Tolterodine accord 1 mg - tabl 1mg n28; n56; n20; n30; n60; n90; n14; n50; n100

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Tolterodine Accord 1 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Tolterodine Accord 2 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Tolterodiintartraat

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

-Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

-Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

-Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

-Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1.Mis ravim on Tolterodine Accord ja milleks seda kasutatakse

2.Mida on vaja teada enne Tolterodine Accord’i võtmist

3.Kuidas Tolterodine Accord’i võtta

4.Võimalikud kõrvaltoimed

5.Kuidas Tolterodine Accord’i säilitada

6.Pakendi sisu ja muu teave

1.Mis ravim on Tolterodine Accord ja milleks seda kasutatakse

Toimeaine on tolterodiin. Tolterodine Accord kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse antimuskariinseteks aineteks.

Tolterodine Accord’i kasutatakse üliaktiivse põie sündroomi sümptomite raviks. Kui teil on üliaktiivse põie sündroom, on raske kontrollida urineerimist, kui tekib ootamatu urineerimistung ja/või teil on vaja sageli tualetis käia.

2. Mida on vaja teada enne Tolterodine Accord’i võtmist

Ärge võtke Tolterodine Accord’i:

−kui olete tolterodiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

−kui te ei saa urineerida (kusepeetus).

−kui teil on ravile allumatu kitsanurga glaukoom (silmasisese rõhu tõus).

−kui teil esineb myasthenia gravis (tugev lihasnõrkus).

−kui teil on raskekujuline haavandiline koliit (käärsoole haavandumine ja põletik).

−kui teil on toksiline megakoolon (käärsoole äge laienemine).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

−kui teil esineb raskendatud urineerimine ja/või nõrk uriinivool.

−kui teil on seedetrakti haigus, mis mõjutab toidu liikumist sooles ja/või seedimist.

−kui teil on probleeme neerudega (neerupuudulikus).

−kui te põete maksahaigust.

−kui teil esinevad närvisüsteemi häired, mis mõjutavad vererõhku, sooletegevust või seksuaalfunktsiooni (igasugune autonoomse närvisüsteemi neuropaatia).

−kui teil on söögitorulahi song (mao sopistumine rindkereõõnde).

−kui teil on kunagi esinenud sooletegevuse aeglustumist või esineb raskekujuline kõhukinnisus (seedetrakti peristaltika nõrgenemine).

−kui teil esinevad südame häired, nagu:

Omuutused elektrokardiogrammis (EKG);

Oaeglane südametegevus (bradükardia);

Oteatud olemasolevad südamehaigused (kardiomüopaatia (südamelihase nõrkus), müokardi isheemia (südamelihase vähenenud verevarustus), arütmia (südame rütmihäired) ja südamepuudulikkus).

−kui teie veres on liiga madal kaaliumi- (hüpokaleemia), kaltsiumi- (hüpokaltseemia) või magneesiumisisaldus (hüpomagneseemia).

−kui te võtate ükskõik milliseid ravimeid südame rütmihäirete (arütmia) raviks (vt „Muud ravimid ja Tolterodine Accord“).

Kui te arvate, et midagi eespool loetletust võib kehtida ka teie kohta, pidage enne ravi alustamist nõu oma arsti või apteekriga.

Muud ravimid ja Tolterodine Accord

Teatage oma arstile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

Toimeainel tolterodiinil võib olla koostoimeid teiste ravimitega.

Tolterodiini ei soovitata kasutada koos järgmiste ravimitega:

−mõned antibiootikumid (mis sisaldavad nt erütromütsiini, klaritromütsiini);

−seennakkuste vastased ravimid (mis sisaldavad nt ketokonasooli, itrakonasooli);

−HIV ravimid.

Tolterodiini tuleb ettevaatlikult kasutada koos järgmiste ravimitega:

−ravimid, mis mõjutavad toidu liikumist sooles (mis sisaldavad nt metoklopramiidi, domperidooni ja tsisapriidi);

−südame rütmihäirete ravimid (mis sisaldavad nt amiodarooni, sotalooli, kinidiini, prokaiinamiidi) (vt „Hoiatused ja ettevaatusabinõud“);

−teised antimuskariinse (tolterodiiniga sarnase toimemehhanismiga ravimid, nagu amantadiin, mõned allergiavastased ravimid, fenotiasiin-antipsühhootikumid ja tritsüklilised antidepressandid) või koliinergilise (ravimid, millel on tolterodiinile vastupidine toime) toimega ravimid. Antimuskariinse toimega ainete poolt põhjustatud mao peristaltika aeglustumine võib mõjutada teiste ravimite imendumist.

Tolterodine Accord koos toidu ja joogiga

Seda ravimit võib võtta enne või pärast sööki või söögi ajal.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Rasedus

Raseduse ajal ei tohi Tolterodine Accord’i kasutada. Teavitage oma arsti otsekohe sellest, kui te olete rase, arvate, et võite olla rase või kavatsete rasestuda.

Imetamine

Ei ole teada, kas tolterodiin eritub rinnapiima. Tolterodiini manustamise ajal ei soovitata last rinnaga toita.

Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Tolterodine Accord võib põhjustada pearinglust, väsimust või nägemishäireid, mis võib mõjutada teie autojuhtimise või masinatega töötamise võimet.

3.Kuidas Tolterodine Accord’i võtta

Annustamine

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Tavaline annus on üks 2 mg tablett kaks korda päevas, välja arvatud neeru- või maksakahjustuse või kõrvaltoimetega patsientidel, kellel arst võib annust vähendada ühe 1 mg tabletini kaks korda päevas.

Tolterodine Accord’i ei soovitata kasutada lastel.

Tabletid on suukaudseks manustamiseks ja need tuleb tervelt alla neelata.

Ravi kestus

Arst ütleb teile, kui kaua kestab teie ravi Tolterodine Accord’iga. Ärge lõpetage ravi varakult, kui te ei märka kohest toimet. Teie põis vajab aega kohanemiseks. Võtke lõpuni arsti poolt määratud tablettide kuur. Kui selleks ajaks ei ole toimet ilmnenud, pidage nõu oma arstiga.

Ravitoimet hinnatakse uuesti 2 või 3 kuu möödudes.

Pidage alati nõu oma arstiga, kui kaalute ravi lõpetamist.

Kui te võtate Tolterodine Accord’i rohkem kui ette nähtud

Kui teie või keegi teine võtab liiga palju tablette, võtke otsekohe ühendust oma arsti või apteekriga.

Tolterodiini üleannustamise korral on kirjeldatud järgmisi sümptomeid:

−Rasked tsentraalsed antikoliinergilised toimet (nt hallutsinatsioonid, tugev erutus).

−Krambid või väljendunud erutus.

−Hingamispuudulikkus.

−Tahhükardia (kiire südametegevus).

−Kusepeetus.

−Müdriaas (pupillide laienemine).

−QT-intervalli pikenemine.

Kui te unustate Tolterodine Accord’i võtta

Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Kui olete unustanud annuse tavalisel ajal võtmata, siis võtke see niipea kui meelde tuleb, kui ei ole juba peaaegu käes järgmise annuse võtmise aeg. Sellisel juhul järgige tavalist skeemi.

Kui te lõpetate Tolterodine Accord’i võtmise

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4.Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Te peate pöörduma koheselt arsti poole või minema erakorralise meditsiini osakonda, kui teil tekivad angioödeemi sümptomid, nagu

−näo, keele või neelu turse,

−neelamisraskused,

−nõgestõbi ja hingamisraskused.

Te peate pöörduma arsti poole ka siis, kui teil tekib ülitundlikkusreaktsioon (nt sügelus, nahalööve, nõgestõbi, hingamisraskused). Seda juhtub aeg-ajalt (esineb vähem kui ühel patsiendil 100-st).

Rääkige otsekohe oma arstile või minge erakorralise meditsiini osakonda, kui te märkate mõnda järgnevatest:

−valu rinnus, hingamisraskused või kergesti väsimine (isegi puhkeolekus), hingamisraskused öösiti, jalgade turse.

Need võivad olla südamepuudulikkuse sümptomid. Seda juhtub aeg-ajalt (esineb vähem kui ühel patsiendil 100-st).

Järgmisi kõrvaltoimeid on täheldatud ravi ajal tolterodiiniga järgmiste esinemissagedustega.

−Kõhulahtisus

−Surisemistunne sõrmedes ja varvastes

−Ülemäärane kogus õhku või gaase maos või sooles

−Vedeliku kogunemine kehas, mis põhjustab tursete teket (nt pahkluude piirkonnas)

Aeg-ajalt (tekib vähem kui ühel patsiendil 100-st) esinevad kõrvaltoimed on:

Täiendavad reaktsioonid, mida on kirjeldatud turuletulekujärgselt, on rasked allergilised reaktsioonid, segasus, hallutsinatsioonid (asjade nägemine, kuulmine, tundmine, maitsmine või haistmine, mida ei ole tegelikult olemas), nahaõhetus, angioödeem ja desorientatsioon. Kirjeldatud on ka dementsuse sümptomite halvenemist dementsuse ravi saavatel patsientidel.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5.Kuidas Tolterodine Accord’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud sildil/karbil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.Pakendi sisu ja muu teave

Mida Tolterodine Accord sisaldab

−Toimeaine on tolterodiintartraat.

1 mg tablett sisaldab 1 mg tolterodiintartraati, mis vastab 0,68 mg tolterodiinile.

2 mg tablett sisaldab 2 mg tolterodiintartraati, mis vastab 1,37 mg tolterodiinile.

-Teised koostisosad on:

Tableti sisu: mikrokristalliline tselluloos; naatriumtärklisglükolaat (tüüp A); magneesiumstearaat; kolloidne veevaba ränidioksiid.

Tableti kate: hüpromelloos (E464), titaandioksiid (E171), makrogool 8000, talk (E553b).

Kuidas Tolterodine Accord välja näeb ja pakendi sisu

Tolterodine Accord 1 mg on valge või tuhmvalge ümmargune kaksikkumer ligikaudu 6,35 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud „S16“ ja mille teine külg on sile.

Tolterodine Accord 2 mg on valge või tuhmvalge ümmargune kaksikkumer ligikaudu 6,35 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud „S042“ ja mille teine külg on sile.

Tabletid on saadaval järgmistes pakendi suurustes.

Blisterpakendid sisaldavad:

−14 õhukese polümeerikattega tabletti (1 blister 14 tabletiga).

−28 õhukese polümeerikattega tabletti (2 blistrit 14 tabletiga).

−56 õhukese polümeerikattega tabletti (4 blistrit 14 tabletiga).

−20 õhukese polümeerikattega tabletti (2 blistrit 10 tabletiga).

−50 õhukese polümeerikattega tabletti (5 blistrit 10 tabletiga).

−100 õhukese polümeerikattega tabletti (10 blistrit 10 tabletiga).

−30 õhukese polümeerikattega tabletti (3 blistrit 10 tabletiga või 2 blistrit 15 tabletiga).

−60 õhukese polümeerikattega tabletti (6 blistrit 10 tabletiga või 4 blistrit 15 tabletiga).

−90 õhukese polümeerikattega tabletti (9 blistrit 10 tabletiga või 6 blistrit 15 tabletiga).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja:

Accord Healthcare Limited, Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Ühendkuningriik

Tootjad:

Accord Healthcare Limited, Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Ühendkuningriik

või

Cemelog BRS Limited, 2040 Budaörs, Vasút u. 13., Ungari

Infoleht on viimati uuendatud jaanuaris 2016.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tolterodine Accord 1 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

Tolterodine Accord 2 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 1 mg tolterodiintartraati, mis vastab 0,68 mg tolterodiinile.

2 mg: Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 2 mg tolterodiintartraati, mis vastab 1,37 mg tolterodiinile.

INN. Tolterodinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

1 mg: Valge või tuhmvalge ümmargune kaksikkumer, ligikaudu 6,35 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud „S16“ ja mille teine külg on sile.

2 mg: Valge või tuhmvalge ümmargune kaksikkumer, ligikaudu 6,35 mm läbimõõduga õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele küljele on pressitud „S042“ ja mille teine külg on sile.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Ärritusinkontinentsi ja/või suurenenud urineerimissageduse ja uriinipakitsuse sümptomaatiline ravi üliaktiivse põie sündroomiga patsientidel.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud (kaasa arvatud eakad):

Soovitatav annus on 2 mg kaks korda ööpäevas, välja arvatud maksafunktsiooni häirega või raske neerufunktsiooni häirega (glomerulaarfiltratsiooni kiirus [GFR] <30 ml/min) patsientidel, kelle puhul on soovitatavaks annuseks 1 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4). Probleemsete kõrvaltoimete puhul võib annust vähendada 2 mg-lt 1 mg-ni kaks korda ööpäevas.

Pärast 2...3 kuud tuleb ravitoimet uuesti hinnata (vt lõik 5.1).

Lapsed:

Lastel ei ole Tolterodine Accord’i efektiivsust demonstreeritud (vt lõik 5.1). Seepärast pole Tolterodine Accord lastele soovitatav.

4.3Vastunäidustused

Tolterodiin on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb:

-kusepeetus,

-ravimata suletudnurga glaukoom,

-myasthenia gravis,

-ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes,

-raske haavandiline koliit,

-toksiline megakoolon.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tolterodiini tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel esineb:

-märkimisväärne põie väljutustrakti obstruktsioon, mille korral tekib kusepeetuse oht,

-seedetrakti obstruktiivsed haigused, nt pylorus’e stenoos,

-neerukahjustus (vt lõik 4.2),

-maksahaigus (vt lõigud 4.2 ja 5.2),

-autonoomne neuropaatia,

-HIATUS HERNIA,

-seedetrakti peristaltika vähenemise risk.

Toimeainet kiiresti vabastavate tolterodiini tablettide korduval suukaudsel manustamisel ööpäevastes annustes 4 mg (terapeutiline) ja 8 mg (supraterapeutiline) ilmnes QTc intervalli pikenemine (vt lõik 5.1).

Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole selge ning sõltub patsientide individuaalsetest riskiteguritest ja olemasolevatest eelsoodumustest. Tolterodiini tuleb ettevaatusega kasutada QT-intervalli pikenemise riskiteguritega patsientidel, sh:

-kaasasündinud või dokumenteeritud omandatud QT-intervalli pikenemine;

-elektrolüütide tasakaalu häired, nagu hüpokaleemia, hüpomagneseemia ja hüpokaltseemia;

-bradükardia;

-teatud olemasolevad südamehaigused (nt kardiomüopaatia, müokardi isheemia, arütmia, südame paispuudulikkus);

-QT-intervalli teadaolevalt pikendavate ravimite samaaegne manustamine, sh IA klassi (nt kinidiin, prokaiinamiid) ja III klassi (nt amiodaroon, sotalool) antiarütmikumid.

See kehtib eelkõige tugevate CYP3A4 inhibiitorite puhul (vt lõik 5.1). Vältida tuleb samaaegset ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Nagu kõikide ebastabiilse põie raviviiside korral, tuleb enne ravi alustamist kaaluda kusepidamatuse ja suurenenud urineerimissageduse orgaaniliste põhjuste võimalused.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne süsteemne ravi tugevate CYP3A4 inhibiitoritega – nagu makroliidantibiootikumid (nt erütromütsiin ja klaritromütsiin), seenevastased ained (nt ketokonasool ja itrakonasool) ning proteaasi inhibiitorid – ei ole soovitatav tolterodiini kontsentratsiooni suurenemise tõttu seerumis aeglastel CYP2D6 metaboliseerijatel koos (järgneva) üleannustamise riskiga (vt lõik 4.4).

Samaaegne ravi teiste ravimitega, millel on antimuskariinsed omadused (nagu amantadiin, mõned antihistamiinikumid, fenotiasiin-antipsühhootikumid ja tritsüklilised antidepressandid), võib viia tolterodiini terapeutilise toime tugevnemise ja kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemiseni.

Vastupidiselt eelnevale võib tolterodiini terapeutiline toime nõrgeneda muskariinsete koliinergiliste retseptorite agonistide samaaegsel manustamisel. Antimuskariinsete ainete poolt põhjustatud mao motoorika vähenemine võib mõjutada teiste ravimite imendumist.

Prokineetiliste ravimite, nagu metoklopramiidi, domperidooni ja tsisapriidi toime võib tolterodiini mõjul väheneda.

Samaaegne ravi fluoksetiiniga (tugev CYP2D6 inhibiitor) ei põhjusta kliiniliselt olulist koostoimet, kuna tolterodiin ja tema CYP2D6-sõltuv metaboliit 5-hüdroksümetüültolterodiin on samasuguse tugevusega.

Ravimite koostoimeuuringutes ei ole ilmnenud koostoimeid varfariini või kombineeritud suukaudsete kontratseptiividega (etünüülöstradiool/levonorgestreel).

Kliiniline uuring on näidanud, et tolterodiin ei ole CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 või 1A2 metaboolne inhibiitor. Seetõttu ei ole manustamisel kombinatsioonis tolterodiiniga oodata nende isoensüümide kaudu metaboliseeruvate ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemist.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Tolterodiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Seetõttu ei soovitata Tolterodine Accord’i raseduse ajal kasutada.

Imetamine

Puuduvad andmed tolterodiini eritumise kohta inimese rinnapiima. Tolterodiini kasutamisest tuleb imetamise ajal hoiduda.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Kuna see ravim võib põhjustada akommodatsioonihäireid ja mõjutada patsiendi reaktsioonikiirust, võib halveneda autojuhtimise ja masinatega töötamise võime.

4.8Kõrvaltoimed

Oma farmakoloogilise toime tõttu võib tolterodiin põhjustada kergeid kuni mõõdukaid antimuskariinseid toimeid, nagu suukuivus, düspepsia ja silmade kuivus.

Järgnevas tabelis on toodud andmed, mis on saadud tolterodiini kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt. Kõige sagedamini kirjeldatud kõrvaltoime oli suukuivus, mida esines 35%-l tolterodiini õhukese polümeerikattega tablettidega ravitud patsientidest ja 10%-l platseebot saanud patsientidest. Väga sageli täheldati ka peavalu, mida esines 10,1%-l tolterodiini õhukese polümeerikattega tablettidega ravitud patsientidest ja 7,4%-l platseebot saanud patsientidest.

soovitatav ööpäevane annus, mille puhul maksimaalne ekspositsioon toimeainele on samaväärne kolmekordse maksimaalse ekspositsiooniga, mida täheldati toimeainet prolongeeritult vabastavate kapslite puhul). Tolterodiini üleannustamise korral tuleb rakendada standardseid QT-intervalli pikenemise raviks kasutatavaid toetavaid meetmeid.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kuseteede spasmolüütikumid,

ATC-kood: G04BD07

Tolterodiin on spetsiifiline muskariinergiliste retseptorite konkureeriv antagonist, mille selektiivsus on in vivo tugevam kusepõie kui süljenäärmete suhtes. Ühel tolterodiini metaboliitidest (5-hüdroksümetüülderivaat) on tolterodiinile sarnased farmakoloogilised omadused. Kiiretel metaboliseerijatel annab see metaboliit märkimisväärse osa preparaadi terapeutilisest toimest (vt lõik 5.2).

Ravitoimet võib oodata 4 nädala jooksul.

Ravitoime tolterodiini kasutamisel annuses 2 mg kaks korda ööpäevas pärast vastavalt 4 ja 12 nädalat võrreldes platseeboga (kombineeritud andmed). Absoluutarvuline muutus ja protsentuaalne muutus algväärtuse suhtes.

m.o.=mitteoluline; *=p<0,05; **= p<0,01; ***= p<0,001

Tolterodiini toimet hinnati patsientidel, kelle urodünaamikat uuriti enne ravi alustamist ja kes, sõltuvalt urodünaamilise uuringu tulemustest, lülitati kas urodünaamiliselt positiivsesse (motoorne urineerimistung) või urodünaamiliselt negatiivsesse (sensoorne urineerimistung) gruppi. Mõlemas grupis said patsiendid randomiseeritult tolterodiinravi või platseebot. Uuring ei andnud veenvaid tõendeid selle kohta, et tolterodiini toime ületab sensoorse urineerimistungiga patsientidel platseebo toimet.

Tolterodiini kliinilist toimet QT-intervallile uuriti EKG-de põhjal, mis saadi rohkem kui

600 patsiendilt, kaasa arvatud eakatelt ja olemasoleva kardiovaskulaarse haigusega patsientidelt. Platseebo- ja ravirühmade vahel ei täheldatud QT-intervalli muutuste osas olulisi erinevusi.

Tolterodiini toimet QT-intervalli pikenemisele uuriti 48 tervel meessoost ja naissoost vabatahtlikul vanuses 18…55 aastat. Uuritavatele manustati toimeainet kiiresti vabastavaid tolterodiini tablette annustes 2 mg kaks korda ööpäevas ja 4 mg kaks korda ööpäevas. Tolterodiini maksimaalse kontsentratsiooni (1 tunni möödudes) juures täheldatud tulemused (Fridericia valemiga korrigeeritud) näitasid, et keskmiselt pikeneb QTc intervall 5,0 msek ja 11,8 msek, kui tolterodiini manustatakse vastavalt annustes 2 mg kaks korda ööpäevas ja 4 mg kaks korda ööpäevas, ning 19,3 msek moksifloksatsiini puhul (400 mg), mida kasutati aktiivse sisemise kontrollina. Farmakokineetilisel/farmakodünaamilisel mudelil põhineva hinnangu kohaselt on QTc intervalli pikenemine aeglastel metaboliseerijatel (CYP2D6 puudulikkus), keda raviti tolterodiiniga annuses

2 mg kaks korda ööpäevas, võrreldav pikenemisega, mida täheldati 4 mg kaks korda ööpäevas saanud kiiretel metaboliseerijatel. Kummagi tolterodiini annuse puhul ei ületanud ühelgi uuritaval (sõltumata metaboolsest profiilist) absoluutne QTcF 500 msek ning ei esinenud üle 60 msek-ist muutust võrreldes algtasemega, mida loetakse erilist tähelepanu väärivate juhtumite künniseks. 4 mg manustamisel kaks korda ööpäevas on maksimaalne plasmakontsentratsioon (CMAX) kolm korda suurem tolterodiini SR kapslite suurima terapeutilise annuse manustamisel saavutatavast.

Lapsed

Efektiivsust ei ole laste puhul demonstreeritud. Kahes 12 nädala jooksul läbi viidud III faasi randomiseeritud platseebokontrollitud topeltpimedas laste uuringus kasutati tolterodiini toimeainet prolongeeritult vabastavaid kapsleid. Kokku uuriti 710 last (486-le manustati tolterodiini ja 224-le platseebot) vanuses 5...10 aastat, kes urineerisid sageli või kellel esines kusepidamatus. Kummaski uuringus ei täheldatud kahe rühma vahel olulisi erinevusi ühe nädala jooksul täheldatud kusepidamatuse episoodide esinemissageduse muutuse osas võrreldes algväärtusega (vt lõik 4.8).

5.2Farmakokineetilised omadused

Antud preparaadile iseloomulikud farmakokineetilised omadused:

Tolterodiin imendub kiiresti. Nii tolterodiin kui ka 5-hüdroksümetüülmetaboliit saavutavad maksimaalse kontsentratsiooni seerumis 1...3 tunni jooksul pärast manustamist. Tabletina manustatud tolterodiini poolväärtusaeg on 2...3 tundi kiiretel ja ligikaudu 10 tundi aeglastel metaboliseerijatel (puudub CYP2D6). Tasakaalukontsentratsioonid saavutatakse 2 päeva jooksul pärast tablettide manustamist. Toit ei mõjuta kiiretel metaboliseerijatel seondumata tolterodiini ja aktiivse 5-hüdroksümetüülmetaboliidi ekspositsiooni, kuigi tolterodiini kontsentratsioon suureneb toiduga samaaegsel manustamisel. Kliiniliselt olulisi muutusi ei ole tõenäoliselt oodata ka aeglastel metaboliseerijatel.

Imendumine:

Pärast suukaudset manustamist läbib tolterodiin CYP2D6 poolt katalüüsitud esmase maksapassaaži, mille tulemusena moodustub 5-hüdroksümetüülmetaboliit, mis on põhiline farmakoloogiliselt samaväärse toimega metaboliit.

Tolterodiini absoluutne biosaadavus on 17% kiiretel metaboliseerijatel (enamus patsientidest) ja 65% aeglastel metaboliseerijatel (puudub CYP2D6).

Jaotumine:

Tolterodiin ja 5-hüdroksümetüülmetaboliit seonduvad eelkõige orosomukoidiga. Seondumata fraktsioonid moodustavad vastavalt 3,7% ja 36%. Tolterodiini jaotusruumala on 113 l.

Eritumine:

Pärast suukaudset manustamist metaboliseerub tolterodiin ulatuslikult maksas. Primaarset metaboolset teed vahendab polümorfne ensüüm CYP2D6 ja selle tulemusena tekib 5-hüdroksümetüülmetaboliit. Edasine metabolism viib 5-karboksüülhappe ja N-dealküülitud 5-karboksüülhappe metaboliitide

tekkimiseni, mis moodustavad uriinis avastatud metaboliitidest vastavalt 51% ja 29%. Teatud osal (ligikaudu 7%) populatsioonist puudub CYP2D6 aktiivsus. Nendel isikutel (aeglased metaboliseerijad) on kindlakstehtud metabolismi teeks dealküülimine CYP3A4 kaudu N-dealküülitud tolterodiiniks, mis ei mõjuta kliinilist toimet. Ülejäänud populatsiooni nimetatakse kiireteks metaboliseerijateks. Kiiretel metaboliseerijatel on tolterodiini süsteemne kliirens ligikaudu 30 l/h. Aeglastel metaboliseerijatel viib vähenenud kliirens tolterodiini oluliselt suuremate kontsentratsioonideni seerumis (ligikaudu 7 korda suuremad), kuid 5-hüdroksümetüülmetaboliidi kontsentratsioonid on ebaolulised.

5-hüdroksümetüülmetaboliit on farmakoloogiliselt aktiivne ja tolterodiiniga samaväärse toimega. Erinevuste tõttu tolterodiini ja 5-hüdroksümetüülmetaboliidi valkudega seonduvuses on aeglastel metaboliseerijatel seondumata tolterodiini ekspositsioon (AUC) sarnane seondumata tolterodiini ja 5 hüdroksümetüülmetaboliidi kombineeritud ekspositsiooniga aktiivse CYP2D6-ga patsientidel, kui ravimit manustatakse sama annustamisskeemi järgi. Ohutus, talutavus ja kliiniline ravivastus on sarnased, sõltumata fenotüübist.

Radioaktiivsuse eritumine pärast [C]-tolterodiini manustamist on ligikaudu 77% ulatuses uriiniga ning 17% ulatuses roojaga. Alla 1% manustatud annusest eritub muutumatul kujul ning ligikaudu 4% 5-hüdroksümetüülmetaboliidina. Karboksüleeritud metaboliit ja vastav dealküülitud metaboliit moodustavad ligikaudu 51% ja 29% uriinis leiduvatest metaboliitidest.

Terapeutilises annusevahemikus on farmakokineetika lineaarne.

Patsientide erirühmad:

Maksafunktsiooni häired:

Maksatsirroosiga patsientidel on täheldatud ligikaudu kaks korda suuremat seondumata tolterodiini ja 5-hüdroksümetüülmetaboliidi ekspositsiooni (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Neerufunktsiooni häired:

Raske neerukahjustusega (inuliini kliirens GFR ≤ 30 ml/min) patsientidel on seondumata tolterodiini ja 5-hüdroksümetüülmetaboliidi keskmine ekspositsioon kahekordistunud. Nendel patsientidel olid teiste metaboliitide plasmakontsentratsioonid märkimisväärselt (kuni 12-kordselt) tõusnud. Nende metaboliitide ekspositsiooni suurenemise kliiniline tähtsus pole teada. Kerge kuni mõõduka neerukahjustuse kohta andmed puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Lapsed:

Ekspositsioon toimeainele (arvestuses mg annuse kohta) on täiskasvanutel ja noorukitel sarnane. Võrreldes täiskasvanutega on lastel vanuses 5…10 aastat keskmine ekspositsioon toimeainele (arvestuses mg annuse kohta) ligikaudu kaks korda suurem (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja farmakoloogilise ohutuse uuringutes kliiniliselt olulisi toimeid ei leitud, välja arvatud need, mis on seotud ravimi farmakoloogilise toimega.

Reproduktsiooniuuringud on läbi viidud hiirte ja küülikutega.

Hiirtel ei avaldanud tolterodiin mõju fertiilsusele ega reproduktiivsele funktsioonile. Tolterodiin kutsus esile embrüo surma ja väärarengud plasmakontsentratsioonide juures (CMAX või AUC), mis olid 20 või 7 korda suuremad kui ravi saavatel inimestel.

Küülikutel väärarenguid ei esinenud, kuid uuringud viidi läbi 20 või 3 korda suuremate plasma ekspositsiooni väärtuste juures (CMAX või AUC), kui on oodatav ravi saavatel inimestel.

Tolterodiin, nagu ka selle aktiivsed metaboliidid inimesel, pikendavad aktsioonipotentsiaali kestust (90% repolarisatsioon) koera Purkinje kiududes (terapeutilistest tasemetest 14...75 korda suurem) ja blokeerivad K+-voolu kloonitud inimese hERG-geeni kanalites (terapeutilistest tasemetest 0,5...26,1

korda suurem). Koertel on leitud QT-intervalli pikenemist pärast tolterodiini ja selle metaboliitide manustamist (terapeutilistest tasemetest 3,1...61,0 korda suurem). Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos pH 102

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Tableti kate:

Hüpromelloos (E464)

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 8000

Talk (E553b)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC – Alu blister

Blisterpakendid sisaldavad:

−14 õhukese polümeerikattega tabletti (1 blister 14 tabletiga)

−28 õhukese polümeerikattega tabletti (2 blistrit 14 tabletiga)

−56 õhukese polümeerikattega tabletti (4 blistrit 14 tabletiga)

−20 õhukese polümeerikattega tabletti (2 blistrit 10 tabletiga).

−50 õhukese polümeerikattega tabletti (5 blistrit 10 tabletiga).

−100 õhukese polümeerikattega tabletti (10 blistrit 10 tabletiga).

−30 õhukese polümeerikattega tabletti (3 blistrit 10 tabletiga või 2 blistrit 15 tabletiga).

−60 õhukese polümeerikattega tabletti (6 blistrit 10 tabletiga või 4 blistrit 15 tabletiga).

−90 õhukese polümeerikattega tabletti (9 blistrit 10 tabletiga või 6 blistrit 15 tabletiga).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited Sage House, 319 Pinner Road,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Ühendkuningriik.

8.MÜÜGILOA NUMBRID

1 mg: 648309

2 mg: 648409

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.11.2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 27.06.2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

jaanuar 2016