Sifrol

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

SIFROL 0,088 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 0,125 mg pramipeksooldivesinikkloriidi monohüdraati, mis vastab 0,088 mg

pramipeksoolile.

Tähelepanu:

Kirjanduses publitseeritud pramipeksooli annustes on silmas peetud soola vormi. Seega esitatakse

annused nii pramipeksooli aluse kui ka pramipeksooli soola vormi kohta (sulgudes).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.

Tabletid on valged, lamedad ja ümmargused, millele on pressitud kood (ühel küljel kood P6 ja teisel

küljel firma Boehringer Ingelheim logo).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

SIFROL on näidustatud täiskasvanutele idiopaatilise Parkinsoni tõve sümptomaatiliseks raviks ilma

levodopata või kombinatsioonis levodopaga kogu haiguse vältel, k.a.hilisstaadiumis, mil levodopa

toime väheneb või muutub ebapüsivaks ning ilmnevad ravitoime kõikumised (toime lõpu või "on-off"

fluktuatsioonid).

SIFROL on näidustatud täiskasvanutele keskmise raskusega või raskekujulise idiopaatilise rahutute

jalgade sündroomi sümptomaatiliseks raviks annustes kuni 0,54 mg (0,75 mg soolana) (vt lõik 4.2).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Parkinsoni tõbi

Ööpäevane annus võetakse võrdseteks osadeks jaotatuna kolm korda päevas.

Ravi alustamine

Annust tuleb suurendada järk-järgult, manustamist alustatakse annusest 0,264 mg alust (0,375 mg

soola) ööpäevas ning seejärel võib annuseid iga 5…7 päeva järel suurendada. Eeldades, et patsiendil ei

esine talumatuid soovimatuid toimeid, peab annust kohandama, saavutamaks maksimaalset

terapeutilist toimet.

SIFROL’i tõusva annustamise skeem

Nädal; Annus (mg alust); Ööpäevane koguannus (mg alust); Annus (mg soola); Ööpäevane koguannus (mg soola)

1; 3 x 0,088; 0,264; 3 x 0,125; 0,375

2; 3 x 0,18; 0,54; 3 x 0,25; 0,75

3; 3 x 0,35; 1,1; 3 x 0,5; 1,50

Kui osutub vajalikuks annuse edasine suurendamine, tuleb nädalaste intervallidega suurendada

ööpäevast annust 0,54 mg aluse (0,75 mg soola) võrra, kuni saavutatakse maksimaalne ööpäevane

annus - 3,3 mg alust (4,5 mg soola) ööpäevas.

Siiski peab märkima, et somnolentsuse esinemissagedus suureneb alates annusest 1,5 mg

(soola)/ööpäevas (vt lõik 4.8).

Säilitusravi

Individuaalne pramipeksooli annus peaks olema vahemikus 0,264 mg alust (0,375 mg soola) kuni

maksimaalse annuseni 3,3 mg alust (4,5 mg soola ) ööpäevas. Väga olulise tähtsusega uuringutes

ilmnes annuse suurendamise korral efektiivsus 1,1 mg aluse (1,5 mg soola) ööpäevase annuse juures.

Edasine annuse kohandamine peab olema vastavuses kliinilise ravivastuse ja kõrvaltoimete

esinemisega. Kliinilistes uuringutes raviti umbes 5% patsientidest annusega alla 1,1 mg (1,5 mg

soola). Kaugelearenenud Parkinsoni tõvega patsientidel, kellel kavatsetakse levodopa annuste

vähendamist, võivad kasulikuks osutuda pramipeksooli ööpäevased annused üle 1,1 mg aluse (1,5 mg

soola). Levodopa annuseid soovitatakse vähendada nii SIFROL’i annuse suurendamise perioodil kui

ka säilitusravi ajal, vastavalt patsiendi individuaalsele reaktsioonile (vt lõik 4.5).

Ravi katkestamine

Järsk dopaminergilise ravi katkestamine võib põhjustada maliigse neuroleptilise sündroomi

väljakujunemist. Pramipeksooli annust peaks vähendama 0,54 mg aluse (0,75 mg soola) annuse kaupa

ööpäevas kuni ööpäevane annus on langetatud kuni 0,5 mg aluseni (0,75 mg soolani). Seejärel tuleks

annust vähendada 0,264 mg aluse (0,375 mg soola) võrra ööpäevas (vt lõik 4.4).

Manustamine neerukahjustusega patsientidele

Pramipeksooli eritumine sõltub neerufunktsioonist. Ravi alustamiseks on soovitatud järgmist

annustamisskeemi:

Nendel patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on üle 50 ml/min, ei ole ööpäevaste annuste või

annustamise sageduse vähendamine vajalik.

Nendel patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on vahemikus 20...50 ml/min, tuleb SIFROL’i annus

jagada kaheks, alustada annusest 0,088 mg alust (0,125 mg soola) kaks korda ööpäevas (0,176 mg

alust/0,25 mg soola ööpäevas). Maksimaalset ööpäevast annust – 1,57 mg pramipeksooli alust (2,25

mg soola) ööpäevas ei tohi ületada.

Nendel patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on alla 20 ml/min, tuleb SIFROL’i annustada ühekordse

doosina, alustada annusega 0,088 mg alust (0,125 mg soola) üks kord ööpäevas. Maksimaalset

ööpäevast annust – 1,1 mg pramipeksooli alust (1,5 mg soola) ööpäevas ei tohi ületada.

Kui neerufunktsioon halveneb säilitusravi ajal, tuleb SIFROL’i ööpäevast annust vähendada sama

suurel määral, kui oli kreatiniini kliirensi vähenemine, nt. kui kreatiniini kliirens väheneb 30% võrra,

tuleb ka SIFROL’i ööpäevast annust vähendada 30% võrra. Kui kreatiniini kliirens on vahemikus

20...50 ml/min, võib ravimi ööpäevase annuse manustada, jaotatuna kaheks annuseks, ning kui

kreatiniini kliirens on alla 20 ml/min, võib ööpäevase annuse manustada üks kord päevas.

Manustamine maksakahjustusega patsientidele

Maksapuudulikkuse puhul ei ole annuse vähendamine tõenäoliselt vajalik, kuna umbes 90%

imendunud toimeainest eritub neerude kaudu. Kuid võimalikku maksapuudulikkuse mõju SIFROL’i

farmakokineetikale ei ole uuritud.

Lapsed

SIFROL’i ohutust ja efektiivsust alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. SIFROL’i kasutamine

pediaatrilisel populatsioonil seoses Parkinsoni tõvega ei ole asjakohane.

Rahutute jalgade sündroom

SIFROL’i soovitatav algannus on 0,088 mg toimeainet (0,125 mg soolana) üks kord ööpäevas 2...3

tundi enne magama heitmist. Täiendavat sümptomaatilist ravi vajavatel patsientidel võib annust

suurendada iga 4...7 päeva järel kuni 0,54 mg toimeainet (0,75 mg soolana) ööpäevas (nagu näidatud

alljärgnevas tabelis).

SIFROL’i annustamisskeem

Tiitrimisaste Annus üks kord ööpäevas

õhtul (mg toimeainet)

Annus üks kord ööpäevas

õhtul (mg toimeaine soola)

1 0,088 0,125

2* 0,18 0,25

3* 0,35 0,50

4* 0,54 0,75

* vajadusel

Patsiendi ravivastust tuleb 3 ravikuu järel hinnata ning ravi jätkamise vajadust kaaluda. Kui ravi

katkestatakse rohkem kui mõneks päevaks, tuleb selle taasalustamisel kasutada ülalpool kirjeldatud

annuse tiitrimisskeemi.

Ravi lõpetamine

Kuna rahutute jalgade sündroomi raviks vajalik ööpäevane annus ei ületa 0,54 mg toimeainet (0,75 mg

soolana), siis SIFROL-ravi lõpetamine ei vaja annuse järk-järgulist vähendamist. 26-nädalases

platseeboga kontrollitud uuringus täheldati pärast ravi järsku lõpetamist 10%-l patsientidest (14-l 135-

st) rahutute jalgade sündroomi sümptomaatilist tagasilööki (sümptomite raskenemist, võrreldes ravi

algusega). See toime osutus sarnaseks kõigi annuste lõikes.

Annustamine neerupuudulikkusega patsientidele

Pramipeksooli eliminatsioon sõltub neerufunktsioonist. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on üle

20 ml/min, ei ole vaja ööpäevast annust vähendada.

SIFROL-ravi ei ole uuritud hemodialüüsravi saavatel ega raske neerupuudulikkusega patsientidel.

Annustamine maksapuudulikkusega patsientidele

Maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust vähendada, kuna ligikaudu 90 % imendunud

toimeainest eritub neerude kaudu.

Lapsed

SIFROL ’i ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse

ebapiisavate andmete tõttu.

Tourette’i sündroom

Lapsed

SIFROL’i ei soovitata alla 18-aastastel lastel ja noorukitel kasutada, kuna ravimi efektiivsus ja ohutus

ei ole sel populatsioonil tõestatud. SIFROL’i ei tohi kasutada Tourette’i sündroomiga lastel ja

noorukitel, kuna ravimil on selle häire puhul negatiivne kasu ja riski tasakaal (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

Tablette tuleb võtta suu kaudu koos veega ning neid võib manustada söögiajast olenemata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Neerukahjustusega Parkinsoni tõbe põdevate patsientide puhul on vajalik annuste vähendamine

vastavalt lõigus 4.2 toodud juhistele.

Hallutsinatsioonid

Dopamiini agonistide ning levodopaga ravimise kõrvaltoimena on teada hallutsinatsioonide tekkimine.

Patsiente tuleb informeerida, et võivad tekkida hallutsinatsioonid (peamiselt visuaalsed).

Düskineesia

Kaugelearenenud Parkinsoni tõve puhul ja koos levodopaga kasutamisel võib SIFROL’i annuse

kohandamise alguses tekkida düskineesia. Düskineesia tekkimisel tuleb vähendada levodopa annust.

Ootamatu uinumine ja unisus

Pramipeksooliga on seostatud somnolentsuse ja ootamatu uinumise episoode, eriti Parkinsoni tõvega

patsientidel. Mõnedel juhtudel on teatatud taolistest uinumise juhtudest, mis on tekkinud igapäevaste

tegevuste ajal ilma eelnevate sellele viitavate sümptomiteta. Patsiendid peavad olema sellest

informeeritud ja hoiatatud autojuhtimise või masinatega töötamise ohtlikkusest SIFROL’iga ravimise

ajal. Patsiendid, kellel esinevad somnolentsus ja/või äkilise uinumise episoodid, peaksid hoiduma

autojuhtimisest või masinatega töötamisest. Peale selle võib kaaluda annuse alandamist või ravi

lõpetamist. Võimaliku toimete summeerumise tõttu on soovitatav olla ettevaatlik, kui patsiendid

manustavad koos pramipeksooliga teisi rahustava toimega ravimeid või tarbivad alkoholi (vt lõik 4.5,

4.7 ja lõik 4.8).

Impulsi kontrolli häired ja sundkäitumised

Patsientidel, kel on ravitud Parkinsoni tõbe dopamiini agonistide, sh SIFROL’iga, on täheldatud

patoloogilist hasartmängimist, libiido tõusu ja hüperseksuaalsust. Lisaks peavad patsiendid ja nende

hooldajad teadma, et võivad esineda ka muud impulsi kontrolli häirete käitumuslikud sümptomid ja

sundkäitumised nagu liigsöömine ja šoppamistung. Vajadusel peab kaaluma annuse

vähendamist/aeglase vähendamisega ravi lõpetamist.

Psühhootiliste häiretega patsiendid

Psühhootiliste häiretega patsiente tohib dopamiini agonistidega ravida ainult juhul, kui ravist oodatav

kasu ületab võimaliku riski. Antipsühhootiliste ravimite manustamist koos pramipeksooliga tuleb

vältida (vt lõik 4.5).

Oftalmoloogiline jälgimine

Regulaarsete intervallide järel või nägemishäirete tekkimisel on vaja teostada oftalmoloogilist

kontrolli.

Raske kardiovaskulaarne haigus

Raske kardiovaskulaarse haiguse korral on vajalik ettevaatus. Dopaminergilise raviga seostatud

posturaalse hüpotensiooni ohu tõttu on eriti ravi alustamisel soovitatav kontrollida vererõhku.

Maliigne neuroleptiline sündroom

Dopaminergilise ravi järsul katkestamisel on kirjeldatud maliigse neuroleptilise sündroomi

sümptomite teket (vt lõik 4.2).

Augmentatsioon

Kirjanduses avaldatud andmetel põhinevalt võib rahutute jalgade sündroomi ravi dopaminergiliste

ravimitega põhjustada sümptomaatika progresseerumist. Sümptomaatika progresseerumine kujutab

endast seda, et varasemalt õhtuti (või pärastlõunati) tekkinud sümptomid intensiivistuvad ning levivad

ka teistele jäsemetele. Sümptomaatika progreseerumist uuriti spetsiaalselt kontrollitud kliinilises

uuringus 26 nädala jooksul. Raskenemist täheldati 11,8%-l patsientidest pramipeksooli grupist (N =

152) ja 9,4%-l patsientidest platseebo grupist (N = 149). Raskenemiseni kuluva aja Kaplani-Meieri

analüüs ei näidanud olulist erinevust pramipeksooli ja platseebo gruppide vahel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Seondumine plasmavalkudega

Pramipeksool seostub vereplasma valkudega väga vähesel määral (vähem kui 20 % ulatuses) ning

inimesel on ravimi biotransformatsioon vähene. Seetõttu on plasmavalkudega seondumist ja

biotransformatsiooni abil elimineerumist mõjustavad koostoimed teiste ravimitega väikese

tõenäosusega. Kuna antikolinergilised ained elimineeritakse peamiselt biotransformatsiooni teel, on

koostoimete võimalus piiratud, ehkki koostoimeid antikolinergikumidega ei ole uuritud. Selegiliin ja

levodopa ei mõjusta pramipeksooli farmakokineetikat.

Aktiivse renaalse eliminatsioonitee inhibiitorid/konkurendid

Tsimetidiin vähendab pramipeksooli renaalset kliirensit umbes 34 %, inhibeerides oletatavalt

katioonset sekretoorset transpordisüsteemi neeru tuubulites. Seega ravimid, mis inhibeerivad seda

aktiivset renaalset eliminatsiooniteed või mis ise elimineeruvad sel teel, nagu tsimetidiin, amantadiin,

meksiletiin, zidovudiin, tsisplatiin, kiniin ja prokaiinamiid võivad omada koostoimeid

pramipeksooliga, mille tulemusena võib pramipeksooli kliirens väheneda. Nende ravimite samaaegsel

SIFROL’iga manustamisel tuleks kaaluda pramipeksooli annuse vähendamist.

Kombinatsioon levodopaga

SIFROL’i annuse suurendamise puhul on soovitatav levodopa annuse vähendamine, et teiste

Parkinsoni tõve ravis kasutatavate preparaatide annused jääksid samaks.

Võimaliku toimete summeerumise tõttu on soovitatav olla ettevaatlik, kui patsiendid manustavad koos

pramipeksooliga teisi rahustava toimega ravimeid või tarbivad alkoholi (vt lõik 4.4, 4.7 ja 4.8).

Antipsühhootilised ravimid

Antipsühhootiliste ravimite koosmanustamist pramipeksooliga tuleks vältida (vt lõik 4.4), nt võib

tekkida antagonistlik efekt.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Inimestel ei ole ravimi toimet rasedusele ja imetamisele uuritud. Pramipeksool ei olnud teratogeenne

rottidel ega küülikutel, kuid osutus embrüotoksiliseks rottidel emasloomadele toksiliste annuste

kasutamisel (vt lõik 5.3). SIFROL’i tohib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui oodatav kasu õigustab

võimaliku ohu lootele.

Imetamine

Kuna pramipeksool inhibeerib inimestel prolaktiini sekretsiooni, võib oletada rinnapiima erituse

vähenemist. Pramipeksooli eritumist rinnapiima ei ole naistel uuritud. Rottidel olid toimeainega seotud

radioaktiivsus emapiimas kõrgem kui vereplasmas.Inimestel saadud andmete puudumise tõttu ei tohi

SIFROL’i imetamise ajal kasutada. Kui ravimi kasutamine on vältimatu, tuleb imetamine lõpetada.

Fertiilsus

Inimese fertiilsust mõjutavate toimete kohta ei ole uuringuid läbi viidud. Nagu dopamiini agonistide

puhul on oodata, mõjutas pramipeksool loomuuringutes emasloomade innaaega ning vähendas

fertiilsust. Siiski need uuringud ei näidanud otseseid ega kaudseid kahjulikke toimeid isasloomade

fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

SIFROL võib omada tugevat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

SIFROL’i võtmisel võivad tekkida hallutsinatsioonid või somnolentsus.

Patsiente, kes saavad SIFROL-ravi ja kellel esineb somnolentsust ja/või ootamatu uinumise episoode,

tuleb informeerida vajadusest hoiduda autojuhtimisest ja muudest tegevustest, kus nõrgenenud

tähelepanu võib haigele endale või teistele põhjustada vigastusi või surma (näiteks masinatega

töötamisel), kuni taolised korduvad episoodid ja somnolentsus on möödunud (vt ka lõike 4.4, 4.5 ja

4.8).

4.8 Kõrvaltoimed

Võimalikud kõrvaltoimed

SIFROL’i kasutamise ajal võib oodata järgmisi kõrvaltoimeid: ebanormaalsed unenäod, amneesia,

impulsi kontrolli häirete käitumuslikud sümptomid ja sundkäitumised nagu liigsöömine,

šoppamistung, hüperseksuaalsus ja patoloogiline mängurlus; südamepuudulikkus, segasus,

kõhukinnisus, delusioon, peapringlus, düskineesia, hingeldus, väsimus, hallutsinatsioonid, peavalu,

luksumine, hüperkineesia, hüperfaagia, hüpotensioon, unetus, libiido häired, iiveldus, paranoia,

perifeersed tursed, kopsupõletik, sügelus, lööve või muu ülitundlikkus, rahutus, unisus, ootamatu

uinumine, sünkoop, nägemiskahjustus sh diploopia, hägune nägemine ja nägemisteravuse vähenemine,

oksendamine, kehakaalu langus sh söögiisu langus, kehakaalu tõus.

Analüüsi tulemused kogutud platseebo-kontrollitud uuringutest, mis hõlmasid kokku 1 923

pramipeksool-ravi ja 1 354 platseebot saanud patsienti, näitasid, et kõrvaltoimeid esines sageli

mõlemas rühmas. 63 %-l patsientidest pramipeksooli ja 52 %-l platseebo patsientidest esines vähemalt

üks kõrvaltoime.

Tabelites 1 ja 2 on näidatud ravimi kõrvaltoimete esinemissagedus platseebo-kontrollitud kliinilistes

uuringutes, mis viidi läbi Parkinsoni tõbe ja rahutute jalgade sündroomi põdevate patsientidega.

Nendes tabelites esitatud ravimi kõrvaltoimete hulka on arvatud need juhtumid, mida täheldati

vähemalt 0,1 %-l pramipeksooli saanud patsientidest ja mida esines tunduvalt sagedamini

pramipeksooli kui platseebo puhul või kui kõrvaltoimet peeti kliiniliselt oluliseks. Enamus ravimi

kõrvaltoimetest olid kerged või keskmise raskusega, ilmnevad need tavaliselt ravi algusperioodil ning

enamasti ravi jätkumisel vaibuvad.

Kõrvaltoimed on organsüsteemide klasside kaupa loetletud esinemissageduste määratluste alusel

(patsientide arv, kellel võib kõrvaltoime ilmneda), kasutades järgmisi jaotusi: väga sage (≥ 1/10); sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1 000); väga harv

(< 1/10 000).

Parkinsoni tõbi, kõige sagedasemad kõrvaltoimed

Kõige sagedasemateks ravimi kõrvaltoimeteks (≥ 5 %) Parkinsoni tõbe põdevatel patsientidel, mida

esineb rohkem pramipeksooli kui platseebo korral, on iiveldus, düskineesia, hüpotensioon, pearinglus,

unisus, unetus, kõhukinnisus, hallutsinatsioonid, peavalu ja väsimus. Unisuse esinemissagedus on

suurem annuste korral, mis ületavad 1,5 mg-pramipeksool soola ööpäevas (vt lõik 4.2).

Kombinatsioonis levodopaga oli sagedasemaks kõrvaltoimeks düskineesia. Ravi alguses võib esineda

hüpotensioon, eriti kui pramipeksooli annust suurendatakse liiga kiiresti.

Tabel 1: Parkinsoni tõbi

Organsüsteemi klass Ravimi kõrvaltoime

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt kopsupõletik

Psühhiaatrilised häired

Sage Ebanormaalsed unenäod, impulsi kontrolli häirete

käitumuslikud sümptomid ja sundkätumised; segasus,

hallutsinatsioonid, unetus

Aeg-ajalt liigsöömine¹, šoppamistung, delusioon, hüperfaagia¹,

hüperseksuaalsus, libiido häired, paranoia, patoloogiline

mängurlus, rahutus

Närvisüsteemi häired

Väga sage pearinglus, düskineesia, unisus

Sage peavalu

Aeg-ajalt amneesia, hüperkineesia, ootamatu uinumine, sünkoop

Silma kahjustused

Sage nägemiskahjustus, sh diploopia, hägune nägemine ja

nägemisteravuse vähenemine

Südame häired

Aeg-ajalt südamepuudulikkus¹

Vaskulaarsed häired

Sage hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt Hingeldus, luksumine

Seedetrakti häired

Väga sage iiveldus

Sage kõhukinnisus, oksendamine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt ülitundlikkus, sügelus, lööve

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage väsimus, perifeerne turse

Uuringud

Sage kehakaalu langus sh söögiisu langus

Aeg-ajalt kehakaalu tõus

1 Seda kõrvaltoimet on täheldatud müügijärgselt. 95%-lise kindlusega ei ole esinemissageduse

kategooria rohkem kui “aeg-ajalt”, kuid võib olla madalam. Täpne esinemissageduse hinnang ei ole

võimalik, kuna seda kõrvaltoimet ei esinenud kliinilise uuringu andmebaasis, mis hõlmas 2 762

Parkinsoni tõvega patsienti, keda raviti pramipeksooliga.

Rahutute jalgade sündroom, kõige sagedasemad kõrvaltoimed

Kõige sagedamateks ravimi kõrvaltoimeteks (≥ 5 %) patsientidel, keda raviti pramipeksooliga rahutute

jalgade sündroomi tõttu, olid iiveldus, peavalu, pearinglus ja väsimus. Iiveldust ja väsimust täheldati

sagedamini SIFROL-ravi saanud naistel (vastavalt 20,8 % ja 10,5 %) kui meestel (vastavalt 6,7 % ja

7,3 %).

Tabel 2: rahutute jalgade sündroom

Organsüsteemi klass Ravimi kõrvaltoime

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt kopsupõletik¹

Psühhiaatrilised häired

Sage ebanormaalsed unenäod, unetus

Aeg-ajalt impulsi kontrolli häirete käitumuslikud sümptomid ja

sundkäitumised nagu liigsöömine, šoppamistung,

hüperseksuaalsus ja patoloogiline mängurlus¹; segasus,

delusioon¹, hallutsinatsioonid, hüperfaagia¹, libiido häired,

paranoia¹, rahutus

Närvisüsteemi häired

Sage pearinglus, peavalu, unisus

Aeg-ajalt amneesia¹, düskineesia, hüperkineesia¹, ootamatu uinumine,

sünkoop

Silma kahjustused

Aeg-ajalt nägemiskahjustus, sh diploopia, hägune nägemine ja

nägemisteravuse vähenemine

Südame häired

Aeg-ajalt südamepuudulikkus¹

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt Hingeldus, luksumine

Seedetrakti häired

Väga sage iiveldus

Sage kõhukinnisus, oksendamine

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt ülitundlikkus, sügelus, lööve

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage väsimus

Aeg-ajalt perifeerne turse

Uuringud

Aeg-ajalt kehakaalu langus sh söögiisu langus, kehakaalu tõus

1 Seda kõrvaltoimet on täheldatud müügijärgselt. 95%-lise kindlusega ei ole esinemissageduse

kategooria rohkem kui “aeg-ajalt”, kuid võib olla madalam. Täpne esinemissageduse hinnang ei ole

võimalik, kuna seda kõrvaltoimet ei esinenud kliinilise uuringu andmebaasis, mis hõlmas 1 395

rahuture jalgade sündroomiga patsienti, keda raviti pramipeksooliga.

Unisus

Pramipeksool-raviga kaasneb sageli unisus ning aeg-ajalt on selle ravimiga seoses esinenud liigne

päevane unisus ja järsud uinumise episoodid (vt ka lõik 4.4).

Libiido häired

Pramipeksool-raviga võivad aeg-ajalt kaasneda libiido häired (suurenemine või vähenemine).

Impulsi kontrolli häired ja sundkäitumised

Patsientidel, kel ravitakse Parkinsoni tõbe dopamiini agonistide, sh SIFROL’iga, eriti suurte annuste

puhul, on täheldatud selliste sümptomite esinemist nagu patoloogiline hasartmängimine, libiido tõus ja

hüperseksuaalsus, mis tavaliselt taanduvad pärast annuse vähendamist või ravi lõpetamist (vaata ka

lõik 4.4).

Läbilõikelises retrospektiivses sõel- ja haigusjuhtude kontrolli uuringus, mis hõlmas 3090 Parkinsoni

tõvega patsienti, esinesid 13,6%-l kõigist patsientidest, kes said dopaminergilist või

mittedopaminergilist ravi, viimase kuue kuu jooksul impulsi kontrolli häire sümptomid. Need ilmnesid

patoloogilise mängurluse, šoppamistungi, liigsöömise ja seksuaalse sundkäitumisena

(hüperseksuaalsusena). Impulsi kontrolli häirete võimalikeks sõltumatuteks riskifaktoriteks olid

dopaminergilised ravimid ja dopaminergilise ravimi suuremad annused, noorem iga (≤65 aasta),

vallaline perekonnaseis ja mängurlus subjektiivses perekonnaanamneesis.

Südamepuudulikkus

Kliinilistes uuringutes ja müügijärgselt on pramipeksooli kasutavatel patsientidel registreeritud

südamepuudulikkust. Farmakoepidemioloogilises uuringus kaasnes pramipeksooli kasutamisega

südamepuudulikkuse riski tõus, võrreldes pramipeksooli mittekasutanutega (täheldatud riskisuhe 1,86;

95% CI, 1,21...2,85).

4.9 Üleannustamine

Ulatusliku üleannustamise kliiniline kogemus puudub. Võimalikud kõrvaltoimed on seotud

dopamiiniagonistide farmakodünaamiliste omadustega ja nendeks võivad olla iiveldus, oksendamine,

hüperkineesia, hallutsinatsioonid, agitatsioon ja hüpotensioon. Antidooti dopamiini agonisti

üleannustamise juhuks ei ole. Kesknärvisüsteemi stimulatsiooni nähtude korral võib olla näidustatud

neuroleptikumi manustamine. Üleannustamise raviks võib olla vajalik üldiste toetavate meetmete

rakendamine: maoloputus, intravenoosne vedelike, aktiivsöe manustamine ning

elektrokardiograafiline monitooring.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Parkinsonismivastased ained, dopamiini agonist, ATC-kood: N04BC05

Pramipeksool on dopamiiniretseptorite agonist, mis seondub suure selektiivsuse ja spetsiifilisusega

D2-alatüübi retseptoritele, mille hulgast on tal eelistatult afiinsus D3-retseptorite suhtes, samuti on tal

täielik sisemine aktiivsus. Stimuleerides dopamiiniretseptoreid juttkehas, leevendab pramipeksool

Parkinsoni tõvest tingitud motoorikahäireid. Loomkatsetes on näidatud, et pramipeksool inhibeerib

dopamiini sünteesi, vabanemist ja ringkäiku.

Pramipeksooli toimemehhanism rahutute jalgade sündroomi ravis ei ole teada.

Neurofarmakoloogilised tõendid viitavad sellele, et primaarne dopaminergiline süsteem on kaasa

haaratud.

Vabatahtlikel uuringualustel on täheldatud annusest sõltuvat prolaktiini taseme vähenemist. Tervete

vabatahtlikega läbiviidud kliinilises uuringus, milles SIFROL’i toimeainet prolongeeritult vabastavate

tablettide annused tiitriti soovitatust kiiremini (iga 3 päeva järel) kuni annuseni 3,15 mg pramipeksooli

alust (4,5 mg soolana) ööpäevas, jälgiti vererõhu ja südame löögisageduse tõusu. Sellist toimet

uuringupatsientidel ei täheldatud.

Parkinsoni tõve kliinilised uuringud

Patsiendil leevendab pramipeksool idiopaatilise Parkinsoni tõve nähte ja sümptomeid. Platseebokontrollitud

kliinilised uuringud hõlmasid umbes 1 800 pramipeksooliga ravitud patsienti, kellel

haigus oli Hoehn ja Yahri järgi I...V staadiumis. Nendest umbes 1 000-l oli haigus kaugelearenenud

staadiumis, raviks kasutati samaaegselt levodopat ning kaasusid motoorika komplikatsioonid.

Varases ja kaugelearenenud Parkinsoni tõve staadiumis säilis pramipeksooli efektiivsus kontrollitud

kliinilises uuringus umbes 6 kuud. Avatud jätku-uuringus, mis kestis enam kui 3 aastat, ei täheldatud

efektiivsuse vähenemist. 2-aastase kestusega kontrollitud topelt-pimedas kliinilises uuringus pikendas

esmaravi pramipeksooliga tunduvalt perioodi motoorsete komplikatsioonide tekkimiseni ja vähendas

nende esinemissagedust, võrreldes levodopa esmaraviga. Motoorsete komplikatsioonide hilisem

saabumine pramipeksooliga tuleks seada tasakaaluks levodopast tingitud suurema motoorse

funktsiooni paranemisele (mõõdetuna keskmise muutusena UPDRS-skaalal). Üldine

hallutsinatsioonide ja somnolentsuse esinemissagedus oli tavaliselt kõrgem pramipeksooli grupis

annuse suurendamise perioodil. Ometi puudusid olulised erinevused ka säilitusravi kestel.

Pramipeksoolravi alustamisel Parkinsoni tõvega patsientidele tuleb neid asjaolusid arvestada.

Euroopa Ravimiamet on loobunud kohustusest esitada SIFROL’i uuringutulemused kõigi Parkinsoni

tõvega pediaatrilise populatsiooni alamgruppide kohta (kasutamist lastel vt lõigust 4.2).

Rahutute jalgade sündroomi kliinilised uuringud

Pramipeksooli efektiivsust uuriti neljas platseebo-kontrolliga kliinilises uuringus ligikaudu 1 000

patsiendil, kel esines mõõduka kuni väga raske astme idiopaatiline rahutute jalgade sündroom.

Efektiivsuse primaarsete mõõtudena kasutati keskmist muutust rahutute jalgade hindamisskaalal

(IRLS), alates algväärtusest, ja kliinilise üldmulje paranemist (CGI-I). Mõlema primaarse tulemuse

osas on täheldatud statistiliselt olulisi erinevusi pramipeksooli annuste 0,25 mg, 0,5 mg ja 0,75 mg

pramipeksooli soola rühmades, võrreldes platseeboga. Pärast 12-nädalast ravi paranes esialgne IRLS

skoor platseebo korral 23,5 punktilt 14,1-le ja pramipeksooli rühmas (kombineeritud annused) 23,4

punktilt 9,4-le. Korrigeeritud keskmine erinevus oli –4,3 punkti (CI 95% -6,4; -2,1 punkti, p <

0,0001). CGI-I järgi hinnatuna esines positiivne ravivastus (parem, palju parem) pramipeksooli ja

platseebo võrdluses vastavalt 72,0 %-l ja 51,2 %-l patsientidest (erinevus 20 % CI 95 %: 8,1 %;

31,8 %, p<0,0005). Efektiivsust hinnati annusega 0,088 mg puhast toimeainet (0,125 mg soolana)

ööpäevas pärast ühenädalast ravi.

3-nädalases platseebo-kontrollitud polüsomnograafia uuringus vähendas SIFROL oluliselt

perioodiliste jäsemeliigutuste arvu une ajal.

Pikaajalist efektiivsust hinnati platseeboga kontrollitud kliinilises uuringus. Pärast 26-nädalast ravi

esines pramipeksooli grupis IRLS (rahutute jalgade sündroomi hindamisskaala) üldskoori

korrigeeritud keskmine vähenemine 13,7 punkti ja platseebo puhul – 11,1 punkti, kusjuures

statistiliselt oluline (p = 0,008) keskmine ravi erinevus oli –2,6. Kliinilise üldmulje paranemise

proportsioonid (palju paranenud, väga palju paranenud) olid platseebo puhul 50,3% (80/159) ja

pramipeksooli puhul – 68,5% (111/162) –, (p = 0,001), mis vastab 6 ravivajadusega (NNT) patsiendi

arvule (95%CI: 3,5; 13,4).

Euroopa Ravimiamet on edasi lükanud kohustuse esitada SIFROL’i uuringutulemused rahutute

jalgade sündroomiga pediaatriliste patsientide ühe või enama alamgrupi kohta (kasutamist lastel vt

lõigust 4.2).

Tourette’i sündroomi kliiniline uuring

6-nädalases topeltpimedas randomiseeritud platseeboga kontrollitud paindlike annustega uuringus

hinnati pramipeksooli (0,0625...0,5 mg/ööpäevas) efektiivsust 6...17-aastastel pediaatrilistel Tourette’i

sündroomiga patsientidel. Kokku randomiseeriti 63 patsienti (43 pramipeksoolile, 20 platseebole).

Primaarseks tulemusnäitajaks oli Yale’i globaalse tikkide raskusastme skaala (YGTSS) üldise

tikiskoori (TTS) muutus algväärtusega võrreldes. Pramipeksooli ja platseebo võrdluses ei täheldatud

mingit erinevust ei primaarse tulemusnäitaja ega ühegi sekundaarse efektiivsuse tulemusnäitaja – sh

YGTSS üldskoori, patsiendi üldmulje paranemise (PGI-I), kliinilise üldmulje paranemise (CGI-I) ega

haiguse raskusastme kliinilise üldmulje (CGI-S) – osas. Kõrvaltoimeteks, mis esinesid vähemalt 5%-l

patsientidest pramipeksooli grupis ning olid sagedasemad pramipeksoolravi saanud kui platseebo

patsientidel, olid: peavalu (27,9%, platseebo – 25,0%), unisus (7,0%, platseebo – 5,0%), iiveldus

(18,6%, platseebo – 10,0%), oksendamine (11,6%, platseebo – 0,0%), valu epigastriumis (7,0%,

platseebo – 5,0%), ortostaatiline hüpotensioon (9,3%, platseebo – 5,0%), lihasvalu (9,3%; platseebo

5,0%), unehäire (7,0%, platseebo – 0,0%), düspnoe (7,0%, platseebo – 0,0%) ja ülemiste

hingamisteede infektsioon (7,0%, platseebo – 5,0%). Muudeks märkimisväärseteks kõrvaltoimeteks,

mis nõudsid pramipeksoolravi katketamist, olid segasusseisund, kõnehäire ja seisundi raskenemine (vt

lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pramipeksool imendub pärast suukaudset manustamist kiiresti ja täielikult. Preparaadi absoluutne

biosaadavus on üle 90% ning tema maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas saabub 1...3 tunni

pärast. Toidu samaaegsel tarvitamisel väheneb imendumise kiirus, kuid imendumise määr ei muutu.

Pramipeksoolil on lineaarne farmakokineetika ning vereplasma kontsentratsioonide osas esinevad

erinevate patsientide vahel väikesed erinevused.

Inimestel on pramipeksooli seonduvus vereplasma valkudega väike (alla 20%) ning jaotusruumala

suur (400 l). Rottidel on täheldatud preparaadi suuri kontsentratsioone ajus (ligikaudu 8 korda suurem

kui kontsentratsioon vereplasmas).

Inimorganismis metaboliseerub pramipeksool vaid väikestes kogustes.

Pramipeksool eritub peamiselt neerude kaudu muutumatul kujul. Umbes 90% C14 märgistatud

ravimist eritus uriiniga ning alla 2% roojaga. Pramipeksooli totaalne kliirens on ligikaudu 500 ml/min

ning renaalne kliirens umbes 400 ml/min. Eliminatsiooni poolväärtusaeg (t½) varieerub 8 tunnist

noortel kuni 12 tunnini eakatel patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvannuse toksilisuse uuringud näitasid, et pramipeksool kutsub esile funktsionaalseid toimeid,

haarates põhiliselt KNS-i ja naise reproduktiivset süsteemi, mis tulenesid arvatavasti pramipeksooli

liigsest farmakodünaamilisest toimest.

Merisigadel täheldati diastoolse ja süstoolse rõhu ja südame löögisageduse langust ning ahvidel

märgati hüpotensiivse toime tendentsi.

Pramipeksooli võimalikku toimet reproduktiivsele funktsioonile on uuritud rottidel ja küülikutel.

Pramipeksool ei olnud teratogeenne rottidel ega küülikutel, kuid osutus embrüotoksiliseks rottidel

emasloomale toksiliste annuste kasutamisel. Loomaliikide valikust ja uuritud parameetrite piiratusest

tingituna pole pramipeksooli ebasoodsat toimet rasedusele ega meeste viljakusele täielikult selgitatud.

Rottidel täheldati seksuaalse arengu (st eesnaha eraldumise ja tupe avenemise) hilinemist. Selle tähtsus

inimesel on teadmata.

Pramipeksool ei olnud genotoksiline. Isasrottidel kantserogeensuse uuringus arenenud Leydigi

rakkude hüperplaasia ja adenoomid on seletatavad pramipeksooli prolaktiini-inhibeeriva toimega. See

leid pole inimeste puhul kliiniliselt oluline. Sama uuring näitas ka, et 2 mg/kg (soola) ja suurema

annuse juures pramipeksooliga tekkis reetina degeneratsioon albiinorottidel. Viimast sümptomit ei

leitud pigmendiga rottidel ega ka 2-aastasel albiino hiirte kantserogeensuse uuringul ega ka mitte

ühegi teise liigi uuringutel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool

maisitärklis

veevaba kolloidne ränidioksiid

povidoon K 25

magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 ºC.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

OPA/alumiinium/PVC-alumiinium blisterpakendid.

Iga blisterriba sisaldab 10 tabletti.

Karp sisaldab 3 või 10 blisterriba (30 või 100 tabletti).

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Strasse 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU 1/97/050/001-002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 14 oktoober 1997

Müügiloa uuendamise kuupäev: 14 oktoober 2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel