Stalevo

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Stalevo 50 mg/12,5 mg/200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 50 mg levodopat, 12,5 mg karbidopat ja 200 mg entakapooni.

Abiained: Iga tablett sisaldab 1,2 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Pruunikas-või hallikaspunase värvusega, ümar, kumer poolitusjooneta õhukese polümeerikattega

tablett, mille ühele küljele on pressitud märge “LCE 50”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ravim on näidustatud Parkinsoni tõve diagnoosiga täiskasvanud patsientide raviks, samuti toimelõpu

fenomeniga levodopa/dopadekarboksülaasi (DDC) inhibiitori ravile mittealluvate motoorika

kõikumiste raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Optimaalne individuaalne levodopa päevane annus peab olema hoolikalt tiitritud. Soovitatavalt peaks

päevane annus olema optimeeritud, kasutades ühte seitsmest erineva toimeaine sisaldusega tabletist

(vastavalt levodopa/karbidopa/entakapooni sisaldus 50 mg/12,5 mg/200 mg, 75 mg/18,75 mg/200 mg,

100 mg /25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg, 150 mg/37,5 mg/200 mg ,

175 mg/43.75 mg/200 mg või 200 mg/50 mg/200 mg).

Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid korraga ainult ühe tableti Stalevo’t. Patsientidel, kes saavad

päevas vähem kui 70...100 mg karbidopat, on suurem tõenäosus iivelduse ja oksendamise tekkeks.

Kuigi kogemus karbidopa suuremate päevaste annustega kui 200 mg on vähene, on suurim soovitatav

päevane entakapooni annus 2000 mg, seega maksimaalne doos Stalevo tugevustele 50 mg/ 12,5

mg/200mg, 75 mg/18,75 mg/ 200 mg, 100 mg/ 25 mg/200 mg, 125 mg/31,25 mg/200 mg ja 150 mg/

37,5 mg/ 200 mg on 10 tabletti päevas. 150 mg/37,5 mg/200 mg Stalevo kümme tabletti vastab 375

mg karbidopa päevadoosile.Vastavalt sellele karbidopa päevadoosile on soovituslik maksimaalne

Stalevo 175 mg/43.75 mg/200 mg päevadoos 8 tabletti päevas ja Stalevo 200 mg/50 mg/200 mg

päevadoos 7 tabletti päevas.

Stalevo’t kasutatakse tavaliselt nende patsientide ravis, keda parajasti ravitakse vastavate annuste

standardselt vabanevate levodopa/DDC inhibiitorite ja entakapooniga.

Kuidas viia levodopa/DDC inhibiitor (karbidopa ja benserasiidi)- ja entakapoonravil olev patsient üle

ravile Stalevoga?

a. Patsiendid, keda parajasti ravitakse entakapooni ja standardselt vabaneva levodopa/karbidopa

preparaadiga annustes, mis on võrdsed Stalevo tableti toimeainete sisaldusega, võib kohe üle viia

ravile Stalevo’ga. Näiteks patsient, kes võtab ühe 50 mg/12,5 mg levodopa/karbidopa tableti koos ühe

200 mg entakapooni tabletiga 4 korda päevas, võib manustada ühe tableti 50 mg/12,5 mg/200 mg

Stalevo’t 4 korda päevas hariliku levodopa/karbidopa ja entakapooni doosi asemel.

b. Alustades ravi Stalevo’ga patsientidel, keda parajasti ravitakse entakapooni ning

levodopa/karbidopaga annustes, mis ei vasta Stalevo tabletile 50 mg/12,5 mg/200 mg (või

75 mg/18,75 mg/200 mg või 100 mg/25 mg/200 mg või 125 mg/31,25 mg/200 mg või 150 mg/37.5

mg/200 mg või 175 mg/43.75 mg/200 mg või 200 mg/50 mg/200 mg), tuleb Stalevo annus

ettevaatlikult tiitrida optimaalse kliinilise vastuseni. Ravi alguses peab Stalevo annus olema

võimalikult sarnane parajasti kasutusel oleva levodopa päevase ravimiannusega.

c. Kui alustada ravi Stalevo’ga patsientidel, keda ravitakse parajasti entakapooni ja

levodopa/benserasiidi standardselt vabanevate ravimitega, siis tuleb ravi levodopa/benserasiidiga

lõpetada eelneval õhtul ning alustada ravi Stalevo’ga järgmise päeva hommikul. Stalevo algannus

peaks kindlustama kas sama koguse levodopat või veidi (5...10%) enam.

Kuidas viia üle ravile Stalevo’ga patsiendid, kes parajasti ei võta entakapooni?

Ravi alustamist Stalevo’ga võiks olemasolevale ravile vastavates annustes kaalutleda mõningate

Parkinsoni tõbe põdevate ning toimelõpu fenomeniga motoorsete fluktuatsioonidega patsientide puhul,

kelle haigust ei ole saadud kontrolli alla nende ravis kasutatavate standardselt vabanevate

levodopa/DDC inhibiitoritega. Seevastu ei ole kohene üleminek levodopa/DDC inhibiitoritelt

Stalevo’le soovitatav patsientide puhul, kellel esineb düskinees või kelle päevane levodopa annus

ületab 800 mg. Neil juhtudel on soovitatav enne üleminekut ravile Stalevo’ga alustada ravi

entakapooniga eraldi ravina (entakapooni sisaldavad tabletid) ja kohandada vajadusel levodopa annust.

Entakapoon võimendab levodopa toimet. Seepärast võib osutuda vajalikuks, eriti düskineesiaga

patsientide puhul, vähendada levodopa annust 10...30% esimeste päevade kuni nädalate jooksul peale

ravi algust Stalevo’ga. Levodopa päevast annust saab vähendada, pikendades ravimi manustamise

vahelist perioodi ja/või vähendades levodopa kogust üksikannustes vastavalt patsiendi tervislikule

seisundile.

Ravimiannuse muutmine ravikuuri ajal.

Kui on vajalik suurem kogus levodopat, siis tuleb tõsta ravimiannuste manustamise sagedust ja/või

kaaluda suurema ravimisisaldusega Stalevo tableti kasutuselevõttu, järgides soovituslikke annuseid.

Kui on vajalik väiksem annus levodopat, siis tuleb Stalevo päevast koguannust vähendada kas

manustamise sagedust vähendades, pikendades ravimi võtmise vahelist intervalli või vähendades

ravimi annust, minnes üle väiksema toimeainesisaldusega Stalevo tabletile.

Kui lisaks ravile Stalevo’ga kasutatakse samaaegselt teisi levodopat sisaldavaid preparaate, tuleb

järgida soovitusi suurima ravimiannuse kohta.

Ravi lõpetamine Stalevo’ga: Kui ravi Stalevo´ga (levodopa/karbidopa/entakapoon) lõpetatakse ja

patsient viiakse üle ravile levodopa/DDC inhibiitoritega ilma entakapooni lisamiseta, on oluline

kohandada vastavalt ka teised parkinsonismivastased ravimpreparaadid, eriti levodopa, et saavutada

piisavat kontrolli parkinsonistlike sümptomite üle.

Lapsed:Stalevo ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed ei ole

kättesaadavad.

Eakad. Stalevo annuse vähendamine eakatel ei ole vajalik

Maksakahjustus. Stalevo’t on soovitav manustada ettevaatusega patsientidele, kellel on leitud

maksatalitluse häireid kergest kuni keskmise astmeni. Vajalik võib olla ka ravimiannuse vähendamine

(vt lõik 5.2.) Raske maksakahjustus vt.lõik 4.3

Neerukahjustus Neerukahjustus ei mõjuta entakapooni farmakokineetikat. Levodopa ja karbidopa

farmakokineetikast neerupuudulikkusega patsientidel ei ole avaldatud ühtegi märkimisväärset

uurimust, seega peab Stalevot ettevaatusega manustama patsientidele, kellel on raske neerude talitluse

puudulikkus, sealhulgas ka nendele patsientidele, kes saavad dialüüsravi (vt lõik 5.2.)

Manustamisviis

Tablett manustatakse suu kaudu koos toiduga või ilma (vt lõik 5.2). Ühes tabletis sisaldub üks

ravimiannus ja tablett tuleb sisse võtta tervena.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine(te) või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

- Raske maksakahjustus.

- Kinnise nurgaga glaukoom.

- Feokromotsütoom.

- Manustamine koos mitteselektiivsete MAO inibiitoritega (MAO-A ja MAO-B).

- Manustamine koos selektiivsete MAO-A ja MAO-B inhibiitoritega (vt lõik 4.5 ).

- Varasemalt on anamneesis olnud maliigne neuroleptiline sündroom ja/või mittetraumaatiline

rabdomüolüüs.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

- Stalevo’t ei soovitata ravimitest tingitud ekstrapüramidaalse süsteemi häirete ravis.

- Stalevo’t tuleb kasutada ettevaatusega patsiendite ravis, kes põevad südame isheemiatõbe, rasket

kardiovaskulaarset puudulikkust või kopsuhaigusi, bronhiaalastmat, neeruhaigusi,

endokriinsüsteemi haigusi või kellel on varasemas anamneesis haavandtõbi või krambid.

- Patsiente, kellel anamneesis on müokardi infarkti järgselt esinenud residuaalset kodade,

atrioventrikulaarsõlme või vatsakeste arütmiat, tuleb kontrollida kardiaalfunktsioone sobiva

Stalevo algannuse reguleerimise ajal.

- Kõiki Stalevo’ga ravitavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida võimalike psüühikahäirete,

depressiooni, enesetapumõtete jm tõsise asotsiaalse käitumismudeli tekke osas. Patsiente, kellel

on varasemalt esinenud psühhoosi, tuleb ravida ettevaatlikult.

- Samaaegne antipsühhootiliste dopamiini retseptoreid blokeerivate (eriti D2-retseptorite

antagonistid) omadustega ravimeid tuleb kasutada ettevaatlikult ja patsienti tuleb

tähelepanelikult jälgida võimaliku parkinsonismi vastase efekti kadumise või parkinsonismi

sümptomite süvenemise suhtes.

- Patsiente, kellel esineb krooniline avatud nurga glaukoom, tuleb Stalevo’ga ravida ettevaatlikult

ja hoolitseda, et silma siserõhku saaks pidevalt kontrollida ning tekkinud muutused

registreeritaks.

- Stalevo võib põhjustada ortostaatilist hüpotensiooni, mistõttu ravimit tuleks annustada

ettevaatlikult patsientidele, kes tarvitavad teisi ortostaatilist vererõhu langust põhjustada võivaid

preparaate.

- Entakapooni koos levodopaga on seostatud unisuse ja äkiliste uneepisoodidega Parkinsoni tõbe

põdevatel patsientidel ning seega tuleks olla ettevaatlik autot juhtides ja masinatega töötades (vt

lõik 4.7).

- Kliiniliste uuringute põhjal soovimatud dopamiinergilised reaktsioonid nagu düskineesia,

avaldusid sagedamini patsientidel, kes said entakapooni ja dopamiiniagoniste (nt

bromokrüptiin), selegiliini või amantidiini võrreldes nende patsientidega, kes said samas

kombinatsioonis platseebot. Seega võib osutuda vajalikuks korrigeerida teiste parkinsonismi

vastaste preparaatide annuseid, kui ravi Stalevo’ga määratakse patsiendile, kes varem ei saanud

entakapooni.

- Rasketele düskineesiate või maliigse neuroleptilise sündroomi puhul sekundaarselt tekkivat

rabdomüolüüsi esineb Parkinsoni tõve põdevatel patsientidel harva. Ent patsiente tuleks peale

igasugust äkilist levodopa annuse muutmist või ravimi ärajätmist hoolikalt jälgida, seda eriti

patsientide puhul, kes saavad lisaks raviks ka neuroleptikume. Maliigset neuroleptilist

sündroomi, sealhulgas rabdomüolüüsi ja hüpertermiat, iseloomustavad motoorika sümptomid

(lihasrigiidsus, müokloonus, treemor), vaimse seisundi muutused (nt agitatsioon, segasus,

kooma), hüpertermia, autonoomse närvisüsteemi talitlushäired (tahhükardia, ebastabiilne

vererõhk) ja tõusnud seerumi kreatiniinfosfokinaasi väärtus. Individuaalsetel juhtudel võivad

väljenduda ainult mõningad eelpool mainitud süptomid/leiud. Maliigse neuroleptilise sündroomi

ravis on oluline varajane diagnoos. Sellele sündroomile sarnast sündroomi, millega kaasneb

lihasjäikus, kõrgenenud kehatemperatuur, psüühilised häired ja kõrgenenud seerumi

kreatiinkinaasi väärtuse tõus, on kirjeldatud parkinsonismi vastaste preparaatide võtmise järsul

katkestamisel. Entakapooni järsu ärajätmise kontrollitud uuringute alusel ei ole teada ei maliigse

neuroleptilise sündroomi ega rabdomüolüüsi juhtumeid. Peale entakapooni tutvustamist

ravimiturul on teatatud üksikutest maliigse neuroleptilise sündroomi juhtudest, mis olid seotud

entakapooni ja teise samaaegselt kasutatava dopamiinergilise ravimipreparaadi annuse äkilise

vähendamise või ärajätmisega . Seega peaks ravimi määrajad olema alati ettevaatlikud, kui

asendavad Stalevo levodopa/DDC inhibiitoriga ilma entakapooni või muud dopamiinergilise

toimega ravimit lisamata. Vajadusel tuleks selline raviskeemi korrigeerimine läbi viia aeglaselt

ja näidustuse olemasolul tõsta levodopa annust.

- Üldanesteesias protseduuri läbi viimise eel võib patsient ravi Stalevo’ga jätkata seni, kuni tal on

lubatud juua ja suu kaudu ravimipreparaate võtta. Kui ravi tuleb mingil põhjusel ajutiselt

katkestada, võib ravi Stalevo’ga uuesti alustada samas annuses niipea, kui on võimalik ravimi

preparaatide manustamine suukaudselt.

- Pikaajalise ravi korral Stalevo’ga on soovitatav perioodiliselt kontrollida maksa-, vereloome-,

kardiovaskulaar- ja neerufunktsiooni.

- Diarröaga haigetel on soovitatav jälgida kehakaalu, et ära hoida potentsiaalset suurt

kaalukaotust. Entakapooni kasutamise jooksul tekkiv pikaajaline või püsiv kõhulahtisus võib

olla koliidi sümptom. Pikaajalise ja püsiva kõhulahtisuse ilmnemisel tuleb ravi selle ravimiga

lõpetada ning kaalutleda uuringute ja sobiva ravi vajalikkust.

- Parkinsoni tõvega patsientidel, keda ravitakse dopamiini agonistidega või teiste dopaminergiliste

ravimitega nagu Stalevo, on täheldatud patoloogilist riskivalmidust, kõrgenenud libiidot ja

hüperseksuaalsust.

- Patsientidel kellel lühikese aja jooksul esineb süvenenud anoreksiat, asteeniat ja kaalulangust

võiks üldisele meditsiinilisele kontrollile lisada maksa uuringud.

- Levodopa/karbidopa võivad põhjustada valepositiivse tulemuse, kui ketoonide määramiseks

uriinis kasutatakse testriba, sealjuures see reaktsioon uriiniproovi keetmisel ei muutu.

Glükoosoksüdaasi meetodid võivad anda valenegatiivse glükosuuria vastuse.

- Stalevo sisaldab sahharoosi, mistõttu ei tohi ravimit võtta patsiendid, kes põevad harvaesinevaid

pärilikke haigusi nagu fruktoosi talumatus, glükoosi-galaktoosi imendumishäire või sahharaasiisomaltaasi

defitsiit.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Muud parkinsonismi vastased ravimpreparaadid. Tänapäevani ei ole leitud ühtegi koostoimet, mis

takistaks teiste standardsete parkinsonismi vastaste ravimpreparaatide kasutamist koos Stalevoga.

Entakapoon suurtes annustes võib mõjutada karbidopa imendumist, kuigi ei ole leitud ühtegi

vastastikust mõju soovitatud raviskeemi korral (200 mg entakapooni kuni 10 korda päevas). Uuritud

on ka entakapooni ja selegiliini vastastikust toimet korduvate annustega uuringus Parkinsoni tõve

haigetel, keda ravitakse levodopa/DDC inhibiitoriga ja ebasoovitavat koosmõju ei ole leitud.

Selegiliini annus ei tohiks ületada 10 mg kasutamisel koos Stalevoga.

Ettevaatlik tuleb olla juhul, kui järgmisi toimeaineid manustatakse koos levodopaga:

Antihüpertensiivsed ained. Ilmneda võib sümptomaatiline asendist sõltuv hüpotensioon, kui levodopa

lisatakse raviskeemi patsientidel, kes tarvitavad juba antihüpertensiivseid ravimeid. Vajalikuks võib

osutuda vererõhku alandavate ravimite annuste korrigeerimine.

Antidepressandid. Harva on teatatud samaaegsel tritsükliliste antidepressantide ja levodopa/karbidopa

kasutamisel tekkinud võimalikest reaktsioonidest nagu hüpertensioon ja düskineesia. Vastastikuseid

koostoimeid entakapooni ja imipramiini ning entakapooni ja moklobemiidi vahel on uuritud tervetel

vabatahtlikel läbi viidud uuringus, mille vältel manustati ühekordne ravimiannus. Farmakodünaamilisi

kõrvaltoimeid uuringu põhjal ei täheldatud. Märkimisväärset hulka Parkinsoni tõbe põdevaid haigeid

on ravitud kombinatsiooniga levodopa+karbidopa+entakapoon koos mitme muu toimeainega,

sealhulgas MAO-A inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid, noradrenaliini tagasihaarde inhibiitorid

nagu desipramiin, maprotiliin ja venlafaksiin ning ravimpreparaatidega, mis metaboliseeritakse COMT

poolt (nt katehoolsed ühendid, paroksetiin). Farmakodünaamilisi ebasoovitavaid koostoimeid sel juhul

ei täheldatud. Ent siiski tuleks olla ettevaatlik, kasutades neid aineid koos Stalevoga (vt lõik 4.3 ja

4.4).

Muud toimeained. Dopamiinretseptorite antagonistid (nt mõned antipsühhootikumid ja

antiemeetikumid), fenütoiin ja papaveriin võivad levodopa terapeutilist efekti vähendada. Patsiente,

kes tarvitavad neid ravimeid koos Stalevoga, tuleks hoolikalt jälgida võimaliku ravitoime vähenemise

osas.

Tingituna entakapooni afiinsusest tsütokroom P450 2C9 suhtes in vitro (vt lõik 5.2), on võimalik, et

Stalevo võib takistada sellest isoensüümist sõltuvate toimeainete (näiteks S-varfariin) metabolismi.

Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus ei mõjutanud entakapoon S-varfariini plasmasisaldust, ent

samaaegselt R-varfariini AUC (kontsentratsioonikõvera alune pindala) suurenes keskmiselt 18% võtta

[CI90 11-26 %]. INRi väärtused tõusid keskmiselt 13% võrra [CI90 6 -19 %]. Seetõttu on INRi

väärtuste kontroll näidustatud patsientide puhul, kes saavad lisaks Stalevole ka varfariinravi.

Muud koostoime variandid. Et levodopa “võistleb” teatud aminohapetega, võib Stalevo imendumine

olla vähenenud mõnedel kõrge proteiinisisaldusega dieedil olevatel patsientidel.

Levodopa ja entakapoon võivad moodustada seedetraktis rauaioonidega kelaate. Seetõttu tuleb Stalevo

ja rauapreparaatide manustamisel hoida ajavahet 2...3 tundi (vt lõik 4.8).

In vitro andmed: Entakapoon seostub inimese albumiiniga II sidumiskohas, kus samuti seostuvad

mitmed teised ravimpreparaadid, sealhulgas diasepaam ja ibuprofeen. In vitro uuringute kohaselt ei ole

täheldatud märkimisväärset asendust ravimite terapeutilistes annustes. Praeguseni ei ole sellisest

koosmõjust teatatud.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Levodopa/karbidopa/entakapooni kombinatsiooni kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.

Loomkatsed on näidanud eraldi ühendite kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik

risk inimesele ei ole teada ja seetõttu ei tohiks Stalevo’t raseduse ajal tarvitada välja arvatud juhul, kui

kasu emale ületab võimalikud ohud lootele.

Imetamine

Levodopa eritub inimese rinnapiima. On tõendeid, et imetamine on ravi ajal levodopaga maha surutud.

Karbidopa ja entakapoon eritusid rinnapiima loomadel, ent on teadmata, kas nad erituvad ka inimese

rinnapiima. Levodopa, karbidopa ja entakapooni ohutus imikule on teadmata ja seetõttu ei tohiks ema

ravi ajal Stalevo’ga last imetada.

Fertiilsus

Eraldi entakapooni, karbidopa või levodopa prekliinilistes uuringutes ei täheldatud kõrvaltoimeid

fertiilsusele. Loomadel ei ole fertiilsusuuringuid entakapooni, levodopa ja karbidopa kombinatsiooniga

läbi viidud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Stalevo võib tugevalt mõjutada võimet juhtida autot ja masinaid.

Levodopa, karbidopa ja entakapoon koos tarvitatuna võivad põhjustada pearinglust ja sümptomaatilist

tasakaaluhäiret ning seetõttu tuleb suhtuda ettevaatusega autot juhtimisse või masinatega töötamisse.

Stalevo’t saavaid patsiente, kellel esineb unisust ja/või äkilisi uneepisoode, tuleb instrueerida, et nad

hoiduksid autojuhtimisest ja muudest tähelepanu nõudvatest tegevustest ajani, kui sellised episoodid

on kadunud (vt lõik 4.4). Tähelepanuhäire võib seada ohtu neid ennast või teisi kõrvalolijaid ning

põhjustada raskeid vigastusi või isegi surma.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed Stalevo kasutamisel on düskineesiad, mis on ilmnenud

ligikaudu 19% patsientidest; seedetrakti sümptomid, sh iiveldus ja kõhulahtisus, mis on ilmnenud

vastavalt ligikaudu 15% ja 12% patsientidest; lihasvalu, lihas-luuvalu ja sidekoe valu, mis on

ilmnenud ligikaudu 12% patsientidest; uriini kahjutu värvumine punakaspruuniks (kromatuuria), mis

on ilmnenud ligikaudu 10% patsientidest. Stalevo või entakapooni ja levodopa/DDC inhibiitori

kombinatsioonravi kliinilistel uuringutel on tuvastatud ka raskeid seedetrakti verejookse (aeg-ajalt) ja

angioödeemi (harv). Stalevo ravi puhul võib esineda ka raskeid, peamiselt kolestaasitunnustega

maksahäireid, rabdomüolüüsi ja maliigset neuroleptilist sündroomi, kuigi kliinilistes uuringutes ei ole

esinenud ühtegi sellist juhtumit.

b. Kõrvaltoimete tabel-nimistu

Järgmised, tabelis 1 loetletud kõrvaltoimed on kogutud nii andmebaasist, mis on koostatud

üheteistkümnes kliinilises topeltpime-uuringus osalenud 3230 patsiendi tulemuste kohta (1810 neist

said Stalevo ravi või entakapoon-ravi kombineerituna levodopa/DDC inhibiitoriga ja 1420 said

platseebot kombineerituna levodopa/DDC inhibiitori või kabergoliini kombineerituna levodopa/DDC

inhibiitoriga) kui ka turustamisjärgsest informatsioonist, mida on kogutud alates entakapooni

toomisest ravimiturule kombinatsioonraviks koos levodopa/DDC inhibiitoriga.

Kõrvaltoimed on liigitatud esinemise sageduse järgi, alustades kõige sagedasematest ja kasutades

järgmist kokkuleppelist kirjeldust: väga sage (≥1/10); sage (1≥100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000

kuni <1/100); harv (1≥/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000); teadmata (ei ole võimalik hinnata

olemasolevate andmete alusel, kuna kliiniliste või epidemioloogiliste uuringute alusel ei saa teha

usaldusväärseid järeldusi).

Tabel 1. Kõrvaltoimed

Vere- ja lümfisüsteemi häired

Sage: Aneemia

Aeg-ajalt: Trombotsütopeenia

Ainevahetus ja toitumishäired

Sage: Kaalukaotus*, vähenenud söögiisu*

Psühhiaatrilised häired

Sage: Depressioon, hallutsinatsioonid, segasusseisnd*, ebatavalised unenäod*, ärevus,

unetus

Aeg-ajalt: Psühhoos, agitatsioon*

Teadmata: Suitsiidne käitumine

Närvisüsteemi häired

Väga sage: Düskineesia*

Sage: Parkinsoni tõve ägenemine (näit bradükineesia)*, treemor, on-off nähud ,

düstoonia, vaimsed probleemid (näit mälu halvenemine, dementsus), unisus,

pearinglus*, peavalu

Teadmata: Maliigne neuroleptiline sündroom*

Nägemishäired

Sage: Nägemise ähmastumine

Südamehäired

Sage: Südameisheemianähud v.a müokardi infarkt (näit stenokardia)**, rütmihäired

Aeg-ajalt: Müokardi infarkt**

Vaskulaarsed häired

Sage: Ortostaatiline hüpotensioon, hüpertensioon

Aeg-ajalt: Seedetrakti verejooks

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: Hingeldus

Seedetrakti häired

Väga sage: Kõhulahtisus*, iiveldus*

Sage: Kõhukinnisus*, oksendamine*, düspepsia, valu ja ebamugavustunne kõhus*,

suukuivus*

Aeg-ajalt: Koliit*, düsfaagia

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: Maksafunktsiooni analüüside tulemuste hälve normist*

Teadmata: Peamiselt kolestaasi tunnustega hepatiit (vaata lõik 4.4)*

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: Lööve*, hüperhidroos

Aeg-ajalt: värvi muutused v.a uriin (näit. nahk, küüned, juuksed jms, higi)*

Harv: Angioödeem

Teadmata: Urtikaaria*

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage: Lihasvalu, lihas-luuvalu ja sidekoe valu*

Sage: Lihaskrambid, artralgia

Teadmata: Rabdomüolüüs*

Neerude ja kuseteede häired

Väga sage: Uriini värvuse muutus*

Sage: Kuseteede infektsioon

Aeg-ajalt: Kusepeetus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: Valu rinnus, perifeerne ödeem, kukkumised, probleemid kehahoiakuga, asteenia,

väsimustunne

Aeg-ajalt: Haiglane enesetunne

*Kõrvaltoimed, mida seostatakse peamiselt entakapooniga või mis ilmnevad entakapooniga

sagedamini (kliinilistes uuringutes vähemalt 1% sageduserinevusega) kui ainult levodopa/DDC

inhibiitoriga. Vt lõik c.

**Müokardi infarkti ja teiste südame isheemiatõve juhtude esinemissagedused (vastavalt 0,43% ja

1,54%) on leitud kolmeteistkümne topeltpimeuuringu analüüsimisel, milles osales 2082 entakapooni

saanud ja toimelõpu fenomeni motoorsete fluktuatsioonidega patsienti.

c. Väljatoodud kõrvaltoimete kirjeldus

Kõrvaltoimed, mida seostatakse peamiselt entakapooniga või mis ilmnevad entakapooniga sagedamini

kui ainult levodopa/DDC inhibiitoriga, on tähistatud tabelis 1 lõigus 4.8b tärniga. Mõned neist

kõrvaltoimetest on seotud dopamiinergilise aktiivsuse tõusuga (näit düskineesia, iiveldus ja

oksendamine) ja esinevad kõige sagedamini ravi alguses. Levodopa annuse vähendamine leevendab

dopamiinergiliste reaktsioonide raskusastet ja esinemissagedust. Väheseid kõrvaltoimeid saab otseselt

omistada entakapooni toimeainele - nende hulgas kõhulahtisust ja uriini värvumist punakaspruuniks.

Mõnel juhul võib entakapoon põhjustada näiteks naha, küünte, juuste ja higi värvuse muutumist.

Teised tabelis 1 lõigus 4.8b toodud kõrvaltoimed on tärniga tähistatud kas selle alusel, et nende

esinemissagedus oli kliinilistes uuringutes entakapooniga suurem (vähemalt 1% sageduserinevusega)

kui ainult levodopa/DDC inhibiitoriga või entakapooni turustamisjärgsete ohutusandmete aruannetes

toodud juhtumitest

Krampe on levodopa/karbidopa ravi korral esinenud harva, siiski ei ole kindlaks tehtud põhjuslikku

seost.

Parkinsoni tõvega patsientidel, keda ravitakse dopamiini agonistidega või teiste dopaminergiliste

ravimitega nagu Stalevo, eriti kõrgetes doosides,on täheldatud patoloogilist riskivalmidust,

kõrgenenud libiidot, hüperseksuaalsust ja teisi tunge, üldiselt tagasipöörduvalt, vähendades ravimi

doosi või katkestades ravi.

Entakapooni koos levodopaga on seostatud üksikute juhtudega, mille puhul on kirjeldatud liigset

päevast unisust ja äkilisi uinumise episoode.

4.9 Üleannustamine

Ravimi turule tulekust alates on raporteeritud üksikutest üledoseeringu juhtumitest. Ühel juhul olid

päevased levodopa annused vähemalt 10000 mg ja teisel entakapooni annused 40000 mg. Nendel

juhtudel olid ägedad sümptomid ärevus, segasusseisund, kooma, bradükardia, ventrikulaarne

tahhükardia, Cheyne-Stokes΄i hingamine, naha-, keele- ja konjunktiivi värvimuutused ja kromaatuuria.

Akuutse üleannuse juhul on tegevuskava samasugune kui levodopa üleannustamisel. Püridoksiin ei ole

siiski Stalevo toimete inhibeerimiseks tõhus. Soovitatav on hospitaliseerimine ja rakendada tuleb

üldiseid meetodeid nagu maoloputus koos korduva aktiivsöe manustamisega. See võib kiirendada

entakapooni eliminatsiooni, eriti just selle absorptsiooni/reabsorptsiooni vähendamise kaudu

seedetraktist. Hingamis-, vereringe- ja neerufunktsiooni tuleb hoolikalt jälgida ning vajadusel neid

aegsasti toetada. Alustada tuleb ka patsiendi EKG monitooringuga, sest võimalik on arütmiate teke.

Vajadusel tuleb rakendada sobivat antiarütmilist ravi. Kaaluda tuleb ka võimalust, et patsient on sisse

võtnud ka teisi aktiivseid aineid lisaks Stalevo’le. Dialüüsi efektiivsus üleannuse ravis on teadmata.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: parkinsonismi vastased ravimid, dopa ja dopa derivaadid, ATC-kood:

N04BA03

Praeguse arusaama järgi on Parkinsoni tõve sümptomid seotud dopamiini vähenemisega otsaju

juttkehas. Dopamiin ei läbi hematoentsefaalbarjääri. Levodopa, dopamiini eellane, läbib

hematoentsefaalbarjääri ja leevendab haiguse sümptomeid. Et levodopa metaboliseerub suures osas

perifeerias, jõuab ainult väike kogus ravimiannusest kesknärvisüsteemi, kui levodopat manustatakse

ilma metaboolsete ensüümide inhibiitoriteta.

Karbidopa ja benserasiid on perifeerse dopamiindekarboksülaasi (DDC) inhibiitorid, mis vähendavad

levodopa perifeerset metabolismi dopamiiniks ja selle tulemusena jääb rohkem dopamiini aju jaoks.

Kui levodopa dekarboksüleerimist vähendada DDC inhibiitori koosmanustamisega, saab kasutada

väiksemat levodopa annust ja sellega vähendada kõrvaltoimete (iiveldus) esinemissagedust.

Dekarboksülaasi pidurdamisega DDC inhibiitori poolt saab katehool –O- metüültransferraas

(COMTst) põhiline perifeerne metaboolne tee, mis katalüüsib levodopa muutumist 3-O-metüüldopaks

(3-OMD), võimalikuks kahjulikuks levodopa ainevahetuse saaduseks. Entakapoon on pöörduv,

spetsiifiline ja peamiselt perifeerselt toimiv COMT inhibiitor, mis on välja töötatud manustamiseks

koos levodopaga. Entakapoon aeglustab levodopa eemaldamist vereringest, mille tulemuseks on

levodopa farmakokineetilise profiili graafikul kontsentratsioonikõvera aluse pindala (AUC)

suurenemine. Tagajärjeks kliinilise vastuse tugevnemine ja pikenemine igale levodopa annusele.

Stalevo terapeutiliste toimete tõestusmaterjal põhineb kahel III faasi topeltpimedal uuringul, kus

entakapooni või platseebot manustati koos levodopa/DDC inhibiitori iga annusega kokku 376

patsiendile, kellel esinesid Parkinsoni tõbi või toimelõpu fenomeniga fluktuatsioonid. Igapäevaselt

mõõdeti patsientide kodustest päevikutest ON-aega entakapooniga ja entakapoonita. Esimeses

uuringus tõstis entakapoon keskmist igapäevast ON-aega 1 tunni ja 20 minuti (CI 95% 45 min, 1h 56

min) võrra algse seisundiga võrreldes. See vastas 8,3%-lisele tõusule igapäevase ON-aja

proportsioonis. Vastavalt oli vähenenud igapäevane OFF-aeg 24% entakapoonigrupis ja 0%

platseebogrupis. Teises uuringus tõusis keskmine igapäevane ON-aja osa 4,5% (CI 95% 0,93% 7,97 %)

võrreles algse seisundiga, mis tähendab keskmise igapäevase ON-aja suurenemist 35 minuti võrra.

Vastavalt vähenes igapäevane OFF-aeg 18% võrra entakapoonil ja 5% võrra platseebol. Et Stalevo

tablettide toimed on ekvivalentsed entakapooni 200 mg tablettidega, mida manustatakse samaaegselt

ravimiturul saadaolevate standardselt vabanevate karbidopa/levodopa preparaatidega vastavates

annustes, on need uuringute tulemused rakendatavad ka Stalevo toimete kirjeldamiseks.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Toimeainete üldised tunnused

Imendumine/jaotumine. Levodopa, karbidopa ja entakapooni imendumise osas on isikutevahelised ja -

sisesed variatsioonid märkmisväärsed. Nii levodopa kui entakapoon imenduvad ja elimineeruvad

organismist kiiresti. Karbidopa imendub ja eritub organismist veidi aeglasemalt levodopaga võrreldes.

Kui manustada toimeaineid eraldi teisest kahest toimeainest, on biosaadavus levodopal 15-33%,

karbidopal 40-70% ja entakapoonil 35% pärast 200 mg annuse manustamist suukaudselt. Neutraalsete

aminohapete poolest rikkad toidud võivad pikendada ja vähendada levodopa imendumist. Toitumine ei

mõjuta märkimisväärselt entakapooni imendumist. Nii levodopa jaotusruumala (Vd0,36-1,6 l/kg) kui

entakapooni jaotusruumala (Vdss 0,27 l/kg) organismis on keskpärane, karbidopa kohta andmed

puuduvad.

Levodopa on seotud plasmavalkudega ainult vähesel määral, umbes 10-30% ja karbidopa umbes 36%

ulatuses, samaaegselt entakapoon on valdavalt seotud plasmavalkudega (u 98%), peamiselt just plasma

albumiiniga. Terapeutilistes kontsentratsioonides ei kõrvalda entakapoon teisi, laialdaselt

plasmavalkudega seotud aktiivseid toimeaineid (nt varfariin, salitsüülhape, fenüülbutasoon või

diasepaam) ja need toimeained ei kõrvalda teda terapeutilistes või kõrgetes kontsentratsioonides

märkimisväärsel hulgal.

Biotransformatsioon ja eliminatsioon. Levodopa metaboliseeritakse ulatuslikult erinevateks

metaboliitideks. Kõige olulisemateks metabolismiteedeks on dekarboksüleerimine dopa

dekarboksülaasi (DDC) poolt ja O-metüülimine katehhool-O-metüültransferaasi (COMT) poolt.

Karbidopa metaboliseeritakse kaheks peamiseks metaboliidiks, mis erituvad uriini glükuroniidide ja

konjugeerimata ühenditena. Karbidopa muutumatul kujul moodustab 30% uriiniga eritunud aine

koguhulgast.

Entakapoon metaboliseeritakse peaaegu tervenisti enne eritumist uriiniga (10-20%) ja sapiga/roojaga

(80-90%). Põhiline ainevahetusetee on entakapooni ja selle aktiivsete metaboliitide glükuronidatsioon

cis-isomeeriks, mis moodustab peaaegu 5% plasma koguhulgast.

Kogukliirens levodopal jääb vahemikku 0,55-1,38 l/kg/h ja entakapoonil ulatub vahemikku 0,70

l/kg/h. Eliminatsiooni poolväärtusaeg levodopal on 0,6...1,3 tundi, karbidopal 2-3 tundi ja

entakapoonil 0,4.-0,7 tundi. Neid kõiki manustati seejuures eraldi.

Lühikese eliminatsiooni poolväärtusaja tõttu ei ole ilmnenud tõepärast levodopa ja entakapooni

akumulatsiooni korduvate annuste manustamisel.

In vitro inimese maksa mikrosomaalsetel preparaatidel läbi viidud uuringute andmed viitavad

entakapooni võimele pärssida tsükroom P450 (IC50 ~ 4 μm). Teist tüüpi P450 isoensüümide

(CYP1A2, CYP2A6, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ja CYP2C19) puhul oli entakapoon pärssimisvõime

vähene või olematu (vt 4.5. Koostoimed ravimitega ja teised koostoimed).

Patsientide eripärad

Eakad patsiendid. Kui levodopat manustada ilma karbidopa ja entakapoonita, siis levodopa

imendumine on eakatel suurem ja eliminatsioon aeglasem noorema vanusegrupiga võrreldes. Kuid

siiski on peale kombinatsiooni levodopa/karbidopa manustamist levodopa imendumine sarnane nii

vanuritel kui noorematel, ent AUC on ikkagi 1,5 korda suurem eakatel ja seda east sõltuva vähenenud

DDC aktiivsuse ja madalama kliirensi tõttu. Nooremate (45-64 eluaastat) ja eakate (65-75 eluaastat)

patsientide karbidopa ja entakapooni AUCde vahel ei ole märkimisväärseid erinevusi.

Sugu. Levodopa biosaadavus on naistel võrreldes meestega märkimisväärselt kõrgem. Stalevo

farmakokineetilistes uuringutes on levodopa biosaadavus kõrgem naistel, seda peamiselt erinevuse

tõttu kehakaalus, samas puuduvad soolised erinevused karbidopa ja entakapooni puhul.

Maksakahjustus:. Entakapooni metabolism on aeglustunud patsientidel, kellel on maksakahjustus

kergest mõõduka astmeni (Child-Pugh klass A ja B). Selle tulemuseks on suurenenud entakapooni

kontsentratsioon plasmas nii imendumise kui eliminatsiooni faasis (vt lõik 4.2 ja 4.3 ). Teatatud ei ole

ühestki põhjalikust karbidopa ja levodopa farmakokineetilisest uuringust maksakahjustusega

patsientidel, kuid siiski on soovitatav ravida Stalevoga ettevaatlikult maksapuudulikkusega patsiente,

kellel maksa kahjustuse aste ulatub kergest keskmise raskusastmeni.

Neerude kahjustus:. Neerude kahjustus ei mõjuta entakapooni farmakokineetikat. Teada ei ole ka

põhjalikest levodopa ja karbidopa farmakokineetikat käsitlevatest uuringutest neerupuudulikkusega

patsientidel. Siiski peaks kaalutlema ravimiannuste vahelise perioodi pikendamist dialüüsravi saavate

patsientide puhul (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilised andmed levodopa, karbidopa ja entakapooni kohta eraldi või kombinatsioonis uurituna ei

näidanud inimestele erilist ohtu. Andmed põhinevad nõuetekohastel farmakoloogilise ohutuse,

korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringutel. Korduvtoksilisuse uuringutes

entakapooniga leiti aneemiat, mis tekkis kõige tõenäolisemalt entakapooni võimest moodustada

rauakelaate. Entakapooni reproduktsioonitoksilisuse uuringutes leiti loote vähenenud kaalu ja pisut

aeglustunud luude arengut küülikutel, keda raviti terapeutilises vahemikus süsteemse ekspositsiooni

tingimustes. Nii levodopa eraldi kui karbidopa ja levodopa kombinatsioon põhjustasid küülikutel

siseelundite ja luustiku väärarenguid.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Kroskarmelloosnaatrium

Magneesiumstearaat

Maisitärklis

Mannitool (E421)

Povidoon K30 (E1201).

Tableti kate:

Glütserool (85protsenti ) (E422)

Hüpromelloos

Magneesiumstearaat

Polüsorbaat 80

Raudoksiid (punane, E172)

Sahharoos

Titaandioksiid (E171)

Raudoksiid (kollane, E172).

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgtihedas polüetüleenist pudelis lastekindla polüpropüleenkorgiga.

Pakendi suurused:

10, 30, 100, 130, 175 või 250 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Kõrvaldamise erijuhend

Kasutamata või kasutamiskõlbmatu toode tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Orion Corporation

Orionintie 1

FI-02200 Espoo

Soome

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/03/260/001-004

EU/1/03/260/013

EU/1/03/260/016

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 17.10.2003

Müügiloa uuendamise kuupäev: 17.10.2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on saadaval Euroopa Ravimiameti koduleheküljel