Targretin - Targretin toote info LISA I

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Targretin, 75 mg pehmekapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab 75 mg beksaroteeni

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pehmekapsel

Valkjas kapsel, mis sisaldab vedelat suspensiooni ja millel on kiri “Targretin”

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Targretin’i kapslid on mõeldud nahakahjustuste raviks naha T-rakulise lümfoomi (CTCL)

kaugelearenenud vormiga patsientidel, kelle haigus ei ole allunud vähemalt ühele süsteemsele ravile.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi beksaroteeniga tohivad alustada ja läbi viia ainult arstid, kel on kogemusi naha T-rakulise

lümfoomiga patsientide ravimisel. Soovitatav algannus on 300 mg/m2/päevas. Targretin’i kapsleid

tuleb võtta üks kord päevas suu kaudu koos toiduga (vt lõik 4.5). Algannus kehapinna kohta

arvestatakse välja alltoodud viisil:

Algannuse määr (300 mg/m2/päevas)

Kehapind (m2) Päevane koguannus

(mg/päevas)

75 mg Targretin’i

kapslite arv

0,88...1,12 300 4

1,13...1,37 375 5

1,38...1,62 450 6

1,63...1,87 525 7

1,88...2,12 600 8

2,13...2,37 675 9

2,38...2,62 750 10

Juhtnöörid annuse muutmise kohta: annuse määra 300 mg/m2/päevas võib vähendada määrani 200

mg/m2/päevas ja siis määrani 100 mg/m2/päevas või ajutiselt katkestada, kui see on toksilisuse tõttu

vajalik. Kui toksilisus on kontrolli all, võib annuseid ettevaatlikult suurendada. Nõuetekohasel

kliinilisel jälgimisel olevatel patsientidel võib olla abi annustest, mis on suuremad kui 300

mg/m2/päevas. Annuseid, mis on suuremad kui 650 mg/m2/päevas, ei ole naha T-rakulise lümfoomiga

patsientidel hinnatud. Kliiniliste uuringute käigus on beksaroteeni manustatud naha T-rakulise

lümfoomiga patsientidele kuni 118 nädalat. Ravi tuleb jätkata nii kaua, kuni sellest on patsiendile

kasu.

Kasutamine lastel ja noorukitel: beksaroteeni kliinilist ohutust ja efektiivsust ei ole pediaatrilistel (alla

18-aastastel) patsientidel uuritud ja seda ravimit ei tohi enne täiendavate andmete saamist

pediaatrilistel patsientidel kasutada.

Kasutamine eakatel inimestel: kliinilistes uuringutes osalenud naha T-rakulise lümfoomiga patsientide

koguarvust olid 61% 60-aastased või vanemad ja 30% olid 70-aastased või vanemad. Ei täheldatud

mingeid üldisi erinevusi ohutuses, võrreldes 70-aastaseid või vanemaid patsiente noorematega, kuid ei

saa välistada võimalust, et mõned eakamad inimesed on beksaroteeni suhtes tundlikumad. Eakatel

patsientidel tuleb kasutada standardannust.

Neerupuudulikkus: uuringuid neerupuudulikkusega patsientidel ei ole läbi viidud. Kliinilised

farmakokineetilised andmed näitavad, et beksaroteeni ja selle metaboliitide eliminatsioon uriini kaudu

on üks beksaroteeni vähemtähtsaid eritusteid. Kõigil hinnatud patsientidel oli beksaroteeni arvestuslik

renaalne kliirens vähem kui 1 ml/minutis. Arvestades andmete piiratud hulka, tuleks

neerupuudulikkusega patsiente beksaroteeni ravi ajal hoolikalt jälgida.

4.3 Vastunäidustused

Teadaolev ülitundlikkus beksaroteeni või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes

Rasedus ja imetamine

Viljastumisvõimelised naised, kui ei kasutata efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid

Põetud pankreatiit

Kontrollimatu hüperkolesteroleemia

Kontrollimatu hüpertriglütserideemia

Vitamiin A hüpervitaminoos

Kontrollimatu kilpnäärmehaigus

Maksapuudulikkus

Süsteemne infektsioon

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine: Targretin’i kapsleid tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kel on teada olev ülitundlikkus

retinoidide suhtes. Kliinilistest ristreaktiivsuse juhtumitest ei ole teatatud. Beksaroteen-ravil olevad

patsiendid ei tohi anda verd vereülekandeks. Targretini koostisesse kuuluv butüleeritud

hüdroksüanisool võib põhjustada limaskestade ärritust, seetõttu ei tohi kapsleid katki hammustada,

vaid need tuleb tervelt alla neelata.

Lipiidid: kliiniliste uuringute käigus on kindlaks tehtud, et hüperlipideemia on üks mõjusid, mida

seostatakse beksaroteeni kasutamisega. Tühja kõhuga vereanalüüs lipiidide määramiseks

(triglütseriidid ja kolesterool) tuleb teha enne beksaroteeni ravi alustamist ja siis nädalaste

intervallidega, kuni on selgunud lipiidvastusreaktsioon beksaroteenile, mis tavaliselt leiab aset kahe

kuni nelja nädala jooksul, ja seejärel mitte harvem kui ühe kuu pikkuste intervallidega. Tühja kõhuga

määratud triglütseriidide tase peab olema normaalne või see tuleb normaliseerida enne beksaroteeni

ravi alustamist. Tuleb teha kõik, mis võimalik, et hoida triglütseriidide taset püsivalt alla 4,52 mmol/l,

et vähendada tüsistuste teket. Kui tühja kõhuga määratud triglütseriidide tase on tõusnud või tõuseb

ravi ajal, on soovitatav alustada lipeemiavastast ravi ja vajadusel vähendada annuseid (beksaroteeni

annusest 300 mg/m2/päevas annuseni 200 mg/m2/päevas ning vajadusel annuseni 100 mg/m2/päevas)

või ravi lõpetada. Kliinilistes uuringutes saadud andmed näitavad, et atorvastatiini samaaegne

manustamine ei mõjutanud beksaroteeni kontsentratsioone. Kuid gemfibroziili samaaegse

manustamise tulemusena suurenesid beksaroteeni plasmakontsentratsioonid märgatavalt ja seetõttu ei

ole gemfibroziili samaaegne manustamine soovitatav (vt lõik 4.5). Seerumi kolesterooli taseme

kõrgenemist tuleb ravida tavapraktika kohaselt.

Pankreatiit: kliiniliste uuringute käigus on esinenud ägedat pankreatiiti, mida seostatakse tühja kõhuga

määratud seerumi triglütseriidide taseme tõusuga. Naha T-rakulise lümfoomiga patsiente, kelle puhul

on olemas pankreatiidi riskifaktorid (nt varasemad pankreatiidijuhtumid, kontrollimatu

hüperlipideemia, alkoholi liigtarvitamine, kontrollimatu suhkurdiabeet, sapiteede haigus ja ravimid,

mille kohta on teada, et need suurendavad triglütseriidide taset või mida seostatakse

pankreasekahjustusega), ei tohi beksaroteeniga ravida, välja arvatud juhul, kui ravist loodetav kasu on

suurem kui võimalik oht.

Maksafunktsiooni analüüside tulemuste muutused (Liver Function Test - LFT): teatatud on

kõrgenenud maksafunktsiooni analüüside näitajatest, mida seostatakse beksaroteeni kasutamisega.

Käimasolevates kliinilistes uuringutes saadud andmete põhjal normaliseerusid maksafunktsiooni

näitajad 80% patsientidest ühe kuu jooksul pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Tuleb

määrata maksafunktsiooni baasnäitajad ja maksafunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida kord nädalas

esimese kuu jooksul ja seejärel kord kuus. Kui analüüsitulemused ületavad rohkem kui kolmekordselt

s-GOT/AST, s-GPT/ALT või bilirubiini normaalväärtuste ülempiiri, siis tuleb kaaluda beksaroteeni

ravi ajutist katkestamist või lõpetamist.

Muutused kilpnäärme funktsiooni analüüsis: patsientidel, kes saavad beksaroteeni, on täheldatud

muutusi kilpnäärme funktsiooni analüüsides, kõige sagedamini on teatatud türeoidhormooni

(türoksiini koguväärtus [koguväärtus T4]) ja kilpnääret stimuleerivate hormoonide (TSH) taseme

pöörduvast vähenemisest. Tuleb määrata kilpnäärme funktsiooni baasnäitajad ja siis neid jälgida

vähemalt kord kuus ravi kestel ja juhul, kui seda nõuab hüpotüreoosi sümptomite ilmnemine.

Sümptomaatilise hüpotüreoosiga patsientidele, kes saavad ravi beksaroteeniga, on manustatud

täiendavalt türeoidhormooni, mille tulemusena on sümptomid leevenenud.

Leukopeenia: kliiniliste uuringute käigus on teatatud beksaroteeni raviga seostatavast leukopeeniast.

Suurem osa juhtudest leevenes pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Leukotsüütide arvu

koos valgevere valemiga tuleb määrata ravi alguses, kord nädalas esimese kuu jooksul ja seejärel kord

kuus.

Aneemia: kliiniliste uuringute käigus on teatatud beksaroteeni raviga seostatavast aneemiast.

Hemoglobiini kontsentratsioon tuleb määrata enne ravi alustamist, kord nädalas esimese kuu jooksul ja

seejärel kord kuus. Hemoglobiini taseme alanemist tuleb hoida kontrolli all tavalise ravi abil.

Läätse tuhmumine: mõnedel patsientidel täheldati pärast beksaroteeni ravi läätse varem avastamata

tuhmumist või varem esinenud läätsekahjustuse muutusi, mis ei olnud seotud ravi kestuse ega annuse

tasemega ravi ajal. Arvestades kae laia levikut ja loomulikku määra kliinilises uuringus esindatud

eakate patsientide hulgas, ei leitud ilmseid seoseid läätse läbipaistmatuse esinemise ja beksaroteeni

manustamise vahel. Siiski ei ole välistatud, et pikaajalise beksaroteeni ravi kõrvaltoimena võib

inimestel tekkida läätse läbipaistmatus. Kõikidel beksaroteeni ravi saavatel patsientidel, kel tekib

nägemisraskusi, tuleb teha oftalmoloogiline läbivaatus.

A-vitamiin toidulisandina: kuna beksaroteen on seotud A-vitamiiniga, tuleb patsientidele soovitada, et

nad ei võtaks A-vitamiini toidulisandeid rohkem kui 15 000 RÜ/päevas, vältimaks võimalikke

lisanduvaid toksilisi mõjusid.

Suhkurdiabeediga patsiendid: patsientidele, kes saavad insuliini, insuliini sekretsiooni suurendavaid

aineid (nt sulfonüüluurea) või insuliini sensibiliseerijaid (nt. tiasolidiindioonid) tuleb beksaroteeni

manustada ettevaatusega. Teadaoleva toimemehhanismi põhjal on alust arvata, et beksaroteen võib

suurendada nende ainete toimet, mille tulemusena võib tekkida hüpoglükeemia. Hüpoglükeemia

juhtudest, mida seostatakse beksaroteeni kasutamisega monoteraapiana, ei ole teatatud.

Valgustundlikkus: mõnede retinoidide kasutamist on seostatud valgustundlikkusega. Patsientidele

tuleb soovitada, et nad oleksid beksaroteeni ravi ajal võimalikult vähe aega päikesevalguse käes ja ei

kasutaks ultraviolettlampe, kuna in vitro andmed näitavad, et beksaroteenil võib olla valgustundlikkust

suurendav mõju.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid: beksaroteen võib indutseerida metaboolseid ensüüme ja

seetõttu võib see teoreetiliselt vähendada kombineeritud rasestumisvastaste vahendite efektiivsust.

Seega, kui viljastumisvõimeline naine saab beksaroteeni ravi, tuleb kasutada ka usaldusväärseid

mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid, sest beksaroteen kuulub ravimite klassi, mille

puhul loote väärarengu oht on suur.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muude ainete mõjud beksaroteenile: uuringuid ravimite koostoime hindamiseks beksaroteeniga ei ole

läbi viidud. Beksaroteeni oksüdatiivse metabolismi alusel tsütokroomi P4503A4 (CYP3A4) kaudu on

teoreetiliselt võimalik, et koosmanustamine muude CYP3A4 substraatidega, nagu näiteks

ketokonasool, itrakonasool, proteaasi inhibiitorid, klaritromütsiin ja erütromütsiin, võib viia

beksaroteeni plasmakontsentratsioonide suurenemiseni. Lisaks on teoreetiliselt võimalik, et

koosmanustamine CYP3A4 indutseerivate ainete, nagu näiteks rifampitsiin, fenütoiin, deksametasoon

või fenobarbitaal, võib põhjustada beksaroteeni plasmakontsentratsioonide vähenemist.

Ettevaatlik peab olema ravimi kasutamisel koos CYP3A4 substraatidega, millel on kitsas terapeutiline

vahemik, s.t immunosupressantide (tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus) ja CYP3A4 poolt

metaboliseeritavate tsütotoksiliste ainetega, s.t tsüklofosfamiid, etoposiid, finasteriid, ifosfamiid,

tamoksifeen, vinka-alkaloidid.

Plasma beksaroteeni kontsentratsioonide populatsioonianalüüs naha T-rakulise lümfoomiga

patsientidel näitas, et gemfibroziili koosmanustamise tulemusena suurenesid beksaroteeni

plasmakontsentratsioonid märgatavalt. Koostoime mehhanism ei ole teada. Atorvastatiini ega

levotüroksiini samaaegne manustamine samalaadsetes tingimustes ei mõjutanud beksaroteeni

kontsentratsioone. Gemfibroziili koosmanustamine beksaroteeniga ei ole soovitatav.

Beksaroteeni mõjud muudele ainetele: on andmeid, et beksaroteen võib indutseerida CYP3A4.

Seetõttu võib beksaroteeni korduvmanustamise tulemusena tekkida selle oma metabolismi

autoinduktsioon ja eriti juhul, kui annused on suuremad kui 300 mg/m2/päevas, võib see suurendada

metabolismi kiirust ja vähendada muude ainete, mis metaboliseeruvad tsütokroomi P4503A4

vahendusel (nagu näiteks tamoksifeen), plasmakontsentratsioone. Näiteks võib beksaroteen vähendada

suukaudsete rasestumisvastaste vahendite efektiivsust (vt lõik 4.4 ja 4.6).

Koostoimete avaldumine laborianalüüsides: beksaroteeni ravi võib suurendada CA125 analüüside

väärtusi munasarjavähiga patsientidel.

Koostoimed toiduga: kõikides kliinilistes uuringutes soovitati patsientidel Targretin’i kapsleid võtta

koos toiduga või kohe pärast sööki. Ühes kliinilises uuringus olid plasma beksaroteeni AUC ja Cmax

väärtused pärast rasva sisaldava toidu söömist märgatavalt kõrgemad kui samad väärtused pärast

glükoosilahuse manustamist. Kuna kliinilistes uuringutes saadud andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta

on kogutud Targretin’i võtmisel koos toiduga, on soovitatav, et Targretin’i kapsleid manustataks koos

toiduga.

Pidades silmas beksaroteeni oksüdatiivset metabolismi tsütokroomi P450 3A4 vahendusel, on

teoreetiliselt võimalik, et greibimahl põhjustab plasma beksaroteeni kontsentratsioonide suurenemist.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus: Beksaroteeni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud

kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Beksaroteeni saanud loomade ja inimeste näitajate võrdlemise

alusel ei ole teratogeensuse suhtes ohutut ravimihulka inimestel tõestatud (vt lõik 5.3). Beksaroteen

vastunäidustatud raseduse ajal (vt lõik 4.3).

Kui ravimit kasutatakse kogemata raseduse ajal või kui patsient jääb selle ravimi võtmise ajal

rasedaks, tuleb patsiendile teatada võimalusest, et see võib loodet ohustada.

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal beksaroteeniga kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid

vahendeid. Nädal aega enne beksaroteeni ravi alustamist peab tundlik rasedustest (nt seerumi beetakooriongonadotropiin,

beeta-HCG) olema negatiivne. Ajavahemikul negatiivsest rasedustestist ravi

alustamiseni, ravi ajal ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast ravi lõpetamist tuleb kasutada efektiivseid

rasestumisvastaseid vahendeid. Alati, kui on vaja kasutada rasestumisvastaseid vahendeid,

soovitatakse kasutada samaaegselt kaht usaldusväärset kontratseptsioonivormi. Beksaroteen võib

indutseerida metaboolseid ensüüme ja seetõttu teoreetiliselt vähendada kombineeritud hormonaalsete

rasestumisvastaste vahendite efektiivsust (vt lõik 4.5). Seega, kui viljastumisvõimeline naine saab

beksaroteeni ravi, on soovitatav kasutada ka usaldusväärset mittehormonaalset rasestumisvastast

meetodit. Beksaroteeni ravi ajal ja vähemalt ühe kuu jooksul pärast viimase annuse võtmist peavad

meessoost patsiendid, kelle seksuaalpartner on rase, võib olla rase või võib rasestuda, kasutama

seksuaalvahekorra ajal kondoomi.

Imetamine: ei ole teada, kas inimestel eritub beksaroteen rinnapiima. Imetavad emad ei tohi

beksaroteeni kasutada.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuid

Targretin’i saavad patsientidel on esinenud pearinglust ja nägemisraskusi. Patsiendid, kel esineb ravi

ajal pearinglust või nägemisraskusi, ei tohi autot juhtida ega masinaid käsitseda.

4.8 Kõrvaltoimed

Beksaroteeni ohutust on uuritud kliinilistes uuringutes 193-l naha T-rakulise lümfoomiga patsiendil,

kes said beksaroteeni kuni 118 nädalat ja 420-l ilma naha T-rakulise lümfoomita vähihaigel patsiendil

muude uuringute käigus.

109-l naha T-rakulise lümfoomiga patsiendil, kelle ravi algannus oli soovituslik 300 mg/m2/päevas,

olid ravimi kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks hüperlipeemia ((eelkõige triglütseriidide

kõrgenenud tase) 74%), hüpotüreoos (29%), hüperkolesteroleemia (28%), peavalu (27%), leukopeenia

(20%), sügelus (20%), asteenia (19%), lööve (16%), eksfoliatiivne dermatiit (15%) ja valu (12%).

Kliinilistes uuringutes naha T-rakulise lümfoomiga patsientidel (N=109), kelle ravi algannus oli

soovituslik 300 mg/m2/päevas, teatati alljärgnevatest ravimiga seotud kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimete

esinemissagedust klassifitseeritakse järgnevalt: väga sage (>1/10), sage (>1/100, <1/10), aeg-ajalt

(>1/1000, 1/10,000, <1/1000) ja väga harv (<1/10000).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: leukopeenia

Sage: lümfoomitaoline reaktsioon, lümfadenopaatia, hüpokroomne aneemia1,2,3

Aeg-ajalt: vere düskraasia, purpur, hüübimishäire, pikenenud hüübimisaeg2,3, aneemia1,

trombotsütopeenia3, trombotsüteemia, eosinofiilia1, leukotsütoos2, lümfotsütoos

Endokriinsüsteemi häired

Väga sage: hüpotüreoos

Sage: kilpnäärmehäire

Aeg-ajalt: hüpertüreoos

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: hüperlipeemia, hüperkolesteroleemia

Sage: kehakaalu suurenemine, s-GOT, s-GPT, laktaatdehüdrogenaasi kõrgenenud

aktiivsus, suurenenud kreatiniinikontsentratsioon, hüpoproteineemia

Aeg-ajalt: podagra, bilirubineemia1,3, vere uurea lämmastiku suurenenud

kontsentratsioon1, kõrge tihedusega lipoproteiini vähenenud kontsentratsioon

Närvisüsteemi häired

Sage: pearinglus, hüperesteesia, unetus

Aeg-ajalt: ataksia, neuropaatia, vertiigo, hüperesteesia, depressioon1,2,3, agiteeritus

Silma kahjustused

Sage: silmade kuivus, silmahäired

Aeg-ajalt: katarakt1,2,3, amblüoopia3, nägemisvälja kahjustused, sarvkestakahjustus,

nägemisanomaaliad1,2,3, blefariit, konjunktiviit3

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage: kurtus

Aeg-ajalt: kuulmishäired

Südame häired

Aeg-ajalt: tahhükardia

Vaskulaarsed häired

Sage: perifeerne turse

Aeg-ajalt: hemorraagia, hüpertensioon, turse3, vasodilatatsioon1,2,3, veenilaiendid

Seedetrakti häired

Sage: oksendamine, kõhulahtisus1,3, iiveldus3, anoreksia1, anormaalsed

maksafunktsiooni näitajad, keiliit2, suu kuivus2,3, kõhukinnisus, kõhupuhitus

Aeg-ajalt: pankreatiit1,3, maksapuudulikkus, mao- ja seedetrakti häired1

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: eksfoliatiivne dermatiit, sügelus, lööve

Sage: nahahaavand, alopeetsia1, naha hüpertroofia, nahasõlmed, akne, higistamine,

naha kuivus2,3, nahakahjustus

Aeg-ajalt: seroosne eritis1, herpes simplex, pustuloosne lööve, nahalaigud3,

juustekahjustus1, küüntekahjustus1,3

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: luuvalu, artralgia, müalgia

Aeg-ajalt: müasteenia1

Neerude ja kuseteede häired

Aeg-ajalt: albuminuuria1,3, neerufunktsiooni häired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: valu, peavalu, asteenia

Sage: allergiline reaktsioon, infektsioon, külmavärinad1, kõhuvalu, muutused

hormoonide tasemes1

Aeg-ajalt: kasvaja, palavik1,2,3, tselluliit, parasitaarne infektsioon, limaskesta kahjustus3,

seljavalu1,2,3, anormaalne laborianalüüs

1: kõrvaltoimeid esines sagedamini, kui beksaroteeni manustati annuses >300 mg/m2/päevas

2: mitte-CTCL vähiga patsientidel esines kõrvaltoimeid esines sagedamini, kui beksaroteeni manustati annuses

>300 mg/m2/päevas mitte-CTCL vähiga patsientidel

3: mitte-CTCL vähiga patsientidel esines kõrvaltoimeid esines sagedamini, kui beksaroteeni manustati annuses

>300 mg/m2/päevas (võrrelduna 300 mg/m2/päevas CTCL vähiga patsientidel)

Lisakõrvaltoimed tekkisid, kui eirati soovitatud annust ja näidustust (st kasutamisel naha Trakulise

lümfoomi puhul algannuses >300mg/m2/päevas või muude vähivormide puhul ilma

naha T-rakulise lümfoomita):

Hiljuti täheldatud kõrvaltoimed: ekhümoos, petehhia, ebanormaalsed leukotsüüdid, tromboplastiini aja

lühenemine, ebanormaalsed erütrotsüüdid, dehüdratsioon, gonadotroopse luteiniseeriva hormooni

taseme suurenemine, kehakaalu kaotus, alkaalse fosfataasi suurenenud aktiivsus, kreatiinfosfokinaasi

suurenenud aktiivsus, lipaasi suurenenud aktiivsus, hüperkaltseemia, migreen, perifeerne neuriit,

paresteesia, hüpertoonia, segasustunne, ärevustunne, emotsionaalne labiilsus, somnolentsus,

vähenenud libiido, närvilisus, kanapimedus, nüstagm, lakrimatsiooni häire, kõrvade kumisemine,

maitsetundlikkuse muutused, valu rindkeres, arütmia, perifeerse verevarustuse häire, generaliseerunud

turse, veriköha, düspnoe, köha süvenemine, sinusiit, farüngiit, düsfaagia, suu haavandumine, suu

kandidoos, stomatiit, düspepsia, janu, anormaalne iste, röhitsus, villiline lööve, makulopapuloosne

lööve, jalakrambid, hematuuria, gripi sündroom, valu vaagnapiirkonnas ja halb kehalõhn.

Üksikutel juhtudel on täheldatud ka järgmisi kõrvaltoimeid: luuüdi supressioon, protrombiini aja

lühenemine, gonadotroopse luteiniseeriva hormooni taseme vähenemine, amülaasi aktiivsuse

suurenemine, hüponatreemia, hüpokaleemia, hüperurikeemia, hüpokolesteroleemia, hüpolipeemia,

hüpomagneseemia, ebanormaalne kõnnak, stuupor, suu ümbruse paresteesia, ebanormaalne

mõtlemine, silmavalu, hüpovoleemia, subduraalne hematoom, südame paispuudulikkus, südame

pekslemine, epistaksis, vaskulaarne anomaalia, verevarustuse häire, kahvatus, pneumoonia,

respiratoorsed häired, kopsukahjustus, pleura kahjustus, koletsüstiit, maksakahjustused, kollatõbi,

kolestaatiline kollatõbi, meleena, oksendamine, larüngospasm, tenesm, riniit, isu suurenemine,

gingiviit, herpes zoster, psoriaas, furunkuloos, kontaktdermatiit, seborröa, lihhenoidne dermatiit,

artriit, liigestekahjustus, kusepeetus, raskendatud urineerimine, polüuuria, noktuuria, impotentsus,

uriini ebanormaalsus, rindade suurenemine, kartsinoom, fotosensibilisatsiooni reaktsioon, näoturse,

halb enesetunne, viirusinfektsioon, kõhu suurenemine.

Enamik kõrvaltoimeid esines kõrgenenud sagedusega, kui annused olid suuremad kui

300 mg/m2/päevas. Üldjuhul taandusid need kõrvaltoimed annuste vähendamisel või ravi lõpetamisel

ilma tüsistusteta. Kuid 810 beksaroteeni ravi saanud patsiendi hulgas, kaasa arvatud ilma

pahaloomulise kasvajata patsiendid, esines kolmel juhul tõsine, surmaga lõppenud kõrvaltoime (äge

pankreatiit, subduraalne hematoom ja maksapuudulikkus). Nendest oli maksapuudulikkus, mis

hilisemal uurimisel osutus mitteseotuks beksaroteeniga, ainus, mis esines naha T-rakulise lümfoomiga

patsiendil.

Hüpotüreoos tekib tavaliselt 4-8 nädalat pärast ravi algust. See võib olla asümptomaatiline ja allub

ravile türoksiiniga ja taandub ravi lõpetamisel.

Beksaroteeni kõrvaltoimete profiil on teistsugune kui muudel suukaudsetel, mitte-retinoidse Xretseptori

(RXR) suhtes selektiivsetel retinoid-ravimitel. Tulenevalt selle peamiselt RXR-iga

seondumisest on vähem tõenäoline, et beksaroteen põhjustab naha- ja limaskesta-, küünte- ja

juustetoksilisust, artralgiat, ja müalgiat, millest teatatakse sageli retinoolhappe retseptoritega (RAR)

seostuvate toimeainete puhul.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistest kogemustest Targretin’i üleannustamise kohta ei ole teatatud. Üleannustamise korral

tuleb määrata toetav ravi vastavalt patsiendi sümptomitele.

Kliinilistes uuringutes on manustatud beksaroteeni annustes kuni 1000 mg/m2/päevas, ilma et oleks

esinenud akuutset toksilist toimet. Rottidel ja koertel olid üksikud annused, vastavalt 1500 mg/kg

(9000 mg/m2) ja 720 mg/kg (14 400 mg/m2), talutavad ilma märkimisväärse toksilisuse tekketa.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: muud antineoplastilised toimeained, ATC-kood: L01XX25

Beksaroteen on sünteetiline ühend, mille bioloogiline toime avaldub kolme RXR-i: α, β, ja γ

selektiivse sidumise ja aktiveerimise kaudu. Aktiveerituna toimivad need retseptorid

transkriptsioonifaktoritena, mis reguleerivad selliseid protsesse nagu rakkude diferentseerumine ja

proliferatsioon, apoptoos ning insuliini suhtes sensibiliseerimine. RXR-ide võime moodustada

heterodimeere erinevate retseptor-partneritega, mis on olulised rakkude funktsioonis ja füsioloogias,

näitab, et beksaroteeni bioloogilised toimed on mitmekesisemad kui ühenditel, mis aktiveerivad RARe.

In vitro inhibeerib beksaroteen hematopoeetilise ja skvamoosrakulise päritoluga kasvajarakuliinide

kasvu. In vivo põhjustab beksaroteen tuumori regressiooni mõnedel loom-mudelitel ja teistel takistab

tuumori induktsiooni. Kuid beksaroteeni täpne toimemehhanism naha T-rakulise lümfoomi (CTCL)

ravimisel ei ole teada.

Beksaroteeni kapsleid hinnati kliinilistes uuringutes 193-l naha T-rakulise lümfoomiga patsiendil,

kellest 93 puhul oli tegemist kaugelearenenud staadiumis haigusega, mis ei allunud varasemale

süsteemsele ravile. 61 patsiendi hulgas, kes said algannusena 300 mg/m2/päevas, allus ravile arsti

kokkuvõtlikul hinnangul 51% (31/61), kusjuures täielik kliiniline ravivastus esines 3%-l.

Ravivastuseid määrati ka viie kliinilise näitaja skooride summana (pindala, erüteem, naastude

kõrgenemine, ketendamine ja hüpo/hüperpigmentatsioon), kusjuures arvestati ka kõiki nahaväliseid

naha T-rakulise lümfoomi manifestatsioone. Selle liithinnangu järgi allus ravile 31% (19/61),

kusjuures täielik kliiniline ravivastus esines 7% (4/61).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumise/annuse proportsionaalsus: farmakokineetika oli lineaarne kuni annuseni 650 mg/m2.

Lõpliku eliminatsiooni poolväärtusajad olid üldjuhul ühest kuni kolme tunnini. Pärast ravimi korduvat

manustamist üks kord päevas annuses ≥ 230 mg/m2 olid Cmax ja AUC mõnedel patsientidel väiksemad

kui sama annuse ühekordsel manustamisel. Tõendeid pikemast akumulatsioonist ei täheldatud.

Soovitatava päevase algannuse juures (300 mg/m2) olid beksaroteeni farmakokineetilised parameetrid

ühekordse manustamise ja korduva üks kord päevas manustamise puhul sarnased.

Proteiiniga seondumine/jaotumine: beksaroteen seondub suurel määral (>99%) plasma valkudega.

Beksaroteeni jaotumist elunditesse ja kudedesse ei ole hinnatud.

Metabolism: beksaroteeni metaboliidid plasmas on 6- ja 7-hüdroksü-beksaroteen ja 6- ja 7-oksobeksaroteen.

In vitro uuringute põhjal võib arvata, et metabolismi teeks on glukuronidatsioon ja et

tsütokroom P4503A4 on põhiline tsütokroom P450 isosüüm, mis vastutab oksüdatiivsete metaboliitide

moodustumise eest. Metaboliitide sidumise ja retinoid-retseptori aktiveerimise in vitro profiili alusel ja

üksikute metaboliitide relatiivse hulga põhjal plasmas võib öelda, et metaboliitide mõju retinoidretseptorite

beksaroteeniga aktiveerimise farmakoloogilisele profiilile on väike.

Eritumine: beksaroteen ega selle metaboliidid ei eritu uriini arvestataval määral. Beksaroteeni

arvestuslik renaalne kliirens on vähem kui 1 ml/minutis. Renaalne ekskretsioon ei kuulu beksaroteeni

oluliste eliminatsiooniradade hulka.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogenees, mutagenees, viljakuse halvenemine: beksaroteen ei ole genotoksiline.

Kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud. Viljakuse uuringuid ei ole läbi viidud; kuid mittesuguküpsetel

isastel koertel täheldati pöörduvat aspermatogeneesi (28 päevane uuring) ja testikulaarset

degeneratsiooni (91 päevane uuring). Beksaroteeni manustamisel suguküpsetele koertele kuue kuu

jooksul testikulaarseid mõjusid ei täheldatud. Mõju viljakusele ei saa välistada. Beksaroteen, nagu

enamik retinoide, oli teratogeenne ja embrüotoksiline loomsetes katsetes süsteemsel annustamisel

koguhulgas, mida on kliiniliselt võimalik inimestel saavutada. Beksaroteeni süsteemsel manustamisel

rottidele ja koertele koguhulgas, mida on kliiniliselt võimalik inimestel saavutada, esines

pöördumatuid katarakte läätse tagaküljel. Selle leiu etioloogia ei ole teada. Katarakti moodustumist

inimestel pikaajalise beksaroteenravi kõrvalnähuna ei saa välistada.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli koostis:

makrogool

polüsorbaat

povidoon

butüleeritud hüdroksüanisool

Kapslikest:

želatiin

sorbitooli eri-glütseriini segu (glütseriin, sorbitool, sorbitooli anhüdriidid (1,4-sorbitaan), mannitool ja

vesi)

titaandioksiid (E171)

trükitint (SDA 35A alkohol (etanool ja etüülatsetaat), propüleenglükool (E1520), must raudoksiid

(E172), polüvinüülatsetaatftalaat, puhastatud vesi, isopropüülalkohol, makrogool 400, 28%

ammooniumhüdroksiid)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 oC.

Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrge tihedusega polüetüleenist pudelid, millel on lapsekindel kork ja mis sisaldavad 100 kapslit

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eisai Ltd.

European Knowledge Centre

Mosquito Way

Hatfield

Hertfordshire

AL10 9SN

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/01/178/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise: 29. märts, 2001

Viimane müügiloa uuendamise kuupäev: 29. märts, 2006

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV