Telzir

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Telzir 700 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 700 mg fosamprenaviiri fosamprenaviirkaltsiumina (vastab ligikaudu 600 mg amprenaviirile).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Roosad kapslikujulised kaksikkumerad kaetud tabletid, mille ühele küljele on märgitud GXLL7.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Telzir kombinatsioonis väikeses annuses ritonaviiriga on näidustatud inimese immuunpuudulikkuse 1. tüübi viiruse (HIV-1) poolt põhjustatud infektsiooni raviks täiskasvanutel, noorukitel ja 6-aastastel ning vanematel lastel kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega.

Mõõdukat retroviirusevastast ravi saanud täiskasvanutel ei ole tõestatud, et Telzir kombinatsioonis väikeses annuses ritonaviiriga oleks sama efektiivne kui lopinaviir/ritonaviir. Lastel ja noorukitel ei ole võrdlevaid uuringuid läbi viidud.

Varem intensiivset ravi saanud patsientidel ei ole Telzir’i ja väikeses annuses ritonaviiri kombinatsiooni kasutamist piisavalt uuritud.

Proteaasi inhibiitoriga (PI) ravi saanud patsientidel peab Telzir’i valik baseeruma individuaalsetel viiruse resistentsuse määramise tulemustel ja kasutatud ravil (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Telzir’i tohib manustada ainult koos väikeses annuses ritonaviiriga, mis soodustab amprenaviiri farmakokineetikat, ning kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega. Enne Telzir-ravi alustamist tuleb tutvuda ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega arst.

Fosamprenaviir on amprenaviiri eelravim ja seda ei tohi manustada koos teiste amprenaviiri sisaldavate ravimpreparaatidega.

Kõigile patsientidele tuleb rõhutada annustamisjuhiste täpse järgimise tähtsust.

Telzir’i ja ritonaviiri soovitatust suuremate annuste kasutamisel peab olema ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Telzir’i tablett manustatakse suu kaudu.

Telzir’i tableti võib võtta söögi ajal või söögiaegadest sõltumatult.

Telzir on saadaval ka suukaudse suspensioonina kasutamiseks täiskasvanutel, kes ei saa tablette neelata, ning lastel kehakaaluga alla 39 kg (palun vt Telzir’i suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõtet).

Täiskasvanud

Soovitatav annus on 700 mg fosamprenaviiri kaks korda ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas.

Lapsed alates 6. eluaastast

Lastel kehakaaluga vähemalt 39 kg, kes on võimelised tablette neelama, võib kasutada täiskasvanu annust – Telzir’i 700 mg tablett kaks korda ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas.

Lastel kehakaaluga alla 39 kg soovitatakse kasutada Telzir’i suukaudset suspensiooni, mis võimaldab kõige täpsemat annustamist kehakaalu alusel (palun vt Telzir’i suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõtet).

Alla 6-aastased lapsed: Ebapiisavate farmakokineetiliste-, ohutus- ja retroviirusevastasele ravile reageerimise andmete puudumise tõttu ei ole Telzir koos ritonaviiriga soovitatav alla 6-aastaste laste raviks (vt lõik 5.2).

Eakad patsiendid (üle 65 eluaasta)

Selle vanusegrupi patsientidel ei ole fosamprenaviiri farmakokineetikat uuritud (vt lõik 5.2). Seetõttu ei saa anda soovitusi nendele patsientidele.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Kerge maksakahjustusega täiskasvanutele (Child-Pugh skoor: 5...6) soovitatav annus on 700 mg fosamprenaviiri kaks korda ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas.

Mõõduka maksakahjustusega täiskasvanutele (Child-Pugh skoor: 7...9) soovitatav annus on 450 mg fosamprenaviiri kaks korda ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas. Kuna seda fosamprenaviiri annust ei ole võimalik manustada tablettidena, tuleb neid patsiente ravida fosamprenaviiri suukaudse suspensiooniga.

Raske maksakahjustusega patsiendid (Child-Pugh skoor: 10...15): fosamprenaviiri tuleb kasutada ettevaatlikult ning vähendatud annuses 300 mg fosamprenaviiri kaks korda ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas. Kuna tablettide kujul ei ole võimalik seda fosamprenaviiri annust manustada, peab nende patsientide raviks kasutama fosamprenaviiri suukaudset suspensiooni.

Isegi pärast kirjeldatud annuse kohandamisi täiskasvanutel võib mõnel maksakahjustusega patsiendil suuremate individuaalsete erinevuste tõttu olla oodatust suurem või väiksem amprenaviiri ja/või ritonaviiri plasmakontsentratsioon võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (vt lõik 5.2), mistõttu on vajalik ravimi ohutuse ja viroloogilise ravivastuse hoolikas jälgimine.

Puuduvad annustamissoovitused maksakahjustusega lastele ja noorukitele, sest nendes vanuserühmades ei ole uuringuid läbi viidud.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus fosamprenaviiri, amprenaviiri või ritonaviiri või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Telzir’i ei tohi manustada koos kitsa terapeutilise laiusega ravimitega, mis on tsütokroom P450 3A4 (CYP 3A4) substraadid, nt alfusosiin, amiodaroon, astemisool, bepridiil, tsisapriid, dihüdroergotamiin, ergotamiin, pimosiid, kinidiin, terfenadiin, suukaudne midasolaam (ettevaatus parenteraalselt manustatava midasolaami puhul vt lõik 4.5), suukaudne triasolaam, pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks kasutatav sildenafiil (sildenafiili kasutamine erektsioonihäiretega patsientidel, vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Telzir’i kasutamine koos simvastatiini või lovastatiiniga on vastunäidustatud lovastatiini ja simvastatiini kõrgenenud plasmakontsentratsiooni tõttu, mis võib tõsta müopaatia, kaasa arvatud rabdomüolüüsi, riski (vt lõik 4.5).

Telzir’i ja ritonaviiri kombinatsiooni ei tohi manustada koos kitsa terapeutilise laiusega ravimitega, mis on suurel määral sõltuvad CYP2D6 metabolismist, nt flekainiid ja propafenoon (vt lõik 4.5).

Rifampitsiini kasutamine kombinatsioonis Telzir’i ja väikeses annuses ritonaviiriga on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).

Telzir-ravi ajal ei tohi kasutada naistepunaürti (Hypericum perforatum) sisaldavaid taimseid preparaate, kuna sellega kaasneb amprenaviiri plasmakontsentratsiooni ja kliinilise toime vähenemise oht (vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Patsiente tuleb hoiatada, et ravi Telzir’i või ükskõik millise muu retroviirusevastase ravimiga ei ravi HIV-infektsioonist terveks ning neil võivad tekkida oportunistlikud infektsioonid ja muud HIV-infektsiooni tüsistused. Retroviirusevastane ravi (sh Telzir) ei vähenda HIV levikut sugulisel teel või vereülekande kaudu. Selle vältimiseks peab jätkuvalt tarvitama ettevaatusabinõusid.

Fosamprenaviir sisaldab sulfoonamiidkomponenti. Sulfoonamiidide ja fosamprenaviiri vahel ei ole ristuvat tundlikkust täheldatud. Telzir’i uuringutes ei kirjeldatud lööbeohu suurenemist fosamprenaviiri koos ritonaviiriga kasutavatel patsientidel, kellel oli või ei olnud anamneesis allergiat sulfoonamiidide suhtes. Sellele vaatamata tuleb teadaoleva sulfoonamiidallergiaga patsientidel Telzir’i kasutada ettevaatusega.

Telzir’i (700 mg kaks korda ööpäevas) ja ritonaviiri (annustes üle 100 mg kaks korda ööpäevas) koosmanustamist ei ole kliiniliselt uuritud. Suuremate ritonaviiriannuste kasutamine võib muuta selle kombinatsiooni ohutusprofiili, mistõttu seda ei soovitata.

Telzir’i koos ritonaviiriga peab ettevaatusega ja vähendatud annustes kasutama kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega täiskasvanutel (vt lõik 4.2).

Maksahaigus

Patsientidel, kellel on krooniline B- või C-hepatiit ja kes saavad kombineeritud retroviirusevastast ravi, on suurenenud oht tõsiste ja potentsiaalselt eluohtlike maksakõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse viirusevastase ravi puhul B- või C-hepatiidi tõttu tutvuge ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Olemasoleva maksafunktsiooni häirega (sh krooniline aktiivne hepatiit) patsientidel on kombineeritud retroviirusevastase ravi ajal suurenenud maksafunktsiooni häirete esinemissagedus ning neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui neil patsientidel avastatakse maksahaiguse süvenemine, tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Telzir’i kasutamine koos halofantriini või (süsteemse) lidokaiiniga ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Ravimid – koostoimed

Erektsioonihäirete raviks kasutatavad PDE5 inhibiitorid: Telzir’i kasutamine koos PDE5 inhibiitoritega (nt sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil) ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Telzir’i ja väikeses annuses ritonaviiri manustamisel koos nimetatud ravimitega on oodata nende kontsentratsiooni olulist suurenemist, mis võib viia PDE5 inhibiitoriga seotud kõrvaltoimete tekkeni, nagu hüpotensioon, nägemishäired ja priapism (vt lõik 4.5). Tähtis on teada, et Telzir’i ja väikeses annuses ritonaviiri manustamine koos pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks kasutatava sildenafiiliga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Koos Telzir’i ja ritonaviiriga manustamisel on soovitatav rifabutiini annust vähendada vähemalt 75%. Vajalikuks võib osutuda annuse edasine vähendamine (vt lõik 4.5).

Kuna fosamprenaviiri, ritonaviiri ja suukaudsete kontratseptiivide samaaegsel manustamisel võib suureneda risk maksaensüümide aktiivsuse tõusu ja hormoonisisalduse muutuste tekkeks, soovitatakse fertiilses eas naistel kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid (vt lõik 4.5).

Puuduvad andmed fosamprenaviiri ja ritonaviiri samaaegse manustamise kohta koos östrogeenide ja/või progestogeenidega, mida kasutatakse hormoonasendusraviks. Nende ravimite efektiivsus ja ohutus koos fosamprenaviiri ja ritonaviiriga manustamisel ei ole kindlaks tehtud.

Antikonvulsante (karbamasepiin, fenobarbitaal) tuleb kasutada ettevaatusega. Nende ravimite samaaegsel kasutamisel võib väheneda Telzir’i toime amprenaviiri plasmakontsentratsiooni vähenemise tõttu (vt lõik 4.5).

Telzir’iga koosmanustamisel on soovitatav immuunsupressantide (tsüklosporiin, takroliimus, rapamütsiin) terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine (vt lõik 4.5).

Telzir’iga koosmanustamisel on soovitatav tritsükliliste antidepressantide (nt desipramiin ja nortriptülliin) terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine (vt lõik 4.5).

Varfariini või teiste suukaudsete antikoagulantide manustamisel koos Telzir’iga on soovitatav INR-i (Rahvusvaheline Normaliseeritud suhe) sagedasem jälgimine (vt lõik 4.5).

Telzir’i koos ritonaviiriga ja flutikasooni või teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate glükokortikoidide samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu ületab kortikosteroidi süsteemsest toimest tuleneva ohu, sh Cushingi sündroom ja neerupealiste funktsiooni pärssimine (vt lõik 4.5).

Lööve/nahareaktsioonid

Enamik kerge või mõõduka lööbega patsiente võib jätkata Telzir’i kasutamist. Sobivad antihistamiinikumid (nt tsetirisiindivesinikkloriid) aitavad vähendada sügelust ja kiirendada lööbe taandumist. Kliinilises uuringus osalevatest patsientidest vähem kui 1%-l tekkisid rasked ja eluohtlikud nahareaktsioonid, sealhulgas Stevens-Johnsoni sündroom. Telzir tuleb püsivalt ära jätta juhul, kui tekib raskekujuline lööve või keskmise raskusega lööve koos süsteemsete või limaskesta sümptomitega (vt lõik 4.8).

Hemofiiliaga patsiendid

Proteaasi inhibiitoritega (PI) ravi saavatel A- ja B-hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud verejooksuohu suurenemist, kaasa arvatud spontaansed naha ja liigeseõõne verevalumid. Mõnele patsiendile manustati täiendavalt VIII faktorit. Enam kui pooltel kirjeldatud juhtudel jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või ravi katkestamise korral alustati seda uuesti. Põhjuslik seos on kindlaks tehtud, kuigi toimemehhanism ei ole selge. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada suurenenud verejooksuohu võimalusest.

Hüperglükeemia

Retroviirusevastast ravi (sh proteaasi inhibiitoreid) saavatel patsientidel on kirjeldatud suhkurtõve esmast avaldumist, hüperglükeemiat või olemasoleva suhkurtõve süvenemist. Mõnel juhul oli

hüperglükeemia raskekujuline ja mõnel juhul kaasnes ka ketoatsidoos. Paljudel neist patsientidest esinesid muud haigusseisundid, millest mõned vajasid ravi preparaatidega, mida on seostatud suhkurtõve või hüperglükeemia tekkega. Veresuhkru taset tuleb mõõta enne Telzir-ravi alustamist ning regulaarselt ravi ajal.

Lipodüstroofia

HIV-infektsiooniga patsientidel on kombineeritud retroviirusevastast ravi seostatud keha rasva ümberjaotumisega (lipodüstroofia). Selle pikaajalised tagajärjed ei ole praegu teada. Ka selle tekkemehhanismi kohta on teadmised vähesed. Hüpoteesina on esitatud seost vistseraalse lipomatoosi ja proteaasi inhibiitorite ning lipoatroofia ja nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite vahel. Suuremat lipodüstroofia riski on seostatud individuaalsete teguritega, nagu kõrgem eluiga, ja ravimiga seotud teguritega, nagu retroviirusevastase ravi pikem kestus ja sellega seotud metaboolsed häired. Arstlik läbivaatus peab hõlmama rasva ümberjaotumisnähtude hindamist.

Lipiididesisalduse suurenemine

Ravi fosamprenaviiriga on põhjustanud triglütseriidide ja kolesterooli kontsentratsiooni suurenemist. Triglütseriidide ja kolesterooli sisaldust tuleb määrata enne Telzir-ravi alustamist ja regulaarselt ravi ajal (vt lõik 4.8).

Lipiidide ainevahetushäireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis carinii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Osteonekroos:

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamist, rasket immuunsupressiooni ja kõrget kehamassi indeksit), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Fosamprenaviiri ja ritonaviiri koosmanustamisel võivad ülekaalus olla ritonaviiri metaboolsed koostoimed, sest ritonaviir on tugevam CYP3A4 inhibiitor. Seetõttu tuleb enne Telzir’i ja ritonaviiri kooskasutamise alustamist tutvuda ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega. Ritonaviir inhibeerib ka CYP2D6, kuid vähemal määral kui CYP3A4. Ritonaviir indutseerib CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 ja glükuronosüültransferaasi.

Lisaks metaboliseeruvad nii fosamprenaviiri aktiivne metaboliit amprenaviir kui ritonaviir põhiliselt maksas CYP3A4 vahendusel. Seetõttu võivad kõik ravimid, mis metaboliseeruvad samal teel või muudavad CYP3A4 aktiivsust, muuta amprenaviiri ja ritonaviiri farmakokineetikat. Sarnaselt võib fosamprenaviiri ja ritonaviiri koosmanustamine muuta teiste samal teel metaboliseeruvate toimeainete farmakokineetikat.

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Kui ei ole teisiti täpsustatud, on allpool toodud uuringud läbi viidud fosamprenaviiri/ritonaviiri soovitatud annustega (st 700/100 mg kaks korda päevas) ja koostoimeid on hinnatud püsikontsentratsiooni tingimustes pärast ravimite manustamist 10...21 päeva vältel.

Ravimrühm

Koostoimed

Geomeetriline keskmine muutus (%)

(Võimalik mehhanism)

Soovitused seoses koosmanustamisega

RETROVIIRUSEVASTASED RAVIMID

Mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid:

Efavirens

600 mg üks kord päevas

Kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole täheldatud.

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Nevirapiin

200 mg kaks korda päevas

Kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole täheldatud.

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Etraviriin

(Uuring läbi viidud 8 patsiendil)

Amprenaviir AUC ↑ 69%

Amprenaviir Cmin↑ 77%

Amprenaviir Cmax↑ 62%

Etraviriin AUC ↔a

Etraviriin Cmin↔a

Etraviriin Cmax↔a

a võrdlus põhineb varasematel kontrollandmetel

Telzir’i annus võib vajada vähendamist (suukaudse (suspensiooni kasutamisel)

Nukleosiid-/nukleotiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid:

Abakaviir

Lamivudiin

Zidovudiin

Amprenaviiriga läbi viidud uuring.

FPV/RTV koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.

Kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole oodata.

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Didanosiini närimistablett

Koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.

Kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole oodata.

Annuste eraldamine või korrigeerimine ei ole vajalik (vt antatsiidid).

Didanosiini gastroresistentne kapsel

Koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.

Kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole oodata.

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Tenofoviir

300 mg üks kord päevas

Kliiniliselt olulisi koostoimeid ei ole täheldatud.

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Proteaasi inhibiitorid:

Vastavalt kehtivatele ravijuhistele ei soovitata üldiselt kahe proteaasi inhibiitori kooskasutamist

Lopinaviir / ritonaviir

400 mg/100 mg

kaks korda päevas

Lopinaviir / ritonaviir

533 mg/133 mg kaks korda päevas

(Telzir 1400 mg kaks korda päevas)

Lopinaviir: Cmax 30%

Lopinaviir: AUC  37%

Lopinaviir: Cmin  52%

Amprenaviir: Cmax  58%

Amprenaviir: AUC  63%

Amprenaviir: Cmin  65%

Lopinaviir: Cmax ↔*

Lopinaviir: AUC ↔*

Lopinaviir: Cmin ↔*

* võrreldes lopinaviiri / ritonaviiriga 400 mg/100 mg kaks korda päevas

Amprenaviir: Cmax  13%*

Amprenaviir: AUC  26%*

Amprenaviir: Cmin  42 %*

* võrreldes fosamprenaviiri / ritonaviiriga 700 mg/100 mg kaks korda päevas

(Kombineeritud CYP3A4 indutseerimine/inhibeerimine, Pgp indutseerimine)

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.

Indinavir

Saquinavir

Nelfinavir

Koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.

Ei saa anda annustamissoovitusi.

Atazanaviir

300 mg üks kord päevas

Atazanaviir: Cmax  24%*

Atazanaviir: AUC 22%* Atazanaviir: Cmin ↔*

*võrreldes atazanaviiri/ ritonaviiriga 300 mg/ 100 mg üks kord päevas

Amprenaviir: Cmax ↔

Amprenaviir: AUC ↔

Amprenaviir: Cmin ↔

Annuse korrigeerimine ei ole vajalik.

Integraasi inhibiitorid

Raltegraviir

400 mg kaks korda päevas

Tühja kõhuga

Amprenaviir:

Cmax ↓ 14% (-36%; +15%)

AUC ↓ 16% (-36%; +8%)

Cmin ↓ 19% (-42%; +13%)

Raltegraviir:

Cmax ↓ 51% (-75%; -3%)

AUC ↓ 55% (-76%; -16%)

Cmin ↓ 36 % (-57%; -3%)

Täis kõhuga

Amprenaviir:

Cmax ↓25% (-41%; -4%)

AUC ↓25% (-42%; -3%)

Cmin ↓ 33% (-50%; -10%)

Raltegraviir:

Cmax ↓56% (-70%; -34%)

AUC ↓54% (-66%; -37%)

Cmin ↓ 54 % (-74%; -18%)

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Nii amprenaviiri kui raltegraviiri puhul täheldatud ekspositsiooni ja Cmin väärtuste oluline vähenemine (eriti täis kõhuga) võib viia viroloogilise ravivastuse kadumiseni patsientidel.

ANTIARÜTMIKUMID

Amiodaroon

Bepridiil

Kinidiin

Flekainiid

Propafenoon

Amiodaroon: oodatav 

Bepridiil: oodatav 

Kinidiin: oodatav 

(CYP3A4 inhibeerimine FPV/RTV poolt)

Flekainiid: oodatav 

Propafenoon: oodatav 

(CYP2D6 inhibeerimine RTV poolt)

Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Võimalik tõsiste ja/või eluohtlike reaktsioonide (nt südame rütmihäirete) teke.

ERGOTAMIINI DERIVAADID

Dihüdroergotamiin

Ergotamiin

Ergonoviin

Metüülergonoviin

Dihüdroergotamiin: oodatav 

Ergonoviin: oodatav 

Ergotamiin: oodatav 

Methüülergonoviin: oodatav 

(CYP3A4 inhibeerimine FPV/RTV poolt)

Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Võimalik tõsiste ja/või eluohtlike reaktsioonide teke (nt äge ergotamiinimürgistus, mida iseloomustab perifeerne vasospasm ning jäsemete ja muude kudede isheemia).

SEEDETRAKTI MOTOORIKAT SOODUSTAVAD AINED

Tsisapriid

Tsisapriid: oodatav 

(CYP3A4 inhibeerimine FPV/RTV poolt)

Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Võimalik tõsiste ja/või eluohtlike reaktsioonide (nt südame rütmihäirete) teke.

ANTIHISTAMIIINIKUMID (HISTAMIINI H1 RETSEPTORITE ANTAGONISTID)

Astemisool

Terfenadiin

Astemisool: oodatav 

Terfenadiin: oodatav 

(CYP3A4 inhibeerimine FPV/RTV poolt)

Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Võimalik tõsiste ja/või eluohtlike reaktsioonide (nt südame rütmihäirete) teke.

NEUROLEPTIKUMID

Pimosiid

Pimosiid: oodatav 

(CYP3A4 inhibeerimine FPV/RTV poolt)

Vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Võimalik tõsiste ja/või eluohtlike reaktsioonide (nt südame rütmihäirete) teke.

INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID

Antibakteriaalsed ravimid:

Klaritromütsiin

Amprenaviiriga läbi viidud uuring.

FPV/RTV koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.

Klaritromütsiin: oodatav mõõdukas 

(CYP3A4 inhibeerimine)

Kasutada ettevaatlikult

Erütromütsiin

Koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.

Erütromütsiin: oodatav 

(CYP3A4 inhibeerimine FPV/RTV poolt)

Kasutada ettevaatlikult

Mükobakterivastased ravimid:

Rifabutiin

150 mg ülepäeviti

Rifabutiin: Cmax  14%*

Rifabutiin: AUC(0-48) ↔*

25-O-desatsetüülrifabutiin: Cmax 6-kordne  *

25-O-desatsetüülrifabutiin: AUC(0-48) 11-kordne  *

*võrreldes rifabutiiniga 300 mg üks kord päevas

Võrreldes varasemate andmetega amprenaviiri ekspositsioon ei muutu.

(kombineeritud CYP3A4 indutseerimine/inhibeeri-mine)

25-O-desatsetüülrifabutiini (aktiivne metaboliit) sisalduse suurenemine võib viia rifabutiiniga seotud kõrvaltoimete (eriti uveiidi) esinemissageduse suurenemiseni.

Soovitatav on rifabutiini tavaannuse 75% vähendamine (st 150 mg-ni ülepäeviti). Vajalikuks võib osutuda annuse täiendav vähendamine (vt lõik 4.4).

Rifampitsiin

600 mg üks kord päevas

(Amprenaviir ilma ritonaviirita)

FPV/RTV koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud

Amprenaviir: AUC  82%

Oodatav märkimisväärne APV 

(CYP3A4 indutseerimine rifampitsiini poolt)

Vastunäidustatud (vt lõik 4.3)

Amprenaviiri AUC langus võib viia viroloogilise ravivastuse kadumiseni ja resistentsuse tekkimiseni. Kui ekspositsiooni langust püüti ületada teiste koos ritonaviiriga manustatavate proteaasi inhibiitorite annuse suurendamise teel, täheldati maksakõrvaltoimete suurt esinemissagedust.

Seentevastased ravimid:

Ketokonasool

200 mg üks kord päevas nelja päeva jooksul

Itrakonasool

Koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.

Ketokonasool: Cmax  25% Ketokonasool: AUC  2,69 korda.

Amprenaviir: Cmax ↔

Amprenaviir: AUC ↔

Amprenaviir: Cmin ↔

Itrakonasool: oodatav 

(CYP3A4 inhibeerimine FPV/RTV poolt)

Ei soovitata kasutada ketokonasooli või itrakonasooli suuri annuseid (>200 mg ööpäevas).

ANTATSIIDID, HISTAMIINI H2 RETSEPTORITE ANTAGONISTID JA PROOTONPUMBA INHIBIITORID

Antatsiidi suspensiooni ühekordne 30 ml annus (vastab 3,6 grammile alumiiniumhüdroksiidile ja 1,8 grammile magneesiumhüdroksiidile)

(Telzir’i 1400 mg ühekordne annus)

Ranitidiin

300 mg ühekordne annus

(Telzir’i 1400 mg ühekordne annus)

Esomeprasool 20 mg üks kord päevas

Amprenaviir: Cmax  35%

Amprenaviir: AUC  18%

Amprenaviir: Cmin (C12h) ↔

Amprenaviir: Cmax  51%

Amprenaviir: AUC  30%

Amprenaviir: Cmin (C12h) ↔

Amprenaviiri Cmax ↔

Amprenaviiri AUC ↔

Amprenaviiri Cmin (C12h) ↔

(Mao pH tõus)

Antatsiidide, prootonpumba inhibiitorite või histamiini H2 retseptori antagonistide annust ei ole vaja muuta.

ANTIKONVULSANDID

Fenütoiin

300 mg üks kord päevas

Fenütoiin: Cmax  20%

Fenütoiin: AUC  22%

Fenütoiin: Cmin  29%

(CYP3A4 mõõdukas indutseerimine FPV/RTV poolt)

Amprenaviir: Cmax ↔

Amprenaviir: AUC  20%

Amprenaviir: Cmin  19%

Soovitatav on fenütoiini plasmakontsentratsiooni jälgimine ja vajadusel fenütoiini annuse suurendamine.

Fenobarbitaal

Karbamasepiin

Koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.

Amprenaviir: oodatav 

(mõõdukas CYP3A4 indutseerimine)

Kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.4).

Lidokaiin

(süsteemne manustamine)

Koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.

Lidokaiin: oodatav 

(CYP3A4 inhibeerimine FPV/RTV poolt)

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4).

Halofantriin

Koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.

Halofantriin: oodatav 

(CYP3A4 inhibeerimine FPV/RTV poolt)

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4).

PDE5 INHIBIITORID

Sildenafiil

Vardenafiil

Tadalafiil

Koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.

PDE5 inhibiitorid: oodatav 

(CYP3A4 inhibeerimine FPV/RTV poolt)

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav. Võib põhjustada PDE5 inhibiitoriga seotud kõrvaltoimete, sealhulgas hüpotensiooni, nägemishäirete ja priapismi sagenemist (vt PDE5 inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõte). PDE5 inhibiitorite kasutamisel koos Telzir’i/ritonaviiriga tuleb patsiente hoiatada nende võimalike kõrvaltoimete suhtes (vt lõik 4.4). Tähtis on teada, et Telzir’i ja väikeses annuses ritonaviiri manustamine koos pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks kasutatava sildenafiiliga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

INHALEERITAVAD/NASAALSED STEROIDID

Flutikasoonpropionaat

50 μg ninasiseselt 4 korda päevas 7 päeva jooksul

(Ritonaviiri 100 mg kapslid kaks korda päevas 7 päeva jooksul)

Flutikasoonpropionaat: 

Organismi kortisooli tase:  86%.

Flutikasooni kõrge süsteemse ekspositsiooni mõju ritonaviiri plasmakontsentratsioonile on teadmata.

Tugevamat toimet võib oodata flutikasoonpropionaadi inhaleerimisel.

(CYP3A4 inhibeerimine FPV/RTV poolt)

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav võimalik kasu ületab kortikosteroidi süsteemse toimega seotud ohud (vt lõik 4.4). Kaaluda tuleb glükokortikoidi annuse vähendamist, jälgides hoolikalt lokaalseid ja süsteemseid toimeid, või üleminekut glükokortikoidile, mis ei ole CYP3A4 substraat (nt beklometasoon). Glükokortikoidide ärajätmisel võib olla vaja annust pikema perioodi vältel järk-järgult vähendada (vt lõik 4.4).

ALFA1-ADRENOBLOKAATOR

Alfusosiin

Võimalik on alfusosiini kontsentratsiooni suurenemine, mille tagajärjel võib tekkida hüpotensioon. Koostoime mehhanism on CYP3A4 inhibeerimine fosamprenaviiri/ritonaviiri poolt.

TELZIR’i/ritonaviiri manustamine koos alfusosiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

TAIMSED PREPARAADID

Naistepuna (Hypericum perforatum)

Amprenaviir: oodatav 

(CYP3A4 indutseerimine naistepuna poolt)

Naistepuna sisaldavaid taimseid preparaate ei tohi Telzir’iga kombineerida (vt lõik 4.3). Kui patsient juba kasutab naistepuna, kontrollida amprenaviiri, ritonaviiri sisaldust ja HIV RNA taset ning lõpetada naistepuna kasutamine. Pärast naistepuna ärajätmist võib suureneda amprenaviiri ja ritonaviiri sisaldus. Indutseeriv toime võib püsida vähemalt 2 nädalat pärast naistepunaga ravi lõpetamist.

HMG-COA REDUKTAASI INHIBIITORID

Lovastatiin

Simvastatiin

Koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.

Lovastatiin: oodatav 

Simvastatiin: oodatav 

(CYP3A4 inhibeerimine FPV/RTV poolt)

Vastunäidustatud (vt lõik 4.3)

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid võivad suurtes kontsentratsioonides põhjustada müopaatiat, kaasa arvatud rabdomüolüüsi.

Soovitatav on pravastatiini või fluvastatiini kasutamine, sest nende metabolism ei sõltu CYP3A4-st ning ei ole oodata koostoimeid proteaasi inhibiitoritega (vt lõik 4.4).

Atorvastatiin

10 mg üks kord päevas 4 päeva jooksul

Atorvastatiin: Cmax  184%

Atorvastatiin: AUC  153%

Atorvastatiin: Cmin  73%

Amprenaviir: Cmax ↔

Amprenaviir: AUC ↔

Amprenaviir: Cmin ↔

(CYP3A4 inhibeerimine FPV/RTV poolt)

Atorvastatiini ei tohi kasutada suuremas annuses kui 20 mg ööpäevas ning hoolikalt tuleb jälgida atorvastatiini võimalikku toksilisust.

IMMUNOSUPPRESSANDID

Tsüklosporiin

Rapamütsiin

Takroliimus

Koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.

Tsüklosporiin: oodatav 

Rapamütsiin: oodatav 

Takroliimus: oodatav 

(CYP3A4 inhibeerimine FPV/RTV poolt)

Soovitatav on immunosupressandi terapeutilise kontsentratsiooni sage jälgimine kuni taseme stabiliseerumiseni (vt lõik 4.4).

BENSODIASEPIINID

Midasolaam

Koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.

Midasolaam: oodatav  (3...4 korda parenteraalse midasolaami puhul)

Teiste proteaasi inhibiitorite kasutamisel saadud andmete põhjal on midasolaami oodatav plasmakontsentratsioon oluliselt suurem midasolaami suukaudsel manustamisel.

(CYP3A4 inhibeerimine FPV/RTV poolt)

Telzir’i/ritonaviiri ei tohi kasutada koos suukaudselt manustatava midasolaamiga (vt lõik 4.3) ning Telzir’i/ritonaviiri manustamisel koos parenteraalse midasolaamiga peab olema ettevaatlik.

Kui Telzir’i/ritonaviiri manustatakse koos parenteraalse midasolaamiga, peab see aset leidma intensiivravi- või sarnases osakonnas, kus on tagatud hoolikas kliiniline jälgimine ja vajalik ravi hingamisdepressiooni ja/või pikaajalise sedatsiooni tekkimisel. Kaaluda tuleb midasolaami annuse korrigeerimist, eriti kui manustatakse rohkem kui midasolaami ühekordne annus.

TRITSÜKLILISED ANTIDEPRESSANDID

Desipramiin

Nortirptüliin

Koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.

Tritsükliline antidepressant: oodatav 

(kerge CYP2D6 inhibeerimine RTV poolt)

Soovitatav on tritsükliliste antidepressantide ravi- ja kõrvaltoimete hoolikas jälgimine (vt lõik 4.4).

OPIOIDID

Metadoon

≤200 mg üks kord päevas

(R-) metadoon: Cmax  21%

(R-) metadoon: AUC  18%

(CYP indutseerimine FPV/RTV poolt)

(R-) metadooni (aktiivne enantiomeer) oodatav langus ei ole kliiniliselt oluline.

Ettevaatusabinõuna tuleb patsiente jälgida võõrutussündroomi suhtes.

SUUKAUDSED ANTIKOAGULANDID

Varfariin

Teised suukaudsed antikoagulandid

Koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.

Antitrombootilise toime võimalik  või .

(CYP2C9 indutseerimine ja/või inhibeerimine RTV poolt)

Rahvusvahelise normaliseeritud suhte (INR) sagedasem jälgimine (vt lõik 4.4).

SUUKAUDSED KONTRATSEPTIIVID

Etinüülöstradiool 0,035 mg/ noretisteroon 0,5 mg üks kord päevas

Etinüülöstradiool: Cmax 28%

Etinüülöstradiool: AUC 37%

Noretisteroon: Cmax 38%

Noretisteroon: AUC 34%

Noretisteroon: Cmin  26

(CYP3A4 indutseerimine FPV/RTV poolt)

Amprenaviir: Cmax ↔*

Amprenaviir: AUC ↔*

Amprenaviir: Cmin ↔*

* võrreldes varasemate andmetega

Ritonaviir: Cmax 63%*

Ritonaviir: AUC 45%*

* võrreldes varasemate andmetega

Mõnedel inimestel on tekkinud kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine.

Viljastumisvõimelistel naistel soovitatakse kasutada alternatiivseid rasestumisvastaseid meetodeid (vt lõik 4.4).

SELEKTIIVSED SEROTONIINI TAGASIHAARDE INHIBIITORID (SSRId)

Paroksetiin

20 mg üks kord päevas

Paroksetiin: Cmax  51%

Paroksetiin: AUC 55%

Amprenaviir: Cmax ↔*

Amprenaviir: AUC ↔*

Amprenaviir: Cmin ↔*

* võrreldes varasemate andmetega

Mehhanism teadmata.

Soovitatav on paroksetiini annuse tiitrimine antidepressiivse toime kliinilise hinnangu alusel. Püsiannuses paroksetiini saavatel patsientidel, kes alustavad Telzir’i ja ritonaviiri kasutamist, tuleb jälgida antidepressiivset toimet.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus

Puudub fosamprenaviiri kliinilise kasutamise kogemus rasedatel. Loomkatsetes täheldati mõningaid arenguhäireid amprenaviiri süsteemsete plasmakontsentratsioonide (AUC) juures, mis on madalamad terapeutilistest kontsentratsioonidest Telzir-ravi saavatel patsientidel (vt lõik 5.3). Arvestades madalat ekspositsiooni reproduktsioonitoksilisuse uuringutes, ei ole Telzir’i potentsiaalne arengutoksilisus täielikult kindlaks tehtud.

Telzir’i tohib raseduse ajal kasutada vaid juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud ohud lootele.

Imetamine

Rottide rinnapiimast leiti amprenaviiriga seotud materjali, kuid ei ole teada, kas amprenaviir eritub inimese rinnapiima. Pre- ja postnataalselt amprenaviiri ja fosamprenaviiriga kokku puutunud rotipoegadel ilmnesid arenguhäired (vt lõik 5.3).

Seetõttu on soovitatav, et Telzir-ravi saavad naised ei toidaks oma lapsi rinnaga. HIV lapsele ülekandumise vältimiseks ei soovitata HIV-infektsiooniga naistel mitte mingil juhul oma lapsi rinnaga toita.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Telzir’i ja ritonaviiri kombinatsiooni toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kaaludes patsiendi autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, tuleb arvesse võtta Telzir’i kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Kõrvaltoimete profiil oli sarnane kõikides täiskasvanutega läbi viidud uuringutes: varem retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidel (APV30002, ESS100732) ja proteaasi inhibiitoriga ravi saanud (kaks korda päevas manustamine, APV30003) patsientidel. See põhineb nendes kolmes uuringus fosamprenaviiri/ritonaviiriga ravitud kokku 864 patsiendilt saadud ohutusandmetel.

Kõige sagedamini (> 5% ravi saanud täiskasvanutest) kirjeldatud kõrvaltoimed fosamprenaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni kasutamisel olid seedetrakti reaktsioonid (iiveldus, kõhulahtisus, kõhuvalu ja oksendamine) ning peavalu. Enamus fosamprenaviiri/ritonaviiri kombinatsioonraviga seotud kõrvaltoimeid olid kerge kuni keskmise raskusega, tekkisid ravi alguses ja olid harva ravi limiteerivad. Kirjeldatud on ka tõsisemaid kõrvaltoimeid, nagu raskekujulised nahalööbed ja maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (vt lõik Valitud kõrvaltoimete kirjeldus).

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelis

Kõrvaltoimed on loetletud MedDRA organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse järgi. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000) või väga harv (< 1/10000) või teadmata.

Järgnevalt toodud kõrvaltoimete kategooriad baseeruvad kliinilistel uuringutel ja müügiloa saamise järgsetel andmetel.

Enamikku järgnevalt toodud kõrvaltoimetest kirjeldati kolmes suures täiskasvanutega läbiviidud kliinilises uuringus, kus kõrvaltoimed, mis olid vähemalt keskmise raskusega (2. aste või rohkem) ja mida esines vähemalt 1% patsientidest ning mis olid uurijate hinnangul tingitud uuringutes kasutatud ravimitest.

Elundsüsteem

Kõrvaltoime

Esinemissagedus

Närvisüsteemi häired

Peavalu, pearinglus, suu paresteesia

Sage

Seedetrakti häired

Kõhulahtisus

Väga sage

Vedel iste, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu

Sage

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Stevens-Johnsoni sündroom

Angioödeem

Lööve (vt tekst „lööve/ nahareaktsioonid” allpool)

Harv

Aeg-ajalt

Sage

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väsimus

Sage

Uuringud

Vere kolesteroolisisalduse suurenemine

Vere triglütseriidide sisalduse suurenemine

Alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine

Aspartaataminotransferaasi aktiivsuse suurenemine

Lipaasisisalduse suurenemine

Väga sage

Sage

Sage

Sage

Sage

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lööve / nahareaktsioonid: ravi ajal võivad tekkida erütematoossed või makulopapuloossed nahalööbed koos sügelusega või ilma. Lööve taandub üldjuhul spontaanselt, ilma et oleks vaja katkestada ravi fosamprenaviiri ja ritonaviiriga.

Harva on tekkinud raske või eluohtliku lööbe juhud, sealhulgas Stevens-Johnsoni sündroom. Ravi fosamprenaviiri ja ritonaviiriga tuleb kindlasti lõpetada juhul, kui tekib raskekujuline lööve või kerge või keskmise raskusega lööve koos süsteemsete või limaskesta sümptomitega (vt lõik 4.4).

Kõrvalekalded vere biokeemilistes analüüsides: kõrvalekalded vere biokeemilistes analüüsides (3. või 4. aste), mis olid võimalikult fosamprenaviiri ja ritonaviiriga seotud ja mida kirjeldati 1% või enamal patsientidest, olid järgmised: ALAT ja ASAT aktiivsuse suurenemine (sage), seerumi lipaasi (sage) ja triglütseriidide (sage) sisalduse suurenemine.

Lipodüstroofia: kombineeritud retroviirusevastast ravi on HIV-infektsiooniga patsientidel seostatud keha rasva ümberjaotumisega (lipodüstroofia), sh perifeerse ja näopiirkonna nahaaluse rasva vähenemise, kõhuõõnesisese rasva hulga suurenemise, rindade hüpertroofia ja rasva kogunemisega dorsotservikaalpiirkonda (härja turi) (vt lõik 4.4).

Metaboolsed häired: kombineeritud retroviirusevastast ravi on seostatud ainevahetushäiretega, nagu hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliiniresistentsus, hüperglükeemia ja hüperlaktateemia (vt lõik 4.4).

Hüperglükeemia: retroviirusevastaseid proteaasi inhibiitoreid saavatel patsientidel on kirjeldatud suhkurtõve esmast avaldumist, hüperglükeemiat või olemasoleva suhkurtõve süvenemist (vt lõik 4.4).

Rabdomüolüüs: proteaasi inhibiitorite, täpsemalt nukleosiidi analoogide kasutamisel on kirjeldatud kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemist, müalgiat, müosiiti ja harva rabdomüolüüsi.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele (vt lõik 4.4).

Osteonekroos: Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi. Selle kõrvaltoime esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Lapsed / muud patsiendirühmad

Lapsed ja noorukid:

Üldiselt olid nimetatud 126 lapsel ja noorukil täheldatud kõrvaltoimed sarnased täiskasvanute omadega. Ravimiga seotud kõrvaltoimed olid sagedasemad uuringus APV20003 (55%), kus fosamprenaviiri/ritonaviiri manustati üks kord ööpäevas, võrreldes uuringuga APV29005 (39%), kus fosamprenaviiri/ritonaviiri manustati kaks korda ööpäevas. andmed kõrvaltoimete kohta lastel ja noorukitel pärinevad kahe uuringu (APV29005 ja APV20003) integreeritud ohutusandmebaasist, milles 126 HIV-1 infektsiooniga 2…18-aastast last ja noorukit said fosamprenaviiri koos ritonaviiriga ning nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitoriga (täpsem teave igas vanusegrupis kasutatud annuste kohta on toodud lõigus 5.1). 70%-l lastest ja noorukitest kestis ravi kauem kui 48 nädalat.

Hemofiiliaga patsiendid: retroviirusevastaseid proteaasi inhibiitoreid saavatel hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud spontaansete verejooksude esinemissageduse suurenemist (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Telzir’il teadaolev antidoot puudub. Ei ole teada, kas amprenaviir on organismist eemaldatav peritoneaaldialüüsi või hemodialüüsi teel. Üleannustamise korral tuleb patsienti jälgida mürgistusnähtude suhtes (vt lõik 4.8) ja vajadusel rakendada standardset toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: viirustevastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitor, ATC-kood: J05AE07

Toimemehhanism

Fosamprenaviiri puhul täheldatud in vitro viirusevastane aktiivsus on tingitud amprenaviiri minimaalsest sisaldusest. Amprenaviir on HIV-1 proteaasi konkureeriv inhibiitor. Amprenaviir seondub HIV-1 proteaasi aktiivse saidiga ning hoiab seeläbi ära viiruse gag ja gag-pol eellasvalkude protsessimise, mille tulemusena moodustuvad ebaküpsed mitteinfektsioossed viiruspartiklid.

Kombinatsiooni 700 mg fosamprenaviiri kaks korda päevas ja 100 mg ritonaviiri kaks korda päevas kasutamisel saavutatakse amprenaviiri plasmakontsentratsioonid (andmed uuringust APV30003 varem

retroviirusevastast ravi saanud patsientidel), mille tulemusena on Cmin/IC50 ja Cmin/IC95 proteiin - kohandatud keskmised suhted vastavalt 21,7 (vahemik 1,19...240) ja 3,21 (vahemik 0,26...30,0).

In vitro viirusevastane aktiivsus

Amprenaviiri in vitro viirusevastast aktiivsust HIV-1 IIIB vastu hinnati nii akuutselt kui krooniliselt infitseeritud lümfoblastide rakuliinides (MT-4, CEM-CCRF, H9) ja perifeerse vere lümfotsüütides. Amprenaviiri 50% inhibeeriv kontsentratsioon (IC50) oli 0,012...0,08 μM akuutselt infitseeritud rakkudes ja 0,41 μM krooniliselt infitseeritud rakkudes (1 μM = 0,50 μg/ml). Seos amprenaviiri in vitro HIV-1 vastase toime ja HIV-1 replikatsiooni inhibeerimise vahel inimestel on kindlaks tegemata.

Resistentsus

In vivo

a) Varem retroviirusevastast ravi või PI-ravi mittesaanud patsiendid

Amprenaviiri/fosamprenaviiri arendusprogrammide käigus on hinnatud mitmesuguseid raviskeeme koos samaaegselt kasutatava ritonaviiriga või ilma. Nende raviskeemide kasutamisel viroloogilise ravivastuseta proovide analüüsimisel on kindlaks tehtud neli põhilist resistentsuse rada: V32I+I47V, I50V, I54L/M ja I84V. Lisaks täheldati järgmisi mutatsioone, mis võivad kaasa aidata resistentsuse tekkimisele: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V ja I93L.

Kui varem retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidel kasutati fosamprenaviiri/ritonaviiri heakskiidetud annuseid, siis nagu teistegi ritonaviiriga potentseeritud PI raviskeemide puhul, täheldati kirjeldatud mutatsioone harva. 434-st varem retroviirusevastast ravi mittesaanud patsiendist, kes said uuringus ESS100732 fosamprenaviiri/ritonaviiri 700 mg/100 mg kaks korda päevas, tekkis kuueteistkümnel 48. nädalaks viroloogilise ravivastuse kadumine, genotüpiseeriti 14 isolaati. Kolmes isolaadis 14-st esinesid proteaasi resistentsusmutatsioonid. Igas isolaadis täheldati ühte resistentsusmutatsiooni: vastavalt K20K/R, I54I/L ja I93I/L.

14-st viroloogilise ravivastuseta lapsest 13-lt (kokku värvati 59 varem PI-ravi mittesaanud patsienti) saadud isolaatide genotüpiseerimise analüüsis demonsteeritud resistentsuse mudelid olid sarnased täiskasvanutel täheldatuga.

b) Varem PI-ravi saanud patsiendid

Amprenaviir

Varem PI-ravi saanud patsientidel läbi viidud uuringus PRO30017 (amprenaviir 600 mg / ritonaviir 100 mg kaks korda päevas alluuringutes A ja B vastavalt 80 ja 37 patsiendiga) tekkisid viroloogilise ravivastuse mittesaavutanud patsientidel järgmised mutatsioonid: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M ja I93L/M.

Fosamprenaviir

Varem PI-ravi saanud patsientidel läbi viidud uuringus APV30003 ja selle jätku-uuringus APV30005 (fosamprenaviir 700 mg / ritonaviir 100 mg kaks korda päevas: n=107), tekkisid 96 nädala jooksul viroloogilise ravivastuse mittesaavutanud patsientidel järgmised mutatsioonid: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V ja L90M.

Laste uuringutes APV20003 ja APV29005 raviti 67 varem PI-ravi saanud patsienti fosamprenaviiri/ritonaviiriga ning 22-st genotüpiseeritud viroloogilise ravivastuseta isolaadist üheksal

patsiendil leiti ravi tagajärjel tekkinud proteaasi mutatsioone. Mutatsioonid olid sarnased nendega, mida on kirjeldatud varem PI-ravi saanud täiskasvanutel, keda raviti fosamprenaviiri/ritonaviiriga.

Antiviraalne aktiivsus vastavalt genotüübilisele/fenotüübilisele resistentsusele

Amprenaviiri/ritonaviiri või fosamprenaviiri/ritonaviiri aktiivsuse hindamiseks PI-resistentsete isolaatidega isikutel võib kasutada genotüübilise interpretatsiooni süsteeme. Kehtiv (juuli 2006) ANRS AC-11 algoritm fosamprenaviiri / ritonaviiri kohta defineerib resistentsust kui mutatsioonide V32I+I47A/V või I50V esinemist või vähemalt nelja mutatsiooni järgnevate seast: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V ja L90M ning on seotud suurenenud fenotüübilise resistentsusega fosamprenaviiri + ritonaviiri suhtes ning samuti vähenenud tõenäosusega viroloogilise ravivastuse saavutamiseks (resistentsus). Järeldused vastavate mutatsioonide või nende kombinatsioonide tähtsuse kohta võivad muutuda täiendavate andmete ilmnemisel ning resistentsuse testide tulemuste analüüsimisel soovitatakse alati tutvuda kehtivate interpretatsiooni süsteemidega.

Genotüübilise resistentsuse testimisel põhinevad analüüsid.

Amprenaviiri/ritonaviiri või fosamprenaviiri/ritonaviiri aktiivsuse hindamiseks PI-resistentsete isolaatidega isikutel võib kasutada kliiniliselt valideeritud fenotüübilise interpretatsiooni süsteeme koos genotüübiliste andmetega. Diagnostiliste resistentsustestide firmad on välja töötanud fosamprenaviiri/ritonaviiri kliinilised fenotüübilised cut-off punktid, mida saab kasutada resistentsustesti tulemuste tõlgendamiseks.

Fenotüübilise resistentsuse testimisel põhinevad analüüsid.

Kliiniline kogemus

Ritonaviiriga potentseeritud fosamprenaviiri kasutamise kliiniline kogemus on saadud põhiliselt kahest avatud uuringust, üks viidi läbi retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidel (uuring ESS100732) ja üks uuring retroviirusevastast ravi saanud patsientidel võrdluses lopinaviiri/ritonaviiriga (uuring APV30003). Mõlemas nendes uuringutes võrreldi fosamprenaviir/ritonaviiri lopinaviiri/ritonaviiriga.

Retroviirusevastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid

Randomiseeritud avatud uuringus (ESS100732-KLEAN) retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidel oli fosamprenaviiri (700 mg) ja väikeses annuses ritonaviiri (100 mg) kaks korda päevas ja abakaviiri/lamivudiini (600 mg/300 mg) fikseeritud annuste kombinatsioontableti üks kord päevas manustamisel 48 nädala jooksul võrreldav efektiivsus kaks korda päevas manustatud lopinaviiri/ritonaviiriga (400 mg/100 mg), mida manustati kombinatsioonis abakaviiri/lamivudiiniga (600 mg/300 mg üks kord päevas).

Koos ritonaviiriga manustatud fosamprenaviiri ja lopinaviiri/ritonaviiri samaväärsust demonstreeriti patsientide arvu põhjal, kes saavutasid 48. nädalaks plasma HIV-1 RNA taseme < 400 koopiat/ml (esmane tulemusnäitaja). Viroloogilise ravivastuse kadumiseni kulunud aja analüüsis ITT(E) populatsioonis oli < 400 koopiat/ml saavutanud patsientide osakaal 73% (315/434) fosamprenaviiri/ritonaviiri grupis ja 71% (317/444) lopinaviiri/ritonaviiri grupis; erinevuse 95% usaldusvahemik [-4,84%; 7,05%].

Allolevas tabelis on kirjeldatud efektiivsusnäitajad alagruppide kaupa.

Tabel 1. Efektiivsusnäitajad 48. nädalal uuringus ESS100732 (retroviirusevastast ravi mittesaanud täiskasvanud patsiendid)

FPV/RTV 700 mg/100 mg BID (n= 434)

LPV/RTV 400 mg/100 mg BID (n=444)

ITT-E populatsioon

TLOVR analüüs

HIV-1 RNA proportsioon < 400 koopiat/ml

Kõik isikud

72,5 %

71,4%

HIV-1 RNA algväärtus

< 100,000 koopia/ml

69,5 % (n=197)

69,4% (n=209)

HIV-1 RNA algväärtus

≥ 100,000 koopia /ml

75,1% (n=237)

73,2% (n=235)

HIV-1 RNA proportsioon < 50 koopiat/ml

Kõik isikud

66%

65%

HIV-1 RNA algväärtus

< 100,000 koopia /ml

67% (n=197)

64% (n=209)

HIV-1 RNA algväärtus

≥ 100,000 koopia /ml

65% (n=237)

66% (n=235)

Keskmine muutus algväärtusest CD4 rakkudes (rakku/μl)

ITT-E vaatlusanalüüs

176 (n=323)

191 (n=336)

48-nädalase raviperioodi lõpetamise järgselt valiti Euroopa ja Kanada uuringukoha patsiendid osalema kuni 144. nädala jätku-uuringusse, kusjuures nad säilitasid oma raviskeemi nagu see oli pärast esimest randomiseerimist. KLEAN uurigust kaasati jätkuuringusse ainult 22% osalenud esialgsest populatsioonist.

Efektiivsusnäitajad on kirjeldatud allolevas tabelis.

Varem retroviirusevastast ravi saanud täiskasvanud patsiendid

Varem PI-ravi (≤2 proteaasi inhibiitorit) saanud viroloogilise ravivastuseta patsientidel läbi viidud randomiseeritud avatud uuring (APV30003) ei demonstreerinud, et fosamprenaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni (700/100 mg kaks korda päevas või 1400/200 mg üks kord päevas) toime ei ole halvem lopinaviiri / ritonaviiri kombinatsioonist viiruse supressiooni osas, mida mõõdeti plasma HIV-1 RNA keskmise kontsentratsioonikõvera alune pindala miinus algväärtus (AAUCMB) järgi 48 nädala jooksul (esmane tulemusnäitaja). Tulemused pooldasid lopinaviiri / ritonaviiri gruppi, nagu on kirjeldatud allpool.

Kõigil selles uuringus osalevatel patsientidel oli eelnev proteaasi inhibiitori raviskeem olnud ebaefektiivne (seda defineeriti kui plasma HIV-1 RNA taset, mis kordagi ei olnud alla 1000 koopia/ml pärast vähemalt 12 järjestikust ravinädalat, või HIV-1 RNA esialgset supressiooni, mis seejärel saavutas taseme ≥1000 koopia/ml). Kuid uuringusse lülitumisel sai ainult 65% patsientidest PI-d sisaldavat ravi.

Uuringu populatsioon koosnes põhiliselt varem mõõdukat retroviirusevastast ravi saanud patsientidest. Eelneva NRTI-ravi keskmine kestus oli 257 nädalat patsientidel, kes said fosamprenaviiri ja ritonaviiri kaks korda päevas (79% oli eelnevalt saanud 3 või enamat NRTI-d), ning 210 nädalat patsientidel, kes said lopinaviiri/ritonaviiri (64% oli eelnevalt saanud 3 või enamat NRTI-d). Eelneva PI-ravi keskmine kestus oli 149 nädalat patsientidel, kes said fosamprenaviiri ja ritonaviiri kaks korda päevas (49% oli eelnevalt saanud 2 või enamat PI-d), ning 130 nädalat patsientidel, kes said lopinaviiri/ritonaviiri (40% oli eelnevalt saanud 2 või enamat PI-d).

Alljärgnevas tabelis on toodud keskmised AAUCMB väärtused (log10 koopiat/ml) ITT (E) populatsioonis (vaatlusanalüüs) 48. nädalal (primaarne tulemusnäitaja) ja teised efektiivsuse näitajad alagruppide kaupa:

Selgitus: 1GSS kuni OBT: Genotüübilise tundlikkuse skoor kuni optimeeritud taustani. GSS tuletati ANRS 2007 juhiseid kasutades. 2RD=F: Tagasilöök või katkestamine võrdub analüüsi nurjumisega , mis on võrdne TLOVR. FPV/RTV BID – Fosamprenaviir koos ritonaviiriga kaks korda päevas, LPV/RTV BID – Lopinaviir/ritonaviir kaks korda päevas.

Nagu ülatoodud tabel näitab, oli ainult 16 patsienti, kes kandsid algselt vastavalt ANRS skoorile FPV/RTV resistentset viirust. Sellest väikesest alagrupist saadud andmeid, mida analüüsiti edasi GSS alagruppide alusel, tuleb interpreteerida ettevaatusega.

Puuduvad piisavad andmed selleks, et soovitada fosamprenaviiri ja ritonaviiri kasutamist varem intensiivset ravi saanud patsientidel.

Üle 6-aastased lapsed ja noorukid

Fosamprenaviiri tablette ja suukaudset suspensiooni koos ritonaviiri ning NRTI-dega on hinnatud nii varem antiretroviirusravi mittesaanud kui ka varem antiretroviirusravi saanud lastel ja noorukitel. Andmed ravist saadava kasu kohta antud eagrupis pärinevad eelkõige hetkel käigusolevast uuringust APV29005, mis on avatud 48-nädalane uuring, milles hinnatakse fosamprenaviiri farmakokineetilist profiili, ohutust ja retroviirusevastast toimet manustamisel koos ritonaviiriga kaks korda ööpäevas varem HIV-1 proteaasi inhibiitoreid saanud ja mittesaanud 2…18-aastastel patsientidel. Alljärgnevalt on esitatud 24-nädalase raviperioodi tulemused.

APV29005 uuringusse kaasati 25 patsienti vanuses 6…11 aastat (enamus sai fosamprenaviiri/ritonaviiri annuses 18/3 mg/kg kehakaalu kohta kaks korda ööpäevas või täiskasvanute tablettravi skeemi järgi) ja 29 patsienti vanuses 12…18 aastat (enamus sai fosamprenaviiri/ritonaviiri täiskasvanute tablettravi annuses). 27 patsienti (50%) ei olnud varem proteaasi inhibiitoreid saanud, neist omakorda 9 patsienti ei olnud varem üldse retroviirusevastast ravi saanud, ja 27 patsienti (50%) olid varem saanud ravi proteaasi inhibiitoritega. Varasem NRTI-de kasutamine oli ulatuslik, ravi kestvuse mediaan oli varem proteaasi inhibiitoreid mittesaanud ja saanud patsientidel vastavalt 421 ja 389 nädalat. Varasema proteaasi inhibiitorite kasutamise mediaan oli 239 nädalat. Uuringusse kaasamisel oli patsientide plasma HIV-1 RNA taseme mediaanväärtus 4,6 HIV-1 RNA log 10 koopiat/ml (33% patsientidest oli uuringusse kaasamisel >100 000 koopiat/ml) ja CD4+ rakkude protsendi mediaanväärtus 18% (37% patsientidest oli CD4+ rakkude protsent uuringusse kaasamisel <15%).

24-nädalase ravi järgselt saavutas ja säilitas plasma HIV-1 RNA taseme <400 koopiat/ml 70% (19/27) varem proteaasi inhibiitoreid mittesaanud patsientidest ja 56% (15/27) varem proteaasi inhibiitoreid saanud patsientidest (ITT(E), TLOVR). ITT(E) populatsioonis suurenes varem proteaasi inhibiitoreid mittesaanud patsientidel 24. nädalaks CD4+ rakkude protsendi mediaanväärtus 8% ja varem proteaasi inhibiitoreid saanud patsientidel 4%.

Esitatud andmeid kinnitas ka täiendav uuring APV20003, milles kasutati aga APV29005 uuringust erinevat annustamisskeemi.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast suukaudset manustamist hüdrolüüsitakse fosamprenaviir enne süsteemsesse vereringesse jõudmist kiiresti ja peaaegu täielikult amprenaviiriks ja anorgaaniliseks fosfaadiks. Fosamprenaviiri konversioon amprenaviiriks leiab aset põhiliselt sooleepiteelis.

Pärast Telzir’i ja ritonaviiri koosmanustamist on amprenaviiri farmakokineetilisi omadusi hinnatud tervetel täiskasvanutel ja HIV-infektsiooniga patsientidel ning nende kahe grupi vahel ei ole olulisi erinevusi ilmnenud.

Telzir’i tablettide ja suukaudse suspensiooni tühja kõhuga manustamise järgselt olid amprenaviiri AUC∞ väärtused ühesugused, suukaudse suspensiooni manustamise järgselt oli amprenaviiri Cmax 14% kõrgem kui tablettide puhul.

Imendumine

Pärast fosamprenaviiri ühekordse annuse manustamist saabub amprenaviiri maksimaalne kontsentratsioon plasmas umbes 2 tundi pärast manustamist. Fosamprenaviiri AUC väärtused moodustavad üldjuhul alla 1% amprenaviiri vastavatest väärtustest. Fosamprenaviiri absoluutne biosaadavus inimestel ei ole kindlaks tehtud.

Pärast fosamprenaviiri ja amprenaviiri ekvivalentsete annuste korduvat suukaudset manustamist saadi võrreldavad amprenaviiri AUC väärtused; samas olid fosamprenaviiri puhul Cmax väärtused umbes 30% madalamad ja Cmin väärtused umbes 28% kõrgemad.

Ritonaviiri manustamisel koos fosamprenaviiriga suureneb amprenaviiri plasma AUC umbes 2 korda ja plasma Cτ,ss 4...6 korda võrreldes väärtustega, mis saadi fosamprenaviiri kasutamisel monoteraapiana.

Pärast 700 mg fosamprenaviiri ja 100 mg ritonaviiri korduvat suukaudset manustamist kaks korda päevas imendus amprenaviir kiiresti, geomeetriline keskmine (95% CI) püsikontsentratsiooni faasi maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) 6,08 (5,38...6,86) μg/ml saabub umbes 1,5 (0,75...5,0) tundi pärast manustamist (tmax). Amprenaviiri keskmine püsikontsentratsiooni faasi minimaalne plasmakontsentratsioon (Cmin) oli 2,12 (1,77...2,54) μg/ml ja AUC0-tau 39,6 (34,5...45,3) h*μg/ml.

Fosamprenaviiri tablettide manustamisel pärast sööki (standardiseeritud rasvarikas toit: 967 kcal, 67 g rasvu, 33 g valke, 58 g süsivesikuid) ei muutunud amprenaviiri farmakokineetika (Cmax, Tmax või AUC0-∞) võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Telzir’i tablette võib manustada söögiaegadest sõltumatult.

Amprenaviiri manustamist koos greipfruudimahlaga ei seostatud amprenaviiri farmakokineetika kliiniliselt oluliste muutustega.

Jaotumine

Amprenaviiri jaotusruumala pärast Telzir’i manustamist on ligikaudu 430 liitrit (6 l/kg 70 kg kehakaalu puhul), mis näitab suurt jaotusmahtu ja amprenaviiri vaba tungimist süsteemsest vereringest

kudedesse. Telzir’i manustamisel koos ritonaviiriga väheneb see väärtus umbes 40% võrra, mis on tõenäoliselt tingitud amprenaviiri biosaadavuse suurenemisest.

In vitro uuringutes oli amprenaviiri seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 90%. Amprenaviir seondub alfa-1-happe glükoproteiini (AAG) ja albumiiniga, kuid tal on suurem afiinsus AAG suhtes. AAG kontsentratsioon väheneb retroviirusevastase ravi käigus. See muutus viib toimeaine kogukontsentratsiooni vähenemiseni plasmas, kuid seondumata amprenaviiri hulk aktiivse metaboliidi kujul tõenäoliselt ei muutu.

Inimestel tungib amprenaviir tserebrospinaalvedelikku ebaolulistes kogustes. Amprenaviir tungib spermasse, kus selle kontsentratsioon on madalam kui plasmas.

Metabolism

Pärast suukaudset manustamist hüdrolüüsitakse fosamprenaviir läbi sooleepiteeli imendumisel kiiresti ja peaaegu täielikult amprenaviiriks ja anorgaaniliseks fosfaadiks. Amprenaviir metaboliseerub põhiliselt maksas, alla 1% ravimist eritub muutumatul kujul uriiniga. Metabolism toimub peamiselt tsütokroom P450 isoensüümi 3A4 vahendusel. Ritonaviir inhibeerib CYP3A4 ja seeläbi amprenaviiri metabolismi, mille tulemuseks on amprenaviiri plasmakontsentratsiooni suurenemine. Ka amprenaviir on CYP3A4 inhibiitor, kuigi vähemal määral kui ritonaviir. Seetõttu peab olema ettevaatlik, kui Telzir’i ja ritonaviiriga samaaegselt manustatakse ravimeid, mis on CYP3A4 indutseerijad, inhibiitorid või substraadid (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Eliminatsioon

Pärast Telzir’i manustamist on amprenaviiri poolväärtusaeg 7,7 tundi. Telzir’i manustamisel koos ritonaviiriga pikeneb amprenaviiri poolväärtusaeg 15...22 tunnini. Amprenaviiri eliminatsiooni põhimehhanism hõlmab metabolismi maksas, mille tulemusena eritub alla 1% ravimist muutumatul kujul uriiniga, roojas ei ole amprenaviiri sisaldus määratav. Metaboliidid moodustavad ligikaudu 14% manustatud amprenaviiri annusest uriinis ja umbes 75% roojas.

Patsientide erigrupid

Lapsed

Lastel läbi viidud fosamprenaviiri farmakokineetika uuringus manustati 8 lapsele vanuses 12…18 aastat fosamprenaviiri standardses täiskasvanute tablettravi annuses 700 mg kaks korda ööpäevas (koos ritonaviiriga annuses 100 mg kaks korda ööpäevas). Võrreldes varem uuritud täiskasvanud patsientide populatsiooniga, kes said fosamprenaviiri/ritonaviiri annuses 700/100 mg kaks korda ööpäevas, täheldati 12…18-aastastel patsientidel 20% võrra väiksemat plasma amprenaviiri AUC(0-24) väärtust, 23% väiksemat Cmax-i väärtust ja 20% väiksemat Cmin-i väärtust. 6…11-aastastel lastel (n = 9), kellele manustati fosamprenaviiri/ritonaviiri annuses 18/3 mg kaks korda ööpäevas, täheldati võrreldes varem uuritud täiskasvanud patsientide populatsiooniga, kes said fosamprenaviiri/ritonaviiri annuses 700/100 mg kaks korda ööpäevas, 26% võrra suuremat plasma AUC(0-24) väärtust, Cmax-i ja Cmin-i osas erinevust ei täheldatud.

APV20002 on 48 nädalane II faasi avatud uuring milles hinnati fosamprenaviiri farmakokineetikat, ohutust, talutavust ja retroviirusevastast toimet manustamisel koos või ilma ritonaviiriga(ta) 4 nädala kuni <2-aastastel lastel. Võrreldes varem uuritud täiskasvanud patsientide populatsiooniga, kes said fosamprenaviiri/ritonaviiri annuses 700/100 mg kaks korda ööpäevas, täheldati 5 lapsel vanuses 6…<24 kuud, kes said fosamprenaviiri/ritonaviiri annuses 45/7 mg/kg kaks korda ööpäevas, hoolimata ligikaudu 5 korda suuremast fosampernaviiri ja ritonaviiri annusest (mg/kg põhjal) umbes 48% võrra väiksemat plasma amprenaviiri AUC(0-τ) väärtust, 26% väiksemat Cmax-i väärtust ja 29% väiksemat Cτ väärtust. Väga väikeste laste (<2-aastased) kohta ei saa annustamissoovitusi esitada ning Telzir’i kasutamine koos ritonaviiriga ei ole antud patsientide populatsioonis soovitatav (vt lõik 4.2).

Eakad

Üle 65-aastastel patsientidel ei ole fosamprenaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni farmakokineetikat uuritud.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsiente ei ole eraldi uuritud. Alla 1% amprenaviiri terapeutilisest annusest eritub muutumatul kujul uriiniga. Ritonaviiri renaalne kliirens on samuti ebaoluline; seetõttu peaks neerukahjustuse mõju amprenaviiri ja ritonaviiri eliminatsioonile olema minimaalne.

Maksakahjustus

Fosamprenaviir konverteerub inimese organismis amprenaviiriks. Amprenaviiri ja ritonaviiri eliminatsiooni põhimehhanism on metabolism maksas.

Plasma amprenaviiri farmakokineetikat hinnati 14-päevases korduvate annuste uuringus kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega HIV-1 infektsiooniga täiskasvanutel, kes said fosamprenaviiri koos ritonaviiriga ning keda võrreldi normaalse maksafunktsiooniga kontrollisikutega.

Kerge maksakahjustusega isikutel (Child-Pugh skoor 5...6), kes said fosamprenaviiri 700 mg kaks korda ööpäevas koos vähendatud annustamissagedusega ritonaviiriga 100 mg üks kord ööpäevas, oli veidi kõrgem plasma amprenaviiri Cmax (17%), veidi suurem plasma amprenaviiri AUC(0-12) (22%), sarnased plasma kogu amprenaviiri C12 väärtused ja ligikaudu 117% suuremad plasma seondumata amprenaviiri C12 väärtused normaalse maksafunktsiooniga isikutega võrreldes, kes said tavaannustes fosamprenaviiri / ritonaviiri 700 mg/100 mg kaks korda ööpäevas.

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh skoor 7...9) olid vähendatud annuses fosamprenaviiri (450 mg kaks korda ööpäevas) koos vähendatud annustamissagedusega ritonaviiriga (100 mg üks kord ööpäevas) manustamisel plasma amprenaviiri Cmax ja AUC(0-12) sarnased, kuid plasma kogu amprenaviiri C12 väärtused olid ligikaudu 35% madamad ja plasma seondumata amprenaviiri C12 väärtused ligikaudu 88% suuremad kui normaalse maksafunktsiooniga isikutel, kes said tavaannustes fosamprenaviiri / ritonaviiri 700 mg/100 mg kaks korda ööpäevas.

Raske maksakahjustusega isikutel (Child-Pugh skoor 10...13), kes said fosamprenaviiri vähendatud annuses 300 mg kaks korda ööpäevas koos vähendatud annustamissagedusega ritonaviiriga 100 mg üks kord ööpäevas, olid amprenaviiri Cmax 19% ja AUC(0-12) 23% ning C12 väärtused 38% madalamad (kuid sarnased plasma seondumata amprenaviiri C12 väärtused) kui normaalse maksafunktsiooniga isikutel, kes said fosamprenaviiri ja ritonaviiri tavaannustes 700 mg / 100 mg kaks korda ööpäevas. Hoolimata ritonaviiri annustamissageduse vähendamisest olid raske maksakahjustusega isikutel ritonaviiri Cmax 64%, AUC(0-24) 40% ja C12 38% kõrgemad kui normaalse maksafunktsiooniga isikutel, kes said fosamprenaviiri ja ritonaviiri tavaannustes 700 mg / 100 mg kaks korda ööpäevas.

Fosamprenaviir koos ritonaviiriga oli kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega patsientidel üldiselt hästi talutav ning nende raviskeemide kasutamisel oli kõrvaltoimete ja kliinilis-laboratoorsete näitajate profiil sarnane sellega, mida täheldati normaalse maksafunktsiooniga HIV-1 nakkusega isikutel eelnevalt läbi viidud uuringutes.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisus oli sarnane amprenaviirile ja ilmnes amprenaviiri plasmakontsentratsioonide juures, mis olid madalamad kui pärast fosamprenaviiri ja ritonaviiri soovitatud annuste kasutamist inimesel saavutatud plasmakontsentratsioonid.

Kroonilise toksilisuse uuringutes täiskasvanud rottide ja koertega põhjustas fosamprenaviir seedetrakti häireid (suurenenud süljeeritus, oksendamine ja pehme kuni vedel väljaheide) ja maksamuutusi (maksa kaalu suurenemine, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja mikroskoopilised muutused, sh hepatotsüütide nekroos). Manustamisel noorematele loomadele ei täheldatud vanemate loomadega võrreldes suuremat toksilisust, ent annuse ja toime vaheline seos oli järsem.

Rottidega läbi viidud fosamprenaviiri reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei ilmnenud mõju isasloomade viljakusele, samas vähenes emasloomadel tiine emaka kaal, munasarja kollaskehade ja emaka implantatsioonikohtade arv. Tiinetel rottidel ja küülikutel ei täheldatud olulisi toimeid embrüo-loote arengule. Samas suurenes abortide arv. Küülikutel oli suurte annuste kasutamisel süsteemne kontsentratsioon vaid 0,3 korda suurem plasmakontsentratsioonist inimesel pärast maksimaalse soovitatud annuse manustamist ja siiani ei ole fosamprenaviiri arengutoksilisus täielikult kindlaks tehtud. Rotipoegadel, kes puutusid fosamprenaviiriga kokku nii pre- kui postnataalselt, ilmnesid füüsilise ja funktsionaalse arengu häired ning kasvupeetus. Vähenes rotipoegade elulemus. Lisaks täheldati implantatsioonikohtade arvu vähenemist pesakonna kohta ja gestatsiooniaja pikenemist, kui järglased paaritusid pärast küpsuse saavutamist.

Fosamprenaviir ei olnud in vivo ja in vitro testides mutageenne ega genotoksiline. Pikaajalistes kartsinogeensuse uuringutes, kus fosamprenaviiri manustati hiirtele ja rottidele, täheldati hepatotsellulaarsete adenoomide ja kartsinoomide esinemissageduse suurenemist hiirtel ravimi ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 0,1...0,3 korda suuremad vastavatest väärtustest 700 mg fosamprenaviiri pluss 100 mg ritonaviiri kaks korda päevas saanud inimestel, ning hepatotsellulaarsete adenoomide ja kilpnäärme follikulaarsete adenoomide esinemissageduse suurenemist rottidel ravimi ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 0,3...0,6 korda suuremad vastavatest väärtustest 700 mg fosamprenaviiri pluss 100 mg ritonaviiri kaks korda päevas saanud inimestel. Närilistel täheldatud hepatotsellulaarsete leidude tähtsus inimestele ei ole selge; samas ei ole kliinilistest uuringutest või ravimi müügiletuleku järgselt saadud andmeid, mis näitaksid nende leidude kliinilist tähtsust. Rottidega läbi viidud fosamprenaviiri kroonilise toksilisuse uuringutes ilmnenud leiud ühtisid maksaensüümide induktsiooniga, mis soodustab kilpnäärmekasvajate teket rottidel. Kilpnäärmekasvajate teket soodustav toime loetakse liigispetsiifiliseks. Nende leidude kliiniline tähtsus on teadmata. Ainult isastel rottidel täheldati interstitsiaalsete rakkude hüperplaasia sagenemist ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 0,5 korda suuremad kui inimestel, ning emastel rottidel endomeetriumi adenokartsinoomi esinemissageduse suurenemist ekspositsiooni väärtuste puhul, mis olid 1,1 korda suuremad kui inimestel. Endomeetriumi leidude esinemissagedus oli veidi suurem kui kontrollgrupis, kuid jäi emastel rottidel täheldatava üldise esinemissageduse piiridesse. Endomeetriumi adenokartsinoomide tähtsus inimestele ei ole selge; samas ei ole kliinilistest uuringutest või ravimi müügiletuleku järgselt saadud andmeid, mis näitaksid nende leidude kliinilist tähtsust.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mikrokristalne tselluloos

Tableti sisu:

Kroskarmelloosnaatrium

Povidoon K30

Magneesiumstearaat

Veevaba kolloidne ränidioksiid

Hüpromelloos

Tableti kate:

Titaandioksiid (E171)

Glütserooltriatsetaat

Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Lastekindla polüpropüleenkorgiga HDPE pudelid, mis sisaldavad 60 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Kasutamata ravim tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/04/282/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 12. juuli 2004

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel