Trajenta

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Trajenta 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 5 mg linagliptiini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

8 mm diameetrise läbimõõduga ümmargune helepunane õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele

küljele on graveeritud “D5” ja teisele küljele Boehringer Ingelheimi logo.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Trajenta on näidustatud täiskasvanud 2. tüüpi diabeediga patsientidel glükeemilise kontrolli

parandamiseks:

monoteraapiana

• patsientidel, kel ei saavutata piisavat vere glükoosisisalduse vähenemist dieedi ja füüsilise

koormusega ning kellele metformiin ei sobi talumatuse tõttu või on neerukahjustusest tingituna

vastunäidustatud.

kombinatsioonravina

• kombineeritult metformiiniga, kui metformiini, dieedi ja füüsilise koormusega ei saavutata

piisavat vere glükoosisisalduse vähenemist;

• kombineeritult sulfonüüluurea ja metformiiniga, kui dieedi, füüsilise koormuse ja ravi nende kahe

ravimiga ei ole andnud piisavat glükeemilist kontrolli.

• kombinatsioonis insuliiniga kas koos metformiiniga või ilma, kui dieedi ja füüsilise koormusega

ei saavutata piisavat glükeemilist kontrolli.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Linagliptiini annus on 5 mg üks kord ööpäevas. Linagliptiini lisamisel metformiinile peab metformiini

annus jääma samasuguseks ning samaaegselt manustama linagliptiini.

Kui linagliptiini kasutatakse kombineeritult sulfonüüluureaga või insuliiniga, võib kaalutleda

sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamist, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad

Neerupuudulikkusega patsiendid

Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole Trajenta annust vaja muuta.

Maksapuudulikkusega patsiendid

Farmakokineetika uuringud on näidanud, et maksapuudulikkusega patsientidel ei ole annuse

kohandamine vajalik, kuid kliiniline kogemus selliste patsientidega puudub.

Eakad patsiendid

Vanusel põhinevalt ei ole annuse kohandamine vajalik.

Siiski on kliiniline kogemus vanemate kui 80-aastaste patsientidega piiratud ja tuleb olla ettevaatlik

selle erirühma ravimisel.

Lapsed

Linagliptiini ohutus ja efektiivsus lastel ning noorukitel pole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Trajenta’t võib võtta ööpäeva jooksul olenemata söögi- ja kellaajast. Kui annus on vahele jäänud, tuleb

see võtta niipea kui see patsiendile meenub. Ühel päeval ei tohi võtta kahekordset annust.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Ravimit Trajenta ei tohi kasutada I tüüpi suhkurtõve või diabeetilise ketoatsidoosiga haigetel.

Hüpoglükeemia

Linagliptiini monoteraapia näitas platseeboga võrreldavat hüpoglükeemia esinemissagedust.

Kliinilises uuringus, milles linagliptiin oli üks komponent kombinatsioonravist selliste preparaatidega,

mis teadaolevalt ei põhjusta hüpoglükeemiat (metformiin), oli linagliptiini puhul registreeritud

hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane platseebot võtnud patsientidel täheldatuga.

Kui linagliptiin lisati sulfonüüluureale (metformiini foonil), oli hüpoglükeemia esinemissagedus

kõrgem kui platseebo puhul (vt lõik 4.8).

On teada, et sulfonüüluuread ja insuliin põhjustavad hüpoglükeemiat. Seega tuleb olla tähelepanelik,

kui linagliptiini kasutatakse kombinatsioonis sulfonüüluureaga ja/või insuliiniga. Võib kaalutleda

sulfonüüluurea või insuliini annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Pankreatiit

Pärast linagliptiini registreerimist on spontaanselt teatatud ägedast pankreatiidist kui kõrvaltoimest.

Patsiente tuleb teavitada ägeda pankreatiidi iseloomulikest sümptomitest, milleks on püsiv ja tugev

kõhuvalu. Pärast linagliptiini ärajätmist on täheldatud pankreatiidi taandumist. Pankreatiidi kahtlusel

tuleb Trajenta kasutamine lõpetada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete hinnang in vitro

Linagliptiin on CYP isoensüüm CYP3A4 nõrgalt konkureeriv ja nõrk või mõõdukas

toimemehhanismil põhinev inhibiitor, kuid ei inhibeeri teisi CYP isoensüüme. Ta ei indutseeri CYP

isoensüüme. Linagliptiin on P-glükoproteiini substraat ning P-glükoproteiini poolt vahendatud

digoksiini transpordi nõrk inhibiitor. Neil tulemustel ja in vivo koostoime uuringutel põhinevalt

peetakse vähetõenäoliseks, et linagliptiin põhjustab koostoimeid teiste P-gp substraatidega.

Koostoimete hinnang in vivo

Teiste ravimite toimed linagliptiinile

Allpool kirjeldatud kliinilised andmed näitavad, et kliiniliselt oluliste koostoimete risk samaaegselt

manustatud ravimitega on madal.

Metformiin: kombinatsiooni metformiin 850 mg kolm korda ööpäevas ja linagliptiin 10 mg üks kord

ööpäevas mitmekordne manustamine ei muutnud tervetel vabatahtlikel kliiniliselt olulisel määral

linagliptiini farmakokineetikat.

Sulfonüüluuread: samaaegne glibenklamiidi (gliburiidi) ühekordse annuse 1,75 mg manustamine ei

muutnud 5 mg linagliptiini tasakaalukontsentratsioonide farmakokineetikat.

Ritonaviir: linagliptiini 5 mg suukaudse ühekordse annuse ja ritonaviiri, tugeva P-glükoproteiini ja

CYP3A4 inhibiitori korduvate annuste samaaegsel manustamisel suurenes linagliptiini AUC ligikaudu

kaks korda ja Cmax ligikaudu kolm korda. Seondumata kontsentratsioonid, mis on linagliptiini

terapeutilise annuse korral tavaliselt alla 1%, tõusid 4...5-kordselt pärast koos ritonaviiriga

manustamist. Linagliptiini plasma püsikontsentratsiooni modelleerimised koos ritonaviiriga ja ilma

näitasid, et tsirkuleeriva ravimihulga suurenemisega ei kaasne kumulatsiooni suurenemist. Neid

muutusi linagliptiini farmakokineetikas ei peetud kliiniliselt olulisteks. Seega ei ole oodata kliiniliselt

olulisi koostoimeid ka teiste P-glükoproteiini/CYP3A4 inhibiitoritega.

Rifampitsiin: 5 mg linagliptiini ja rifampitsiini mitmekordse koosmanustamise, tugeva Pglükoproteiini

ja CYP3A4 indutseerijaga, tulemuseks oli linagliptiini püsiseisundi AUC vähenemine

39,6% võrra ja Cmax vähenemine 43,8% võrra ning umbes 30% vähenenud DPP-4 inhibeerimine

minimaalsete kontsentratsioonide korral. Seega võib kombinatsioonis tugevate P-gp indutseerijatega

linagliptiini täielik efektiivsus mitte saabuda, eriti kui P-gp indutseerijaid manustatakse pikaajaliselt.

Samaaegset manustamist teiste tugevate P-glükoproteiini ja CYP3A4 indutseerijatega – nagu

karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin – ei ole uuritud.

Linagliptiini toimed teistele ravimitele

Kliinilistes uuringutes, nagu allpool kirjeldatud, ei avaldanud linagliptiin kliiniliselt olulist toimet

metformiini, gliburiidi, simvastatiini, varfariini, digoksiini ega suukaudsete kontratseptiivide

farmakokineetikale, millel on in vivo tõestatud vähene kalduvus põhjustada ravimkoostoimeid

CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-glükoproteiini ja orgaanilise katioontransportija (OCT)

substraatidega.

Metformiin: linagliptiini 10 mg ööpäevaste annuste korduv manustamine koos 850 mg metformiiniga,

mis on OCT substraat, ei avaldanud tervetel vabatahtlikel olulist toimet metformiini

farmakokineetikale. Seega linagliptiin ei inhibeeri OCT-vahendatud transporti.

Sulfonüüluuread: linagliptiini ööpäevaste suukaudsete annuste 5 mg korduval manustamisel koos

glibenklamiidi (gliburiidi) ühekordse suukaudse annusega 1,75 mg kaasnes nii glibenklamiidi AUC

kui Cmax kliiniliselt mitteoluline, 14 %-line vähenemine. Kuna glibenklamiid metaboliseerub eeskätt

CYP2C9 abil, toetavad need andmed ka järeldust, et linagliptiin ei ole CYP2C9 inhibiitor. Kliinilise

tähtsusega koostoimeid ei ole oodata ka teiste sulfonüüluureatega (nt glipisiid, tolbutamiid ja

glimepiriid), mis – samuti nagu glibenklamiid – elimineeritakse eeskätt CYP2C9 abil.

Digoksiin: korduv 5 mg linagliptiini manustamine koos korduvate digoksiini 0,25 mg annustega ei

avaldanud tervetel vabatahtlikel toimet digoksiini farmakokineetikale. Seega ei ole linagliptiin Pglükoproteiini

poolt vahendatud transpordi inhibiitor in vivo.

Varfariin: linagliptiini korduvad ööpäevased annused 5 mg ei muutnud ühekordse annusena

manustatud S(-) või R(+) varfariini (CYP2C9 substraat) farmakokineetikat.

Simvastatiin: linagliptiini korduvad ööpäevased annused avaldasid tervetel vabatahtlikel simvastatiini,

tundliku CYP3A4 substraadi püsiseisundi farmakokineetikale minimaalset toimet. Pärast linagliptiini

supraterapeutiliste annuste 10 mg manustamist samaaegselt 40 mg simvastatiiniga ööpäevas 6 päeva

vältel suurenes simvastatiini plasma AUC 34 % võrra ja plasma Cmax 10 % võrra.

Suukaudsed kontratseptiivid: 5 mg linagliptiini samaaegne manustamine ei muutnud levonorgestreeli

ega etinüülöstradiooli püsiseisundi farmakokineetikat.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Uuringuid linagliptiini kasutamise kohta rasedatel ei ole läbi viidud. Loomuuringud ei ole osutanud

otseselt ega kaudselt kahjulikele toimetele seoses reproduktsioonitoksilisusega (vt lõik 5.3).

Ettevaatusabinõuna on eelistatav raseduse ajal Trajenta kasutamist vältida.

Imetamine

Olemasolevad loomadega saadud farmakokineetika andmed näitavad linagliptiini/metaboliitide

eritumist emapiima. Ei saa välistada riski rinnapiimaga toidetavale lapsele. Tuleb otsustada, kas

lõpetada imetamine või hoiduda Trajenta-ravist, võttes arvesse rinnapiima kasulikkust lapsele ja ravi

kasu emale.

Fertiilsus

Trajenta’ga ei ole läbi viidud uuringuid, mis kajastaksid selle toimet inimese fertiilsusele.

Loomuuringud ei näita otseselt ega kaudselt kahjulikke toimeid seoses fertiilsusega (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Trajenta’l puudub või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Siiski tuleb

patsiente hoiatada hüpoglükeemia riski eest, eriti kui ravimit kombineeritakse sulfonüüluurea ja/või

insuliini ravimitega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Trajenta ohutust on hinnatud kokku 6 602-l 2.tüüpi suhkurtõvega patsiendil, kellest 5 955 patsienti

said 5 mg terapeutilist annust.

Platseebokontrollitud uuringutesse oli kaasatud 6 666 patsienti, kellest 4 302 said raviks linagliptiini

terapeutilist annust 5 mg. 3 964 patsienti olid eksponeeritud linagliptiini annusele 5 mg üks kord

ööpäevas ≥ 12 nädalat.

Platseebokontrolliga uuringute koondanalüüsis oli platseebot saanud patsientidel üldine kõrvaltoimete

esinemissagedus sarnane 5 mg linagliptiini puhul nähtuga (63,1% versus 60,3%). Ravi lõpetamine

kõrvaltoimete tõttu oli sagedasem platseebot saanud patsientidel kui neil, keda raviti 5 mg

linagliptiiniga (4,4% versus 3,3%).

Kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimeks on olnud hüpoglükeemia, mida täheldati kolmekordse

kombinatsiooni – linagliptiini, metformiini ja sulfonüüluurea – korral 14,6%-l patsientidest, võrreldes

7,6%-ga platseebot saanud patsientidest.

Platseeboga kontrollitud uuringutes esines 6,2%-l linagliptiini saanud patsientidest kõrvaltoimena

hüpoglükeemia. Neist juhtudest 5,1% olid kerged ja 1,0% mõõdukad ja 0,1% loeti raskeks. Pankreatiit

tuvastati sagedamini linagliptiinile randomiseeritud patsientidel (5 juhtumit 4 302 patsiendiaasta kohta

versus 1 juhtum 2 364 patsiendiaasta kohta võrdlusrühmas).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kuna foonravi avaldab mõju kõrvaltoimetele (nt hüpoglükeemia juhtudele), analüüsiti ja esitati

kõrvaltoimed vastavatest ravirežiimidest lähtuvalt (monoteraapia, lisaks metformiinile, lisaks

metformiini ja sulfonüüluurea ravimi kombinatsioonile ning lisaks insuliinile).

Platseebo kontrolliga uuringud hõlmasid uuringuid, kus linagliptiini kasutati järgnevalt:

- lühiajalise monoteraapiana kestusega kuni 4 nädalat

- monoteraapiana kestusega ≥12 nädalat

- lisaks metformiinile

- lisaks metformiinile + sulfonüüluurea ravimile

- lisaks insuliinile koos või ilma metformiinita

Organsüsteemi klassi ja MedDRA eelistatavate terminite alusel klassifitseeritud kõrvaltoimed, mida

täheldati patsientidel, kes said 12 topeltpimedas uuringus 5 mg linagliptiini monoteraapiana või

lisaravina, on esitatud allpool toodud tabelis vastavalt ravirežiimile (vt tabel 1).

Kõrvaltoimed on loetletud absoluutse esinemissageduse alusel. Esinemissagedused on määratletud

järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1 000 kuni <1/100), harv

(≥1/10 000 kuni <1/1 000), väga harv (<1/10 000) või teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete

põhjal).

Tabel 1 Kõrvaltoimed, mida täheldati patsientidel, kes said linagliptiini 5 mg ööpäevaseid

annuseid kas monoteraapiana või täiendava ravina (platseebokontrolliga uuringute koondanalüüs)

Kõrvaltoimete esinemissagedus

Organsüsteemi klass

Kõrvaltoime

Linagliptiini

monoteraapia

Linagliptiin

metformiin +

Linagliptiin +

metformiin +

sulfonüüluurea

Linagliptiin +

insuliin

Infektsioonid ja

infestatsioonid

Nasofarüngiit aeg-ajalt aeg-ajalt teadmata aeg-ajalt

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkus

(näiteks urtikaaria,

angioödeem, bronhide

hüperaktiivsus)

teadmata aeg-ajalt teadmata teadmata

Ainevahetuse ja

toitumishäired

Hüpoglükeemia väga sage

Respiratoorsed, rindkere

ja mediastiinumi häired

Köha aeg-ajalt aeg-ajalt teadmata aeg-ajalt

Seedetrakti häired

Pankreatiit teadmata teadmata teadmata aeg-ajalt

Kõhukinnisus aeg-ajalt

Uuringud

Amülaasi taseme tõus aeg-ajalt aeg-ajalt teadmata teadmata

Turuletulekujärgne kogemus

Spontaansete kõrvaltoimeteatiste analüüsimisel leiti linagliptiini turuletulekujärgsele kogemusele

tuginedes täiendavad kõrvaltoimed angioödeem (harva) ja urtikaaria (harva). (Esinemissageduse

hinnangud põhinevad platseebokontrollitud uuringute koondanalüüsil).

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Tervete inimestega läbiviidud kontrollitud kliinilistes uuringutes taluti linagliptiini ühekordseid

annuseid kuni 600 mg (vastab 120-kordsele soovituslikule annusele) üldiselt hästi. Üle 600 mg

annustega seoses inimesega kogemus puudub.

Ravi

Üleannustamise korral on õigustatud tavaliste toetusmeetmete, nt imendumata aine seedetraktist

eemaldamise rakendamine, kliiniline monitooring ja vajadusel kliiniliste abinõude kasutuselevõtt.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Diabeedi raviks kasutatavad ained, dipeptidüülpeptidaas 4 (DPP-4)

inhibiitorid, ATC-kood: A10BH05.

Toimemehhanism

Linagliptiin inhibeerib ensüüm DPP-4 (dipeptidüülpeptidaas 4, EC 3.4.14.5), mis on

inkretiinhormoonide GLP-1 ja GIP (glükagoonitaoline peptiid 1, glükoossõltuv insulinotroopne

polüpeptiid) inaktivatsioonis osalev ensüüm. Ensüüm DPP-4 alandab kiiresti nende hormoonide taset.

Mõlemad inkretiinhormoonid on kaasatud glükoosi homeostaasi füsioloogilisse regulatsiooni.

Inkretiinid nõristuvad madalal põhitasemel kogu ööpäeva vältel ning tasemed tõusevad vahetult pärast

sööki. GLP-1 ja GIP suurendavad insuliini biosünteesi ja eritumist pankrease β-rakkudest nii

normaalse kui kõrgenenud vereglükoosi kontsentratsiooni korral. Lisaks vähendab GLP-1 ka

glükagooni sekretsiooni pankrease α-rakkudest, mille tulemusel väheneb glükoosi väljutus maksast.

Linagliptiin seondub pöörduvalt ja väga efektiivselt DPP-4-ga ning põhjustab seega aktiivsete

inkretiinide tasemete aeglast tõusu ja pikenemist. Glükoosist sõltuvalt suurendab linagliptiin insuliini

sekretsiooni ja vähendab glükagooni sekretsiooni, mille tagajärjeks on üldine glükoosi homeostaasi

paranemine. Linagliptiin seondub valikuliselt DPP-4-ga ja näitab >10 000-kordset selektiivsust DPP-8

või DPP-9 aktiivsusega võrreldes in vitro.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks viidi läbi 8 III faasi randomiseeritud kontrollitud uuringut,

millesse oli kaasatud 5 239 patsienti 2. tüüpi diabeediga, kellest 3 319 said linagliptiinravi. Nendesse

uuringutesse oli lülitatud 929 vähemalt 65-aastast patsienti, kes said linagliptiini. Uuringus sai

linagliptiini ka 1 238 kergekujulise neerukahjustusega ja 143 mõõduka neerukahjustusega patsienti.

Linagliptiini manustamisega üks kord ööpäevas kaasnes glükeemilise kontrolli oluline paranemine

ilma kliiniliselt olulise kehakaalu muutuseta. Glükeeritud hemoglobiini A1c (HbA1c) taseme langused

olid sarnased erinevate alagruppide, sh soo, vanuse, neerukahjustuse ja kehamassi indeksiga (KMI).

Suurema esialgse HbA1c väärtusega kaasnes suurem HbA1c langus. Kogutud uuringutes täheldati

olulist HbA1c languse erinevust aasia pärioluga patsientide (0,8%) ja europiidsete patsientide (0,5%)

vahel.

Linagliptiini monoteraapia metformiinile sobimatutel patsientidel

Linagliptiini monoteraapia efektiivsust ja ohutust hinnati 24-nädalase kestusega topeltpimedas

platseebokontrollitud uuringus. Patsientidel, kel esines ravieelne HbA1c väärtus ligikaudu 8 %,

kaasnes linagliptiinraviga 5 mg üks kord ööpäevas oluline HbA1c taseme paranemine (-0,69 %

muutus, võrreldes platseeboga). Linagliptiini puhul esines ka märkimisväärne tühja kõhu plasma

glükoosikontsentratsiooni (FPG) ning, 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosikontsentratsiooni (PPG)

paranemine võrreldes platseeboga.

Linagliptiiniga ravitud patsientidel täheldatud hüpoglükeemia esinemissagedus oli sarnane platseebo

puhul esinenuga.

18-nädalases topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus hinnati linagliptiini monoteraapiat ka

patsientidel, kellele metformiinravi ei sobi kas talumatuse või vastunäidustuse korral

neerupuudulikkuse tõttu. Linagliptiiniga kaasnesid olulised HbA1c väärtuste paranemised (– 0,57 %

muutus platseeboga võrreldes) keskmiselt HbA1c algväärtuselt 8,09 %. Linagliptiini puhul esinesid ka

olulised paranemised tühja kõhu plasma glükoosikontsentratsiooni (FPG) osas võrreldes platseeboga.

Linagliptiinravi saanud patsientidel täheldati samasugust hüpoglükeemia esinemissagedust nagu

platseebo puhul.

Linagliptiin metformiinravi lisana

24-nädalases topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus hinnati linagliptiini ja metformiini

kombinatsiooni efektiivsust ja ohutust. Linagliptiiniga kaasnes HbA1c näitaja oluline paranemine (-

0,64 % muutus platseeboga võrreldes) keskmiselt HbA1c algväärtuselt 8 %. Linagliptiini puhul esines

ka märkimisväärne tühja kõhu plasma glükoosikontsentratsiooni (FPG) ning, 2 tundi pärast sööki

mõõdetud glükoosikontsentratsiooni (PPG) paranemine võrreldes platseeboga. Linagliptiinravi saanud

patsientidel täheldati samasugust hüpoglükeemia esinemissagedust nagu platseebo puhul.

Linagliptiin metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsiooni lisaravina

Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrollitud uuring, milles hinnati linagliptiini 5 mg annuse

efektiivsust ja ohutust platseeboga võrreldes patsientidel, kes ei saanud piisavat ravivastust

metformiini ja sulfonüüluurea kombinatsioonile. Linagliptiini puhul esines märkimisväärne HbA1c

näitaja paranemine (-0,62 % muutus platseeboga võrreldes) keskmiselt HbA1c algväärtuselt 8,14 %.

Samuti esines linagliptiini puhul märkimisväärne paremus patsientide tühja kõhu plasma

glükoosikontsentratsiooni (FPG) ja 2 tundi pärast sööki mõõdetud glükoosikontsentratsiooni osas,

võrreldes platseeboga.

Linagliptiin insuliinravi lisana

Ainult insuliinile või insuliini ja metformiini ja/või pioglitasooni kombinatsioonile 5 mg linagliptiini

lisamise efektiivsust ja ohutust on hinnatud 24-nädalase kestusega topeltpimedas platseebokontrollitud

uuringus. Linagliptiiniga kaasnesid HbA1c olulised paranemised (-0,65%, võrreldes platseeboga)

keskmisest 8,3%-lisest HbA1c algväärtusest. Linagliptiiniga kaasnesid ka olulised paranemised tühja

kõhu plasma glükoosikontsentratsiooni (FPG) tasemetes ning platseeboga võrreldes saavutas suurem

proportsioon patsientidest HbA1c sihtväärtuse < 7,0%. See saavutati stabiilse insuliiniannusega

(40,1 TÜ). Kehakaal ei erinenud oluliselt ravirühmade vahel. Toimed plasmalipiididele olid tühised.

Linagliptiinravi saanud patsientidel täheldatud hüpoglükeemia esinemissagedus sarnanes platseebo

puhul täheldatule (22,2% linagliptiin; 21,2% platseebo).

24 kuu andmed linagliptiini kohta metformiinravi lisaravina, võrreldes glimepiriidiga

Uuringus, milles võrreldi linagliptiini 5 mg või glimepiriidi (keskmine annus 3 mg) lisamise

efektiivsust ja ohutust patsientidele, kel esines ebapiisav glükeemiline kontroll metformiini

monoteraapia korral, täheldati keskmisi HbA1c taseme vähenemisi linagliptiini korral –0,16%

(keskmine esialgne HbA1c 7,69%) ja glimepiriidi korral –0,36% (keskmine esialgne HbA1c 7,69%),

kusjuures keskmine ravi erinevus oli 0,20% (97,5% CI: 0,09; 0,299). Hüpoglükeemia esinemissagedus

oli linagliptiini rühmas oluliselt madalam (7,5%) kui glimepiriidi rühmas (36,1%). Linagliptiiniga

ravitud patsientidel esines oluline keskmine kehakaalu langus ravi algusega võrreldes, kusjuures

glimepiriidi saanud patsientidel esines oluline kehakaalu tõus (-1,39 vs +1,29 kg).

Linagliptiin täiendava ravina raske neerukahjustusega patsientidel, 12-nädalased platseebokontrollitud

andmed (stabiilne foon) ja 40-nädalane platseebokontrollitud jätku-uuring (kohandatav foon).

Linagliptiini efektiivsust ja ohutust hinnati ka 2. tüüpi suhkurtõve ja raskekujulise

neerupuudulikkusega patsientidel platseeboga võrreldes 12-nädalases topeltpimedas uuringus, mille

kestel hoiti glükeemilised foonravid stabiilsetena. Enamus patsiente (80,5%) said foonravina insuliini,

kas ainsa ravimina või kombinatsioonis suukaudsete antidiabeetiliste ravimitega nagu sulfonüüluurea,

gliniid ja pioglitasoon. Lisaks viidi läbi 40-nädalane jätkuravi, mille vältel olid lubatud

suhkurtõvevastaste foonravimite annuste kohandamised.

Linagliptiiniga kaasnesid olulised HbA1c taseme paranemised (-0,59% muutus 12 nädala pärast,

võrreldes platseeboga) keskmise esialgse HbA1c 8,2% suhtes. HbA1c tasemes täheldati 52 nädala

pärast –0,72%-list erinevust platseeboga võrreldes.

Rühmade vahel ei esinenud olulisi kehakaalu erinevusi. Linagliptiiniga ravitud patsientidel täheldati

suuremat hüpoglükeemia esinemissagedust kui platseebo patsientidel, mille võis omistada

asümptomaatiliste hüpoglükeemia juhtude arvu sagenemisele linagliptiini korral. Selle võib kanda

hüpoglükeemiliste foonravimite (insuliin ja sulfonüüluurea või gliniid) arvele. Rühmade vahel ei

täheldatud erinevust raskete hüpoglükeemia juhtude osas.

Linagliptiin lisaravina 2. tüüpi diabeediga eakatel patsientidel (vanus ≥ 70 aastat)

Linagliptiini efektiivsust ja ohutust 2. tüüpi diabeediga eakatel (vanus ≥ 70 aastat) patsientidel hinnati

24-nädalase kestusega topeltpimedas uuringus. Foonravina said patsiendid metformiini ja/või

sulfonüüluureat ja/või insuliini. Diabeedifoonravimite annused hoiti esimese 12 nädala jooksul

stabiilsetena ning pärast seda oli lubatud annuseid korrigeerida. Linagliptiiniga kaasnesid HbA1c

olulised paranemised (-0,64%-line muutus, võrreldes platseeboga, 24 nädala pärast) keskmisest 7,8%-

lisest HbA1c algväärtusest. Linagliptiiniga kaasnesid ka olulised paranemised tühja kõhu plasma

glükoosikontsentratsiooni (FPG) tasemetes, võrreldes platseeboga. Kehakaal ei erinenud oluliselt

ravirühmade vahel.

Kardiovaskulaarne risk

Viieteistkümne 3. faasi kliinilise uuringu (kestusega 18 nädalat kuni 24 kuud), millesse oli kaasatud

8 622 2. tüüpi diabeediga patsienti, sõltumatult määratud kardiovaskulaarsete juhtude ajakohastatud,

prospektiivse, eelnevalt täpsustatud metaanalüüsi analüüsi põhjal ei kaasnenud linagliptiinraviga

kardiovaskulaarse riski tõusu. Esmane tulemusnäitaja, milleks oli kardiovaskulaarse (KV) surma,

mitteletaalse lõppega müokardiinfarkti, mitteletaalse lõppega ajuinfarkti või ebastabiilse stenokardia

tõttu hospitaliseerimise esinemise või esimese esinemiseni kulunud aja koondnäitaja, oli madalam

linagliptiini puhul, kuid statistliselt mitte oluliselt võrreldes kombinatsioonravi ja platseebo

võrdluspreparaatidega [riskisuhe 0,83 (95% usaldusintervall 0,57; 1,21)]. Kokku oli linagliptiini puhul

56 ja võrdluspreparaatide puhul 55 esmasjuhtu. Tänaseni puuduvad tõendid KV riski tõusu kohta, kuid

juhtude arv kliinilistes uuringutes välistab kindlad järeldused. Siiski kardiovaskulaarsete juhtude

esinemissagedus oli linagliptiini ja platseebo rühma vahel sarnane (1,06% linagliptiiniga vs 1,21%

platseeboga).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada linagliptiiniga läbi viidud uuringute tulemused

2. tüüpi suhkurtõvega laste ühe või mõne alarühma kohta (vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel

pediaatrias).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Linagliptiini farmakokineetikat on ulatuslikult iseloomustatud nii tervetel inimestel kui 2. tüüpi

suhkurtõvega patsientidel. Pärast 5 mg annuse suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele või

patsientidele imendus linagliptiin kiiresti, kusjuures maksimaalne plasmakontsentratsioon (keskmine

Tmax) saabus 1,5 tundi annustamisjärgselt.

Linagliptiini kontsentratsioonid plasmas langevad 3-faasiliselt, omades pikka poolväärtusaega

(linagliptiini lõplik poolväärtusaeg üle 100 tunni), mis on peamiselt tingitud linagliptiini küllastuvast,

kindlast seondumisest DPP-4-ga ning ei soodusta ravimi kumuleerumist. Linagliptiini

kumuleerumiseks efektiivne poolväärtusaeg on ligikaudu 12 tundi, nagu on kindlaks tehtud pärast

linagliptiini korduvate 5 % mg annuste suukaudset manustamist. Pärast linagliptiini 5 mg annuste

manustamist üks kord ööpäevas saabub püsikontsentratsioon plasmas pärast 3-ndat annust.

Linagliptiini plasma AUC suurenes ligikaudu 33 % pärast 5 mg annuseid püsiseisundis, võrreldes

esimese annusega. Linagliptiini AUC intraindividuaalsed ja interindividuaalsed

variatsioonikoefitsiendid olid väikesed (vastavalt 12,6 % ja 28,5 %). Vastavalt linagliptiini

kontsentratsioonist sõltuvale seondumisele DPP-4-ga on farmakokineetika, põhinedes kogu

tsirkuleeriva linagliptiini kogusel, mittelineaarne. Küll aga suurenes linagliptiini täielik plasma AUC

vähem kui annusega proportsionaalselt, samas kui seondumata aine AUC suureneb umbes annusega

proportsionaalselt. Linagliptiini farmakokineetika tervetel inimestel ja 2. tüüpi diabeediga patsientidel

oli üldiselt sarnane.

Imendumine

Linagliptiini absoluutne biosaadavus on ligikaudu 30 % . Linagliptiini manustamisel koos rasvarikka

toiduga pikenes Cmax saavutamise aeg 2 tunni võrra ning Cmax vähenes 15 % võrra, kuid mingit mõju

AUC0-72h–le ei täheldatud. Seoses Cmax ja Tmax muutustega ei ole oodata mingit kliiniliselt olulist mõju,

mistõttu linagliptiini võib manustada söögiajast olenematult.

Jaotumine

Koeseonduvuse tulemusena on pärast linagliptiini 5 mg veenisisest ühekordset annust tervetel

inimestel püsiseisundis keskmine jaotusruumala ligikaudu 1 110 liitrit, mis näitab, et linagliptiin

jaotub ulatuslikult kudedesse. Linagliptiini seonduvus plasmavalkudega sõltub kontsentratsioonist,

vähenedes 1 nmol/l korral umbes 99 %-lt kuni 75…89 %-ni ≥30 nmol/l korral, mis kajastab DPP-4-ga

seondumise küllastumist linagliptiini kontsentratsioonide tõustes. Kõrgete kontsentratsioonide puhul,

kui DPP-4 on täielikult küllastunud, seondus 70…80 % linagliptiinist muude plasmavalkude kui DPP-

4-ga – järelikult 20…30 % ei seondunud plasmas.

Biotransformatsioon

Pärast 14C-märgistusega 10 mg linagliptiini suukaudset manustamist eritus ligikaudu 5 %

radioaktiivsusest uriiniga. Metabolism mängib linagliptiini eliminatsioonis teisejärgulist rolli. Avastati

üks peamine metaboliit, mille suhteline kontsentratsioon püsiseisundis on 13,3 % linagliptiini

kontsentratsioonist, mis osutus farmakoloogiliselt inaktiivseks ning seega ei toeta linagliptiini DPP-4

inhibeerivat toimet plasmas.

Eritumine

Pärast [14C] linagliptiini annuse suukaudset manustamist tervetele inimestele elimineerus ligikaudu

85 % manustatud radioaktiivsusest väljaheitega (80 %) või uriiniga (5 %) 4 päeva jooksul pärast

manustamist. Renaalne kliirens püsikontsentratsiooni korral oli ligikaudu 70 ml/min.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Erinevate astmete kroonilise neerupuudulikkusega patsientide ja normaalse tervisega kontrollisikute

võrdlemiseks viidi läbi korduvannuste avatud uuring, hindamaks linagliptiini (5 mg annuse)

farmakokineetikat. Uuringusse olid kaasatud patsiendid, kel esines neerupuudulikkus, mis oli

kreatiniini kliirensi alusel klassifitseeritud kergekujuliseks (50…<80 ml/min), mõõdukaks

(30…<50 ml/min) ja raskekujuliseks (<30 ml/min), ning ka hemodialüüsravi saavad neeruhaiguse

lõppstaadiumis (ESRD) patsiendid. Lisaks võrreldi II tüüpi suhkurtõve (T2DM) ja raskekujulise

neerupuudulikkusega (<30 ml/min) patsiente normaalse neerufunktsiooniga T2DM patsientidega.

Kreatiniini kliirensit mõõdeti ööpäevase uriini kreatiniini kliirensi mõõtmistega või hinnati seerumi

kreatiniinist Cockroft-Gaulti valemi alusel:

CrCl = (140 – vanus) x kehakaal/72 x seerumi kreatiniin [x 0,85 naistel], kus vanus on aastates,

kehakaal kg-des ja seerumi kreatiniin mg/dl.Püsiseisundis oli kergekujulise neerukahjustusega

patsientidel linagliptiini kontsentratsioon võrreldav tervetel inimestel täheldatuga. Mõõduka

neerukahjustuse korral täheldati kontsentratsiooni mõõdukat, umbes 1,7-kordset tõusu, võrreldes

kontrollrühmaga. Raskekujulise neerupuudulikkusega T2DM patsientidel oli kontsentratsioon

suurenenud umbes 1,4 korda, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga T2DM patsientidega.

Linagliptiini AUC prognoosid püsikontsentratsiooni korral ESRD patsientidel näitasid mõõduka või

raskekujulise neerupuudulikkusega patsientidega võrreldavat kontsentratsiooni. Lisaks ei ole

linagliptiin arvatavasti elimineeritav terapeutiliselt olulisel määral hemodialüüsi ega

peritoneaaldialüüsi abil. Seega ei ole linagliptiini annust vaja kohandada neerupuudulikkuse ühegi

raskusastmega patsientidel..

Maksakahjustus

Kergekujulise, mõõduka ja raskekujulise maksapuudulikkusega (vastavalt Child-Pugh’

klassifikatsioonile) ilma suhkurtõveta patsientidel olid linagliptiini keskmine AUC ja Cmax pärast

linagliptiini korduvate 5 mg annuste manustamist sarnased tervetel sobivatel kontrollisikutel

täheldatuga. Kergekujulise, mõõduka või raskekujulise maksakahjustusega suhkurtõve patsientidel ei

ole linagliptiini annuse kohandamine vajalik.

Kehamassi indeks (KMI)

Annust ei ole vaja KMI-põhiselt kohandada. Erirühma I ja II faasi uuringute andmete

farmakokineetilisel analüüsil põhinevalt ei avaldanud kehamassi indeks linagliptiini

farmakokineetikale kliiniliselt olulist toimet. Enne müügiloa saamist läbiviidud kliinilised uuringud on

teostatud kuni 40 kg/m2-le vastavate KMI-tega.

Sugu

Annust ei ole vaja soopõhiselt kohandada. Erirühma I ja II faasi uuringute andmete farmakokineetilisel

analüüsil põhinevalt ei avaldanud sugu linagliptiini farmakokineetikale kliiniliselt olulist toimet.

Eakad patsiendid

Kuni 80-aastastel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, kuna erirühma I ja II faasi uuringute

andmete farmakokineetilisel analüüsil põhinevalt ei avaldanud vanus linagliptiini farmakokineetikale

kliiniliselt olulist mõju. Eakatel patsientidel (65...80, vanim patsient oli 78-aastane) olid nooremate

inimestega võrreldavad linagliptiini kontsentratsioonid plasmas.

Lapsed

Linagliptiini farmakokineetikat iseloomustavaid uuringuid ei ole veel lastega läbi viidud.

Rass

Annust ei ole vaja rassipõhiselt kohandada. Europiidse, hispaania, aafrika ja aasia päritoluga

patsientide olemasolevate farmakokineetiliste andmete koondanalüüsi põhjal ei omanud rass selget

toimet linagliptiini kontsentratsioonidele plasmas. Lisaks osutusid linagliptiini farmakokineetika

karakteristikumid jaapani, hiina ja europiidsete tervete vabatahtlikega läbiviidud eriotstarbelistes I

faasi uuringutes sarnasteks.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Linagliptiini korduvate annuste korral, mis ületasid rohkem kui 300-kordselt inimestel täheldatud

kontsentratsiooni, olid hiirtel ja rottidel toksilisuse peamisteks sihtorganiteks maks, neerud ja

seedetrakt.

Rottidel täheldati toimeid reproduktiivse süsteemi organitele, kilpnäärmele ja lümfisüsteemi organitele

kontsentratsioonidel, mis ületasid rohkem kui 1 500-kordselt terapeutilise kontsentratsiooni. Koertel

täheldati keskmiste annuste puhul tugevaid pseudoallergilisi reaktsioone, mis põhjustasid

sekundaarselt kardiovaskulaarseid muutusi, mida peeti koeraspetsiifiliseks. Rohkem kui 450-kordse

terapeutilise kontsentratsiooni puhul olid Cynomolgus ahvidel toksilisuse sihtmärgiks maks, neerud,

magu, reproduktiivse süsteemi organid, harknääre, põrn ja lümfisõlmed. Rohkem kui 100-kordse

terapeutilise annuse puhul oli neil ahvidel peamiseks leiuks mao ärritus.

Linagliptiin ja selle peamine metaboliit ei näidanud genotoksilist potentsiaali.

2-aastane suukaudse annuse kartsinogeensusuuring rottidel ja hiirtel ei andnud kartsinogeensuse

tõendeid rottidel ega isashiirtel. Pahaloomuliste lümfoomide oluliselt kõrgemat esinemissagedust

ainult emashiirtel kõige suuremate annuste (>200-kordne terapeutiline kontsentratsioon) korral ei

peeta inimese puhul oluliseks (seletus: mitte raviga seotud, vaid ülimalt muutlikust taustafaktorite

esinemissagedusest tingitud). Neil uuringuil põhinevalt ei ole inimestel kartsinogeensuse ohtu.

Mittesedastatava kahjuliku efekti tasemeks (NOAEL) fertiilsuse, loote varajase arengu ja

teratogeensuse osas rottidel tuvastati >900-kordne terapeutiline annus. Rottidel tuvastati ema-,

embrüo- ja järglastoksilisuse NOAEL-na 49-kordne terapeutiline kontsentratsioon. Küülikutel ei

täheldatud >1 000-kordse terapeutilise kontsentratsiooni puhul mingeid teratogeenseid toimeid.

Küülikutel tuvastati embrüonaalse toksilisuse NOAEL-na 78-kordne terapeutiline kontsentratsioon

ning ematoksilisuse NOAEL oli 2,1-kordne terapeutilne annus. Seega peetakse ebatõenäoliseks, et

linagliptiin võiks terapeutiliste annuste puhul inimestel reproduktsiooni kahjustada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mannitool

Preželatineeritud tärklis (mais)

Maisitärklis

Kopovidoon

Magneesiumstearaat

Kate

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E171)

Talk

Makrogool (6000)

Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Perforeeritud alumiinium/PVC/polüvinüülatsetaat kopolümeer-akrülaat ühikannuse blistrid karpides,

mis sisaldavad 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1; 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 ja 120 x 1

õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/707/001 (10 tabletti)

EU/1/11/707/002 (14 tabletti)

EU/1/11/707/003 (28 tabletti)

EU/1/11/707/004 (30 tabletti)

EU/1/11/707/005 (56 tabletti)

EU/1/11/707/006 (60 tabletti)

EU/1/11/707/007 (84 tabletti)

EU/1/11/707/008 (90 tabletti)

EU/1/11/707/009 (98 tabletti)

EU/1/11/707/010 (100 tabletti)

EU/1/11/707/011 (120 tabletti)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24. august 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu/.