Sutent

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

SUTENT 12,5 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga kapsel sisaldab 12,5 mg sunitiniibi (malaadina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Oranži kaane ja oranži korpusega želatiinkapslid, mis sisaldavad kollaseid kuni oranže graanuleid;

kaanele on trükitud valge trükivärviga “Pfizer” ja korpusele “STN 12,5 mg”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Gastrointestinaalne strooma kasvaja (GIST)

SUTENTi kasutatakse mitteopereeritava ja/või metastaatilise pahaloomulise gastrointestinaalse

stromaaltuumori (GIST) ravimiseks täiskasvanutel pärast seda, kui ravi imatiniibiga on resistentsuse

või talumatuse tõttu ebaõnnestunud.

Metastaatiline neerurakuline vähk (MRCC)

SUTENT on näidustatud kaugelearenenud/metastaatilise neerurakulise vähi (MRCC) raviks

täiskasvanutel.

Pankrease neuroendokriinsed tuumorid (ingl pancreatic neuroendocrine tumours, pNET)

SUTENT on näidustatud opereerimatute või metastaatiliste kõrgelt diferentseerunud pankrease

neuroendokriinsete kasvajate raviks progresseeruva haiguskuluga täiskasvanutel.

Kogemus SUTENT-i kasutamise kohta esmavaliku ravimina on piiratud (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi sunitiniibiga peab alustama vähivastaste ravimite kasutamise kogemusega arst.

Annustamine

GIST ja MRCC raviks on täieliku kuuenädalase ravitsükli korral soovitatav SUTENT-i annus 50 mg

suukaudselt üks kord päevas nelja järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb kahenädalane paus

ravimi võtmises (skeem 4/2).

pNET-i korral on SUTENT-i soovitatav annus 37,5 mg suukaudselt üks kord päevas ilma planeeritud

pausita ravimi võtmise raviskeemis.

Annuse kohandamine

Ohutus ja talutavus

GIST ja MRCC raviks sõltuvalt individuaalsest ohutusest ja talutavusest võib annust kohandada

12,5 mg kaupa. Maksimaalne ööpäevane annus ei tohi ületada 75 mg ja seda ei tohi vähendada alla

25 mg.

pNET-i korral võib annust kohandada 12,5 mg kaupa, lähtudes individuaalsest ohutusest ja ravimi

talutavusest. pNET-i III faasi kliinilises uuringus oli maksimaalne manustatud annus 50 mg päevas.

Lähtudes individuaalsest ohutusest ja ravimi talutavusest võib olla vajalik ravi katkestamine.

CYP3A4 inhibiitorid/indutseerijad

Koosmanustamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega nagu rifampitsiin tuleb vältida (vt lõigud 4.4 ja

4.5). Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks sunitiniibi annust suurendada 12,5 mg kaupa

(kuni 87,5 mg päevas GIST-i ja MRCC või 62,5 mg päevas pNET-i korral), jälgides hoolikalt ravimi

talutavust.

Sunitiniibi manustamist koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega nagu ketokonasool tuleb vältida (vt

lõigud 4.4 ja 4.5). Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks sunitiniibi annust vähendada

minimaalse annuseni 37,5 mg ööpäevas GIST-i ja MRCC või 25 mg päevas pNET-i korral, jälgides

hoolikalt ravimi talutavust.

Tuleb kaaluda mõne teise ravimi kasutamist, millel puuduvad või on minimaalsed CYP3A4

indutseerivad või inhibeerivad toimed.

Eri patsientide rühmad

Lapsed

Sunitiniibi ohutust ja tõhusust alla 18 eluaastat ei ole hinnatud.

Andmed ei ole saadaval.

Asjakohane sunitiniibi kasutus puudub alla 6-aastaste opereerimatu ja/või metastaatilise maliigse

gastrointsetinaalse stromaaltuumoriga (GIST-iga) lastel pärast ravi ebaõnnestumist imatiniibiga

ravimresistentsuse või talumatuse tõttu. Asjakohane sunitiniibi kasutus puudub pediaatrilises

populatsioonis kaugelearenenud/metastaatilise neerurakk-kartsinoomi näidustusel ja opereerimatute

või progresseeruva haiguskuluga metastaatiliste kõrgelt diferentseerunud pankrease

neuroendokriinsete kasvajate korral.

Sunitiniibi kasutamine lastel ei ole soovitatav.

Eakad patsiendid (≥65 eluaastat)

Ligikaudu kolmandik kliinilistes ravimiuuringutes sunitiniibi saanud patsientidest olid 65-

aastased või vanemad.Nooremate ja vanemate patsientide vahel ei täheldatud olulisi erinevusi

ohutuses ja tõhususes.

Maksakahjustus

Sunitiniibi manustamisel kerge või mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ A ja B klass)

patsientidele ei soovitata esialgset annust kohandada.

Sunitiniibi ei ole raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsientidel uuritud ja seega ei

soovitata seda raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega (kerge kuni mõõdukas) patsientidel või hemodialüüsravi saavatel

terminaalstaadiumis neeruhaigusega (ESRD) patsientidel ei ole vaja sunitiniibi algannust kohandada.

Edasine annuse kohandamine peab põhinema patsiendi individuaalsel ohutusel ja taluvusel (vt lõik

5.2).

Manustamisviis

SUTENT on suukaudseks manustamiseks. Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.

Kui patsient unustab annuse võtmata, ei tohi ta täiendavat annust võtta. Patsient peab võtma oma

tavalise määratud annuse järgmisel päeval.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes on loetletud lõigus 6.1.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tugevate CYP3A4 indutseerijate samaaegset manustamist tuleb vältida, sest sunitiniibi

kontsentratsioon plasmas võib selle tagajärjel väheneda (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Tugevate CYP3A4 inhibiitorite samaaegset manustamist tuleb vältida, sest sunitiniibi

kontsentratsioon plasmas võib selle tagajärjel suureneda (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Nahk ja koed

Naha värvikaotus, mis võib olla tingitud toimeaine värvist (kollane), on sagedasti esinev kõrvaltoime.

Seda esineb ligikaudu 30% patsientidest. Patsientidele tuleb öelda, et sunitiniibravi ajal võib esineda

ka juuste või naha depigmentatsiooni. Teised võimalikud dermatoloogilised toimed võivad hõlmata

naha kuivust, paksenemist või naha lõhenemist, ville või episoodilisi lööbeid peopesadel ja

jalataldadel.

Suuvalu/ärritust täheldati umbes 14% patsientidest.Ülalmainitud kõrvaltoimed ei olnud

kumulatiivsed, olid tavaliselt pöörduvad ja üldiselt ei olnud vaja ravi katkestada.

Hemorraagia ja kasvaja veritsemine

Turuletulekujärgselt on teatatud hemorraagilistest sündmustest, millest mõned on lõppenud surmaga,

nende sündmuste hulgas on olnud seedetrakti, hingamisteede, kuseteede ja aju verejookse.

Verejooksujuhud esinesid 3. faasi GIST-i uuringus 18%-l sunitiniibi saavatest patsientidest võrreldes

17%-ga platseebot saavatest patsientidest. Patsientidest, kes said sunitiniibi varem mitteravitud

MRCC tõttu, esines 39%-l verejooksujuhte võrreldes 11%-ga IFN-α-t saavatest patsientidest.

Üheteistkümnel (3,1%) sunitiniibi saaval patsiendil versus ühel (0,3%) IFN-α-t saaval patsiendil

esines 3. või kõrgema astme raviga seotud verejooksujuht. 26%-l patsientidest, kes said sunitiniibi

tsütokiin-refraktoorse MRCC tõttu, esines verejooks. Verejooksujuhud, sealhulgas ninaverejooks,

esinesid 3. faasi pNET-i uuringus 19%-l sunitiniibi saavatest patsientidest võrreldes 4%-ga platseebot

saavatest patsientidest. Selle sündmuse rutiinne hindamine peab hõlmama täielikku verepilti ja

arstlikku läbivaatust.

Ninaverejooks oli kõige sagedasem hemorraagiline kõrvaltoime, millest on teatanud umbes pool

soliidkasvajatega patsientidest, kellel esines verejookse. Mõned ninaverejooksu juhud olid tõsised,

kuid väga harva surmaga lõppevad.

Teatatud on tuumori hemorraagiajuhtudest, mis olid mõnikord seotud tuumori nekroosiga; mõned

nendest hemorraagiajuhtudest lõppesid surmaga.

Raviga seotud kasvaja hemorraagiat esines kliinilistes uuringutes umbes 2% GISTiga patsientidel.

Need kõrvaltoimed võivad tekkida ootamatult ja kopsukasvajate puhul võivad esineda nii tõsine kui

ka eluohtlik veriköha või kopsuverejooks. Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgsetes kogemustes

on sunitiniibiga ravitud MRCC, GIST-i ja kopsuvähiga patsientidel täheldatud kopsuhemorraagia

juhte, millest mõned on lõppenud surmaga. SUTENT ei ole heaks kiidetud kasutamiseks kopsuvähiga

patsientidel.

Samal ajal antikoagulantravi (nt varfariini, atsenokumarooli) saavatel patsientidel võib perioodiliselt

jälgida täisverepilti (vereliistakuid), hüübimisfaktoreid (PT/INR) ja teha arstliku läbivaatuse.

Seedetraktihäired

Iiveldus, kõhulahtisus, stomatiit, düspepsia ja oksendamine olid kõige sagedamini esinevad

seedetrakti kõrvaltoimed (vt lõik 4.8).

Ravi vajavate seedetrakti kõrvaltoimete korral võib toetavaks raviks kasutada oksendamis- või

kõhulahtisusevastase toimega ravimeid.

Harvadel juhtudel on sunitiniibiga ravitud kõhuõõne pahaloomuliste kasvajatega patsientidel esinenud

tõsiseid, vahel surmaga lõppevaid seedetrakti tüsistusi, sealhulgas seedetrakti perforatsiooni. Raviga

seotud fataalset seedetrakti verejooksu täheldati GISTi III faasi uuringus 0,5% platseebot saanud

patsientidest.

Hüpertensioon

Raviga seotud hüpertensioonist teatas umbes 16% soliidkasvajatega patsientidest. Sunitiniibi annust

vähendati või manustamine katkestati ajutiselt umbes 2,7%-l patsientidest, kellel tekkis

hüpertensioon. Mitte ühegi patsiendi ravi ei katkestatud lõplikult. Raskekujuline hüpertensioon

(süstoolne rõhk >200 mmHg või diastoolne rõhk 110 mmHg) tekkis 4,7%-l soliidkasvajatega

patsientidest. Varem mitteravitud MRCC tõttu sunitiniibi saanud patsientidest täheldati raviga seotud

hüpertensiooni ligikaudu 30%-l patsientidest võrrelduna 6%-ga IFN-a-t saanud patsientidest. Raske

hüpertensioon tekkis 12%-l varem mitteravitud sunitiniibi saanud patsientidest ja 6%-l IFN-a-t

saanud patsientidest. Raviga seotud hüpertensioonist teatati pNET-i III faasi kliinilises ravimiuuringus

23%-l sunitiniibi saanud patsientidest võrreldes 4%-ga platseeborühmas. Raske hüpertensioon esines

10%-l sunitiniibi saanud pNET-iga patsientidest ja 3%-l platseebot saanutest. Patsiente tuleb jälgida

hüpertensiooni suhtes ja vajadusel seda reguleerida. Tõsise, medikamentoossele ravile allumatu

hüpertensiooniga patsientidel soovitatakse ravi ajutiselt katkestada. Ravi võib uuesti jätkata, kui

hüpertensiooni üle on saavutatud kontroll.

Hematoloogilised häired

Neutrofiilide absoluutarvu vähenemist 3. ja 4. raskusastmeni esines vastavalt 10%-l ning

1,7%-l GIST-i III faasi kliinilise ravimiuuringu patsientidest; 16%-l ja 1,6%-l MRCC III faasi

kliinilise ravimiuuringu patsientidest ning 13%-l ja 2,4%-l pNET-i III faasi kliinilise

ravimiuuringu patsientidest. Trombotsüütide arvu vähenemist 3. ja 4. raskusastmeni esines vastavalt

III faasi GIST-i uuringus 3,7%-l ja 0,4%-l patsientidest ning III faasi MRCC uuringus vastavalt 8,2%-l

ja 1,1%-l patsientidest ning 3,7%-l ja 1,2% pNET-i III faasi kliinilise ravimiuuringu patsientidest.

Ülalmainitud kõrvaltoimed ei olnud kumulatiivsed, olid tavaliselt pöörduvad ja üldiselt ei olnud vaja

ravi katkestada. Mitte ükski nendest III faasi uuringutes esinenud juhtumitest ei lõppenud surmaga,

kuid turuletulekujärgse kogemuse käigus on täheldatud harvaesinevaid letaalse lõppega

hematoloogilisi nähte, nagu verevalumid, mida seostati trombotsütopeenia ja neutropeeniliste

infektsioonidega.

Aneemiat (seahulgas ka 3. ja 4. raskusastme aneemiat) on täheldatud nii varases kui ka hilises

ravifaasis sunitiniibiga.

Igal sunitiniibravi saaval patsiendil tuleb iga ravitsükli algul määrata täielik verepilt.

Südame häired

Turuletulekujärgse kogemuse käigus on täheldatud ka kardiovaskulaarseid nähte, sh

südamepuudulikkust ja südamelihase häireid, millest mõned lõppesid surmaga. Need andmed viitavad

sellele, et sunitiniib suurendab kardiomüopaatia riski. Ravitud patsientidel ei ole tuvastatud muid

sunitiniibi poolt indutseeritud kardiomüopaatia riskitegureid peale ravimispetsiifilise toime.

Kliinilistes uuringutes esines vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) vähenemist ³20%-l ja alla

normväärtuse alumise piiri umbes 2%-l sunitiniibiga ravitud GIST-iga patsientidest, 4%-l tsütokiinrefraktoorse

MRCCiga patsientidest ja 2%-l platseebot saanud GIST-iga patsientidest. Need LVEFi

vähenemised ei näi olevat progresseeruvad ja paranevad sageli ravi jätkamisel. Varem mitteravitud

MRCC uuringus oli 27%-l SUTENTi saavatest ja 15%-l IFN-a-t saavatest patsientidest LVEF-i

väärtus alla normi alumise piiri. Kahel sunitiniibi saanud patsiendil (<1%) diagnoositi kongestiivne

südamepuudulikkus (CHF).

Raviga seotud südamepuudulikkusest, südame paispuudulikkusest või vasaku vatsakese

puudulikkusest teatas 0,7% sunitiniibiga ravitud GISTiga patsientidest ja 1% platseebot saanud

patsientidest. Pöördelise tähtsusega III faasi GISTi uuringus (n=312) täheldati raviga seotud fataalseid

kardiovaskulaarseid sündmusi mõlemas uuringugrupis (st sunitiniibi ja platseebogrupis) 1%-l

patsientidest. II faasi uuringus tsütokiin-refraktoorse MRCCga patsientidel täheldati raviga seotud

fataalset müokardiinfarkti 0,9%-l patsientidest ja III faasi uuringus varem mitteravitud MRCCga

patsientidel täheldati fataalseid kardiovaskulaarseid sündmusi 0,6% patsientidest IFN-a grupis ning

mitte ühelgi patsiendil sunitiniibi grupis. Ühel sunitiniibi saanud patsiendil (1%) tekkis pNET-i III

faasi kliinilises ravimiuuringus raviga seotud fataalne südamepuudulikkus. Seos, kui see üldse on

olemas, retseptori türosiini kinaasi (RTK) inhibeerimise ja südamefunktsiooni vahel jääb selgusetuks.

Patsiendid, kellel esines 12 kuu jooksul enne sunitiniibi manustamist südamehaigust, näiteks

müokardiinfarkti (sealhulgas tõsine/ebastabiilne stenokardia), koronaar-/perifeersete arterite

šundilõikust, sümptomaatilist CHFi, tserebrovaskulaarset haigust, transitoorset isheemilist atakki või

kopsuembooliat, jäeti sunitiniibi kliinilisest uuringust välja. Ei ole teada, kas nende kaasuvate

haigustega patsientidel võib olla suurem risk ravimi kasutamisega seotud vasaku vatsakese

talitlushäire tekkimiseks.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida südame paispuudulikkuse nähtude ja sümptomite suhtes, seda eriti

juhul, kui on tegemist kaasuvate kardiaalsete riskiteguritega ja/või südame isheemiatõve anamneesiga.

Arstid peavad kaaluma sunitiniibi kasutamisest saadava kasu ja võimaliku riski suhet. Neid patsiente

tuleb sunitiniibravi ajal hoolikalt jälgida CHFi kliiniliste nähtude ja sümptomite tekkimise suhtes.

Patsientidel tuleb sunitiniibi kasutamisel kontrollida LVEFi enne ravi alustamist ja perioodiliselt ravi

käigus. Ilma kardiaalsete riskifaktoriteta patsientidel tuleb hinnata enne ravi alustamist

väljutusfraktsiooni.

CHFi kliiniliste ilmingute esinemisel soovitatakse sunitiniib-ravi lõpetada. Sunitiniibi annustamine

tuleb lõpetada ja/või annust vähendada patsientidel, kellel ei esine CHF kliinilisi sümptomeid, kuid

kellel väljutusfraktsioon on 20% alla algtaseme väärtuse.

QT-intervalli pikenemine

Inimestele soovitatavast annusest suuremate annustega läbi viidud mittekliiniliste (in vivo ja in vitro)

uuringute tulemused näitavad, et sunitiniib võib inhibeerida südame aktsioonipotentsiaali

repolarisatsiooniprotsessi (näiteks pikendada QT intervalli).

QTc intervalli pikenemist üle 500 millisekundi täheldati 0,5% ja lähtetaseme väärtusega võrreldes

enam kui 60-millisekundilist QT intervalli muutust täheldati 1,1% kokku 450 soliidtuumoriga

patsientidest. Mõlemat antud muutust peeti potentsiaalselt oluliseks. Terapeutilisest

kontsentratsioonist umbes kaks korda suurema kontsentratsiooni korral pikendas sunitiniib QTcF

intervalli (Frederica parandus).

QTc intervalli pikenemist uuriti 24-l kaugelearenenud pahaloomulise kasvajaga patsiendil vanuses

20¼87 aastat. Uuringu tulemused näitasid, et sunitiniib mõjutas nii terapeutilise kontsentratsiooni

juures (3. manustamispäeval) päevasisese lähtetaseme suhtes korrigeerimise meetodi alusel kui ka

terapeutilisest kontsentratsioonist suurema kontsentratsiooni juures (9. manustamispäeval) mõlema

lähtetaseme suhtes korrigeerimise meetodi alusel QTc intervalli (defineeritud kui keskmine platseebo

suhtes kohandatud muutus >10 millisekundit koos 90% usaldusintervalli ülempiiriga >15

millisekundit). Mitte ühelgi patsiendil ei täheldatud QTc intervalli >500 millisekundi. Ehkki 24 tundi

pärast 3. manustamispäeva annust (st terapeutilise plasmakontsentratsiooni juures, mida on oodata

soovitatava algannuse 50 mg korral) täheldati päevasisese lähtetaseme suhtes korrigeerimise meetodi

alusel mõju QTcF intervallile, ei ole selle leiu kliiniline tähendus selge.

Kompleksses seeriaviisilises EKG uuringus, mis tehti ajahetkedel, mis vastasid terapeutilisele või

sellest suuremale plasmakontsentratsioonile, ei täheldatud mitte ühelgi patsiendil hinnatavas ega

ravikavatsuslikus (ITT) populatsioonis QTc intervalli pikenemist, mida oleks võinud klassifitseerida

„tõsiseks“ (st ≥3. aste CTCAE versiooni 3.0 järgi).

Terapeutiliste plasmakontsentratsioonide juures oli QTcF intervalli (Frederica parandus) keskmine

suurim muutus võrreldes lähtetasemega 9,6 millisekundit (90%-line usalduspiir 15,1 millisekundit).

Terapeutilisest plasmakontsentratsioonist umbes kaks korda suurema kontsentratsiooni korral oli

QTcF intervalli keskmine suurim muutus võrreldes lähtetasemega 15,4 millisekundit (90%-line

usalduspiir 22,4 millisekundit). 400 mg moksifloksatsiini manustamisel, mida kasutati positiivse

kontrollina, oli QTcF intervalli keskmine suurim muutus võrreldes lähtetasemega 5,6 millisekundit.

Mitte ühelgi patsiendil ei täheldatud suuremat kui 2. astme (CTCAE versiooni 3.0 järgi) QTc

intervalli pikenemist.

QT intervalli pikenemine võib viia suurenenud ventrikulaarsete arütmiate, sealhulgas torsade de

pointes’i tekkeriskile. Torsade de pointes’i on leitud <0,1%-l sunitiniibiga kokkupuutunud

patsientidest. Sunitiniibi tuleb kasutada ettevaatlikult patsientidel, kellel on teadaolevalt esinenud QT

intervalli pikenemist, arütmiavastaseid ravimeid tarvitavatel patsientidel või eelnevalt olemasoleva

südamehaiguse, bradükardia või elektrolüütide tasakaalu häiretega patsientidel. Sunitiniibi

manustamist koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega tuleb piirata, sest sunitiniibi kontsentratsioon

plasmas võib suureneda (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Venoossed trombemboolilised sündmused

Raviga seotud venoosse trombemboolia sündmusi on täheldatud umbes 1%-l tihkete tuumoritega

patsientidest, kes on kliinilistes uuringutes saanud ravi sunitiniibiga, sealhulgas GIST ja MRCC

uuringud.

Seitsmel (3%) sunitiniibi ja mitte ühelgi platseebot saanud patsiendil tekkisid III faasi GIST-i

uuringus trombemboolilised sündmused; viis seitsmest olid III staadiumi süvaveeni tromboosid

(DVT) ja kaks olid I või II staadiumi omad. Neli neist seitsmest GIST-iga patsiendist jätkasid ravi

pärast DVT esmast avastamist.

III faasi MRCC uuringus täheldati sunitiniibi rühmas venoosse trombemboolia sündmusi

kolmeteistkümnel (3%) varem ravi mittesaanud patsiendil ning kahes tsütokiinide suhtes resistentsetel

patsientidel läbi viidud MRCC uuringus neljal (2%) patsiendil. Neist üheksal patsiendil oli tegemist

kopsuarteri trombembooliatega (ühel juhul II staadiumi ja kaheksal juhul IV staadiumi kopsuarteri

trombembooliaga). Neist kaheksal patsiendil oli tegemist DVT-ga (ühel juhul I staadiumi, kahel juhul

II staadiumi ning neljal juhul III staadiumi ja ühel juhul IV staadiumi DVT-ga).

Varem mitteravitud MRCC-ga patsientidel, kes said IFN-a-t, esines kuus (2%) venoosset

trombemboolilist sündmust; ühel patsiendil esines (<1%) III staadiumi DVT ja viiel patsiendil (1%)

kopsuarteri trombembooliat (kõikidel juhtudel IV staadium).

pNET-i III faasi kliinilises ravimiuuringus ei ole teatatud raviga seotud venoosse trombemboolia

juhtudest sunitiniibi saanud patsientide seas, kuid üks 2. raskusastme süvaveenitromboos (ingl deep

vein thrombosis, DVT) registreeriti platseebot saanud patsiendil.

Surmaga lõppenud juhtumitest ei ole teatatud GIST-i, MRCC ega pNET-i registreeritud kliinilistes

ravimiuuringutes (vt Respiratoorsed tüsistused ja lõik 4.8).

Arteriaalsed trombemboolilised sündmused

Sunitiniibi saanud patsientidel on täheldatud arteriaalseid trombemboolilisi sündmusi (ATE), mis

mõnikord lõppesid surmaga. Kõige sagedamini esinenud sündmuste hulka kuulusid

tserebrovaskulaarne atakk, mööduv isheemiline atakk ja peaaju insult. Arteriaalsete trombembooliliste

sündmustega seotud riskitegurite hulka kuulusid peale kaasuva pahaloomulise haiguse ja vanuse ³ 65

aastat ka hüpertensioon, suhkurtõbi ja eelnev trombembooliline haigus.

Respiratoorsed tüsistused

SUTENTi kliinilistesse uuringutesse ei kaasatud patsiente, kellel viimase 12 kuu vältel oli esinenud

kopsuarteri trombemboolia.

III faasi registreerimisuuringutes täheldati sunitiniibiga ravitud patsientidel raviga seotud

kopsutüsistusi (st hingeldus, pleuraefusioon, kopsuarteri trombemboolia või kopsuturse) ligikaudu

5%-l GIST-iga patsientidest, umbes 14%-l MRCC-ga patsientidest ja 7,2%-l pNET-iga patsientidest.

Ligikaudu 8%-l tihkete tuumoritega patsientidest (sealhulgas GIST-iga ja MRCC-ga patsiendid), kes

said kliinilistes uuringutes sunitiniibi, täheldati raviga seotud kopsutüsistusi.

Kopsuarteri trombembooliat täheldati ligikaudu 1,3%-l GIST-iga patsientidest ja umbes 0,8%-l

MRCC-ga patsientidest, kes said III faasi uuringutes sunitiniibi (vt lõik 4.4 – Venoossed

trombemboolilised sündmused). III faasi kliinilises ravimiuuringus ei ole teatatud ühestki raviga

seotud kopsuarteri trombemboolia juhust sunitiniibi saanud pNET-iga patsientide seas. Harvadel

juhtumitel on surmlõppeid täheldatud turuletulekujärgselt (vt lõik 4.8).

Kilpnäärme talitluse häired

Enne ravi alustamist on soovitatav kontrollida kilpnäärmetalitlust kõikidel patsientidel. Olemasoleva

hüpotüreoosi või hüpertüreoosiga patsiente tuleb enne ravi alustamist sunitiniibiga ravida standardsete

meditsiiniliste tavade järgi. Ravi ajal sunitiniibiga tuleb kilpnäärmetalitlust kontrollida regulaarselt

iga 3 kuu järel. Peale selle tuleb ravi ajal hoolikalt jälgida kõiki patsiente kilpnäärme talitlushäire

nähtude ja sümptomite suhtes ning kilpnäärme talitlushäirele viitavate nähtude ja/või sümptomitega

patsientidel tuleb kliinilise näidustuse alusel teha kilpnäärmetalitluse laboratoorne kontroll.

Kilpnäärme talitlushäirega patsiente tuleb ravida standardsete meditsiiniliste tavade järgi.

Hüpotüreiodismi on ravi ajal sunitiniibiga täheldatud nii varajases kui ka hilises faasis.

Hüpotüreoidismi täheldati kõrvaltoimena seitsmel sunitiniibi saanud patsiendil (4%) kahes tsütokiinrefraktoorse

MRCC uuringus, 61-l sunitiniibi saanud patsiendil (16%) ja kolmel IFN-a-t saanud

patsiendil (<1%) varem mitteravitud MRCC uuringus.

Lisaks esines neljal tsütokiin-refraktoorse MRCC patsiendil (2%) TSH sisalduse suurenemine. Üldse

esines MRCC uuringupopulatsioonis 7% ravist tingitud hüpotüreoidismi kliinilisi või laboratoorseid

leide. Ravist tingitud hüpotüreoidismi täheldati kaheksal sunitiniibi saanud GISTiga patsiendil (4%)

võrreldes ühe (1%) platseebot saanud patsiendiga. pNET-i III faasi kliinilises ravimiuuringus teatati

raviga seotud hüpotüreoidismist viiel patsiendil (6%) sunitiniibi saanute seas ja ühel platseebot

saanud patsiendil (1%).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on harvadel juhtudel teatatud hüpertüreoosist, millele

osadel juhtudel on järgnenud hüpotüreoos.

Pankreatiit

Mitmesuguste soliidtuumoritega patsientidel, kes said sunitiniibi, täheldati lipaasi- ja

amülaasisisalduse aktiivsuse suurenemist seerumis. Lipaasi aktiivsuse suurenemine oli ajutine ja

tavaliselt ei kaasnenud sellega pankreatiidinähtusid või sümptomeid nendel mitmesuguste

soliidtuumoritega patsientidel. Pankreatiiti on sunitiniibi GISTi või MRCC tõttu saavatel patsientidel

täheldatud aeg-ajalt (<1%).

On teatatud rasketest pankreatiidi juhtudest, millest osa on lõppenud surmaga.Kui esinevad

pankreatiidi sümptomid, tuleb patsientide ravi sunitiniibiga katkestada ja tagada neile sobiv toetav

ravi.

Raviga seotud pankreatiidist ei ole pNET-i III faasi kliinilises ravimiuuringus teatatud.

Hepatotoksilisus

Sunitiniibravi saanud patsientidel on täheldatud hepatotoksilisust. Vähem kui 1%-l sunitiniibravi

saanud soliidtuumoriga patsientidest on täheldatud maksapuudulikkust, mis mõnikord lõppes

surmaga. Maksafunktsiooni teste [alaniini aminotransferaasi (ALAT), aspartaadi aminotransferaasi

(ASAT), bilirubiini sisaldus] tuleb jälgida enne ravi alustamist, iga ravitsükli ajal ja siis, kui see on

kliiniliselt näidustatud. Kui esinevad maksapuudulikkuse nähud või sümptomid, tuleb patsientide ravi

sunitiniibiga katkestada ja tagada neile sobiv toetav ravi.

Neerufunktsioon

Mõnikord on täheldatud neerukahjustust ja/või -puudulikkust, mis mõnel juhul lõppes surmaga.

Riskitegurite hulka, mida seostatakse neerukahjustuse/-puudulikkusega, võivad lisaks kaasuvale

pahaloomulisele kasvajale kuuluda ka kõrge iga, suhkurtõbi, kaasuv neerukahjustus,

südamepuudulikkus, hüpertensioon, sepsis, dehüdratsioon/hüpovoleemia ja rabdomüolüüs.

Sunitiniibiga ravi jätkamise ohutust mõõduka või raske proteinuuriaga patsientidel ei ole

süstemaatiliselt hinnatud.

On täheldatud proteinuuria ja harva ka nefrootilise sündroomi juhte. Enne ravi alustamist on

soovitatav teha uriinianalüüs ja ravi ajal tuleb patsiente jälgida proteinuuria tekke või süvenemise

suhtes. Nefrootilise sündroomiga patsientidel on soovitatav sunitiniibi kasutamine katkestada.

Fistul

Fistuli tekkimisel on vajalik katkestada ravi sunitiniibiga. Sunitiniibi jätkuvast kasutamisest fistuliga

patsientidel on vähe teavet.

Kirurgia

Ravi ajal sunitiniibiga on täheldatud haavade paranemise halvenemist.

Ametlikke kliinilisi uuringuid sunitiniibi mõju kohta haavade paranemisele ei ole läbi viidud.

Sunitiniibravi ajutine katkestamine on ettevaatusabinõuna soovitatav patsientidele, kellel seisavad ees

suuremad kirurgilised protseduurid. Kliiniline kogemus ravi taasalustamise ajastamiseks pärast suuri

kirurgilisi operatsioone on piiratud. Seetõttu tuleb kliiniline otsus ravi taasalustamiseks sunitiniibiga

pärast suurt kirurgilist operatsiooni langetada operatsioonist taastumise protsessi põhjal.

Lõualuu osteonekroos (ONJ)

SUTENTiga ravitud patsientidel on teatatud lõualuu osteonekroosi juhtudest. Enamik juhtudest esines

patsientidel, kes olid saanud varasemat või kaasuvat ravi intravenoossete bisfosfonaatidega, mille

puhul on lõualuu osteonekroos tuvastatud risk. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik, kui SUTENTi ja

intravenoosseid bisfosfonaate kasutatakse kas samal ajal või järjestikku.

Invasiivsed stomatoloogilised protseduurid on samuti tuvastatud riskitegurid. Enne ravi SUTENTiga

tuleb kaaluda hammaste kontrollimist ja sobivat ennetavat hambaravi. Patsientidel, kes on varem

saanud või saavad intravenoosseid bisfosfonaate, tuleb võimaluse korral vältida invasiivseid

stomatoloogilisi protseduure (vt lõik 4.8).

Ülitundlikkus/Angioödeem

Ülitundlikkusest tingitud angioödeemi tekkimisel on vajalik katkestada ravi sunitiniibiga ja jätkata

konventsionaalse raviga.

Närvisüsteemi häired

Maitsetundlikkuse häire

Kliinilistes uuringutes täheldati düsgeusiat umbes 28%-l sunitiniibi saanud patsientidest.

Krambid

Sunitiniibi kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on patsientidel esinenud krampe sõltumata

sellest, kas neil on radioloogiliselt kinnitunud ajumetastaaside diagnoos või mitte. Lisaks on mõnedel

juhtudel teatatud (<1%) isikutest, kellel esinesid krambid ja radioloogiliselt kinnitust leidnud

reversiibelne posterioorne leukoentsefalopaatia sündroom (RPLS). Patsiendid, kellel esinevad

krambid ja RPLSile viitavad nähud ning sümptomid nagu hüpertensioon, peavalu, vähenenud erksus,

vaimsete funktsioonide muutused ja nägemise halvenemine, sealhulgas kortikaalne pimedus, peavad

saama medikamentoosset ravi, sealhulgas hüpertensiooni ravi. Sunitiniib-ravi soovitatakse sellisel

juhul ajutiselt katkestada, ravi võib pärast raviarsti otsusel uuesti alustada.

Tuumori lüüsi sündroom (TLS)

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on sunitiniibiga ravitud patsientidel harva täheldatud

TLS-i juhte, millest mõned on lõppenud surmaga. TLS-i riskitegurid on olemasolev krooniline

neerupuudulikkus, oliguuria, dehüdratsioon, hüpotensioon ja happeline uriin. Selliseid patsiente tuleb

hoolikalt jälgida ja ravida kliinilise näidustuse alusel ning kaaluda profülaktilist hüdratsiooni.

Infektsioonid

Teatatud on rasketest infektsioonidest koos neutropeeniaga või ilma selleta, sealhulgas mõnest

surmaga lõppenud infektsioonist. Ravi ajal sunitiniibiga on kõige sagedamini täheldatud

infektsioonideks tavaliselt vähipatsientidel esinevad infektsioonid, nt hingamisteede, kuseteede ja

nahainfektsioonid ning sepsis.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete suhtes on uuritud ainult täiskasvanuid.

Ravimid, mis võivad suurendada sunitiniibi kontsentratsiooni plasmas

Tervetel vabatahtlikel suurenesid sunitiniibi ühekordse annuse manustamisel koos tugeva CYP3A4

inhibiitori ketokonasooliga kombineeritud (sunitiniib + esmane metaboliit) Cmax ja AUC0–¥ väärtused

vastavalt 49% ja 51%.

Sunitiniibi manustamine koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ritonaviir, itrakonasool,

erütromütsiin, klaritromütsiin, greipfruudimahl) võib suurendada sunitiniibi kontsentratsiooniplasmas.

Kombineerimist CYP3A4 inhibiitoritega tuleb vältida või kaaluda teise ravimi valimist, millel ei ole

või on minimaalne CYP3A4 inhibeeriv toime.

Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks SUTENTi annust vähendada minimaalse annuseni

37,5 mg ööpäevas, GIST-i ja MRCC ning kuni 25 mg päevas pNET-i korral, jälgides hoolikalt ravimi

talutavust (vt lõik 4.2).

Ravimid, mis võivad vähendada sunitiniibi kontsentratsiooni plasmas

Tervetel vabatahtlikel vähenesid sunitiniibi ühekordse annuse manustamisel koos CYP3A4

indutseerija rifampitsiiniga kombineeritud (sunitiniib + esmane metaboliit) Cmax ja AUC0-¥ väärtused

vastavalt 23% ja 46%.

Sunitiniibi manustamine koos tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nt deksametasoon, fenütoiin,

karbamasepiin, rifampitsiin, fenobarbitaal või naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed

preparaadid) võib vähendada sunitiniibi kontsentratsiooni plasmas. Kombineerimist CYP3A4

indutseerijatega tuleb vältida või kaaluda teise ravimi valimist, millel ei ole või on minimaalne

CYP3A4 indutseeriv toime. Kui see ei ole võimalik, võib osutuda vajalikuks sunitiniibi annust

suurendada 12,5 mg kaupa (kuni 87,5 mg päevas GIST-i ja MRCC ning kuni 62,5 mg päevas pNET-i

korral), jälgides hoolikalt ravimi talutavust (vt lõik 4.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Sunitiniibiga ei ole rasedatel uuringuid läbi viidud. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet

reproduktiivsusele, sealhulgas loote väärarenguid (vt lõik 5.3). SUTENTi ei tohi kasutada rasedad

naised ja need, kes ei kasuta tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud juhul, kui võimalik

kasu õigustab võimalikku riski lootele. Kui SUTENTi kasutatakse raseduse ajal või patsient rasestub

ravi ajal SUTENTiga, tuleb patsienti teavitada võimalikust ohust lootele.

Viljakas eas naisi tuleb nõustada, et nad kasutaksid ravi ajal SUTENTiga tõhusaid

rasestumisvastaseid vahendeid ja väldiksid rasestumist.

Imetamine

Sunitiniib ja/või selle metaboliidid erituvad roti rinnapiima. Ei ole teada, kas sunitiniib või selle

metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Et toimeained tavaliselt erituvad rinnapiima ja et imikute

toitmisel rinnaga on tõsiste kõrvaltoimete tekkimise oht, ei tohi SUTENT-ravi ajal last imetada.

Fertiilsus

Mittekliiniliste tulemuste põhjal võib arvata, et ravi sunitiniibiga võib kahjustada meeste ja naiste

fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Patsientidele tuleb öelda, et neil võib sunitiniibravi ajal esineda uimasust.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige tõsisemad sunitiniibiga seotud kõrvaltoimed on neerupuudulikkus, südamepuudulikkus,

kopsuemboolia, soole perforatsioon ja verejooksud (nt hingamisteede, seedetrakti, tuumori

hemorraagiad). Kõige sagedasemad ükskõik millise raskusastmega kõrvaltoimed (esines vähemalt

20%-l patsientidest RCC, GIST-i ja pNET-i registreerimisuuringutes) olid söögiisu vähenemine,

maitsetundlikkuse häire, hüpertensioon, väsimus, seedetrakti häired (nt kõhulahtisus, iiveldus,

stomatiit, düspepsia ja oksendamine), naha värvuse muutus ning palmaar-plantaarse erütrodüsesteesia

sündroom. Need sümptomid võivad ravi jätkudes leeveneda. Ravi ajal võib tekkida hüpotüreoidism.

Kõige sagedasemate ravimi kõrvaltoimete hulka kuuluvad hematoloogilised häired (nt neutropeenia,

trombotsütopeenia ja aneemia).

Fataalsed kõrvaltoimed (va need, mis on nimetatud eelpool lõigus 4.4 või lõigus 4.8 allpool), mille

seost sunitiniibiga peeti võimalikuks, olid hulgiorganpuudulikkus, dissemineerunud intravaskulaarne

koagulatsioon, kõhuõõnesisene verejooks, rabdomüolüüs, tserebrovaskulaarne haigus, dehüdratsioon,

neerupealiste puudulikkus, neerupuudulikkus, hingamispuudulikkus, pleuraefusioon, pneumotooraks,

šokk ja äkksurm.

Kõrvaltoimete koondtabel

Allpool on loetletud organsüsteemi klasside, esinemissageduste ja raskusastme (NCI-CTCAE) kaupa

kõrvaltoimed, millest teatati GIST, MRCC ja pNet patsientidest III faasi uuringutes. Igas

esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt

(≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa

hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabel - Turuletulekujärgselt kindlaks tehtud kõrvaltoimed

Pärast SUTENTi turustamist on kindlaks tehtud järgnevate kõrvaltoimete esinemine. Need hõlmavad

nii spontaanseid kõrvaltoimeid kui ka tõsiseid kõrvaltoimeid käimasolevatest kliinilistest uuringutest,

laiendatud turuletuleku programmidest, kliinilise farmakoloogia uuringutest ja registreerimata

näidustustel läbi viidud kliinilistest uuringutest.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt* Infektsioonid (koos neutropeeniaga või ilma)

Harv Nekrotiseeriv fastsiit

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt* Trombootiline mikroangiopaatia

Immuunsüsteemi häired:

Aeg-ajalt* Angioödeem

Südame häired

Harv Torsade de pointes

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiiniumi häired

Aeg-ajalt* Hingamispuudulikkus

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt Maksapuudulikkus

Aeg-ajalt* Hepatiit

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt* Müopaatia, rabdomüolüüs

Aeg-ajalt* Lõualuu osteonekroos

* Kõrvaltoimete esinemissageduse arvutamise 3/X metoodikat on kirjeldatud ravimi omaduste

kokkuvõtte juhendis.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid ja infestatsioonid: On teatatud tõsistest infektsiooni juhtudest (koos neutropeeniaga või

ilma), sealhulgas pneumoonia. Mõned neist on olnud fataalsed (vt ka lõik 4.4). On teatatud harva

nekrotiseeriva fastsiidi juhtudest, sealhulgas perineumil, mõned on lõppenud surmaga.

Vere ja lümfisüsteemi häired: Harva on teatatud trombootilise mikroangiopaatia juhtudest. Taolisel

juhul soovitatakse ravi SUTENTiga ajutiselt peatada ja seisundi paranemisel võib raviarsti otsusel

ravi jätkata.

Immuunsüsteemi häired: Esinenud on ülitundlikkusreaktsioone, sh angioödeemi.

Endokriinsüsteemi häired: Kliinilistes uuringutes ja pärast turuletulekujärgselt on harva täheldatud

hüpertüreoidismi, millele mõnikord järgnes hüpotüreoidism (vt ka lõik 4.4).

Südame häired: Turuletulekujärgselt on esinenud südame häireid, sealhulgas südamepuudulikkust,

kardiomüopaatiat ja müokardi häireid, millest mõned on lõppenud surmaga (vt ka lõik 4.4).

Ainevahetus- ja toitumishäired: Sunitiniibiga ravitud patsientidel on täheldatud TLS-i juhte, millest

mõned on lõppenud surmaga.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired: On teatatud kopsuemboolia ja kopsuhemorraagia

juhtudest, millest mõned on lõppenud surmaga.

Maksa ja sapiteede häired: Täheldatud on maksafunktsiooni häireid ja need ulatuvad

maksafunktsiooni testide häiretest (sage) kuni maksapuudulikkuseni (aeg-ajalt) (vt ka lõik 4.4).

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused: Harva on teatatud müopaatia ja/või rabdomüolüüsi tekkest,

mõnikord koos ägeda neerupuudulikkusega. Patsiente, kellel tekivad lihastoksilisuse nähud või

sümptomid, tuleb käsitleda tavalise kliinilise praktika kohaselt.

On teatatud fistuli väljakujunemisest, mida vahel on seostatud kasvaja nekroosi ja taandarenguga ning

millest mõned juhud lõppesid surmaga.

Ravi ajal sunitiniibiga on täheldatud haavade paranemise halvenemist.

SUTENTiga ravitud patsientidel on teatatud lõualuu osteonekroosi (ONJ) juhtudest. Enamik neist

esines patsientidel, kellel olid tuvastatud lõualuu nekroosi riskitegurid, eriti kokkupuude

intravenoossete bisfosfonaatidega ja/või varasemad hambahaigused, mis vajasid invasiivseid

stomatoloogilisi protseduure (vt ka lõik 4.4).

Neerude ja kuseteede häired:

Mõnikord on täheldatud neerukahjustust ja/või -puudulikkust, mis mõnel juhul lõppes surmaga.

On teatatud proteinuuria esinemisest ja harva nefrootilise sündroomi tekkest. Ravi jätkamise ohutust

mõõduka kuni raskekujulise proteinuuriaga patsientidel ei ole süstemaatiliselt uuritud. Nefrootilise

sündroomi korral tuleb ravi SUTENTiga katkestada (vt ka lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Sunitiniibi üleannustamise puhul ei ole spetsiifilist antidooti ja üleannustamise ravi peab hõlmama

üldisi toetavaid meetmeid. Kui näidustatud, võib imendumata toimeaine eliminatsiooni esile kutsuda

oksendamise või maoloputusega. Paaril korral on täheldatud üleannustamist; neid juhtumeid seostati

kõrvaltoimetega, mis olid kooskõlas sunitiniibi teadaoleva ohutusprofiiliga või ei esinenud

kõrvaltoimeid üldse.

5. FARMAKOKINEETILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Antineoplastilised ained, proteiinkinaasi inhibiitorid;ATC-kood:

L01XE04

Toimemehhanism

Sunitiniib inhibeerib paljusid retseptori türosiini kinaase (RTK-d), mis on seotud kasvaja kasvamise,

neoangiogeneesi ja metastaatilise progresseerumisega. Sunitiniib identifitseeriti kui vereliistakutest

pärit kasvufaktori retseptori (PDGFR-α ja PDGFR-β), veresoonte endoteeli kasvufaktori retseptori

(VEGFR1, VEGFR2 ja VEGFR3), tüvirakkude faktori retseptori (KIT), Fms-sarnase türosiini kinaas-

3 (FLT3), kolooniaid stimuleeriva faktori retseptori (CSF-1R) ja gliiarakkude rakuliinist pärit

neurotroofse faktori retseptori (RET) inhibiitor. Tema põhilisel metaboliidil on biokeemilistes ja

rakkudega tehtud testides samasugune toimetugevus kui sunitiniibil.

Kliiniline tõhusus ja ohutus

Sunitiniibi kliinilist ohutust ja tõhusust on uuritud GISTi patsientide ravis, kes olid imatiniibi suhtes

resistentsed (st need, kellel esines haiguse progresseerumine imatiniibravi ajal või pärast seda) või kes

ei talunud imatiniibi (st need, kellel tekkis märkimisväärne toksilisus imatiniibravi ajal, mis välistas

edasise ravi), MRCC patsientide ravis ning opereerimatu pNET-iga patsientide ravi käigus.

Tõhusus põhineb vastavalt ajal kasvaja progresseerumiseni ja elulemuse suurenemisel GIST-i puhul

ning progressioonivabal elulemusel ja objektiivsetel vastuse tasemetel varem mitteravitud ja tsütokiinrefraktaarse

MRCC puhul, ning pNET-i korral progressioonivabal elulemusel.

Gastrointestinaalsed stromaaltuumorid (GIST)

GISTiga patsientidel viidi pärast imatiniibravi (mediaanne maksimaalne ööpäevane annus 800 mg)

ebaõnnestumist kas resistentsuse või talumatuse tõttu läbi esialgne avatud suureneva annusega uuring.

Erinevate annuserühmade ja manustamisskeemidega uuringusse hõlmati 97 patsienti, 55 patsienti sai

50 mg SUTENTi soovitatud 4-nädalase raviskeemi järgi, seejärel oli 2-nädalane vahe ("Skeem 4/2").

Selles uuringus oli keskmine aeg kasvaja progresseerumiseni (ingl Time To Tumour Progression,

TTP) 34,0 nädalat (95% CI (usaldusvahemik)=22,0…46,0 nädalat).

Sunitiniibi III faasi randomiseeritud topeltpime platseeboga kontrollitud uuring viidi läbi GISTiga

patsientidel, kes ei talunud imatiniibi (mediaanne maksimaalne ööpäevane annus 800 mg) või kelle

haigus imatiniibravi ajal või pärast seda progresseerus. Selles uuringus randomiseeriti 312 patsienti

(2:1) saama suukaudselt kas 50 mg sunitiniibi või platseebot üks kord ööpäevas 4/2 raviskeemi järgi

kuni haiguse progresseerumiseni või uuringust lahkumiseni teistel põhjustel (207 patsienti said

sunitiniibi ja 105 patsienti said platseebot). Esmase tõhususe tulemusnäitaja oli uuringus TTP, mis

määratleti ajana, mis kulus alates randomiseerimisest kuni kasvaja objektiivse progresseerumise

esimese dokumenteerimiseni. Varem kindlaksmääratud vahepealse analüüsi ajal oli keskmine TTP

uurija hinnangul sunitiniibi puhul 28,9 nädalat (95% CI=21,3…34,1 nädalat) ja sõltumatu läbivaataja

hinnangul 27,3 nädalat (95% CI=16,0…32,1 nädalat). See oli statistiliselt märkimisväärselt pikem kui

platseebo TTP, mis oli uurija hinnangul 5,1 nädalat (95% CI=4,4…10,1 nädalat) ja sõltumatu

läbivaataja hinnangul 6,4 nädalat (95% CI=4,4…10,0 nädalat).Erinevus üldises elulemuses oli

statistiliselt sunitiniibi kasuks [riski suhe: 0,491 (95% CI 0,290…0,831)]; risk surra oli

platseeborühma patsientidel 2 korda suurem kui sunitiniibirühma patsientidel.

Pärast vahepealse tõhususe ja ohutuse analüüsi tulemust, muudeti uuring sõltumatu andmeohutuse

jälgimise nõukogu (DSMB) soovitusel avatuks ja platseebogrupi patsientidele pakuti avatud

menetlusel ravi sunitiniibiga.

Kokku sai preparaati sunitiniib uuringu avatud faasis 255 patsienti, sh 99 patsienti, kellele oli esialgu

manustatud platseebot.

Esmaste ja teiseste tulemusnäitajate analüüs uuringu avatud faasis kinnitas veel kord vahepealses

analüüsis saadud tulemusi, nagu näidatud alltoodud tabelis:

a Topeltpimeda ravi tulemused ITT populatsioonis, kus kasutati sobivat tsentraalset radioloogilist

määramist, vastavalt nõuetele.

b Tõhususe tulemused uuringus osalejate (99 isikut) puhul, kes hakkasid SUTENTi saama pärast

seda, kui uuring viidi üle avatud menetlusele. Algtasemeks loeti sel puhul üleviimise hetke ja

tõhususe analüüsid põhinesid uurija hinnangul

c Vahepealseid PFSi numbreid uuendati algandmete põhjal tehtud uutest arvutustest.

d ORRi tulemused on esitatud protsendina kinnitatud ravivastusega uuringus osalejatest – koos

95%-lise usaldusvahemikuga (CI).

e Keskmist ei leitud, sest andmed ei olnud veel valmis.

Keskmine üldine elulemus ITT populatsioonis oli sunitiniibi ja platseebogruppides vastavalt 72,7

nädalat ja 64,9 nädalat (HR 0,876, 95% CI 0,679…1,129, p=0,306). Selles analüüsis kuulusid

platseebogruppi patsiendid, kes randomiseeriti platseebot saama ja kes said hiljem avatud menetlusel

sunitiniibi.

Varem mitteravitud metastaatiline neerurakuline vähk (MRCC)

Viidi läbi III faasi randomiseeritud mitmekeskuseline rahvusvaheline uuring, mis hindas sunitiniibi

ohutust ja tõhusust võrreldes interferoon IFN-a-ga varem mitteravitud MRCC-ga patsientidel.

Seitsesada viiskümmend patsienti randomiseeriti suhtes 1:1 ravirühmade vahel. Nad said ravi kas

sunitiniibiga korduvate kuuenädalaste tsüklitena, mis koosnesid neljast nädalast 50 mg annustena

päevas suukaudsest manustamisest, millele järgnes kahenädalane puhkus (skeem 4/2), või IFN-a-ga,

mida manustati subkutaanse süstina 3 miljonit ühikut (MÜ) esimesel nädalal, 6 MÜ teisel nädalal ja 9

MÜ kolmandal nädalal; seejärel igal nädalal kolmel mittejärjestikusel päeval.

Keskmine ravi kestus oli sunitiniibravi puhul 11,1 kuud (vahemikus 0,4…46,1) ja ravi puhul IFN-α-ga

4,1 kuud (vahemikus 0,1…45,6 kuud). Raviga seotud tõsistest kõrvaltoimetest (ingl treatment-related

serious adverse events, TRSAE-d) teatati 23,7%-l sunitiniibi saavatest patsientidest ja 6,9%-l IFN-α-d

saavatest patsientidest. Siiski oli ravi katkestamise sagedus kõrvaltoimete tõttu 20% sunitiniibi ja 23%

IFN-α puhul. Ravimiannuste manustamise katkestasid 202 (54%) sunitiniibi kasutanud patsienti ja

141 (39%) IFN-α-t kasutanud patsienti. Ravimiannuseid vähendati 194-l (52%) sunitiniibi kasutanud

patsiendil ja 98-l (27%) IFN-α-t kasutanud patsiendil. Patsiente raviti haiguse progresseerumise või

uuringus osalemise katkestamiseni. Esmaseks tulemusnäitajaks oli progresseerumisvaba elulemus

(PFS). Plaanitud vaheanalüüs näitas sunitiniibi statistiliselt olulist paremust võrreldes IFN-α-ga.;

selles uuringus oli keskmine PFS sunitiniibiga ravitud rühmas 47,3 nädalat võrreldes 22,0 nädalaga

IFN-a-ga ravitud rühmas; riskisuhe oli 0,415 (95% CI: 0,320–0,539, p-väärtus <0,001). Teiste

tulemusnäitajate hulka kuulusid objektiivse ravivastuse määr (ORR), üldine elulemus (OS) ja ohutus.

Põhilised radioloogilised hindamised lõpetati pärast esmase tulemusnäitaja avaldumist. Lõplikus

analüüsis oli ORR uurijate hinnangul sunitiniibirühmas 46% (95% CI: 41…51) ja IFN-α-ravi saanute

rühmas 12,0% (95% CI: 9-16) (p<0,001).

Sunitiniibravi seostati pikema elulemusega kui ravi IFN-α-ga. Keskmine OS oli sunitiniibravi rühmas

114,6 nädalat (95% CI: 100,1…142,9 nädalat) ja IFN-α-t saanute rühmas 94,9 nädalat (95% CI:

77,7…117,0 nädalat), kusjuures riskimäärade suhe oli 0,821 (95% CI: 0,673…1,001; p=0,0510

stratifitseerimata logaritmilise astaktesti puhul).

Ravikavatsusega (ITT) populatsioonis esinenud üldine PFS ja üldine elulemus (OS), määratuna

radioloogilise laboratoorse hinnangu alusel, on toodud allolevas tabelis:

Tsütokiinravile allumatu metastaatiline neerurakk-kartsinoom (MRCC)

Patsientidel, kes ei allunud varasemale tsütokiinravile interleukiin-2 ja a-interferooniga, viidi läbi

sunitiniibi II faasi uuring. 63 patsienti said suukaudselt sunitiniibi algannuse 50 mg, manustatuna üks

kord ööpäevas 4 järjestikuse nädala jooksul, seejärel oli 2-nädalane puhkeperiood, mis lõpetab 6-

nädalase tsükli (skeem 4/2). Esmane tõhususe tulemusnäitaja oli objektiivne ravivastuse määr

(objective response rate, ORR), mis põhines RECISTi (Response Evaluation Criteria in Solid

Tumours) kriteeriumitel.

Selles uuringus oli objektiivne ravivastuse määr 36,5% (95% C.I. 24,7…49,6%) ja mediaanaeg

progresseerumiseni (TTP) 37,7 nädalat (95% C.I. 24,0…46,4 nädalat).

Kinnitav avatud ühe rühmaga mitmekeskuseline uuring sunitiniibi ohutuse ja tõhususe hindamiseks

viidi läbi MRCCiga patsientidel, kes ei allunud varasemale tsütokiinravile. 160 patsienti said

sunitiniibi vähemalt ühe 50 mg annuse 4/2 raviskeemi järgi.

Esmane tõhususe tulemusnäitaja oli selles uuringus objektiivne ravivastuse määr (ORR). Teiseks

tulemusnäitajaks oli TTP, ravivastuse kestus (duration of response, DR) ja üldine elulemus (overall

survival, OS).

Selles uuringus oli ORR 35,8% (95% C.I. 26,8…47,5 %), mediaanne DR ja OS ei olnud veel

saabunud.

Pankrease neuroendokriinsed kasvajad (pNET)

Toetavas II faasi avatud mitmekeskuselises uuringus hinnati ainsa toimeainena annuses 50 mg

ööpäevas võetud sunitiniibi efektiivsust ja ohutust, skeem 4/2 (4 nädalat ravi ja 2-nädalane

puhkeperiood) opereerimatu pNET-iga patsientidel. Kohordis, mis hõlmas 66 patsienti pankrease

saarekeste rakkudest pärit kasvajaga, oli esmase tulemusnäitaja ravivastuse määr 17%.

Otsustava tähtsusega III faasi mitmekeskuseline, rahvusvaheline, randomiseeritud, topeltpime,

platseebokontrollitud, ainsa toimeainena sunitiniibi kasutav kliiniline ravimiuuring viidi läbi

opereerimatu pNET-iga patsientidel.

Patsientidel pidi eelneva 12 kuu jooksul olema dokumenteeritud haiguse progressioon soliidtuumorite

ravivastuse hindamise kriteeriumide ehk RECIST-i kriteeriumide järgi (ingl Response Evaluation

Criteria in Solid Tumours) ning nad randomiseeriti (1:1) saama kas 37,5 mg sunitiniibi üks kord

päevas ilma planeeritud pausita ravimi võtmises (n=86) või platseebot (n=85).

Esmaseks eesmärgiks oli võrrelda progressioonivaba elulemust (ingl Progression-Free Survival, PFS)

sunitiniibi või paltseebot saavate patsientide vahel. Muud tulemusnäitajad olid üldine elulemus (ingl

Overall Survival, OS), objektiivne ravivastuse määr (ingl Objective Response Rate, ORR), patsiendi

teatatud ravitulemused (ingl Patient-reported Outcomes, PRO) ja ohutus.

Demograafilised näitajad olid sunitiniibi- ja platseeborühmas võrreldavad. Lisaks esinesid 49%-l

sunitiniibirühma patsientidest võrreldes 52%-ga platseeborühmas mittefunktsioneerivad kasvajad ning

92%-l mõlemas uuringurühmas olid maksametastaasid.

Somatostatiini analoogide kasutamine oli uuringus lubatud.

Sunitiniibirühma patsientidest olid kokku 66% varem saanud süsteemset ravi võrreldes 72%-ga

platseeborühmas. Lisaks said 24% sunitiniibirühma patsientidest somatostatiini analooge võrreldes

22%-ga platseeborühmas.

Uurija poolt hinnatud PFS-i korral täheldati, et sunitiniibil on kliiniliselt oluline eelis võrreldes

platseeboga. Progressioonivaba elulemuse mediaan oli sunitiniibirühmas 11,4 kuud võrreldes 5,5

kuuga platseeborühmas [riskisuhe: 0,418 (95% usaldusvahemik 0,263; 0,662), p-väärtus = 0,0001];

nagu on näidatud tabelis 6, saadi samasugused tulemused, kui kasvajate ravivastuse hindamisel

kasutati uurija mõõdetud kasvaja suhtes RECIST-i kriteeriume haiguse progressiooni määramiseks.

Riskisuhe oli sunitiniibi kasuks kõigis hinnatud lähtenäitajate alarühmades, sh ka eelnevate

süsteemsete teraapiate arvu analüüsis. Kokku ei olnud sunitiniibirühmas varem saanud mingit

süsteemset ravi 29 ja platseeborühmas 24 patsienti; nende patsientide seas oli PFS-i riskisuhe 0,365

(95% usaldusvahemik 0,156; 0,857), p = 0,0156. Samamoodi oli varem süsteemset teraapiat saanud

57 sunitiniibirühma patsiendi (sh 28, kes olid varem saanud ühe süsteemse ravi kuuri, ja 29, kes olid

saanud kaks või enam süsteemse ravi kuuri) ning 61 platseeborühma patsiendi (sh 25, kes olid varem

saanud ühe süsteemse ravi kuuri, ja 36, kes olid saanud kaks või enam süsteemse ravi kuuri) seas

PFS-i riskisuhe 0,456 (95% usaldusvahemik 0,264; 0,787), p=0,0036.

PFS-i tundlikkust analüüsiti juhul, kui progressioon põhines uurija poolt teatatud kasvaja mõõtmetel

ja kui kõiki muudel põhjustel (v.a uuringu lõppemine) osalejaid käsitleti PFS-i sündmustena. Analüüs

andis sunitiniibi ravitoimele konservatiivse hinnangu ja toetas esmast analüüsi riskisuhtega 0,507

(95% usaldusvahemik 0,350; 0,733) ja p-väärtusega 0,000193. See, et pNET-i otsustava tähtsusega

kliiniline ravimiuuring katkestati enne tähtaja lõppu sõltumatu ravimijärelevalve komitee algatusel

(ingl Drug Monitoring Committee) ning esmane tulemusnäitaja põhines uurija hinnangul, võisid

mõlemad mõjutada hinnangut ravitoimele.

Et välistada uuringutulemuste kallutatust uurija poolt hinnatud PFS-is, viidi läbi sõltumatu

tsentraliseeritud radioloogiliste kujutiste pimemeetodil ülevaatamine, mis toetas uurija hinnangut,

nagu on näidatud tabelis 6.

Üldise elulemuse (ingl Overall Survival, OS) andmed ei olnud analüüsi ajaks veel valmis.

Sunitiniibirühmas oli 9 surma ja platseeborühmas 21. Objektiivses ravivastuse määras (ingl Objective

Response Rate, ORR) täheldati statistiliselt olulist erinevust sunitiniibi kasuks võrreldes platseeboga.

Haiguse progresseerumisel avaldati patsientidele nende võetav preparaat ja platseebot saanutel oli

võimalus saada sunitiniibi selleks eraldi laiendatud avatud uuringus. Varajase uuringu lõpetamise

tõttu tehti järelejäänud patsientidele teatavaks nende võetav preparaat ja neile pakuti laiendatud

avatud uuringus sunitiniibi võtmise võimalust. Kokku said 59 patsienti platseeborühmast laiendatud

uuringus sunitiniibi.

Euroopa vähi uurimise ja ravi organisatsiooni patsientide elukvaliteedi hindamise küsimustiku (ingl

European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC

QLQC-30) tulemused näitasid, et üldine tervisega seotud elukvaliteet ja viis toimetuleku valdkonda

(füüsiline, roll, kognitiivne, emotsionaalne ja sotsiaalne) säilisid sunitiniibi saanud patsientidel

hoolimata ravi vähestest ebasoovitavatest kõrvaltoimetest võrreldes platseebot saanutega.

Pediaatriline populatsioon

Euroopa Ravimiamet on edasi lükanud kohustuse esitada tulemused SUTENT-i kasutamise kohta

gastrointestinaalsete stromaaltuumoritega (GIST-iga) ühes või enamas pediaatrilises

alampopulatsioonis (vt lõiku 4.2 ravimi kasutamise kohta lastel).

Euroopa Ravimiamet on loobunud tulemuste esitamise nõudest SUTENT-i uuringute kohta

pediaatrilise populatsiooni neeru ja neeruvaagna kartsinoomi (v.a nefroblastoomi, nefroblastomatoosi,

selgerakulise sarkoomi, mesoblastilise nefroomi, neeru medullaarse kartsinoomi ja neeru

rabdoidtuumori) ravi alarühmades (vt lõiku 4.2 ravimi kasutamise kohta lastel ).

Euroopa Ravimiamet on loobunud tulemuste esitamise nõudest SUTENT-i uuringute kohta kõigis

pediaatrilise populatsiooni alarühmades gastroenteropankreaatiliste neuroendokriinsete kasvajate ravi

korral (v.a neuroblastoom, neuroganglioblastoom, feokromotsütoom) (vt lõiku 4.2 ravimi kasutamise

kohta lastel ).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Sunitiniibi ja sunitiniibmalaadi farmakokineetikat on hinnatud 135 tervel vabatahtlikul ning 266

soliidtuumoriga patsiendil. Farmakokineetika oli sarnane kõigil uuritud soliidtuumoriga patsientide

rühmades ja tervetel vabatahtlikel.

Annuste 25…100 mg kasutamisel suureneb plasma kontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala (AUC)

ja Cmax proportsionaalselt annuse suurusega. Igapäevaste korduvate annuste manustamisel kuhjub

sunitiniib 3…4-kordselt ja esmane aktiivne metaboliit 7…10-kordselt. Sunitiniibi ja tema esmase

metaboliidi püsikontsentratsioon saavutatakse 10…14 päevaga. Ravi 14. päevaks on sunitiniibi ja

tema esmase metaboliidi kombineeritud plasmakontsentratsioon 62,9…101 ng/ml, mis on

prekliiniliste andmete põhjal tuletatud sihtkontsentratsioon. Selle kontsentratsiooni juures peaks ravim

pärssima in vitro retseptorite fosforüülimist ja in vivo tagama kasvaja staasi/arengu pidurdumise.

Esmane aktiivne metaboliit moodustab koguekspositsioonist 23…37%. Sunitiniibi või tema esmase

aktiivse metaboliidi farmakokineetikas ei ole täheldatud olulisi muutusi uuritud annuste korduval

manustamisel või korduvate ravitsüklite korral.

Imendumine

Pärast sunitiniibi suukaudse annuse manustamist saabub maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax)

tavaliselt 6...12 tunni jooksul (tmax).

Toit ei mõjuta sunitiniibi biosaadavust.

Jaotumine

In vitro analüüsides seondusid sunitiniib ja esmane aktiivne metaboliit inimese plasmavalkudega

vastavalt 95% ja 90% ulatuses, kusjuures kontsentratsioonisõltuvust ei ilmnenud. Sunitiniibi

jaotusruumala (Vd) oli suur, 2230 l, mis näitab selle jaotumist kudedes.

Metaboolsed koostoimed

Kõigi uuritud tsütokroomi (CYP) isovormide (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ja CYP4A9/11) arvutatud in vitro Ki-väärtused näitasid, et

sunitiniib ja tema esmane aktiivne metaboliit tõenäoliselt ei indutseeri kliiniliselt olulisel määral teiste

nende ensüümide poolt metaboliseeritavate toimeainete metabolismi.

Biotransformatsioon

Sunitiniibi metabolism toimub peamiselt CYP3A4 vahendusel. See tsütokroom P450 isovorm tekitab

sunitiniibi esmase aktiivse metaboliidi desetüülsunitiniibi, mis seejärel sama isoensüümi vahendusel

edasi metaboliseerub.

Sunitiniibi manustamist samal ajal tugevate CYP3A4 indutseerijate või inhibiitoritega tuleb vältida,

sest sunitiniibisisaldus plasmas võib muutuda (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Eliminatsioon

Eritumine toimub peamiselt väljaheitega (61%). Neerude kaudu elimineeruvad toimeaine ja tema

metaboliidid muutumatul kujul 16% ulatuses manustatud annusest. Sunitiniib ja tema esmane aktiivne

metaboliit olid peamised ühendid, mis andsid vastavalt 91,5%, 86,4% ja 73,8% proovides mõõdetud

radioaktiivsusest plasmas, uriinis ja väljaheites.Totaalne kliirens (CL/F) suukaudsel manustamisel oli

34...62 l tunnis. Tervetel vabatahtlikel on sunitiniibi ja tema esmase aktiivse desetüülmetaboliidi

eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast suukaudset manustamist vastavalt umbes 40…60 tundi ja

80…110 tundi.

Eri patsientide rühmad

Maksakahjustus: Sunitiniib ja tema esmane metaboliit läbivad metabolismi peamiselt

maksas.Süsteemne ekspositsioon pärast ühekordset sunitiniibi annust oli kerge või mõõduka (Child-

Pugh’ klassid A ja B) maksakahjustusega patsientidel võrreldes normaalse maksafunktsiooniga

patsientidega sarnane. SUTENTi ei ole uuritud raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega

patsientidel.

Vähipatsientide uuringud on välja jätnud patsiendid, kelle ALAT või ASAT olid >2,5 korda üle

normväärtuse ülemise piiri või kui see oli maksametastaasi tõttu >5,0 korda üle normväärtuse ülemise

piiri.

Neerukahjustus: Populatsiooni farmakokineetika analüüs on näidanud, et sunitiniibi farmakokineetika

ei muutunud hinnatud neerufunktsiooni vahemikus, määratuna kreatiniini kliirensi (CL/F) järgi

(42...347 ml/min). Süsteemne ekspositsioon pärast sunitiniibi ühekordse annuse manustamist oli raske

neerukahjustusega isikutel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) sarnane normaalse neerufunktsiooniga

isikute (kreatiniini kliirens >80 ml/min) omaga. Ehkki sunitiniib ja selle peamine metaboliit ei ole

terminaalstaadiumis neeruhaigusega patsientidel hemodialüüsiga elimineeritavad, oli sunitiniibi ning

selle peamise metaboliidi üldine süsteemne ekspositsioon vastavalt 47% ja 31% võrra väiksem kui

normaalse neerufunktsiooniga isikutel.

Kehakaal, sooritusvõime: Rahvastiku demograafiliste andmete farmakokineetika analüüsimisel selgus,

et esialgset annust ei ole vaja kohandada kehakaalu ega ECOG (ingl Eastern Cooperative Oncology

Group) sooritusvõime järgi.

Sugu: Olemasolevad andmed näitavad, et naistel võib sunitiniibi kliirens (CL/F) olla umbes 30%

aeglasem kui meestel, kuid selle erinevuse tõttu ei ole vaja esialgset annust kohandada.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottidel ja ahvidel hinnati kuni 9 kuud kestnud korduva manustamise toksilisuse uuringutes ravimi

toimet seedetrakti märklaudorganitele (oksendamine ja kõhulahtisus ahvidel), neerupealisele

(neerupealise koore kongestioon ja/või hemorraagia rottidel ja ahvidel, koos fibroosile järgneva

nekroosiga rottidel), hemolümfopoeetilisele süsteemile (rakkude vähesus luuüdis ja lümfi vähenemine

tüümuses, põrnas ja lümfisõlmedes), eksokriinsele pankreasele (atsinaarrakkude degranulatsioon koos

üksikute rakkude nekroosiga), süljenäärmetele (atsinaarne hüpertroofia), luuühendustele (kasvuplaadi

paksenemine), emakale (atroofia) ja munasarjadele (folliikulite arengu pidurdumine). Kõik need leiud

esinesid sunitiniibi kliiniliselt oluliste plasmatasemete juures. Täiendavad toimed, mida täheldati

teistes uuringutes, hõlmavad QTc-intervalli pikenemist, LVEFi vähenemist, hüpofüüsi hüpertroofiat

ja seemnejuhade atroofiat, neerude mesangiaalrakkude suurenemist, seedetrakti ja suulimaskesta

verejookse ning hüpofüüsi eessagara rakkude hüpertroofiat. Muutusi emakas (endomeetriumi atroofia)

ja luu kasvuplaadis (kasvuplaadi paksenemine või kõhre düsplaasia) seostatakse sunitiniibi

farmakoloogilise toimega. Enamik nendest leidudest taandusid ravi katkestamisel 2...6 nädalaks.

Genotoksilisus

Sunitiniibi genotoksilisuse potentsiaali hinnati in vitro ja in vivo. Sunitiniib ei olnud mutageenne

bakteritel testides, kus kasutati metaboolset aktivatsiooni roti maksas. Sunitiniib ei kutsunud esile

struktuurseid kromosoomi aberratsioone inimese perifeerse vere lümfotsüütides in vitro. Polüploidiat

(arvuline kromosoomi aberratsioon) täheldati inimese perifeerse vere lümfotsüütides in vitro nii

metaboolse aktivatsiooni esinemisel kui ka puudumisel. Sunitiniib ei olnud klastogeenne roti luuüdis

in vivo. Põhilise aktiivse metaboliidi genotoksilisuse potentsiaali ei hinnatud.

Kartsinogeensus

1-kuulises suukaudse kunstliku toitmisega annustamisvahemiku leidmise uuringus (0, 10, 25, 75 või

200 mg/kg päevas) pideva igapäevase annustamisega rasH2 transgeensetel hiirtel täheldati kõige

suurema uuritud annuse puhul (200 mg/kg päevas) kaksteistsõrmiksoole Brunneri näärmete

kartsinoomi ja hüperplaasiat.

rasH2 transgeensetel hiirtel viidi läbi 6-kuuline suukaudse kunstliku toitmisega kartsinogeensuse

uuring [0, 8, 25, 75 (vähendati 50-le) mg/kg päevas] igapäevase annustamisega. Annuste puhul ≥ 25

mg/kg päevas täheldati pärast 1- või 6-kuulist ravi [AUC ≥ 7,3 korda suurem kui patsientidel, kellele

manustati soovituslik ööpäevane annus (RDD)] gastroduodenaalseid kartsinoome, taustaks olevate

hemangiosarkoomide suurenenud esinemust ja/või mao limaskesta hüperplaasiat.

2-aastases rottidega tehtud kartsinogeensuse uuringus (0, 0,33, 1 või 3 mg/kg päevas) põhjustas

sunitiniibi manustamine 28-päevaste tsüklitena, millele järgnes 7-päevane annustamisvaba periood,

feokromotsütoomide ja neerupealiste säsi hüperplaasia esinemissageduse suurenemist isastel rottidel,

kui seda anti annuses 3 mg/kg päevas > 1 aasta jooksul (AUC ≥ 7,8 korda suurem kui patsientidel,

kellele manustati RDD-d). Brunneri näärmete kartsinoomi esines kaksteistsõrmiksooles emastel

rottidel annustega ≥ 1 mg/kg päevas ja isastel annustega 3 mg/kg päevas. Limaskestarakkude

hüperplaasia mao näärmelises osas ilmnes isastel annustega 3 mg/kg päevas, AUC-d olid vastavalt ≥

0,9, 7,8 ja 7,8 korda suuremad kui patsientidel, kellele manustati RDD-d. Hiirte (rasH2 transgeensed)

ja rottide kartsinogeensuse uuringutes sunitiniibiga täheldatud neoplastiliste leidude tähtsus inimesele

ei ole selge.

Reproduktiivne ja arengutoksilisus

Reproduktsioonitoksilisuse uuringud ei ole näidanud toimet meeste või naiste fertiilsusele.

Kuid korduva manustamise toksilisuse uuringutes rottidel ja ahvidel täheldati toimeid emaste

fertiilsusele folliikulite atreesia, kollaskeha degeneratsiooni, emaka endomeetriumi muutuste ja emaka

ning munasarjade massi vähenemise näol kliiniliselt olulise süsteemse biosaadavuse korral. Rottidel

täheldati toimeid isaste fertiilsusele seemnejuhade atroofia, munandimanustes spermatosoidide

vähenemise ja kolloidi vähenemise näol eesnäärmes ning seemnepõiekestes plasmatasemete puhul,

mis olid 18 korda kõrgemad, kui seda kliinilistes tingimustes esineb.

Rottidel esines embrüo/loote suremust elusloodete arvu märkimisväärse vähenemisena,

resorptsioonide arvu suurenemisena implantatsioonijärgse loote suremuse suurenemisena ja järglaste

üldise suremisena kaheksal tiinel emasel 28-st plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid 5,5 korda

suuremad, kui seda esineb kliinilistes tingimustes. Küülikutel oli tiinuse ajal emaka massi ja

elusloodete arvu vähenemine tingitud resorptsioonide arvu suurenemisest, implantatsioonijärgsest

loote suremuse suurenemisest ja järglaste üldisest suremisest neljal tiinel küülikul kuuest

plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid 3 korda suuremad, kui seda esineb kliinilistes

tingimustes.Rottide ravimisel sunitiniibiga ³5 mg/kg ööpäevas organogeneesi ajal täheldati toimeid

arengule, mis ilmnes loote skeleti väärarengute suurenenud esinemissageduses. Seda iseloomustab

eeskätt lülisamba rinna-/nimmeosa luustumise pidurdumisega ja see esines plasmakontsentratsioonide

puhul, mis olid 5,5 korda suuremad, kui kliinilistes tingimustes. Küülikutel hõlmasid toimed arengule

huulelõhe suurenenud esinemissagedust plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid umbes

samasugused kui kliinilistes tingimustes ja huulelõhe ning suulaelõhe suurenenud esinemissagedust

plasmakontsentratsioonide puhul, mis olid 2,7 korda suuremad, kui seda esineb kliinilistes

tingimustes.

Sunitiniibi (0,3, 1,0, 3,0 mg/kg päevas) hinnati pre-ja postnataalse arengu uuringus tiinetel rottidel.

Emaslooma kehakaalu tõus vähenes gestatsiooni ja imetamise ajal annustega > 1 mg/kg päevas, kuid

emaslooma reproduktiivtoksilisust ei täheldatud annustega kuni 3 mg/kg päevas (hinnanguline

ekspositsioon > 2,3 korda suurem kui AUC patsientidel, kellele manustati RDD-d). Annustega 3

mg/kg päevas täheldati järglaste kehakaalu vähenemist võõrutamisele eelneva ja järgneva perioodi

jooksul. Arengutoksilisust ei täheldatud annustega 1 mg/kg päevas (ligikaudne ekspositsioon > 2,3

korda suurem kui AUC patsientidel, kellele manustati RDD-d).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Mannitool (E421)

Kroskarmelloosnaatrium

Povidoon (K-25)

Magneesiumstearaat

Kapsli kest:

Želatiin

Punane raudoksiid (E172)

Titaandioksiid (E171)

Trükivärv:

Šellak

Propüleenglükool

Naatriumhüdroksiid

Povidoon

Titaandioksiid (E171)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Kõrgtihedast polüetüleenist (HDPE) pudelid polüpropüleenist korgiga, mis sisaldavad 30 kõvakapslit.

Kuumlakitud läbipaistev polü (klorotrifluoroetüleen)/PVC ühekordse annusega perforeeritud blister

kaetud alumiiniumfooliumiga, sisaldavad 28 x 1 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Ltd

Ramsgate Road

Sandwich, Kent CT13 9NJ

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/06/347/001

EU/1/06/347/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamine: 19/07/2006

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel