Sildenafil Actavis

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sildenafil Actavis 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 25 mg sildenafiili (tsitraadina).

Abiained: 62,38 mg laktoosmonohüdraati ühes tabletis.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Sildenafil Actavis 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid on sinised elliptilised, kaksikkumerad,

10.0 x 5.0 mm, märkega „SL25“ ühel küljel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Erektsioonihäirete ravi meestel. Erektsioonihäirete all mõistetakse võimetust saavutada või säilitada

piisavat suguti erekteerumist seksuaalvahekorra rahuldavaks läbiviimiseks.

Sildenafil Actavis’e efektiivseks toimeks on vajalik seksuaalne stimulatsioon.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Suukaudne.

Kasutamine täiskasvanutel

Soovitatav annus on 50 mg, mis võetakse vastavalt vajadusele umbes üks tund enne

seksuaalvahekorda. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib annust suurendada kuni 100 mg-ni või

vähendada 25 mg-ni. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 100 mg. Maksimaalne soovitatav

manustamissagedus on üks kord ööpäevas. Kui Sildenafil Actavis’t võetakse koos toiduga, võib

preparaadi toime algus võrreldes tühja kõhuga manustamisega hilineda (vt lõik 5.2).

Kasutamine eakatel patsientidel

Eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Kasutamine neerufunktsiooni häire korral

Lõigus “Kasutamine täiskasvanutel” kirjeldatud annuse soovitused kehtivad kerge või mõõduka

neerufunktsiooni häirega patsientidele (kreatiniini kliirens vahemikus 30 – 80 ml/min).

Kuna raske neerufunktsiooni häire (kreatiniini kliirens <30 ml/min) korral on sildenafiili kliirens

vähenenud, tuleb kaaluda 25 mg-st annust. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib annust suurendada

50 mg-ni ja 100 mg-ni.

Kasutamine maksafunktsiooni häire korral

Kuna maksafunktsiooni häirega patsientidel (näiteks maksatsirroosi korral) on sildenafiili kliirens

vähenenud, tuleb kaaluda Sildenafil Actavis’e 25 mg-st annust. Sõltuvalt toimest ja taluvusest võib

annust suurendada 50 mg-ni ja 100 mg-ni.

Kasutamine lastel ja noorukitel

Sildenafil Actavis’e kasutamine alla 18-aastastel ei ole näidustatud.

Kasutamine koos teiste ravimitega

Välja arvatud ritonaviiri korral, mille kasutamine koos sildenafiiliga ei ole soovitatav (vt lõik 4.4), on

sildenafiili samaaegselt koos CYP3A4 inhibiitoritega kasutavatel patsientidel soovitatav kaaluda

algannusena 25 mg (vt lõik 4.5).

Posturaalse hüpotensiooni võimaliku tekkimise minimeerimiseks peavad patsiendid enne

sildenafiilravi alustamist olema stabiilsel alfa-blokaatorravil. Lisaks sellele tuleks kaaluda

sildenafiilravi alustamist annusega 25 mg (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Kooskõlas sildenafiili teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/tsüklilise guanosiinmonofosfaadi

(cGMP) metabolismiradadele (vt lõik 5.1) on leitud, et sildenafiil tugevdab nitraatide hüpotensiivset

toimet ning seetõttu on sildenafiili samaaegne lämmastikoksiidi doonorite (näiteks amüülnitrit) või

mis tahes vormis nitraatide kasutamine vastunäidustatud.

Erektsioonihäirete raviks mõeldud preparaate, sealhulgas sildenafiili, ei tohi manustada meestele,

kellele seksuaalne tegevus ei ole soovitatav (näiteks patsientidele raskete südame-veresoonkonna

häiretega nagu ebastabiilne stenokardia või raske südamepuudulikkus).

Sildenafil Actavis on vastunäidustatud patsientidel, kellel esineb nägemise kaotus ühes silmas

mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia (NAION) tõttu sõltumata sellest, kas see

episood oli seotud eelneva kokkupuutega PDE5 inhibiitoritega või mitte (vt lõik 4.4).

Sildenafiili ohutust ei ole uuritud järgmistes patsientide gruppides, mistõttu selle kasutamine on

nimetatud patsientidel vastunäidustatud: raske maksafunktsiooni häire, hüpotensioon (vererõhk

< 90/50 mmHg), anamneesis hiljutine insult või südameinfarkt ja teadaolevad pärilikud

degeneratiivsed silma võrkkesta haigused nagu retinitis pigmentosa (vähestel patsientidel on tegemist

silma võrkkesta fosfodiesteraaside geneetilise häirega).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erektsioonihäire diagnoosimiseks ja selle võimalike põhjuste kindlakstegemiseks tuleb eelnevalt võtta

põhjalik meditsiiniline anamnees ja teha kehaline läbivaatus, enne kui saab otsustada farmakoloogilise

ravi otstarbekuse üle.

Enne mis tahes ravi määramist erektsioonihäire puhul peab arst eelnevalt hindama patsiendi

südameveresoonkonna seisundit, sest seksuaaltegevusega on alati seotud teatud kardiaalne risk.

Sildenafiilil on vasodilatatoorne toime, mille tulemusena tekib kerge ja mööduv vererõhu langus

(vt lõik 5.1).

Enne sildenafiili väljakirjutamist peab arst hindama, kas selline vasodilatatoorne toime, eriti

kombinatsioonis seksuaalse tegevusega, võib teatud haiguste või haigusseisunditega patsientidel

tekitada kõrvaltoimeid. Vasodilatatoorse toime suhtes on tundlikumad patsiendid, kellel esineb vere

väljavoolu takistus südame vasakust vatsakesest (näiteks aordi stenoos, hüpertroofiline obstruktiivne

kardiomüopaatia) ja patsiendid, kellel on tegemist sellise harvaesineva sündroomiga nagu mitme

organsüsteemi atroofia, mis väljendub vererõhu autonoomse kontrollsüsteemi tõsise häirena.

Sildenafil Actavis tugevdab nitraatide hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.3).

Ajalises seoses Sildenafil Actavis’e kasutamisega on turustamisjärgselt teatatud tõsistest

kardiovaskulaarsetest sündmustest, sealhulgas müokardi infarktist, ebastabiilsest stenokardiast,

kardiaalsest äkksurmast, ventrikulaarsest arütmiast, tserebrovaskulaarsest hemorraagiast, transitoorsest

isheemilisest atakist, hüpertensioonist ja hüpotensioonist. Enamikul, aga mitte kõigil neist

patsientidest olid juba eelnevalt olemas kardiaalsed riskifaktorid. Paljud nimetatud sündmused leidsid

aset kas seksuaalvahekorra ajal või lühikese aja vältel pärast seda ja üksikud juhud leidsid aset

lühikese aja vältel pärast sildenafiili sissevõtmist ja ilma seksuaalse tegevuseta. Ei ole võimalik

otsustada, kas nimetatud nähud on seotud siin mainitud või mõnede muude teguritega.

Erektsioonihäirete raviks mõeldud ravimeid, sealhulgas ka sildenafiili, tuleks ettevaatlikult manustada

patsientidele, kellel on tegemist peenise anatoomilise deformatsiooniga (nt angulatsioon, kavernoosne

fibroos või Peyronie tõbi) või patsientidele, kellel esinevad haigused, mis võivad luua eelsoodumuse

priapismi tekkeks (nt sirprakuline aneemia, hulgimüeloom või leukeemia).

Sildenafiili ohutust ja efektiivsust kasutamisel kombinatsioonis teiste erektsioonihäirete ravimitega ei

ole uuritud. Seetõttu ei ole sellised kombinatsioonid soovitatavad.

Sildenafiili ja muude PDE5 inhibiitorite tarvitamisega seoses on teatatud nägemishäiretest ja

mittearteriitilise isheemilise optilise neuropaatia juhtudest. Patsiendile tuleb soovitada äkki tekkiva

nägemishäire korral lõpetada Sildenafil Actavis’e manustamine ja pöörduda kohe arsti poole (vt

lõik 4.3).

Sildenafiili ei ole soovitatav kasutada samaaegselt koos ritonaviiriga (vt lõik 4.5).

Ettevaatusega tuleb sildenafiili manustada patsientidele, kes tarvitavad alfa-blokaatoreid, sest

koosmanustamine võib põhjustada mõnedel eelsoodumusega isikutel sümptomaatilist hüpotensiooni

(vt lõik 4.5). See esineb kõige tõenäolisemalt 4 tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist.

Posturaalse hüpotensiooni tekkimise võimaluse minimeerimiseks peab patsiente enne sildenafiilravi

alustamist alfa-blokaatorraviga hemodünaamiliselt stabiliseerima. Tuleb kaaluda sildenafiilravi

alustamist annusega 25 mg (vt lõik 4.2). Lisaks peavad arstid ütlema patsiendile, mida teha posturaalse

hüpotensiooni sümptomite tekkimise korral.

Inimese trombotsüütide uuringud on näidanud, et sildenafiil võimendab in vitro naatriumnitroprussiidi

antiagregatoorset toimet. Sildenafiili manustamise ohutuse kohta veritsushäiretega või aktiivse

peptilise haavandiga patsientidele puuduvad andmed. Seetõttu peaks sildenafiili ordineerima sellistele

patsientidele ainult pärast oodatava kasu/võimaliku riski hoolikat kaalumist.

Sildenafil Actavis’e tablett sisaldab laktoosmonohüdraati. Sildenafil Actavis’t ei tohi manustada

patsientidele, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, Lapp-laktaasi puudulikkus või

glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon.

Sildenafil Actavis ei ole mõeldud naistel kasutamiseks.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite mõju sildenafiilile

In vitro uuringud

Sildenafiili metabolismi vahendavad peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isovormid 3A4 (peamine

rada) ja 2C9 (kõrvalrada). Seetõttu võivad mainitud isoensüümide inhibiitorid vähendada sildenafiili

kliirensit.

In vivo uuringud

Kliiniliste uuringute andmete populatsioonifarmakokineetiline analüüs näitas sildenafiili kliirensi

vähenemist manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega (näiteks ketokonasool, erütromütsiin,

tsimetidiin). Ehkki nimetatud patsientide grupis ei täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse

suurenemist, on sildenafiili manustamisel koos CYP3A4 inhibiitoritega siiski soovitatav alustada ravi

sildenafiili 25 mg-se annusega.

Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) manustamisel koos HIV proteaasi inhibiitori ritonaviiriga,

mis on äärmiselt tugeva toimega P450 inhibiitor, selle plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis

(ritonaviiri manustati 500 mg kaks korda päevas) täheldati sildenafiili Cmax-I 300%-list (4-kordset) ja

AUC 1000%-list (11-kordset) suurenemist. 24 tunni möödudes pärast manustamist oli sildenafiili

plasmakontsentratsioon jätkuvalt umbes 200 ng/ml võrrelduna 5 ng/ml-ga, kui sildenafiili manustati

üksinda. Saadud tulemus on kooskõlas ritonaviiri väljendunud koostoimega paljude

P450 substraatidega. Sildenafiil ritonaviiri farmakokineetikat ei mõjustanud. Farmakokineetilise

uuringu tulemustest lähtuvalt ei ole sildenafiili ja ritonaviiri samaaegne kasutamine soovitatav (vt

lõik 4.4), kui seda aga mingil põhjusel on vaja teha, siis ei tohi sildenafiili maksimaalne annus 48 tunni

vältel mitte mingil juhul ületada 25 mg.

Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) manustamisel koos CYP3A4 inhibiitori sakvinaviiriga selle

plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (sakvinaviiri manustati 1200 mg kolm korda päevas)

täheldati sildenafiili Cmax-I 140%-list ja AUC 210%-list suurenemist. Sildenafiil sakvinaviiri

farmakokineetikat ei mõjustanud (vt lõik 4.2). Võib eeldada, et veelgi tugevama toimega tsütokroom

CYP3A4 inhibiitorid (näiteks ketokonasool ja itrakonasool) suurendavad sildenafiili

plasmakontsentratsiooni veelgi suuremal määral.

Kui ühekordne sildenafiili annus 100 mg manustati koos spetsiifilise CYP3A4 inhibiitori

erütromütsiiniga viimase plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (mis saavutati, manustades

erütromütsiini 5 päeva vältel 500 mg kaks korda ööpäevas), suurenes sildenafiili süsteemne

ekspositsioon (AUC) 182% võrra. Tervetel meessoost vabatahtlikel ei leitud asitromütsiinil (annuses

500 mg kolm korda ööpäevas) olevat mõju sildenafiili või selle peamise tsirkuleeriva metaboliidi

AUC-le, Cmax-le, Tmax-le, eliminatsioonimäära konstandile ega poolväärtusajale.

Tsütokroom P450 inhibiitori ja mittespetsiifilise CYP3A4 inhibiitori tsimetidiini (annuses 800 mg) ja

sildenafiili (annuses 50 mg) samaaegsel manustamisel tervetele vabatahtlikele täheldati sildenafiili

plasmakontsentratsiooni 56%-list suurenemist.

Greipfruudimahl, kui nõrga toimega CYP3A4 sooleseina metabolismi inhibitor, võib põhjustada

mõõduka sildenafiili plasmakontsentratsiooni tõusu.

Antatsiidi (magneesiumhüdroksiidi/alumiinimhüdroksiidi) ühekordne annus ei mõjutanud sildnafiili

biosaadavust.

Ehkki spetsiifilisi koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud kõigi allpool nimetatud ravimitega, ei leitud

populatsioonifarmakokineetiliste andmete analüüsimisel mõju sildenafiili farmakokineetikale selle

manustamisel koos CYP2C9 inhibiitoritega (näieks tolbutamiid, varfariin, fenütoiin), CYP2D6

inhibiitoritega (näiteks selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, tritsüklilised

antidepressandid), tiasiidide ja sarnaste diureetikumidega, lingudiureetikumide ja kaaliumi säästvate

diureetikumidega, AKE-inhibiitoritega, kaltsiumikanali blokaatoritega, beeta-adrenoretseptorite

antagonistidega ja CYP450 metabolismi indutseerijatega (nagu näiteks rifampitsiin, barbituraadid).

Nicorandil sisaldab kaaliumikanali aktivaatorit ja nitraati. Nitraadi sisaldusest tingituna on võimalik

oluline koostoime sildenafiiliga.

Sildenafiili mõju teistele ravimitele

In vitro uuringud

Sildenafiil on tsütokroom P450 isovormide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 nõrk inhibiitor

(IC50> 150 μM). Arvestades asjaolu, et sildenafiili maksimaalsed kontsentratsioonid vereplasmas on

soovitatavate annuste kasutamisel umbes 1 μM, on ebatõenäoline, et Sildenafil Actavis mõjutaks

nimetatud isoensüümide substraatide kliirensit.

Puuduvad andmed sildenafiili ja mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitorite (näiteks teofülliin ja

dipüridamool) koostoime kohta.

In vivo uuringud

Seoses selle ravimi teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/cGMP radadele (vt lõik 5.1) tuvastati, et

sildenafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet ja selle koosmanustamine ükskõik millises

vormis lämmastikoksiidi doonorite või nitraatidega on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Sildenafiili samaaegne manustamine patsientidele, kes saavad alfa-blokaatorravi, võib mõnedel

eelsoodumusega isikutel põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni. See esineb kõige tõenäolisemalt

4 tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kolmes spetsiifilises ravim-ravim

koostoime uuringus manustati alfa-blokaatorit doksasosiini (4 mg ja 8 mg) ja sildenafiili (25 mg,

50 mg või 100 mg) samaaegselt patsientidele, kellel oli healoomuline eesnäärme hüperplaasia (BPH),

mida stabiliseeriti doksasosiinraviga. Nendes uuringugruppides täheldati lamavas asendis vererõhu

täiendavat langust keskmiselt vastavalt 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ja 8/4 mmHg ning püsti asendis

täheldati vererõhu täiendavat langust keskmiselt vastavalt 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ja 4/5 mmHg. Kui

sildenafiili ja doksasosiini manustati samaaegselt stabiilsel doksasosiinravil olevatele patsientidele,

teatati harva patsientidest, kellel esines sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon. Selle sümptomid

hõlmasid uimasust ja pearinglust, kuid mitte minestust.

Sildenafiili (annuses 50 mg) manustamisel koos tolbutamiidiga (annuses 250 mg) või varfariiniga

(annuses 40 mg), mida mõlemaid metaboliseerib CYP2C9, ei täheldatud märkimisväärset koostoimet.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei potentseerinud atsetüülsalitsüülhappe (annuses 150 mg) veritsusaega

pikendavat toimet.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei võimendanud tervetel vabatahtlikel 80 mg/dl-se keskmise maksimaalse

vere alkoholisisalduse juures alkoholi hüpotensiivset toimet.

Järgmiste antihüpertensiivsete ravimite klasside andmete summeerimisel, kuhu kuuluvad

diureetikumid, beeta-blokaatorid, AKE-inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid, vasodilataatorid ja

tsentraalse toimega antihüpertensiivsed ravimid, adrenergiliste neuronite blokaatorid, kaltsiumikanali

blokaatorid ja alfa-adrenoretseptorite blokaatorid, ei leitud kõrvaltoimete profiilis erinevust patsientide

vahel, kes said sildenafiili või platseebot. Spetsiifilise koostoime uuringus, milles sildenafiili (annuses

100 mg) manustati hüpertensiivsetele patsientidele koos amlodipiiniga, täheldati lamavas asendis

süstoolse vererõhu täiendavat langust 8 mmHg võrra ja diastoolse vererõhu täiendavat langust

7 mmHg võrra. Nimetatud täiendavad süstoolse ja diastoolse vererõhu langused olid samas

suurusjärgus kui vererõhu langused, mida täheldati tervetel vabatahtlikel, kellele manustati ainult

sildenafiili (vt lõik 5.1).

Sildenafiil (annuses 100 mg) ei mõjutanud HIV proteaasi inhibiitorite sakvinaviiri ja ritonaviiri,

mõlemad on CYP3A4 substraadid, tasakaalukontsentratsiooni staadiumi farmakokineetikat.

4.6 Rasedus ja imetamine

Sildenafil Actavis ei ole mõeldud naistel kasutamiseks.

Rottidel ja küülikutel läbi viidud reproduktiivsusuuringutes sildenafiili suukaudse manustamisega ei

täheldatud mingeid märkimisväärselt kahjulikke toimeid.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Kuna sildenafiiliga läbi viidud kliinilistes uuringutes on täheldatud pearinglust ja nägemishäireid,

tuleb patsiente hoiatada, et enne autojuhtimist või masinate käsitsemist peavad nad eelnevalt

veenduma, kuidas nad reageerivad ravile Sildenafil Actavis’ega.

4.8 Kõrvaltoimed

Sildenafiili ohutusprofiil põhineb 8691 patsiendi andmetel, kes said 67-s platseebokontrolliga

kliinilises uuringus ravimit soovitatava annustamisrežiimi kohaselt. Kõige sagedamini täheldatud

kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes sildenafiili saanud patsientidel olid peavalu, punetus, düspepsia,

nägemishäired, ninakinnisus, pearinglus ja värvinägemise häired.

Turustamisjärgselt on kõrvaltoimeid kogutud hinnanguliselt > 9-aastase perioodi kohta. Et kõigist

kõrvaltoimetest ei ole müügiloa hoidjale teatatud ja neid ei ole märgitud ohutusandmebaasi, siis ei saa

nende esinemissagedust usaldusväärselt määratleda.

Allolevas tabelis on organsüsteemi klasside ja esinemissageduse kaupa (väga sage (