Tienam i.v. 500 mg500 mg - infusioonilahuse pulber (500mg +500mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: J01DH51
Toimeaine: imipeneem +tsilastatiin
Tootja: Merck Sharp & Dohme OÜ

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

TIENAM I.V. 500 mg/500 mg, infusioonilahuse pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Igas viaalis on 500 mg veevabale imipeneemile vastav kogus imipeneemmonohüdraati ja 500 mg tsilastatiinile vastav kogus tsilastatiinnaatriumi.

INN. Imipenemum, cilastatinum.

Teadaolevat toimet omav abiaine

Igas viaalis on 1,6 mEq naatriumile (ligikaudu 37,6 mg) vastav kogus naatriumvesinikkarbonaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber.

Valge kuni helekollane pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Imipeneemile tundlike organismide poolt põhjustatud järgmiste infektsioonide ravi täiskasvanutel ja lastel alates 1 aasta vanusest (vt lõigud 4.4 ja 5.1):

-kõhuõõne tüsistunud infektsioonid;

-raske pneumoonia, sealhulgas haiglatekkene ja ventilaatorpneumoonia;

-sünnitusaegsed ja -järgsed infektsioonid;

-kuseteede tüsistunud infektsioonid;

-naha ja pehmete kudede tüsistunud infektsioonid.

Imipeneemi võib kasutada neutropeeniaga patsientide raviks arvatavalt bakteriaalsest infektsioonist tingitud palaviku korral.

Patsientide raviks, kellel esineb või arvatakse esinevat baktereemia seoses ükskõik millise eelpool nimetatud infektsiooniga.

Antimikroobsete ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

TIENAMi soovituslike annuste aluseks on manustatava imipeneemi/tsilastatiini kogus.

TIENAMi ööpäevase annuse juures peab arvestama infektsiooni tüübiga ja seda tuleb manustada võrdsetes annustes arvestades patogeeni(de) tundlikkust ja patsiendi neerutalitlust (vt ka lõigud 4.4 ja 5.1).

1/13

Täiskasvanud ja noorukid

Normaalse neerufunktsiooniga patsiendile (kreatiniini kliirens (CrCl) ≥ 90 ml/min) on soovitatavad annused järgmised:

500 mg/500 mg iga 6 tunni järel VÕI

1000 mg/1000 mg iga 8 tunni järel VÕI iga 6 tunni järel.

Infektsioone, mille tekitajaks kahtlustatakse või on leidnud kinnitust vähemtundlikud bakteriliigid (nt Pseudomonas aeruginosa) ja väga raskeid infektsioone (nt palavikuga neutropeeniaga patsiendid) tuleb ravida annusega 1000 mg/1000 mg, mida manustatakse iga 6 tunni järel.

Annust peab vähendama, kui CrCl on < 90 ml/min (vt tabel 1).

Maksimaalne ööpäevane koguannus ei tohi ületada kogust 4000 mg/4000 mg.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega täiskasvanud patsientidele vähendatud annuse määramine:

1.Tuleb valida ööpäevane koguannus (nt 2000/2000, 3000/3000 või 4000/4000 mg), mis on tavaliselt mõeldud patsientidele normaalse neerutalitlusega.

2.Tabelist 1 valitakse patsiendi CrCl-i alusel sobiv vähendatud annustega raviskeem. Infusiooni kestuseid vt manustamisviisi alt.

 

Kui ööpäevane

Kui ööpäevane

 

Kui ööpäevane

Kreatiniini kliirens

koguannus on:

koguannus on:

 

koguannus on:

(ml/min) on:

2000 mg/ööpäevas

3000 mg/ööpäevas

 

4000 mg/ööpäevas

 

 

 

 

 

≥ 90 (normaalne)

 

q6h

q8h

 

q6h

 

 

neerukahjustusega patsientide vähendatud annus (mg):

 

< 90...≥ 60

 

q6h

q6h

 

q8h

 

 

< 60...≥ 30

 

q6h

q8h

 

q6h

 

 

< 30...≥ 15

 

q6h

q12h

 

q12h

 

 

Patsientidele kreatiniini kliirensiga < 15 ml/min

Neile patsientidele tohib TIENAMi manustada ainult siis, kui 48 tunni jooksul alustatakse hemodialüüsi tegemist.

Hemodialüüsitavad patsiendid

Dialüüsil olevate patsientide ravimisel, kelle CrCl on < 15 ml/min, kasutage annuseid, mida soovitatakse patsientidele CrCl-iga 15...29 ml/min (vt tabel 1).

Hemodialüüsiga eemaldatakse vereringest nii imipeneem kui ka tsilastatiin. TIENAMi tuleb patsiendile anda pärast hemodialüüsi ja pärast hemodialüüsi lõppemist 12-tunniste ajavahemike tagant. Hemodialüüsi saavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida, eriti kesknärvisüsteemi (KNS) haiguste korral. Hemodialüüsi saavatele patsientidele on TIENAMi manustamine soovitatav ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku krambiohu (vt lõik 4.4).

Praegu ei ole piisavalt andmeid, et soovitada TIENAMi kasutamist peritoneaaldialüüsitavatel haigetel.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei soovitata annuseid muuta (vt lõik 5.2).

Eakad

Normaalse neerutalitlusega eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

2/13

Lapsed ≥ 1 aasta vanused

Lastele vanuses ≥ 1 aastat on soovitatav annus 15/15 või 25/25 mg/kg manustatuna iga 6 tunni järel.

Infektsioone, mille tekitajatena kahtlustatakse või on leidnud kinnitust vähemtundlikud bakteriliigid (nt Pseudomonas aeruginosa) ja väga raskeid infektsioone (nt palavikuga neutropeeniaga patsiendid) tuleb ravida annusega 25/25 mg/kg, manustatuna iga 6 tunni järel.

Lapsed < 1 aasta vanused

Kliinilised andmed on ebapiisavad, et soovitada annustamist alla 1-aastastele lastele.

Neerukahjustusega lapsed

Kliinilised andmed on ebapiisavad, et soovitada annustamist neerukahjustusega lastele (seerumi kreatiniin > 2 mg/dl). Vt lõik 4.4.

Manustamisviis

Enne manustamist tuleb TIENAM muuta manustamiskõlblikuks ja lisaks veel lahjendada (vt lõigud 6.2, 6.3 ja 6.6). Iga ≤ 500 mg/500 mg annus tuleb manustada intravenoosse infusioonina 20...30 minuti jooksul. Iga > 500 mg/500 mg annus tuleb infundeerida 40...60 minuti jooksul. Patsientidel, kellel tekib infusiooni ajal iiveldus, võib infusiooni kiirust vähendada.

4.3

Vastunäidustused

-

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

-

Ülitundlikkus mõne muu karbapeneemantibiootikumi suhtes.

-

Raske ülitundlikkus (st anafülaktiline reaktsioon, raske nahareaktsioon) mõne muu

 

beetalaktaamantibiootikumi (st penitsilliinid või tsefalosporiinid) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine teave

Imipeneemi/tsilastatiini valimisel konkreetse patsiendi ravimiseks peab kaaluma karbapeneemantibiootikumide kasutamise sobivust, võttes arvesse infektsiooni raskust, resistentsuse esinemist teiste sobivate antibiootikumide suhtes ja ohtu, et tegemist on karbapeneemi suhtes resistentsete bakteritega.

Ülitundlikkus

Beetalaktaamidega ravitavatel patsientidel on kirjeldatud tõsiseid ja mõnikord surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioone (anafülaktilised reaktsioonid). Sellised reaktsioonid tekivad tõenäolisemalt inimestel, kellel on varem esinenud tundlikkus mitmete allergeenide suhtes. Enne ravi alustamist TIENAMiga tuleb põhjalikult uurida karbapeneemide, penitsilliinide, tsefalosporiinide, teiste beetalaktaamide ja muude allergeenide suhtes varem tekkinud ülitundlikkusreaktsioone (vt lõik 4.3). Kui TIENAMi suhtes tekib allergiline reaktsioon, tuleb ravi kohe lõpetada. Tõsised anafülaktilised reaktsioonid vajavad viivitamatut erakorralist abi.

Maksaprobleemid

Imipeneemiga/tsilastatiiniga ravimise ajal tuleb tähelepanelikult jälgida maksatalitlust, sest võib tekkida maksatoksilisus (näiteks transaminaaside aktiivsuse tõus, maksapuudulikkus ja fulminantne hepatiit).

Kasutamine maksahaigusega patsientidel: varemesinevate maksahaigustega patsientidel tuleb imipeneemiga/tsilastatiiniga ravimise ajal jälgida maksatalitlust. Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõik 4.2).

Hematoloogia

Imipeneemi/tsilastatiiniga ravimise ajal võib kujuneda positiivne vastus otsesele või kaudsele Coombsi testile.

3/13

Antibakteriaalne spekter

Eeskätt eluohtlike seisundite korral peab enne empiirilise ravi alustamist võtma arvesse imipeneemi/tsilastatiini antibakteriaalset spektrit. Lisaks on mõned patogeenid, mis tekitavad nt naha ja pehmete kudede bakteriaalseid infektsioone, imipeneemi/tsilastatiini suhtes vähese tundlikkusega ning seetõttu peab olema ettevaatlik. Imipeneemi/tsilastatiini kasutamine selliste infektsioonide raviks ei ole sobiv, v.a juhul, kui patogeen on juba kindlaks määratud ja on teadaolevalt tundlik või on kõige tõenäolisem(ad) patogeen(id) suure tõenäosusega ravile alluv(ad). Kui ülaltoodud näidustuste juures kahtlustatakse või leiab kinnitust infektsioon metitsilliiniresistentse Staphylococcus aureus’ega (MRSAga), on näidustatud samaaegne ravi MRSA-vastaste ravimitega. Kui ülaltoodud näidustuste juures kahtlustatakse või leiab kinnitust Pseudomonas aeruginosa infektsioon, on näidustatud samaaegne ravi aminoglükosiididega (vt lõik 4.1).

Koostoime valproehappega

Imipeneemi/tsilastatiini ei soovitata kasutada samal ajal koos valproehappe/naatriumvalproaadiga (vt lõik 4.5).

Clostridium difficile

Imipeneemi/tsilastatiiniga ja peaaegu kõikide teiste antibakteriaalsete ravimite puhul on kirjeldatud antibiootikumidega kaasnevat koliiti ja pseudomembranoosset koliiti, mille raskusaste võib ulatuda kergest kuni eluohtlikuni. Sellist diagnoosi tuleb kaaluda patsientidel, kellel tekib imipeneemi/tsilastatiini kasutamise ajal või pärast seda diarröa (vt lõik 4.8). Tuleb kaaluda ravi katkestamist imipeneemi/tsilastatiiniga ja Clostridium difficile spetsiifilise ravi manustamist. Ei tohi kasutada peristaltikat pärssivaid ravimpreparaate.

Meningiit

TIENAMi ei soovitata kasutada meningiidi raviks.

Neerukahjustus

Imipeneemi ja tsilastatiini kombinatsioon kuhjub nõrgenenud neerutalitlusega patsientidel. Kui annust ei kohandata vastavalt patsiendi neerufunktsioonile, võivad ilmneda KNSi kõrvaltoimed, vt lõik 4.2 ja 4.4 „Kesknärvisüsteem“ käesolevas lõigus.

Kesknärvisüsteem

Peamiselt neerutalitluse ja kehakaalu põhjal soovitatud annuste ületamisega seonduvalt on kirjeldatud KNSi kõrvaltoimeid, nt müokloonset aktiivsust, segasusseisundeid või krampe. Selliseid nähte on kõige rohkem kirjeldatud KNSi häiretega (nt ajukahjustus või anamneesis olnud krambid) ja/või häiritud neerutalitlusega patsientidel, kellel võivad manustatavad ained organismis kuhjuda. Seetõttu rõhutatakse just selliste patsientide puhul vajadust soovitatud annustamisskeeme hoolikalt järgida (vt lõik 4.2). Teadaoleva krambihäirega patsientidel tuleb jätkata krambivastast ravi.

Neuroloogilisi sümptomeid ja krampe tuleb eriti hoolikalt silmas pidada lastel, kellel teatakse olevat krampide riskitegureid või keda samal ajal ravitakse krambiläve alandavate ravimitega.

Fokaalse treemori, müokloonuse või krampide ilmnemisel tuleb patsiente neuroloogiliselt hinnata ja alustada krambivastast ravi, kui seda ei ole juba varem tehtud. Kui KNSi sümptomid püsivad, tuleb TIENAMi annust vähendada või ravi katkestada.

Patsientidele CrCl-iga < 15 ml/min tohib TIENAMi manustada ainult siis, kui 48 tunni jooksul alustatakse hemodialüüsi tegemist. Hemodialüüsitavatele patsientidele on TIENAMi soovitatav manustada ainult juhul, kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku krambiohu (vt lõik 4.2).

Lapsed

Kliinilised andmed on ebapiisavad, et soovitada TIENAMi kasutamist alla 1-aastastel või neerutalitluse häirega (seerumi kreatiniin > 2 mg/dl) lastel. Vaadake ka ülalpool „Kesknärvisüsteem“.

4/13

Kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul peab võtma arvesse, et TIENAM 500 mg/500 mg sisaldab 37,6 mg naatriumit (1,6 mEq).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

TIENAMi ja gantsükloviiri saanud patsientidel on kirjeldatud generaliseerunud krambihooge. Neid ravimpreparaate tohib samal ajal kasutada ainult siis, kui võimalik kasu kaalub üles riskid.

Valproehappe manustamisel koos karbapeneemantibiootikumidega on kirjeldatud valproehappe kontsentratsioonide vähenemist, mis võib langeda allapoole terapeutilist vahemikku. Valproehappe sisalduse vähenemine võib tuua kaasa krampide ebapiisava kontrolli. Seetõttu ei soovitata imipeneemi ja valproehapet/naatriumvalproaati samal ajal kasutada ning tuleb kaaluda teisi antibakteriaalseid või krambivastaseid ravimeid (vt lõik 4.4).

Suukaudsed antikoagulandid

Varfariini kasutamine koos antibiootikumidega võib selle hüübimisvastast toimet tugevdada.

On arvukalt teateid suukaudselt manustatud antikoagulantide, sealhulgas varfariini hüübimisvastase toime tugevnemisest patsientidel, kes samal ajal saavad antibakteriaalseid ravimeid. Oht sõltub ravitavast infektsioonist, patsiendi vanusest ja üldseisundist, mistõttu on keeruline hinnata antibiootikumi osatähtsust rahvusvahelise normitud suhte (international normalised ratio, INR) suurenemisel. Antibiootikumide kasutamisel koos suukaudsete antikoagulantidega on soovitatav INRi mõõta sageli manustamise kestel ja varsti pärast seda.

TIENAMi ja probenetsiidi samaaegne manustamine tõi kaasa imipeneemi plasmakontsentratsioonide ja plasma poolväärtusaja minimaalse suurenemise. Kui TIENAMi manustati koos probenetsiidiga, vähenes aktiivse (mittemetaboliseeritud) imipeneemi eritumine uriiniga ligikaudu 60%-ni annusest. TIENAMi ja probenetsiidi koosmanustamine kahekordistas tsilastatiini plasmakontsentratsioone ja poolväärtusaega, kuid ei mõjutanud tsilastatiini eritumist uriiniga.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Imipeneemi/tsilastatiini kasutamise kohta rasedatel naistel puuduvad piisavad ja hästi kontrollitud uuringud.

Tiinete ahvidega läbi viidud uuringutes on ilmnenud reproduktsioonitoksilisus (vt lõik 5.3). Võimalik oht inimestele ei ole teada.

Raseduse ajal tohib TIENAMi kasutada ainult siis, kui võimalik kasu õigustab võimalikku riski lootele.

Imetamine

Imipeneem ja tsilastatiin erituvad väikestes kogustes rinnapiima. Suukaudse manustamise järel imendub kumbagi komponenti vähesel määral. Rinnapiima saava imiku kokkupuude oluliste kogustega on seetõttu ebatõenäoline. Kui TIENAMi kasutamist peetakse vajalikuks, tuleb võimalikke riske lapsele võrrelda rinnapiimast saadava kasuga.

Fertiilsus

Puuduvad piisavad andmed imipeneemi/tsilastatiini ravi võimaliku mõju kohta meeste või naiste viljakusele.

5/13

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski on ravimil mõned kõrvaltoimed (nt hallutsinatsioonid, pearinglus, somnolentsus ja peapööritus), mis võivad kahjustada mõne patsiendi võimet autot juhtida või masinaid kasutada (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes, milles imipeneemi/tsilastatiini manustati intravenoosselt 1723 patsiendile, kirjeldati kõige sagedamini järgmisi ravist tuleneda võivaid süsteemseid kõrvaltoimeid: iiveldus (2,0%), kõhulahtisus (1,8%), oksendamine (1,5%), nahalööve (0,9%), palavik (0,5%), hüpotensioon (0,4%), krambid (0,4%) (vt lõik 4.4), pearinglus (0,3%), kihelus (0,3%), urtikaaria (0,2%), somnolentsus (0,2%). Samamoodi olid kõige sagedasemateks lokaalseteks kõrvaltoimeteks flebiit/tromboflebiit (3,1%), süstekoha valu (0,7%), süstekoha erüteem (0,4%) ja veenide kõvastumine (0,2%). Sageli kirjeldatakse ka seerumi transaminaaside ja aluselise fosfataasi aktiivsuse suurenemist.

Turuletuleku järel saadud kogemuse käigus või kliinilistes uuringutes on kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid.

Kõik kõrvaltoimed on loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus

Kõrvaltoime

Infektsioonid ja infestatsioonid

harv

pseudomembranoosne koliit, kandidiaas

 

väga harv

gastroenteriit

Vere ja lümfisüsteemi häired

sage

eosinofiilia

 

aeg-ajalt

pantsütopeenia, neutropeenia,leukopeenia,

 

 

trombotsütopeenia, trombotsütoos

 

harv

agranulotsütoos

 

väga harv

hemolüütiline aneemia, luuüdi depressioon

Immuunsüsteemi häired

harv

anafülaktilised reaktsioonid

Psühhiaatrilised häired

aeg-ajalt

psüühilised häired, sh hallutsinatsioonid ja

 

 

segasusseisundid

Närvisüsteemi häired

aeg-ajalt

krambid, müokloonne aktiivsus, pearinglus,

 

 

somnolentsus

 

harv

entsefalopaatia, paresteesia, fokaalne treemor,

 

 

maitsetundlikkuse häired

 

väga harv

müasteenia süvenemine, peavalu

 

teadmata

agiteeritus, düskineesia

Kõrva ja labürindi kahjustused

harv

kuulmislangus

 

väga harv

peapööritus, tinnitus

Südame häired

väga harv

tsüanoos, tahhükardia, südamepekslemine

Vaskulaarsed häired

sage

tromboflebiit

 

aeg-ajalt

hüpotensioon

 

väga harv

nahaõhetus

Respiratoorsed, rindkere ja

väga harv

düspnoe, hüperventilatsioon, neeluvalu

mediastiinumi häired

 

 

6/13

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus

Kõrvaltoime

Seedetrakti häired

sage

kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus.

 

 

TIENAMiga ravitud granulotsütopeenilistel

 

 

patsientidel paistavad ravimiga seotud iiveldus

 

 

ja/või oksendamine tekkivat sagedamini kui

 

 

granulotsütopeeniata patsientidel.

 

harv

keele ja/või hammaste värvuse muutus

 

väga harv

hemorraagiline koliit, kõhuvalu, kõrvetised,

 

 

glossiit, keele papillaarne hüpertroofia,

 

 

süljeerituse suurenemine

Maksa ja sapiteede häired

harv

maksapuudulikkus, hepatiit

 

väga harv

fulminantne hepatiit

Naha ja nahaaluskoe

sage

lööve (nt eksantematoosne)

kahjustused

aeg-ajalt

urtikaaria, kihelus

 

harv

toksiline epidermaalne nekrolüüs,

 

 

angioödeem, Stevensi-Johnsoni sündroom,

 

 

multiformne erüteem, eksfoliatiivne dermatiit

 

väga harv

hüperhidroos, naha tekstuuri muutused

Lihas-skeleti ja sidekoe

väga harv

polüartralgia, lülisamba rinnaosa valu

kahjustused

 

 

Neerude ja kuseteede häired

harv

äge neerupuudulikkus, oliguuria/anuuria,

 

 

polüuuria, uriini värvuse muutus (see on ohutu

 

 

ning seda ei tohi segi ajada hematuuriaga).

 

 

TIENAMi osa neerutalitluse muutustes on

 

 

raske hinnata, sest prerenaalset asoteemiat või

 

 

neerufunktsiooni kahjustumist soodustavad

 

 

tegurid on tavaliselt olnud olemas juba

 

 

eelnevalt.

Reproduktiivse süsteemi ja

väga harv

vulva kihelus

rinnanäärme häired

 

 

Üldised häired ja

aeg-ajalt

palavik, paikne valu ja tihkestus süstekohas,

manustamiskoha reaktsioonid

 

erüteem süstekohas

 

väga harv

ebamugavustunne rinnus, asteenia/nõrkus

Uuringud

sage

transaminaaside ja aluselise fosfataasi

 

 

aktiivsuse suurenemine seerumis

 

aeg-ajalt

positiivne vastus otsesele Coombsi testile,

 

 

pikenenud protrombiini aeg, vähenenud

 

 

hemoglobiinisisaldus, seerumi

 

 

bilirubiinisisalduse tõus, seerumi

 

 

kreatiniinisisalduse suurenemine, vere

 

 

uurealämmastiku sisalduse suurenemine

Lapsed (3-kuused ja vanemad)

Uuringutes, kus osales 178 last vanuses 3 kuud ja rohkem, kirjeldati samasuguseid kõrvaltoimeid kui täiskasvanutelgi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamise võimalikud sümptomid vastavad kõrvaltoimete profiilile; esineda võivad krambid, segasus, treemor, iiveldus, oksendamine, hüpotensioon ja bradükardia. TIENAMi üleannustamise ravi kohta puudub spetsiifiline teave. Imipeneem/tsilastatiinnaatrium on küll hemodialüüsitav, aga ei ole teada, kui palju sellest protseduurist üleannustamise korral kasu on.

7/13

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, karbapeneemid, ATC-kood: J01DH51

Toimemehhanism

TIENAMil on kaks koostisosa: imipeneem ja tsilastatiinnaatrium, mille kaaluvahekord on 1 : 1.

Imipeneem, teise nimega N-formimidoüültienamütsiin, on tienamütsiini poolsünteetiline derivaat, mille lähteühendit toodavad niitjad bakterid Streptomyces cattleya.

Imipeneem toimib bakteritsiidselt, seondudes penitsilliini siduvate valkudega (penicillin-binding proteins, PBPs) ning pärssides niiviisi grampositiivsete ja gramnegatiivsete bakterite rakuseinte sünteesi.

Tsilastatiinnaatrium inhibeerib konkureerivalt, pöörduvalt ja spetsiifiliselt dehüdropeptidaas I, mis on imipeneemi metaboliseeriv ja inaktiveeriv neeruensüüm. Sellel endal ei ole antibakteriaalset toimet ja see ei mõjuta imipeneemi antibakteriaalset aktiivsust.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised (FK/FD) toimed

Nagu teiste beetalaktaamantibiootikumide puhul, on ka siin näidatud, et kõige paremini korreleerub tõhususega aeg, mil imipeneemi kontsentratsioon ületab MIK-väärtuse (T > MIK).

Resistentsuse tekkemehhanismid

Resistentsus imipeneemi suhtes võib olla tingitud järgmistest põhjustest:

-Gramnegatiivsete bakterite välismembraani vähenenud permeaablus (tingituna poriinide vähenenud tootmisest).

-Väljavoolupump võib imipeneemi rakust aktiivselt eemaldada.

-PBP vähenenud afiinsus imipeneemi suhtes.

-Imipeneem ei hüdrolüüsu enamike beetalaktamaaside toimel, sh grampositiivsete ja gramnegatiivsete bakterite poolt toodetavate penitsillinaaside ja tsefalosporinaaside toimel. Erandiks on suhteliselt haruldased karbapeneemi hüdrolüüsivad beetalaktamaasid. Teistele karbapeneemidele resistentsed liigid on üldiselt resistentsed ka imipeneemile. Kinoloonide, aminoglükosiidide, makroliidide ja tetratsükliinide rühmade esindajaid sisaldavate ravimite ja imipeneemi suhtes ei ole ristresistentsust.

Läviväärtused

Antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee MIK läviväärtused, mille alusel eristada imipeneemi suhtes tundlikke (T) patogeene resistentsetest (R) patogeenidest (variant 1.1 27.04.2010):

-Enterobacteriaceae: T ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

-Pseudomonas spp.: T ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

-Acinetobacter spp.: T ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

-Staphylococcus spp.: tuletatud tundlikkusest tsefoksitiinile

-Enterococcus spp.: T ≤ 4 mg/l, R > 8 mg/l

-Streptococcus A, B, C, G: beetahemolüütiliste streptococcus’e rühmade A, B, C ja G tundlikkus beetalaktaamide suhtes on tuletatud tundlikkusest penitsilliini suhtes

-Streptococcus pneumoniae : T ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

-Teised streptokokid: T ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

-Haemophilus influenzae: T ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

-Moraxalla catarrhalis: T ≤ 2 mg/l, R > 2 mg/l

-Neisseria gonorrhoeae: ei ole piisavalt tõendeid, et Neisseria gonorrhoeae oleks sobiv patogeen, mida imipeneemiga ravida

-Grampositiivsed anaeroobsed bakterid: T ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

8/13

TIENAM I.V. 500 MG500 MG_1624205_SPC_16242059x1

-Gramnegatiivsed anaeroobsed bakterid: T ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

-Liikidega mitteseotud läviväärtused: T ≤ 2 mg/l, R > 8 mg/l

Proteus’e ja Morganella liike loetakse imipeneemile ebasobivateks sihtmärkideks.

Pseudomonas’e läviväärtused on seotud sagedase raviga suurte annustega (1 g iga 6 tunni järel).

Stafülokokkide tundlikkus karbapeneemide suhtes on tuletatud tundlikkusest tsefoksitiini

 

suhtes.

Ülalpool tundlikkuse läviväärtust olevate MIK-väärtusega tüved on kas väga haruldased või ei

 

ole neid veel kirjeldatud. Kõikide selliste isolaatide kindlakstegemist ja antibakteriaalse

 

tundlikkuse teste peab kordama ning kui tulemus leiab kinnitust, tuleb isolaat saata

referentlaboratooriumisse. Isolaate tuleb kirjeldada resistentsetena seni, kuni puuduvad tõendid kliinilisest ravivastusest, mis on leidnud kinnitust isolaatidel, mille MIK-väärtus on üle praeguse resistentsuse läviväärtuse.

Liikidega mitteseotud läviväärtused on määratud peamiselt FK/FD andmete alusel ja need on sõltumatud konkreetsete liikide MIK-väärtustest. Neid kasutatakse ainult liigispetsiifiliste läviväärtuste ülevaates ja järelmärkustes mittemainitud liikide puhul.

Tundlikkus

Omandatud resistentsuse levik konkreetsete liikide puhul võib ajaliselt ja geograafiliselt erineda ning seetõttu on eriti raskete infektsioonide ravimisel soovitatav lähtuda kohalikust teabest. Kui resistentsuse kohalik profiil muudab vähemalt mõnede infektsioonitüüpide korral ravimi kasulikkuse küsitavaks, tuleb küsida nõu ekspertidelt.

Tavaliselt tundlikud liigid:

Grampositiivsed aeroobid:

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (metitsilliini suhtes tundlik)*

Koagulaasnegatiivne Staphylococcus (metitsilliini suhtes tundlik)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

Streptococcus viridans’i grupp

Gramnegatiivsed aeroobid:

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Moraxella catarrhalis

Serratia marcescens

Grampositiivsed anaeroobid:

Clostridium perfringens**

Peptostreptococcus spp.**

Gramnegatiivsed anaeroobid:

Bacteroides fragilis

Bacteroides fragilis’e grupp

Fusobacterium spp.

Porphyromonas asaccharolytica

Prevotella spp.

Veillonella spp.

9/13

TIENAM I.V. 500 MG500 MG_1624205_SPC_162420510x1

Liigid, mille puhul võib olla probleeme omandatud resistentsusega:

Gramnegatiivsed aeroobid:

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Loomulikult resistentsed liigid:

Grampositiivsed aeroobid:

Enterococcus faecium

Gramnegatiivsed aeroobid:

Mõned Burkholderia cepacia tüved (varem tuntud kui Pseudomonas cepacia) Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia (varem tuntud kui Xanthomonas maltophilia, varem tuntud kui Pseudomonas maltophilia)

Muud:

Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Mycoplasma spp.

Ureoplasma urealyticum

* Kõik metitsilliiniresistentsed stafülokokid on resistentsed ka imipeneemi/tsilastatiini suhtes.

**Kasutatud on Antimikroobse tundlikkuse Euroopa analüüsikomitee testides (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) liikidega mitteseotud läveväärtusi.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imipeneem

Imendumine

TIENAMi manustamisel tervetele vabatahtlikele 20 minuti jooksul intravenoosse infusioonina tõusid imipeneemi maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 12...20 mikrogrammi/ml 250 mg/250 mg annuse puhul; 21...58 mikrogrammi/ml 500 mg/500 mg annuse puhul ning 41...83 mikrogrammi/ml

1000 mg/1000 mg annuse puhul. Pärast 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ja 1000 mg/1000 mg annuseid olid keskmised maksimumkontsentratsioonid plasmas vastavalt 17, 39 ja

66 mikrogrammi/ml. Nende annuste juures langeb imipeneem plasmas nelja kuni kuue tunni jooksul 1 mikrogrammini/ml või allapoole seda.

Jaotumine

Inimese plasmavalkudega seondub ligikaudu 20% imipeneemist.

Biotransformatsioon

Eraldi manustamisel metaboliseeritakse imipeneem neerudes dehüdropeptidaas I poolt. Mitmetes uuringutes eritus uriiniga keskmiselt 15...20%, ulatudes eri indiviididel 5%-st kuni 40%-ni.

Tsilastatiin on ensüüm dehüdropeptidaas I spetsiifiline inhibiitor, mis pärsib tõhusalt imipeneemi metabolismi. Koos imipeneemiga manustamisel võimaldab see saavutada imipeneemi terapeutilised antibakteriaalsed kontsentratsioonid nii uriinis kui vereplasmas.

Eritumine

Imipeneemi poolväärtusaeg plasmas oli üks tund. Ligikaudu 70% manustatud antibiootikumist väljus kümne tunni jooksul algsel kujul uriiniga. Imipeneemi hilisemat uriiniga eritumist ei tuvastatud. Pärast TIENAMi 500 mg/500 mg annuse manustamist ületas imipeneemi uriinikontsentratsioon

10 mikrogrammi/ml kuni kaheksa tunni jooksul. Ülejäänud osa manustatud annusest eritus uriiniga antibakteriaalse toimeta metaboliitidena. Roojaga imipeneemi sisuliselt ei väljutatud.

10/13

TIENAMi raviskeemides, milles manustamiste vahelised ajavahemikud algasid juba kuuest tunnist, ei täheldatud normaalse neerutalitlusega patsientidel imipeneemi kuhjumist plasmas ega uriinis.

Tsilastatiin

Imendumine

TIENAMi manustamisel intravenoosse infusioonina 20 minuti jooksul olid tsilastatiini maksimaalsed plasmakontsentratsioonid 21...26 mikrogrammi/ml 250 mg/250 mg annuse puhul;

21...55 mikrogrammi/ml 500 mg/500 mg annuse puhul ning 56...88 mikrogrammi/ml

1000 mg/1000 mg annuse puhul. Pärast 250 mg/250 mg, 500 mg/500 mg ja 1000 mg/1000 mg annuseid olid tsilastatiini keskmised maksimumkontsentratsioonid plasmas vastavalt 22, 42 ja 72 mikrogrammi/ml.

Jaotumine

Inimese plasmavalkudega seondub ligikaudu 40% tsilastatiinist.

Biotransformatsioon ja eritumine

Tsilastatiini poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu üks tund. 10 tunni jooksul pärast TIENAMi manustamist eritub ligikaudu 70...80% tsilastatiini annusest muutumatul kujul uriiniga. Rohkem tsilastatiini uriinist hiljem ei leitud. Ligikaudu 10% leiti N-atsetüül-metaboliidina, millel on tsilastatiiniga võrreldav dehüdropeptidaasi inhibeeriv toime. Neerus oleva dehüdropeptidaas I toime normaliseerus varsti pärast tsilastatiini kõrvaldamist vereringest.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Neerupuudulikkus

Pärast TIENAMi ühekordse 250 mg/250 mg annuse intravenoosset manustamist kerge (CrCl 50...80 ml/min/1,73 m), mõõduka (CrCl 30...< 50 ml/min/1,73 m) ja raske (CrCl

< 30 ml/min/1,73 m) neerukahjustusega inimestele suurenes imipeneemi kontsentratsiooni kõvera alune pindala (AUC) vastavalt 1,1 korda; 1,9 korda ja 2,7 korda, võrreldes normaalse neerutalitlusega inimestega (CrCl > 80 ml/min/1,73 m). Tsilastatiini AUCd suurenesid kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega inimestel vastavalt 1,6 korda; 2,0 korda ja 6,2 korda, võrreldes normaalse neerutalitlusega inimestega. 24 tundi pärast hemodialüüsi tegemist antava TIENAMi ühekordse

250 mg/250 mg annuse intravenoosse manustamise järel olid imipeneemi ja tsilastatiini AUCd vastavalt 3,7 ning 16,4 korda suuremad, võrreldes normaalse neerutalitlusega inimeste AUCdega. Pärast TIENAMi intravenoosset manustamist väheneb imipeneemi ja tsilastatiini uriiniga väljutamine, neerukliirens ning plasmakliirens koos neerutalitluse halvenemisega. Neerutalitluse häirega patsientidel on vaja annust kohandada (vt lõik 4.2).

Maksapuudulikkus

Maksapuudulikkusega patsientidel ei ole imipeneemi farmakokineetikat välja selgitatud. Et imipeneemi metaboliseeritakse maksas vähesel määral, ei arvata maksakahjustusel olevat mõju tema farmakokineetikale. Seetõttu ei soovitata maksakahjustusega patsientidel annuseid muuta (vt lõik 4.2).

Lapsed

Lastel (vanuses 3 kuud kuni 14 aastat) olid imipeneemi keskmine kliirens ja jaotusruumala ligikaudu 45% kõrgemad kui täiskasvanutel. Lastel oli pärast 15 mg/15 mg imipeneemi/tsilastatiini manustamist kehakaalu kilogrammi kohta imipeneemi AUC ligikaudu 30% suurem kui täiskasvanutel, kes said 500 mg/500 mg annuse. Kui lastele manustati suurem annus imipeneemi/tsilastatiini, 25 mg/25 mg/kg, oli laste ekspositsioon 9% kõrgem kui 1000 mg/1000 mg annuse saanud täiskasvanutel.

Eakad

20 minuti jooksul intravenoosselt manustatud TIENAMi 500 mg/500 mg üksikannuse farmakokineetika oli eakatel tervetel uuritavatel (vanuses 65...75 aastat ja oma ea kohta normaalse neerutalitlusega) kooskõlas kerge, annuse kohaldamist mittenõudva neerukahjustusega patsientide puhul oodatavaga. Imipeneemi ja tsilastatiini keskmised poolväärtusajad plasmas olid vastavalt

11/13

91 ± 7,0 minutit ja 69 ± 15 minutit. Korduval annustamisel puudub mõju nii imipeneemi kui ka tsilastatiini farmakokineetikale ja imipeneemi/tsilastatiini kuhjumist ei täheldatud (vt lõik 4.2).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Korduvannuse toksilisuse ja genotoksilisuse uuringutest saadud mittekliinilised andmed ei näita olulist ohtu inimesele.

Loomkatsed näitasid, et omaette manustamisel piirdub imipeneemi toksiline mõju neerudega. Tsilastatiini ja imipeneemi koosmanustamine vahekorras 1 : 1 hoidis ära imipeneemi nefrotoksilised mõjud küülikutel ja ahvidel. Olemasolevad andmed näitavad, et tsilastatiin hoiab nefrotoksilisuse ära, takistades imipeneemi sisenemist tubulaarrakkudesse.

Tiinetel jaava makaakidel läbi viidud teratoloogiauuringutes tõid imipeneemi/tsilastatiinnaatriumi annused 40 mg/40 mg/kg ööpäevas (intravenoosse boolusena) kaasa ema toksilisuse, mis avaldus oksendamise, isupuuduse, kehakaalu languse, kõhulahtisuse, tiinuse katkemise ja mõnedel juhtudel surmana. Kui tiinetele jaava makaakidele manustati imipeneemi/tsilastatiinnaatriumi (ligikaudu 100 mg/100 mg/kg ööpäevas ehk ligikaudu 3 korda rohkem inimesele soovitatavast ööpäevasest intravenoossest annusest) intravenoosse infusioonina kiirusel, mis jäljendas kliinilist kasutust inimestel, esines emastel minimaalset talumatust (aeg-ajalt oksendamist) ning puudusid emaste surmajuhtumid ja tõendid teratogeensusest, kuid võrreldes kontrollrühmadega sagenes embrüote hävimine (vt lõik 4.6).

Imipeneemi/tsilastatiini võimaliku kartsinogeense mõju hindamiseks ei ole loomadel tehtud pikaajalisi uuringuid.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumvesinikkarbonaat

6.2Sobimatus

See ravim on keemiliselt sobimatu laktaatidega ja selle manustamiskõlblikuks muutmiseks ei tohi kasutada laktaate sisaldavaid lahusteid. TIENAMi võib siiski manustada läbi infusioonisüsteemi, mida kasutatakse laktaadilahuse infundeerimiseks.

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist

Lahjendatud lahus tuleb koheselt ära kasutada. Ajavahemik manustamiskõlblikuks muutmise algusest kuni intravenoosse infusiooni lõpuni ei tohi ületada kahte tundi.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Mitte lasta manustamiskõlblikuks muudetud lahusel külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

12/13

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

20 ml I tüüpi klaasist viaalid.

Ravimpreparaat on saadaval pakendites, milles on 1 viaal, 10 viaali või 25 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Iga viaal on mõeldud ühekordseks kasutamiseks.

Manustamiskõlblikuks muutmine

Iga viaali sisu tuleb üle viia 100 ml sobivasse infusioonilahusesse (vt lõigud 6.2 ja 6.3): 0,9%-line naatriumkloriidilahus. Erandolukorras, kui 0,9%-list naatriumkloriidilahust ei saa kasutada kliinilistel põhjustel, võib selle asemel kasutada 5%-list glükoosilahust.

Soovitatavaks protseduuriks on lisada viaali ligikaudu 10 ml sobivast infusioonilahusest. Loksutada korralikult ja viia saadud segu üle infusioonilahuse pakendisse.

ETTEVAATUST: SEGU EI OLE MÕELDUD OTSESEKS INFUSIOONIKS!

Protseduuri tuleb korrata veel 10 ml infusioonilahusega, et tagada viaali sisu täielik üleviimine infusioonilahusesse. Saadud segu tuleb loksutada kuni selginemiseni.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse kontsentratsioon on pärast ülalkirjeldatud protseduuri ligikaudu 5 mg/ml mõlemat ‒imipeneemi ja tsilastatiini.

Värvitust kuni kollaseni ulatuvad toonierinevused ei mõjuta ravimi toime tugevust.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Merck Sharp & Dohme OÜ A. H. Tammsaare tee 47 11316 Tallinn

Eesti

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 19/12/1994

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 04/05/2012

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2016

13/13