasepiinid. Seetõttu on soovitatav kliiniline jälgimine. Vajadusel tuleb nende ravimite annuseid kohandada.

Tervetel uuritavatel asendas valproaat diasepaami selle seondumiskohalt plasma albumiinile ja pärssis diasepaami metabolismi. Kombineeritud ravi puhul võib seondumata diasepaami hulk suureneda ning vaba diasepaami fraktsiooni plasmakliirens ja jaotusruumala väheneda (25%; 20%). Poolväärtusaeg siiski ei muutu.

Tervetel isikutele vähenes valproaadi ja lorasepaami samaaegse ravi korral lorasepaami plasmakliirens kuni 40%.

Kui lastele manustatakse samaaegselt klonasepaami ja valproehapet, võib fenütoiini sisaldus seerumis suureneda.

Fenobarbitaal

Valproehape suurendab fenobarbitaali sisaldust plasmas (maksa ainevahetuse pärssimise tõttu). Selle tagajärjel võib, eelkõige lastel, tekkida sedatsioon. Seetõttu on esimesel 15 kombineeritud ravi päeval vajalik kliiniline jälgimine ja sedatsiooni tekkides tuleb fenobarbitaali annust kohe vähendada.

Vajadusel tuleb määrata fenobarbitaali sisaldust plasmas.

Primidoon

Valproehape suurendab primidooni plasmakontsentratsiooni, millega kaasneb kõrvaltoimete (nt sedatsiooni) sagenemine/tugevnemine. Need mööduvad pikaajalise ravi käigus. Eelkõige kombineeritud ravi alguses on soovitatav kliiniline jälgimine. Annust tuleb vajadusel kohandada.

Fenütoiin

Valproehape vähendab fenütoiini üldkontsentratsiooni plasmas. Peale selle suurendab valproehape fenütoiini vaba vormi sisaldust, mis võib viia üleannustamissümptomite tekkeni (valproehape asendab fenütoiini selle seondumiskohtadelt plasmavalkudel ja aeglustab maksa katabolismi). Seetõttu on soovitatav kliiniline jälgimine. Kui fenütoiini sisaldus plasmas on välja selgitatud, tuleks uurida ka vaba vormi.

Karbamasepiin

Valproaadi ja karbamasepiini kombineeritud ravi korral on teatatud kliinilise toksilisuse tekkest. Valproehape võib tugevdada karbamasepiini toksilist toimet. Kliiniline jälgimine on soovitatav, seda eelkõige kombineeritud ravi alguses. Annust tuleb vajadusel kohandada.

Lamotrigiin

Valproehape võib lamotrigiini metabolismi piirata. Vajadusel tuleb annust kohandada (lamotrigiini annust vähendada).

Lamotrigiini ja valproehappe kombinatsioon suurendab (raskete) nahareaktsioonide riski, seda eelkõige lastel.

Felbamaat

Valproehape võib suurendada felbamaadi sisaldust seerumis ligikaudu 30-50%.

Zidovudiin

Valproehape võib suurendada zidovudiini sisaldust plasmas, mis viib toksilisusnähtude tekkele. Võib tekkida vajadus vähendada zidovudiini annust.

Kodeiin

Valproaat mõjutab kodeiini metabolismi ja proteiinide siduvust.

Teiste ravimite toime valproehappele

Ensüüme aktiveeriva toimega antiepileptikumid (sh fenütoiin, fenobarbitaal, karbamasepiin) vähendavad valproehappe sisaldust seerumis. Kombineeritud ravi korral tuleb annuseid kohandada vastavalt plasmakontsentratsioonidele.

Felbamaat suurendab vaba valproehappe seerumikontsentratsiooni annusega võrreldes lineaarselt 18%. Valproehappe annused tuleb üle kontrollida.

Meflokiin suurendab valproehappe metabolismi ja on krampe tekitava toimega. Selle tulemusel võib kombineeritud ravi korral tekkida epileptiline hoog.

Maksa ensümaatilist süsteemi pärssiva toimega ravimite (nt tsimetidiin, erütromütsiin või fluoksetiin) samaaegsel kasutusel võib valproehappe seerumisisaldus suureneda. Samuti on teatatud juhtudest, kus samaaegsel tarvitamisel fluoksetiiniga valproehappe kontsentratsioon seerumis langes.

Rifamütsiin võib valproehappe kontsentratsiooni seerumis alandada.

Samaaegsel tarvitamisel karbapeneemidega, (nt meropeneem, panipeneem ja imipeneem) on täheldatud valproehappe sisalduse vähenemist seerumis 60…100% ligikaudu 2 päeva jooksul. Sisalduse vähenemise kiire alguse ja ulatuse tõttu ei peeta karbapeneemide manustamist valproehappega stabiliseeritud patsientidele sobivaks ning seetõttu tuleb seda vältida (vt lõik 4.4).

Antikoagulandid, trombolüütikumid

Vitamiin K antagonisti samaaegsel kasutamisel tuleb hoolikalt jälgida tromboplastiini aega (toime tugevneb). Valproehape võib samuti tugevdada atsetüülsalitsüülhappe toimet. Need koostoimed võivad suurendada hemorraagilist diateesi.

Kolestüramiin

Valproaadi imendumine võib väheneda.

Muud koostoimed

Valproehappel ei ole tavaliselt ensüüme aktiveerivat toimet. Naistel, kes kasutavad hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid, ei ole seetõttu oodata östro-progestogeensete ainete tõhususe langust.

Topiramaat

Topiramaadi ja valproehappe samaaegne manustamine on seotud hüperammoneemia tekkega koos entsefalopaatiaga või ilma patsientidel, kes on talunud mõlema preparaadi monoteraapiat. Nimetatud kõrvaltoime ei ole tingitud farmakokineetilisest koostoimest. Patsientidel, kellel on kirjeldatud hüpotermiat, peaks kontrollima ammoniaagi taset veres. Enamusel juhtudel sümptomid ja tunnused mõlema preparaadi kasutamise lõpetamisel taanduvad.

Valproaadi ja tugevalt valkudele seonduvate ainete (nt atsetüülsalitsüülhape) samaaegsel kasutusel võib suureneda valkudele seondumata valproaadi sisaldus seerumis. Valu ja palaviku korral tuleks vältida valproehapet sisaldavate ravimite ja atsetüülsalitsüülhappe samaaegset kasutamist, see kehtib eelkõige laste ja imikute kohta.

Varasemast anamneesist teada absaansi-tüüpi hoogudega patsientidel tekkisid absaansid, kui võeti samaaegselt valproehapet ja klonasepaami.

Alkohol

Valporaat võib tugevdada alkoholi toimet.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Valproate sodium Sandoz 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavaid tablette ei tohi kasutada tütarlapsed, naissoost noorukid, fertiilses eas naised ega rasedad, v.a. juhul, kui alternatiivsed ravimid ei ole tõhusad või kui neid ei taluta. Fertiilses eas naised peavad ravi ajal kasutama tõhusat rasestumisvastast vahendit. Rasestuda kavatsevate naiste puhul tuleb võimalusel teha kõik, et üle minna asjakohasele alternatiivsele ravimile enne eostamist.

Rasedus

Valproaadi kokkupuutega seotud risk

Nii valproaadi monoteraapia kui ka valproaadi polüteraapiat seostatakse raseduse kõrvalekalletega. Olemasolevate andmete põhjal kaasneb valproaati sisaldava epilepsiavastase polüteraapiaga suurem risk kaasasündinud väärarengute tekkeks kui valproaadi monoteraapia puhul.

Kaasasündinud väärarengud

Metaanalüüsist (sh registrid ja kohortuuringud) saadud andmete põhjal esineb 10,73%-l lastest, kelle epilepsiat põdevad emad kasutasid raseduse ajal valproaadi monoteraapiat, kaasasündinud väärarenguid (95% CI: 8,16…13,29). See tähendab, et suurte väärarengute risk on suurem kui üldpopulatsioonis, mille puhul on risk ligikaudu 2...3%. Risk on annusest sõltuv, kuid läviannust, millest allpool riski ei esine, ei ole võimalik kindlaks teha.

Olemasolevate andmete põhjal on suurenenud nii väiksemate kui ka suuremate väärarengute esinemissagedus. Kõige sagedasemad väärarengud on nt neuraaltoru defektid, näo düsmorfism, huule- ja suulaelõhe, kraniostenoos, südame, neerude ja urogenitaaltrakti väärarengud, jäsemete defektid (sh kodarluu kahepoolne aplaasia) ning erinevaid organsüsteeme haaravad hulgianomaaliad.

Arenguhäired

Andmed on näidanud, et üsasisene kokkupuude valproaadiga võib põhjustada kokku puutunud lastel kõrvaltoimeid vaimses ja füüsilises arengus. Arvatakse, et risk on annusest sõltuv, kuid olemasolevate andmete põhjal ei ole võimalik kindlaks teha läviannust, millest allpool riski ei esine. Antud riskide täpne gestatsiooniaeg ei ole teada, seega ei saa välistada, et teatud risk esineb kogu raseduse ajal.

Uuringud eelkooliealistel lastel, kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga, näitasid, et kuni 30…40%-l lastest esineb varajase arengu häireid, nt hiljem rääkima ja kõndima õppimine, halvemad vaimsed võimed, kehvad keeleoskused (kõnelemine ja arusaamine) ning mäluhäired.

Kooliealistel lastel (6-aastased), kellel oli üsasisene kokkupuude valproaadiga, mõõdetud intelligentsuskvoot (IQ) oli keskmiselt 7…10 punkti madalam kui teistel epilepsiavastaste ravimitega kokku puutunud lastel. Kuigi kaasuvate tegurite rolli ei saa välistada, on tõestatud, et valproaadiga kokku puutunud lastel ei pruugi intellektuaalse mahajäämuse risk sõltuda ema IQ-st.

Pikaaegsete tulemusnäitajate kohta on piiratud andmed.

Olemasolevate andmete põhjal on üsasiseselt valproaadiga kokku puutunud lastel suurem risk autismispektri häirete (ligikaudu kolmekordne) ja lapsepõlves kujuneva autismi (ligikaudu viiekordne) tekkeks võrreldes uuringu üldpopulatsiooniga.

Piiratud andmete põhjal võib üsasiseselt valproaadiga kokku puutunud lastel esineda suurem tõenäosus aktiivsus- ja tähelepanuhäire (ATH) sümptomite tekkeks.

Tütarlapsed, naissoost noorukid ja fertiilses eas naised (vt ülalpool ja lõik 4.4)

Kui naine kavatseb rasestuda

•Lapseootel naise rasedusaegsed toonilis-kloonilised krambid ja epileptiline seisund koos hüpoksiga võivad olla eriti eluohtlikud rasedale ja lootele.

•Rasestuda soovivatel naistel või rasedatel peab valproaatravi ümber hindama.

•Rasestuda kavatsevate naiste puhul tuleb võimalusel teha kõik, et minna üle asjakohasele

alternatiivsele ravile enne eostamist.

Valproaatravi ei tohi katkestada enne, kui epilepsia või bipolaarse häire ravis kogenud arst on uuesti hinnanud selle kasu ja riske antud patsiendi jaoks. Kui pärast valproaatravi riskide ja kasu hoolikat hindamist otsustatakse ravi raseduse ajal jätkata, soovitatakse järgnevat.

• Kasutada väikseimat tõhusat annust ja jaotada ööpäevane valproaadiannus mitmeks väikeseks annuseks, mis võetakse päeva jooksul sisse. Toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi kasutamine võib olla teistest ravimvormidest parem, sest see võimaldab vältida suuri plasma tippkontsentratsioone.
• Kui enne rasedust tarbitakse lisaks foolhapet, võib see vähendada kõikide rasedustega kaasnevat neuraaltoru defektide ohtu. Samas, olemasolevad tõendid ei näita, et see hoiab ära valproaadist tingitud sünnidefektid või väärarengud.
• Alustada spetsiaalset prenataalset monitooringut, et tuvastada neuraaltoru defektide või muude väärarengute võimalik esinemine.

Risk vastsündinule

• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on väga harva teatatud hemorraagilise sündroomi juhtudest. Hemorraagilise sündroomiga kaasnevad trombotsütopeenia, hüpofibrinogeneemia ja/või teiste hüübimisfaktorite sisalduse langus. Teatatud on ka afibrinogeneemiast, mis võib lõppeda surmaga. Seda sündroomi peab siiski eristama K vitamiinist sõltuvate hüübimisfaktorite sisalduse langusest fenobarbitaali ja ensüümindutseerijate mõjul. Seetõttu peab vastsündinutel uurima trombotsüütide arvu, fibrinogeeni taset vereplasmas, hüübivusnäitajaid ja hüübimisfaktorite sisaldust.
• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse kolmandal trimestril, on teatatud hüpoglükeemia juhtudest.
• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse ajal, on teatatud hüpotüreoosijuhtudest.
• Vastsündinutel, kelle emad on kasutanud valproaati raseduse viimasel trimestril, võivad tekkida ärajätunähud (ennekõike nt rahutus, ärrituvus, ülierutatus, närvilisus, hüperkineesia, toonuse häired, treemor, krambid ja toitumishäired).

Imetamine

Valproaat eritub rinnapiima kontsentratsioonis mis moodustab 1%...10 % kontsentratsioonist ema vereseerumis. Ravi saavate naiste rinnaga toidetavatel vastsündinutel/imikutel on täheldatud hematoloogilisi häireid (vt lõik 4.8).

Rinnaga toitmise katkestamine või ravi katkestamine/jätkamine Valproate sodium Sandoz 500 mg toimeainet prolongeeritult vabastavate tablettidega, tuleb otsustada arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Fertiilsus

Valproaati kasutavatel naistel on teatatud amenorröa, polütsüstiliste munasarjade ja suurenenud testosteroonisisalduse esinemisest (vt lõik 4.8). Valproaadi tarvitamine võib kahjustada viljakust ka meestel (vt lõik 4.8). Juhtumiuuringute põhjal taastub viljakus pärast ravi katkestamist.

Toime reaktsioonikiirusele

Valproate sodium Sandoz mõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Arvestades kõrvaltoimete profiili (vertiigo, väsimus ja somnolentsus), võib oodata negatiivset mõju. Seda tuleb arvestada auto juhtimisel ja masinate käsitsemisel.

Ka epilepsia ise on põhjus olla ettevaatlik nende tegevuste korral, eriti kui puudub pikk krambivaba periood.

Kombineeritud ravi, sh bensodiasepiinide kasutamine, võib seda toimet tugevdada (vt lõik 4.5).

Kõrvaltoimed

Sageli ilmnevad ravi alguses seedetrakti häired (iiveldus, gastralgia, kõhulahtisus), kuid mõni päev pärast ravi lõpetamist need tavaliselt taanduvad. Neid kõrvaltoimeid saab vähendada Valproate sodium Sandoze võtmisega koos toiduga või pärast sööki.

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud esinemissageduse alusel. Sageduste jaotus on järgmine:

Väga sage (≥1/10)

Sage (≥1/100 kuni <1/10)

Aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100)

Harv (≥1/10 000 kuni <1/1000)

Väga harv (<1/10 000), sh üksikjuhud

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage

Kerge, täielikult pöörduv müelosupressioon, trombotsütopeenia.

Aeg-ajalt

Verejooks.

Harv

Fibrinogeeni vähenemine; enamasti ei ole kaasnenud kliinilisi sümptome ja patsient on võtnud suuri annuseid (naatriumvalporaadil on pärssiv toime trombotsüütide agregatsiooni sekundaarsele faasile).

Väga harv

eg-ajaltA avaldub müelosupressioon raskete vormidena, progresseerudes agranulotsütoosiks, aneemiaks ja pantsütopeeniaks (lümfopeenia, trombotsütopeenia, leukopeenia). Lümfotsütoos. VIII/Von Willebrandi faktori puudusest tingitud trombotsüütide agregatsioonihäire ja/või trombotsütopaatia tagajärjel tekkinud veritsusaja pikenemine (vt lõik 4.4).

Hüponatreemia.

Immuunsüsteemi häired

Harv

Süsteemne erütematoosne luupus.

Väga harv

Ülitundlikkus.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage

Isoleeritud hüperammoneemia, st sümptomiteta maksafunktsiooni häire. Ravi ei ole vaja katkestada. Mitte-isoleeritud hüperammoneemia kohta vt lõik 4.4.

Harv

Fanconi sündroom (toimemehhanism ei ole veel lõplikult selge), testosterooni taseme tõus.

Rasvumine.

Närvisüsteemi häired

Sage

Kätevärin, paresteesiad, peavalu.

Teiste antiepileptikumidega kombineeritud ravi ajal on täheldatud väsimust, somnolentsust, apaatiat ja ataksiat.

Aeg-ajalt

Hüperaktiivsus, ärrituvus. Naatriumvalproaat-ravi ajal on kirjeldatud segasuse tekkest ning stuupori või letargia juhtudest, mis on progresseerunud ajutise koomani (entsefalopaatia). Need olid üksikud isoleeritud juhud või ravi ajal tekkinud krampidega juhud. Mainitud sümptomid kadusid ravi lõppedes või annuse vähendamisel. Enamustest juhtudest on teatatud kombineeritud ravi korral (eelkõige fenobarbitaaliga) või annust järsku tõstes.

Valdavalt kõrgemate annuste juures või kombineerituna teiste antiepileptikumidega teatati veel neuroloogiliste sümptomitega kroonilise entsefalopaatia juhtudest, mille patogeneesi ei ole samuti piisavalt selgeks tehtud.

Harv

Nüstagm ja vertiigo.

Teatatud on ka hüperammoneemiast koos neuroloogiliste sümptomitega. Neil juhtudel tuleb kaaluda lisauuringute vajadust.

Väga harv

Öine enurees, hallutsinatsioonid.

Pöörduv dementsus seoses pöörduva ajuatroofiaga. Üksikud pöörduvad parkinsonismi juhud. Agressioon.

Esinemissagedus teadmata

Sedatsioon, ekstrapüramidaalsed häired.

Kõrva ja labürindi kahjustused

Harv

Kuulmiskadu (pöörduv ja pöördumatu, põhjuslik seos ei ole veel selge).

Väga harv

Tinnitus.

Seedetrakti häired

Aeg-ajalt

Iiveldus, oksendamine, hüpersalivatsioon ja seedetrakti häired (ajutised, ilmnevad ravi alguses).

Harv

Pankreatiit (mõnikord on lõppenud surmaga).

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt

Maksafunktsiooni häired, millega mõnikord on kaasnenud hüperammoneemia ja somnolentsus. Eelkõige lastel võib see olla väga tõsine ja lõppeda surmaga. See võib tekkida esimesel kuuel ravikuul.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage

Ajutine juuste väljalangemine, juuste hõrenemine.

Küünte ja küünevalli kahjustused.

Harv

Nahareaktsioonid, nagu näiteks eksantematoosne lööve; naha vaskuliit, multiformne erüteem.

Väga harv

Toksiline epidermaalne nekrolüüs (Lyelli sündroom), Stevens-Johnsoni sündroom, juukse struktuuri muutused.

Esinemissagedus teadmata

Angioödeem, ravimlööve eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (DRESS sündroom).

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage

Menstruatsioonitsükli häired.

Harv

Amenorröa, polütsüstilised munasarjad.

Väga harv

Günekomastia.

Kaasasündinud, perekondlikud ja geneetilised häired

Kaasasündinud väärarengud ja arenguhäired (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage

Kehakaalu tõus (vt lõik 4.4) või langus, söögiisu suurenemine või -vähenemine.

Aeg-ajalt

Kergekujulised perifeersed tursed.

Harv

Stomatiit, porfüüria.

Väga harv

Hüpotermia, mis peale ravi lõpetamist taandub.

Pikaajalisel naatriumvalproaadi ravil olevatel patsientidel on teatatud luu mineraalse tiheduse vähenemisest, osteopeeniast, osteoporoosist ja luumurdudest. Mehhanismi, millega naatriumvalproaat mõjutab luu metabolismi, ei ole välja selgitatud.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Ägeda, ulatusliku (st 10...20 korda üle maksimaalse terapeutilise plasmakontsentratsiooni) üleannustamise kliinilised sümptomid avalduvad tavaliselt koomana, millega kaasneb lihastoonuse langus, hüporefleksia, mioos, segasus, sedatsioon, südame-veresoonkonna ja hingamisfunktsiooni häired, metaboolne atsidoos, hüpernatreemia ja ajuturse.

Need sümptomid võivad aga varieeruda. Väga suurte plasmakontsentratsioonide puhul on teatatud insultide tekkest. Mõnel juhtul on suur üleannustamine lõppenud surmaga.

Nii lastel kui ka täiskasvanutel on suured plasmakontsentratsioonid põhjustanud neuroloogilisi häireid, nagu kalduvus krampide tekkeks ja käitumuslikud muutused.

Ravi

Mürgistuse puhul tuleb rakendada üldtoetavat ravi ning tagada piisav diurees. Et üleannustamise puhul imendumine üldjuhul aeglustub, võib maoloputus anda kasu ka juhul, kui ravimi võtmisest on möödunud pikem aeg (6...12 tundi). Tähelepanu tuleb pöörata aspiratsiooni ennetamisele. Mõnel juhul võib olla vajalik intubatsioon või bronhilavaaž.

Rasketel juhtudel võib teha hemodialüüsi või hemoperfusiooni. Mõnel juhtul on osutunud edukaks naloksooni kasutus.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, rasvhappe derivaadid

ATC-kood: N03AG01

Valproehappel ja selle soolal, naatriumvalproaadil, on krambivastane toime. Toimemehhanism ei ole veel lõplikult selge.

Loomkatsetele tuginedes võib suure tõenäosusega arvata, et osa toimest on selgitatav ajus ja väikeajus neurotransmitteri gamma-aminovõihappe (GABA) sisalduse tõusuga ainevahetuse pärssimise tulemusel. Võimalik on GABA retseptori mõjutamine.

Ravitoime ilmneb mõne päeva, kuid mitte kauem kui ühe nädala möödudes ravi algusest.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Valproehape imendub peensoolest hästi. Suukaudsel manustamisel on biosaadavus ligi 100%. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 12 tundi (vahemik 3...24 tundi) pärast suu kaudu manustamist. Suukaudse manustamise järel saavutatakse püsikontsentratsioon plasmas 3...4 päevaga. Plasma poolväärtusaeg on täiskasvanutel 10...15 tundi. Laste puhul on see märkimisväärselt lühem: 6...10 tundi. Vastsündinutel, imikutel ja kuni 18 kuu vanustel lastel on plasma poolväärtusajad vahemikus 10 kuni 67 tundi. Pikimad poolväärusajad on kindlaks tehtud vahetult pärast sündi. Üle kahe kuu vanustel lastel vastavad poolväärtusajad täiskasvanute näitajatele.

Üleannustamise korral on teatatud poolväärtusaja pikenemisest kuni 30 tunnini.

Kolmandal rasedustrimestril jaotusruumala suureneb ning vastavalt kiireneb ka maksa- ja neerukliirens, mistõttu võib püsiva annuse juures seerumisisaldus väheneda.

Arvestada tuleb ka sellega, et plasmavalkudele seonduvus võib raseduse ajal muutuda ning vaba (terapeutiliselt aktiivse) valproehappe fraktsioon suureneda.

Jaotumine

Seonduvus seerumi valkudega on 80...95%. Kui plasmakontsentratsioon ületab 100 mg/l, suureneb vaba fraktsiooni osakaal. Annustega kaasnevates plasmakontsentratsioonides on eri patsientidel suured erinevused. Samal isikul võivad need näitajad 24 tunni jooksul samuti suures ulatuses kõikuda. Ravim jaotub ainult veres, imendudes kiiresti ektratsellulaarselt.

Valproehappe kontsentratsioon tserebrospinaalses vedelikus on praktiliselt sama, mis vaba valproehappe sisaldus plasmas.

Valproehape läbib platsenta. Väga väike kogus eritub rinnapiima (1...10% üldkontsentratsioonist).

Biotransformatsioon

Valproehappe ainevahetus toimub ulatuslikult maksas beeta-oksüdatsiooni (üle 40% annusest) ja glükuronidatsiooni (kuni 50% annusest) teel.

Valproehape pärsib UDP-glükuronüültransferaasi ja tsütokroom P450 ensümaatilist süsteemi (eelkõige isoensüümi CYP2C9).

Puuduvad viited, et valproehape aktiveeriks maksaensüüme.

Eritumine

Glükuronidatsiooni ja beeta-transformatsiooni teel konversiooni järgselt eritatakse biotransformatsiooni produktid peamiselt uriiniga.

Patsientide erirühmad

Eakad: suurenenud jaotusruumala ja valkudele seondumise vähenemise tõttu võib eakatel patsientidel valproehappe farmakokineetika olla muutunud, millest on tingitud ravimi vaba fraktsiooni osakaalu suurenemine.

Neerupuudulikkusega patsiendid: valkudele seondumise vähenemise tõttu võib neerupuudulikkusega patsientidel valproehappe farmakokineetika olla muutunud, millest on tingitud ravimi vaba fraktsiooni osakaalu suurenemine.

Maksafunktsioonihäirega patsiendid: tsirroosiga ja ägedast hepatiidist tervenevatel patsientidel olid eliminatsiooni poolväärtusajad oluliselt pikemad kui kontrollrühmas, mis viitas kliirensi mõjutamisele maksafunktsiooni häire korral.

Valproate sodium Sandoz 500 mg eriomadused

Naatriumvalproaadi gastroresistentsete vormidega võrreldes on toimeainet prolongeeritult vabastava Valproate sodium Sandoz 500 mg omadused samasuguste annuste juures järgmised:

Prekliinilised ohutusandmed

• puudub manustamisjärgne viivitusaeg;
• imendumine pikeneb;
• võrreldav biosaadavus;
• üldine ja vaba maksimaalne plasmakontsentratsioon on väiksem (CMAX ligikaudu 25 % väiksem, kuid suhteliselt püsiv platoofaas 4 kuni 14 tundi pärast manustamist). Sellise platoofaasi juures on valproehappe kontsentratsioonid ühtlasemad ja 24 tunni jaotumine samuti ühtlasem;
• annuste ja plasmakontsentratsioonide vaheline korrelatsioon on lineaarsem (üldine ja vaba fraktsioon).

Valproehappe teratogeensus on tõestatud loomuuringutes.

Puudavad olulised prekliinilised andmed, mida ei oleks käesoleva ravimi omaduste kokkuvõtte muudes lõikudes juba käsitletud.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Kolloidne hüdreeritud ränidioksiid

Etüültselluloos

Hüpromelloos

Sahhariinnaatrium (E 954)

Tableti kate:

Hüpromelloos

Makrogool 6000

Metakrülaadi-etüülakrülaadi kopolümeeri (1:1) 30% dispersioon

Talk

Titaandioksiid (E171)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Tabletid on pakendatud alumiinium/alumiinium blisterribadesse, mis asuvad karbis.

Pakendi suurused:

20, 30, 50, 60, 90, 100, 200 toimeainet prolongeeritult vabastavat tabletti. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovskova 57

Sl-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 16.06.2006

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 20.12.2010

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

märts 2016