Tetmodis - tablett (25mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Tetmodis, 25 mg tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 25 mg tetrabenasiini.

INN. Tetrabenazinum

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga tablett sisaldab 60,8 mg laktoosi (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Tablett

Kollane, ümmargune, poolitusjoonega ühel poolel ja märgistusega “TE25” teisel poolel.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Hüperkineetiliste motoorsete häirete ravi Huntingtoni tõve korral.

Annustamine ja manustamisviis

Tabletid on suukaudseks manustamiseks. Ravi tuleb läbi viia hüperkineetiliste häirete ravis kogenud arsti järelvalve all.

Annustamine

Täiskasvanud

Huntingtoni tõbi

Annused ja manustamine on iga patsiendi puhul individuaalne ning seetõttu antakse ainult üldised juhised.

Soovitatav algannus on 12,5 mg 1...3 korda ööpäevas. Seda annust võib iga 3….4 päeva järel 12,5 mg kaupa suurendada kuni täheldatakse optimaalset toimet või kuni tekivad talumatuse nähud (sedatsioon, parkinsonism, depressioon).

Maksimaalne annus on 200 mg ööpäevas.

Kui seitsmepäevase ravi korral maksimaalsete annustega paranemist ei toimu, on tõenäoline, et see ravim antud patsiendile ei sobi, ja kasu ei ole ka annuse suurendamisest ega ravi pikendamisest.

Eakad

Eakatega ei ole spetsiifilisi uuringuid läbi viidud, kuid tetrabenasiini on eakatele ilma eriliste haiguslike kõrvalnähtudeta tavaannustes manustatud. Parkinsoni tõve sarnased sümptomid on nendel patsientidel küllalt sagedased ja võivad olla annusest sõltuvad.

Lapsed

Ravimi ohutust ja efektiivsust lastel ei ole uuritud.

Laste ravi ei ole soovitatav.

Maksakahjustusega patsiendid

Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidele on soovitatav manustada pool algannusest ja kasutada aeglasemat annuse suurendamise skeemi. Raske maksakahjustusega patsiente ei ole uuritud, seetõttu on nende patsientide ravis vajalik täiendav ettevaatus (vt ka lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidega ei ole uuringuid läbi viidud. Nende patsientide ravi korral on vajalik ettevaatus.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Tetrabenasiin võib blokeerida reserpiini toime. Seega ei tohi neid toimeaineid samaaegselt võtta.
• Monoaminooksüdaasi inhibiitorite kasutamine.
• Hüpokineetilisrigiidse sündroomi olemasolu (parkinsonism).
• Ravimata või ebapiisavalt ravitud depressioon. Suitsidaalsed patsiendid.
• Imetamine.
• Feokromotsütoom.
• Prolaktiinsõltuvad tuumorid, nt ajuripatsi või rinnanäärmevähk.

Määramaks igale patsiendile kõige sobivamat annust, tuleb tetrabenasiini annust tiitrida.

In vitro ja in vivo andmed viitavad, et tetrabenasiini metaboliidid α-HTBZ ja β-HTBZ on CYP2D6 substraadid (vt lõik 5.2). Seetõttu võivad annustamise nõudeid mõjutada patsiendi CYP2D6 metaboliseerija staatus ja samaaegselt kasutatavad ravimid, mis on tugevad CYP2D6 inhibiitorid (vt lõik 4.5).

Esmasel määramisel tuleb tetrabenasiini ravi tiitrida aeglaselt mitme nädala jooksul, võimaldamaks kindlaks teha annust, mis vähendaks korea sümptomeid ja oleks hästi talutav. Kui kõrvaltoime ei kao ega vähene, tuleb kaaluda tetrabenasiini ravi katkestamist.

Kui stabiilne annus on saavutatud, tuleb ravi perioodiliselt hinnata patsientide kaasuva seisundi ja samaaegselt võetavate ravimite kontekstis (vt lõik 4.5).

Parkinsonism

Tetrabenasiin võib esile kutsuda parkinsonismi ja võimendada olemasoleva Parkinson’i tõve sümptomeid. Sellisel juhul tuleb annust vähendada ja kui juhtum ei taandu, kaaluda tetrabenasiini ravi katkestamist.

Sedatsioon ja unisus

Sedatsioon on tetrabenasiini kõige sagedasem annust piirav kõrvaltoime. Kuni patsiendid on tetrabenasiini säilitusannusel ja teavad, kuidas ravim neid mõjutab, tuleb neid hoiatada vaimset tähelepanu nõudvate tegevuste sooritamiste, nt mootorsõiduki juhtimise või ohtlike seadmete käsitsemise suhtes.

Maliigne neuroleptiline sündroom

Tetrabenasiini kasutamise ajal ja pärast ravi järsku lõpetamist on täheldatud maliigset neuroleptilist sündroomi.

Maliigne neuroleptiline sündroom on tetrabenasiin-raviga kaasnev harvaesinev komplikatsioon. Maliigne neuroleptiline sündroom ilmneb enamasti ravi varases staadiumis, vastusena annuse muutmisele või pärast pikaajalist ravi. Selle seisundi peamised sümptomid on psüühika muutused, rigiidsus, hüpertermia, autonoomne düsfunktsioon (higistamine ja vererõhu väärtuste kõikumine) ning kreatiniinfosfokinaasi sisalduse tõus. Kui kahtlustatakse pahaloomulise neuroleptilise sündroomi teket, tuleb tetrabenasiin koheselt ära jätta ja alustada sobiva raviga.

QTc intervalli pikenemine

Tetrabenasiin põhjustab QT-intervalli vähese pikenemise (kuni 8 msek). Tetrabenasiini tuleb kasutada ettevaatusega kombinatsioonis ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QTc-intervalli ja patsientidel, kellel on kaasasündinud pika QT-intervalli sündroom ning anamneesis südame rütmihäired (vt lõik 4.5.).

Depressioon/suitsidaalsus

Tetrabenasiin võib põhjustada depressiooni või olemasoleva depressiooni halvenemist. Seda preparaati võtvate patsientide puhul on teatatud enesetapumõtetest ja –käitumisest. Erilist ettevaatust tuleb rakendada patsientide ravis, kelle haigusloos esineb depressiooni või eelnevaid enesetapukatseid või –mõtteid (vt ka lõik 4.3). Patsiente tuleb selliste kõrvalnähtude suhtes hoolikalt jälgida ning patsiente ja nende hooldajaid tuleb teavitada riskidest ja lasta neil kõikidest probleemidest koheselt arstile teatada.

Depressiooni või enesetapumõtete ilmnemisel on võimalik neid kontrollida tetrabenasiini annuse vähendamisega ja/või antidepressantide ravi alustamisega. Kui depressioon või enesetapumõtted on tugevad või püsivad, tuleb kaaluda tetrabenasiini ravi katkestamist ja antidepressantidega ravi alustamist. Tetrabenasiini võtvatel patsientidel, kellel esineb haigusloos depressiooni või teisi psühhiaatrilisi haigusi, on potentsiaalne oht vihahoogude ja agressiivse käitumise ilmnemiseks või ägenemiseks.

MAO-inhibiitorid

Tetrabenasiini kasutamine koos MAO-inhibiitoritega on vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ja tuleb lõpetada 14 päeva enne tetrabenasiini ravi alustamist.

Akatiisia, rahutus ja agiteeritus

Tetrabenasiini võtvaid patsiente tuleb jälgida ekstrapüramidaalsümptomite ja akatiisia esinemise suhtes ning samuti rahutuse ja agiteerituse ilmingute osas, kuna need võivad viidata tekkivale akatiisiale. Kui patsiendil tekib akatiisia, tuleb tetrabenasiini annust vähendada. Mõnede patsientide puhul võib osutuda vajalikuks ravi katkestamine.

Ortostaatiline hüpotensioon

Tetrabenasiin võib terapeutilistes annustes kutsuda esile ortostaatilist hüpotensiooni. Sellega tuleb arvestada patsientide puhul, kes võivad olla hüpotensiooni või selle mõjude suhtes tundlikud. Hüpotensiooni suhtes vastuvõtlike patsientide puhul tuleks jälgida nende elulisi parameetreid seisvas asendis.

Hüperprolaktineemia

Tetrabenasiin suurendab inimestel seerumi prolaktiinisisaldust. 25 mg manustamise järgselt tervetele vabatahtlikele suurenes maksimaalne prolaktiini tase plasmas 4…5-kordselt. Koekultuuri uuringud näitavad, et ligikaudu kolmandik inimese rinnavähi juhtumeid on in vitro prolaktiin-sõltuvad, see on

potentsiaalselt oluline tegur, kui tetrabenasiin-ravi kaalutakse eelnevalt avastatud rinnavähiga patsiendil. Kuigi seerumkontsentratsiooni suurenemine võib põhjustada amenorröad, galaktorröad, günekomastiat ja impotentsust, on enamuse patsientide puhul seerumi prolaktiinisisalduse suurenemise kliiniline tähtsus teadmata.

Seerumi prolaktiinitaseme krooniline suurenemine (kuigi seda tetrabenasiini arendusprogrammis ei hinnatud) on seotud madala östrogeeni tasemega ja osteoporoosi riski suurenemisega. Kui esineb kliiniline kahtlus sümptomaatilise hüperprolaktineemia osas, tuleb läbi viia vastavad laboratoorsed uuringud ja kaaluda tetrabenasiini ravi katkestamist.

Seonduvus melaniini sisaldavate kudedega

Kuna tetrabenasiin või selle metaboliidid seonduvad melaniini sisaldavate kudedega, võib see nendes kudedes aja jooksul kumuleeruda. See suurendab tõenäosust, et tetrabenasiin võib pikaajalise kasutamise järgselt põhjustada nende kudede mürgistust. Tetrabenasiini melaniini sisaldavate kudedega seonduvuse kliiniline tähtsus on teadmata.

Kuigi perioodilise oftalmoloogilise jälgimise osas ei ole spetsiifilisi soovitusi, peavad ravimit määravad arstid olema teadlikud oftalmoloogiliste toimete võimalikkusest pikaajalise ravi järgselt.

Maksapuudulikkus

Maksapuudulikkusega patsientidel tuleb Tetmodis’t kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.2).

Ravim-haigus koostoimed

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tetmodis’t ei tohi kasutada koos reserpiiniga, MAO inhibiitoritega. Levodopat tuleb ravi ajal Tetmodis’ega manustada ettevaatusega.

Manustamine koos tritsükliliste antidepressantide, alkoholi, opioidide, beeta-adrenoblokaatorite, antihüpertensiivsete ravimite, uinutite ja neuroleptikumidega ei ole soovitatav.

In vivo ei ole tetrabenasiiniga koostoimete uuringuid läbi viidud ning metaboliseerivaid ensüüme osaliselt ei teata. In vitro uuringud näitavad, et tetrabenasiin võib olla CYP2D6 inhibiitor ning põhjustada seeläbi selliste ravimi plasmakontsentratsiooni tõusu, mis metaboliseeruvad CYP2D6 abil.

In vitro ja in vivo uuringud näitavad, et tetrabenasiini metaboliidid α-DTBZ ja β-DTBZ on CYP2D6 substraadid. CYP2D6 inhibiitorid (nt fluoksetiin, paroksetiin, terbinafiin, moklobemiid ja kinidiin) võivad koostoime tulemusel suurendada plasmas α-HTBZ ja β-HTBZ kontsentratsiooni, mistõttu tohib neid kombineerida ainult ettevaatusega. Vajalik võib olla tetrabenasiini annuse vähendamine.

Tetrabenasiini tuleb kasutada ettevaatusega koos ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QTc-intervalli, sh antipsühhootilised ravimid (nt kloorpromasiin, tioridasiin), antibiootikumid (nt gatifloksatsiin, moksifloksatsiin) ning IA ja III klassi antiarütmikumid (nt kinidiin, prokaiinamiid, amiodaroon, sotalool).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Loomkatsed ei ole olnud piisavad, et otsustada toimete üle rasedusele, embrüo ja loote arengule, sünnitusele või sünnijärgsele arengule (vt lõik 5.3). Tetrabenasiini kasutamise kohta rasedatel naistel

andmed puuduvad või on piiratud hulgal ja potsentsiaalne risk inimesele ei ole teada. Tetmodis’t ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui muud ravid ei ole kättesaadavad.

Imetamine

Tetrabenasiini kasutamine on imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui ravi tetrabenasiiniga on vajalik, tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Loomkatsetes tetrabenasiiniga ei leitud tõendeid toime kohta rasedusele või in utero elulemusele. Emaste innatsüklid pikenesid ja täheldati fertiilsuse edasilükkumist (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Patsientidele tuleb öelda, et Tetmodis võib põhjustada unisust ja see võib sõltuvalt annusest ja individuaalsest tundlikkusest erineval tasemel mõjutada nende sooritusvõimet (autojuhtimise, masinate käsitsemise jt võimed).

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on klassifitseeritud organsüsteemide ja esinemissageduse järgi:

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Aeg-ajalt: hüpotermia

Järgmiste kõrvaltoimete esinemissagedust ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete alusel:

Psühhiaatrilised häired: desorienteeritus, närvilisus.

Närvisüsteemi häired: ataksia, akatiisia, düstoonia, pearinglus, amneesia.

Südame häired: bradükardia.

Vaskulaarsed häired: ortostaatiline hüpotensioon.

Seedetrakti häired: valu ülakõhus, suukuivus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannuse nähtude ja sümptomite hulka kuuluvad unisus, higistamine, hüpotensioon ja hüpotermia. Ravi on sümptomaatiline.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised närvisüsteemi toimivad ained

ATC-kood: N07XX06

Tetmodis’e tsentraalsed toimed on sarnased reserpiini omadele, kuid erinevad viimasest väiksema perifeerse toime ja palju lühema toimeaja poolest.

Loomkatsed on näidanud, et tetrabenasiin häirib biogeensete amiinide metabolismi, näiteks serotoniini ja noradrenaliini oma, ja siis on nende aktiivsus ajus piiratud. Võib oletada, et tetrabenasiini toime amiinidele selgitabki tema kliinilised toimed ajus.

Tetrabenasiin inhibeerib monoamiinide tagasihaaret kesknärvisüsteemi presünaptiliste neuronite närvilõpmetest. Selle tulemusel tühjenevad monoamiinide, sh dopamiini depood. Dopamiini depoode tühjenemise tagajärjel tekib hüpokineesia, mille tagajärjel väheneb haiguse raskusaste.

Tetrabenasiin inhibeerib monoamiinide tagasihaaret sünaptilistes närvilõpmetes seondudes pöörduvalt ja lühiajaliselt vesikulaarsete monoamiini transporteritega (VMAT). VMAT2 transpordib monoamiine, eeskätt perifeersetes ja tsentraalsetes neuronites, kuid VMAT1 reguleerib transporti perifeerses kromafiinkoes. Tetrabenasiinil on kõrgem afiinsus VMAT2 kui VMAT1 suhtes. Seega on tetrabenasiinil lühiajaline, vaevu perifeerne toime.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine/jaotumine

Suukaudse manustamise järgselt imendub tetrabenasiin kiiresti ja täielikult. Toit imendumist ei mõjuta.

Kliinilised katsed on näidanud, et tetrabenasiini üksikannus imendub ulatuslikult (≥75%) seedetraktist.

Tetrabenasiini plasmakontsentratsioon langeb kiiresti, poolväärtusajaks on 1,9 tundi.

Biotransformatsioon

Tetrabenasiini biosaadavus on madal ja ebaühtlane (4,9...6 %). Ravim metaboliseerub ulatuslikult esmase maksapassaaži ajal. Peamised metaboliidid alfa-dihüdrotetrabenasiin (α-HTBZ) ja beeta- dihüdrotetrabenasiin (β-HTBZ) moodustuvad reduktsiooni teel.

Peamised metaboliidid α-HTBZ ja β-HTBZ metaboliseeritakse peamiselt maksaensüüm tsütokroom P450 2D6 kaudu. CYP2D6 inhibiitorid võivad nende metaboliitide plasmakontsentratsiooni suurendada.

Eritumine

Metaboliseerunud tetrabenasiin eritub peamiselt uriiniga (ainult 2,1% tetrabenasiinist eritatakse uriiniga muutumatul kujul).

Lineaarsus/mitte-lineaarsus

Pärast 12,5...50 mg tetrabenasiini annuse ühekordset manustamist suurenesid maksimaalne plasmakontsentratsioon ja kõvera alune pindala proportsionaalselt annusega, viidates lineaarsele kineetikale.

Patsientide erigrupid

Maksakahjustus

Kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel suureneb tetrabenasiini ja hüdroksütetrabenasiini ekspositsioon ning pikeneb poolväärtusaeg (4 patsienti Child Pugh skooriga 5...6 ja 1 patsient Child Pugh skooriga 9). Raske maksakahjustusega patsiente ei ole uuritud.

Prekliinilised ohutusandmed

Korduvannuse toksilisuse uuringutes olid suukaudselt manustaud tetrabenasiini toimed seotud monoamiinide tsentraalsete depoode tühjenemisega. Sagedasemad sümptomid olid hüpoaktiivsus, letargia, strabism või sulgunud silmalaud. Täheldati peamisi farmakoloogilisi toimeid, nagu sedatsioon, ja need olid annusega seotud.

Tetrabenasiini genotoksilist toimet on uuritud paljudes tavapärastes testides. In vitro oli tetrabenasiin hiina hamstrite munasarjarakkude testides mutatsioonide tekitamises negatiivne ja kromosoomide kõrvalekalletes positiivne ainult tsütotoksilistes kontsentratsioonides. In vivo ei olnud tetrabenasiin kromosoomide kõrvalekalde testis genotoksiline, kuid kartsinogeensuse uuringuid teostatud ei ole.

Fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus kliinilisest ekspositsioonist madalama süsteemse imendumise korral ei leitud rottidel tõendeid toimest tiinusele või in utero elulemusele. Emastel rottidel täheldati östraaltsükli pikkuse suurenemist ja fertiilsuse edasilükkumist. Fertiilsus ei muutunud isastel rottidel.

Tetrabenasiin ei osutunud küülikutel embrüotoksiliseks ega teratogeenseks, kuigi täheldatud süsteemne ekspositsioon oli madalam kui kliiniliselt täheldatav. Ka rottidel on embrüotoksiline ja teratogeenne potentsiaal veel ebapiisavalt uuritud. Peri/postnataalses uuringus rottidega täheldati suuremat neonataalset suremust, selle põhjus on teadmata.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Preželatiniseeritud maisitärklis

Laktoosmonohüdraat

Talk

Kollane raudoksiid E172

Magneesiumstearaat

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoidke tabletipurk välispakendis, valguse eest kaitstult.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Valge ümmargune kõrg-tihedusega polüetüleenist (HDPE) tabletipurk, suletud lapsekindla, polüpropüleenist (PP) turvarõngaga kaitstud keermeskorgiga, milles on niiskust imava aine pakend, purgis 112 tabletti.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

AOP Orphan Pharmaceuticals AG

1160 Wien

Austria

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.08.2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 19.12.2012

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

aprill 2018