Sildenafil sandoz 50 mg - tablett (50mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Sildenafil Sandoz 50 mg, tabletid

Sildenafil Sandoz 100 mg, tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Sildenafil Sandoz 50 mg, tabletid

Üks tablett sisaldab 50 mg sildenafiili (tsitraadina).

Sildenafil Sandoz 100 mg, tabletid

Üks tablett sisaldab 100 mg sildenafiili (tsitraadina).

INN. Sildenafilum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Tablett

Sildenafil Sandoz 50 mg, tabletid

Helesinised, ümmargused, kergelt täpilised tabletid, ristikujulise poolitusjoonega ühel küljel ja tähistusega “50” teisel küljel.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

Annustamises on esitatud andmed ainult ühe tableti või samaaegselt kahe neljandiku manustamise kohta.

Sildenafil Sandoz 100 mg, tabletid

Helesinised, ümmargused, kergelt täpilised tabletid, ristikujulise poolitusjoonega mõlemal küljel ja tähistusega „100” ühel küljel.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Erektsioonihäirete ravi täiskasvanud meestel. Erektsioonihäirete all mõistetakse võimetust saavutada või säilitada piisavat suguti kõvastumist seksuaalvahekorra rahuldavaks läbiviimiseks.

Sildenafiili efektiivseks toimeks on vajalik seksuaalne stimulatsioon.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Kasutamine täiskasvanutel

Soovitatav annus on 50 mg vajaduse korral ligikaudu üks tund enne seksuaaltegevust. Sõltuvalt toimest ja talutavusest võib annust suurendada kuni 100 mg-ni või vähendada 25 mg-ni. Maksimaalne soovitatav annus on 100 mg. Maksimaalne soovitatav manustamissagedus on üks kord ööpäevas. Kui sildenafiili võetakse koos toiduga, võib ravimi aktiivne toime saabuda hiljem kui tühja kõhu puhul (vt lõik 5.2).

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel patsientidel (65-aastased ja vanemad) ei ole annuse kohandamine vajalik.

Neerukahjustus

Kerge kuni keskmise neerufunktsiooni häirega patsientidel (kreatiniini kliirens = 30…80 ml/min) on annustamine sama kui on kirjeldatud peatükis "Kasutamine täiskasvanutel".

Kuna sildenafiili kliirens on raske neerufunktsiooni häirega patsientidel vähenenud (kreatiniini kliirens

< 30 ml/min), tuleb kaaluda 25 mg annuse kasutamist. Talutavusest ja efektiivsusest olenevalt võib annust vajadusel järk-järgult suurendada 50 mg kuni 100 mg-ni.

Maksakahjustus

Et sildenafiili kliirens on maksafunktsiooni häirega patsientidel (nt tsirroos) aeglustunud, tuleb kaaluda 25 mg annuse kasutamist. Talutavusest ja efektiivsusest olenevalt võib annust vajadusel järk-järgult suurendada 50 mg kuni 100 mg-ni.

Lapsed

Sildenafiil ei ole näidustatud alla 18-aastastele isikutele.

Kasutamine koos teiste ravimitega

Samaaegse CYP3A4 inhibiitorite kasutamisel tuleks kaaluda sildenafiili algannust 25 mg (vt lõik 4.5), välja arvatud ritonaviiri puhul, mida ei soovitata koos sildenafiiliga kasutada (vt lõik 4.4).

Posturaalse hüpotensiooni tekkimise minimeerimiseks alfa-blokaatorravi saavatel patsientidel tuleb enne sildenafiilravi alustamist patsientide alfa-blokaatorravi stabiliseerida. Peale selle tuleks kaaluda sildenafiili 25 mg algannuse kasutamist (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Manustamisviis

Suukaudne.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Seoses selle ravimi teadaoleva toimega lämmastikoksiid/ tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) rajale (vt lõik 5.1) tuvastati, et sildenafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset mõju ning seetõttu on vastunäidustatud selle manustamine patsientidele, kes kasutavad lämmastikoksiidi doonoreid (nt amüülnitrit) või mistahes vormis nitraate.

PDE5 inhibiitorite, sealhulgas sildenafiili kasutamine koos guanülaadi tsüklaasi stimulaatoritega, nagu riotsiguaat, on vastunäidustatud, sest see võib põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.5).

Erektsioonihäirete ravimeid, sealhulgas sildenafiili, ei tohi kasutada meestel, kellele seksuaalne aktiivsus ei ole soovitatav (näiteks raskete kardiovaskulaarsete häiretega, nagu ebastabiilse stenokardia või raske südamepuudulikkusega patsientidel).

Sildenafiil on vastunäidustatud patsientidel, kellel on nägemiskaotus ühes silmas tingituna mittearteriitilisest anterioorsest isheemilisest optilisest neuropaatiast (non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy, NAION), sõltumata sellest, kas see episood oli seotud eelneva PDE5 inhibiitori kasutamisega või mitte (vt lõik 4.4).

Sildenafiili ohutust ei ole uuritud järgnevatel patsiendigruppidel ja seetõttu on sildenafiil neile vastunäidustatud: raske maksakahjustus, hüpotensioon (vererõhk < 90/50 mmHg), hiljutine insult või südameinfarkt anamneesis ja teadaolevad pärilikud degeneratiivsed reetina häired, nagu retinitis pigmentosa (väikesel rühmal selle haigusega patsientidel on geneetilisi retinaalsete fosfodiesteraaside häireid).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erektsioonihäirete diagnoosimiseks, selle võimalike põhjuste avastamiseks ning sobiva ravi määramiseks tuleb eelnevalt võtta põhjalik meditsiiniline anamnees ja teha kehaline läbivaatus.

Kardiovaskulaarsed riskifaktorid

Igasuguse ravi määramiseks erektsioonihäirete puhul peab arst ennekõike eelnevalt hindama patsiendi kardiovaskulaarset seisundit, sest seksuaaltegevusega on seotud teatud kardiaalne risk. Sildenafiilil on vasodilatoorne toime, mille tulemusena tekib kerge ja mööduv vererõhu langus (vt lõik 5.1). Enne sildenafiili määramist tuleb hoolikalt kaaluda, kas vasodilatatoorne toime võiks teatud olemasolevate seisundite puhul mõjuda patsiendile kahjulikult, eriti kombinatsioonis seksuaalse aktiivsusega. Tõusnud tundlikkus vasodilatatsiooni suhtes kaasneb vasaku vatsakese väljavoolu obstruktsiooniga (nt aordi stenoos, hüpertroofiline obstruktiivne kardiomüopaatia) või harvaesineva mitmete organsüsteemide atroofiaga (väljendub vererõhu raske autonoomse regulatsiooni kahjustusena).

Sildenafiil suurendab nitraatide hüpotensiivset toimet (vt lõik 4.3).

Ajalises seoses sildenafiili kasutamisega on turuletulekujärgselt teatatud tõsistest kardiovaskulaarsetest sündmustest, sealhulgas müokardi infarktist, ebastabiilsest stenokardiast, kardiaalsest äkksurmast, ventrikulaarsest arütmiast, tserebrovaskulaarsest hemorraagiast, transitoorsetest isheemiahoogudest, hüpertensioonist ja hüpotensioonist. Enamikel, kuid mitte kõikidel nendel patsientidel olid eelnevad kardiovaskulaarsed riskifaktorid. Suur osa sündmuseid tekkis seksuaalvahekorra ajal või vahetult selle järgselt, üksikutel juhtudel teatati sündmuse tekkest pärast sildenafiili manustamist ilma seksuaalse aktiivsuseta. Ei ole võimalik kindlaks määrata, kas need sündmused on otseselt seotud nende või teiste faktoritega.

Priapism

Erektsioonihäirete raviks mõeldud toimeainete, sealhulgas ka sildenafiili, kasutamisel tuleb olla ettevaatlik patsientide puhul, kellel on peenise anatoomiline deformatsioon (nt angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie tõbi) või patsientide puhul, kellel on haigusi, mis võivad tekitada soodumust priapismile (nt sirprakuline aneemia, multiipelne müeloom või leukeemia).

Turuletulekujärgselt on sildenafiili kasutamisel teatatud pikaajalisest erektsioonist ja priapismist. Kui tekib erektsioon, mis kestab üle 4 tunni, peab patsient pöörduma kohe arsti poole. Kui priapismi ei ravita kohe, võib tekkida peenisekoe kahjustus ja püsiv potentsi kadumine.

Samaaegne kasutamine koos PDE-5 inhibiitoritega või teiste erektsioonihäirete ravimitega Sildenafiili ohutust ja efektiivsust koos teiste PDE-5 inhibiitorite, sildenafiili sisaldavate pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH) ravimite või erektsioonihäirete ravimite kombinatsioonidega ei ole uuritud. Seetõttu ei ole nende kombinatsioonid soovitatavad.

Toime nägemisele

Sildenafiili ja teiste PDE5 inhibiitorite kasutamisega seoses on spontaanselt teatatud nägemishäirete juhtudest (vt lõik 4.8). Spontaanselt ja vaatlusuuringutest on sildenafiili ja muude PDE5 inhibiitorite kasutamisega seoses teatatud harvaesineva mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia juhtudest (vt lõik 4.8). Patsiente tuleb teavitada, et äkki tekkiva nägemishäire korral tuleb lõpetada sildenafiili võtmine ja pidada otsekohe nõu arstiga (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine koos ritonaviiriga

Sildenafiili ja ritonaviiri samaaegne manustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Samaaegne kasutamine koos alfa-blokaatoritega

Ettevaatus on vajalik sildenafiili koosmanustamisel alfa-blokaatoriga, sest koosmanustamine võib eelsoodumusega patsientidel viia sümptomaatilise hüpotensiooni tekkeni (vt lõik 4.5). See tekib kõige tõenäolisemalt 4 tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist. Posturaalse hüpotensiooni tekkeriski vähendamiseks peaksid alfa-blokaatorravi saavad patsiendid olema enne sildenafiili kasutamist hemodünaamiliselt stabiilsed. Kaaluda tuleb sildenafiili 25 mg algannuse kasutamist (vt lõik 4.2). Lisaks peaksid arstid nõustama patsiente, kuidas toimida posturaalse hüpotensiooni sümptomite tekkimisel.

Mõju veritsusele

In vitro uuringud inimese trombotsüütidega näitavad, et sildenafiil võimendab naatriumnitroprussiidi antiagregatoorset toimet. Sildenafiili manustamise ohutuse kohta veritsushäiretega või aktiivse peptilise haavandiga patsientidel andmed puuduvad. Seetõttu tuleb sildenafiili neile patsientidele manustada ainult pärast hoolikat kasu-riski suhte hindamist.

Naised

Sildenafiil ei ole näidustatud kasutamiseks naistel.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed sildenafiilile

In vitro uuringud

Sildenafiili metabolismi vahendavad peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isovormid 3A4 (peamine rada) ja 2C9 (kaasnev rada). Seetõttu võivad mainitud isoensüümide inhibiitorid vähendada sildenafiili kliirensit ja nende isoensüümide indutseerijad võivad suurendada sildenafiili kliirensit.

In vivo uuringud

Kliiniliste uuringute andmete populatsiooni farmakokineetiline analüüs viitas sildenafiili kliirensi alanemisele, kui ravimit manustati koos CYP3A4 inhibiitoritega (nagu ketokonasool, erütromütsiin, tsimetidiin). Kuigi patsientidel ei täheldatud kõrvaltoimete sagenemist sildenafiili kooskasutamisel CYP3A4 inhibiitoritega, tuleb kaaluda 25 mg algannuse kasutamist.

HIV proteaasi inhibiitori ritonaviiri (äärmiselt tugev P450 inhibiitor) tasakaalutingimustes (500 mg kaks korda ööpäevas) koosmanustamisel sildenafiiliga (100 mg ühekordne annus) suurenes sildenafiili Cmax 300% (4-korda) ja plasma AUC 1000% (11-korda). 24 tunni pärast oli sildenafiili plasmakontsentratsioon endiselt ligikaudu 200 ng/ml, võrreldes ligikaudu 5 ng/ml sildenafiili manustamisel monoteraapiana. See on kooskõlas ritonaviiri väljendunud toimega mitmete P450 substraatide suhtes. Sildenafiil ei mõjutanud ritonaviiri farmakokineetikat. Põhinedes nendel farmakokineetilistel tulemustel ei ole sildenafiili koosmanustamine ritonaviiriga soovitatav (vt lõik 4.4) ja kõikidel juhtudel ei tohi sildenafiili maksimaalne annus mingil juhul ületada 25 mg 48 tunni jooksul.

HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiri (CYP3A4 inhibiitor) tasakaalutingimustes (1200 mg kolm korda ööpäevas) koosmanustamisel sildenafiiliga (100 mg ühekordne annus) suurenes sildenafiili Cmax 140% ja sildenafiili AUC 210%. Sildenafiil ei mõjutanud sakvinaviiri farmakokineetikat (vt lõik 4.2). Tugevamate CYP3A4 inhibiitorite, nagu ketokonasool ja itrakonasool, puhul on oodatav toimete tugevnemine.

Sildenafiili 100 mg ühekordse annuse koosmanustamisel erütromütsiiniga (mõõduka toimega CYP3A4 inhibiitor) tasakaalutingimustes (500 mg kaks korda ööpäevas 5 päeva jooksul) suurenes sildenafiili süsteemne ekspositsioon (AUC) 182%. Normaalsetel tervetel meessoost vabatahtlikel ei leitud asitromütsiinil (500 mg ööpäevas 3 päeva jooksul) olevat toimeid sildenafiili või selle peamiste tsirkuleerivate metaboliitide AUC, Cmax, tmax, eliminatsioonikiiruse konstandi või poolväärtusaja osas. Tsimetidiin (800 mg), tsütokroom P450 inhibiitor ja mittespetsiifiline CYP3A4 inhibiitor, põhjustas koosmanustamisel sildenafiiliga (50 mg) 56% sildenafiili plasmakontsentratsiooni tõusu tervetel vabatahtlikel.

Greibimahl on nõrk sooleseina CYP3A4 metabolismi inhibiitor ja võib põhjustada mõõdukat sildenafiili plasmataseme tõusu.

Antatsiidide (magneesiumhüdroksiid/alumiiniumhüdroksiid) ühekordsed annused ei mõjutanud sildenafiili biosaadavust.

Kuigi spetsiifilisi koostoimeid puudutavatesse uuringutesse ei olnud kaasatud kõiki ravimeid, näitas populatsiooni farmakokineetiline analüüs, et sildenafiili farmakokineetikale ei ilmnenud spetsiifilist mõju koosmanustamisel CYP2C9 inhibiitorite (nagu tolbutamiid, varfariin, fenütoiin), CYP2D6-inhibiitorite (nt selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid), tiasiidide ja sarnaste diureetikumide, lingu- ja kaaliumsäästvate diureetikumide, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite, kaltsiumikanali blokaatorite, beeta-adrenoblokaatorite või CYP450 metabolismi indutseerijatega (nagu rifampitsiin, barbituraadid). Tervetel meessoost vabatahtlikel läbi viidud uuringus endoteliini antagonisti–bosentaani (mõõdukas CYP3A4, CYP2C9 ja tõenäoliselt ka CYP2C19 indutseerija) (125 mg kaks korda ööpäevas) ja sildenafiili (80 mg kolm korda ööpäevas) samaaegsel manustamisel tasakaalutingimistes vähenes sildenafiili AUC 62,6% ja CMAX 55,4%. Seetõttu on eeldatav, et tugevate CYP3A4 indutseerijate (nagu rifampitsiini) samaaegne manustamine põhjustab suuremat langust sildenafiili plasmakontsentratsioonides.

Nikorandiil on kaaliumkanali aktivaatori ja nitraadi hübriid. Nitraadi komponendi tõttu võivad sildenafiiliga koos manustamisel tekkida tõsised kõrvaltoimed.

Sildenafiili toime teistele ravimitele

In vitro uuringud

Sildenafiil on tsütokroom P450 isovormide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 nõrk inhibiitor (IC50 >150 mikroM). Arvestades, et sildenafiili maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas on soovitatavate annuste järgselt ligikaudu 1 mikroM, on ebatõenäoline, et sildenafiil muudaks nende isoensüümide substraatide kliirensit.

Puuduvad andmed sildenafiili koostoimete kohta mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitoritega, nagu teofülliin või dipüridamool.

In vivo uuringud

Kooskõlas sildenafiili mõjuga nitrikoksiidi/cGMP rajale (vt lõik 5.1) võimendab sildenafiil nitraatide hüpotensiivset toimet ja seetõttu on vastunäidustatud sildenafiili manustamine koos ükskõik millises vormis nitraatide või lämmastikoksiidi doonoritega (vt lõik 4.3).

Riotsiguaat

Prekliinilistes uuringutes ilmnes PDE5 inhibiitorite kombineerimisel riotsiguaadiga aditiivne süsteemne vererõhku langetav toime. Kliinilistes uuringutes on täheldatud, et riotsiguaat tugevdab PDE5 inhibiitorite hüpotensiivset toimet. Uuritud populatsioonil ei leitud tõendeid selle kombinatsiooni soodsate kliiniliste toimete kohta. Riotsiguaadi kasutamine koos PDE5 inhibiitoritega, sealhulgas sildenafiiliga, on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Sildenafiili samaaegne manustamine alfa-blokaatoreid kasutavatele patsientidele võib viia sümptomaatilise hüpotensiooni tekkeni üksikutel tundlikel patsientidel. See tekib kõige tõenäolisemalt 4 tunni jooksul pärast sildenafiili manustamist (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kolmes spetsiifilises ravimite koostoime uuringus manustati samaaegselt alfa-blokaator doksasosiini (4 mg ja 8 mg) ja sildenafiili

(25 mg, 50 mg või 100 mg) healoomulise prostata hüperplaasiaga patsientidele (HPH), kes olid stabiilsel doksasosiin-ravil. Uuringupopulatsioonides vähenes selili asendis mõõdetud vererõhk keskmiselt vastavalt 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ja 8/4 mmHg, püstiasendis mõõdetud vererõhk vähenes täiendavalt keskmiselt 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ja 4/5 mmHg. Sildenafiili ja doksasosiini samaaegsel manustamisel stabiilsel doksasosiin-ravil olevatele patsientidele teatati harvadel juhtudel sümptomaatilise posturaalse hüpotensiooni tekkest. Teatati pearingluse ja peapöörituse, kuid mitte sünkoobi tekkest.

Sildenafiili (50 mg) koosmanustamisel koos tolbutamiidiga (250 mg) või varfariiniga (40 mg), mis mõlemad metaboliseeruvad CYP2C9 kaudu, ei täheldatud märkimisväärset koostoimet.

Sildenafiil (50 mg) ei pikendanud atsetüülsalitsüülhappest (150 mg) põhjustatud veritsusaja tõusu.

Sildenafiil (50 mg) ei võimendanud tervetel meestel alkoholi hüpotensiivset toimet maksimaalsel vere alkoholi tasemel 80 mg/dl.

Kokkuvõttes järgnevate antihüpertensiivsete ravimiklasside: diureetikumid, beeta blokaatorid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II antagonistid, antihüpertensiivsed ravimid (vasodilataatorid ja tsentraalselt toimivad), adrenergilised neuronblokaatorid, kaltsiumkanali blokaatorid ja alfa-adrenoretseptori blokaatorid, koosmanustamisel sildenafiiliga ei esinenud kõrvaltoimete profiili suhtes erinevusi võrreldes platseeboga. Spetsiifiliste koostoimete kliinilises uuringus, kus sildenafiili (100 mg) koosmanustati hüpertensiivsetele patsientidele amlodipiiniga, esines täiendav süstoolse vererõhu langus 8 mmHg mõõdetuna selili asendis. Vastav täiendav langus diastoolse vererõhu osas oli 7 mmHg, mõõdetuna selili asendis. Need vererõhu languse väärtused olid samas suurusjärgus näitajatele, mis saadi tervetel meestel, kellele manustati ainult sildenafiili (vt lõik 5.1).

Sildenafiil (100 mg) ei mõjutanud HIV proteaasi inhibiitorite sakvinaviiri ja ritonaviiri (mõlemad on CYP3A4 substraadid) tasakaalufaasi farmakokineetilisi omadusi.

Tervetel meessoost vabatahtlikel põhjustas sildenafiili manustamisele tasakaalutingimustes (80 mg kolm korda ööpäevas) suurenes bosentaani (125 mg kaks korda ööpäevas) AUC 49,8% ja CMAX 42% võrra.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Sildenafiil ei ole näidustatud kasutamiseks naistel.

Piisavaid ja hästi kontrollitud uuringuid rasedatega ega imetavate naistega ei ole tehtud.

Reproduktsiooniuuringutes rottide ja küülikutega ei täheldatud sildenafiili suukaudse manustamise järgselt mingeid olulisi kahjulikke toimeid.

Sildenafiili ühekordsete 100 mg suukaudsete annuste manustamine tervetele vabatahtlikele ei mõjutanud spermatosoidide liikuvust ega morfoloogiat (vt lõik 5.1).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Seoses kliinilistes uuringutes sildenafiiliga täheldatud pearingluse ja nägemise muutuste tekkega peaksid patsiendid enne autojuhtimist või masinate käsitsemist olema teadlikud võimalikest reaktsioonidest sildenafiilile.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Sildenafiili ohutusprofiil põhineb 9570-l ravitud patsiendil, kellele manustati ravimit vastavalt soovitatavatele annustele 74-s topeltpimedas platseebokontrollitud kliinilises uuringus. Kõige sagedamad kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes sildenafiiliga ravitud patsientide seas olid peavalu, nahaõhetus, düspepsia, ninakinnisus, pearinglus, iiveldus, kuumahood, nägemishäired, tsüanopsia ja ähmane nägemine.

Turuletulekujärgselt on teateid kõrvaltoimetest kogutud > 10 aastase perioodi jooksul. Kuna kõikidest kõrvaltoimetest ei teatata müügiloa hoidjale ja neid ei lisata ohutuse andmebaasidesse, ei ole nende reaktsioonide esinemissagedus usaldusväärselt kindlaksmääratav.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Allolevas tabelis on ära toodud kõik meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed, mida tekkis kliinilistes uuringutes platseeboga võrreldes sagedamini. Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemide järgi, kasutades järgnevaid esinemissagedusi (väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni

< 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1: Meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed, millest teatati kontrollitud kliinilistes uuringutes platseeboga võrreldes sagedamini ja meditsiiniliselt olulised kõrvaltoimed, millest teatati turuletulekujärgse perioodi ajal.

*Teatatud ainult turuletulekujärgse järelevalve ajal

**Värvinägemise häired: kloropsia, kromatopsia, tsüanopsia, erütropsia ja ksantopsia

***Pisaravoolu häired: silmakuivus, pisaranäärme häired ja pisaravoolu suurenemine

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Vabatahtlikel tehtud uuringutes olid kuni 800 mg ühekordsete annuste puhul kõrvaltoimed sarnased väiksemate annuste korral täheldatutega, kuid nende esinemissagedus ja raskusaste olid suuremad. 200 mg annused ei suurendanud tõhusust, kuid kõrvaltoimed (peavalu, nahaõhetus, pearinglus, düspepsia, ninakinnisus, nägemishäired) sagenesid.

Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilisi toetavaid ravimeetmeid vastavalt vajadusele. Renaalne dialüüs ilmselt ei kiirenda kliirensit, sest sildenafiil seondub ulatuslikult plasmavalkudega ning ei eritu uriiniga.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: uroloogias kasutatavad ained, erektsioonihäirete korral kasutatavad ained. ATC-kood: G04BE03

Toimemehhanism

Sildenafiil on peroraalne ravim erektsioonihäirete raviks. Loomulikul viisil, st koos seksuaalse stimulatsiooniga, taastab sildenafiil häirunud erektsioonivõime, suurendades vere juurdevoolu sugutisse.

Suguti erektsiooni esilekutsuvasse füsioloogilisse mehhanismi kuulub lämmastikoksiidi (NO) vabastamine kavernooskehasse seksuaalse erutuse ajal. Seejärel aktiveerib lämmastikoksiid ensüüm guanülaattsüklaasi, mis põhjustab tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) taseme tõusu, tekitades kavernooskeha silelihaste sujuva lõdvestuse ja võimaldades vere sissevoolu.

Sildenafiil inhibeerib võimsalt ja selektiivselt cGMP-spetsiifilist 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) kavernooskehas, kus PDE5 põhjustab cGMP lagunemise. Sildenafiilil on erektsiooni tekitamisel perifeerne toimepunkt. Sildenafiilil ei ole otsest lõõgastavat toimet isoleeritud inimese kavernooskehale, kuid ta võimendab tugevasti NO lõõgastavat toimet selles silelihaskoes. Kui NO/cGMP rada on aktiveeritud, nagu see toimub seksuaalse erutuse korral, põhjustab PDE5 pärssimine sildenafiili poolt cGMP taseme tõusu kavernooskehas. Seetõttu on sildenafiili farmakoloogiliselt kasuliku toime avaldumiseks vajalik seksuaalne stimulatsioon.

Farmakodünaamilised toimed

In vitro uuringud on näidanud, et sildenafiil on selektiivne PDE5 suhtes, mis osaleb erektsiooniprotsessis. Selle toime PDE5 suhtes on oluliselt tugevam kui teiste teadaolevate fosfodiesteraaside suhtes. See on 10 korda vähem selektiivne PDE6 suhtes, mis osaleb valgusjuhtivuse rajas silma võrkkestas. Maksimaalsetes soovitatud annustes on see 80 korda vähem selektiivne PDE1 suhtes ja üle 700-korra vähem selektiivne PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ja 11 suhtes. Eriti on sildenafiilil üle 4000 korra suurem selektiivsus PDE5 suhtes võrrelduna PDE3 (cAMP-spetsiifilise fosfodiesteraasi isovorm, mis kuulub südamelihase kokkutõmbumise kontrollmehhanismi koosseisu).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Sildenafiili annustamise järgse erektsiooni tekke ajagraafiku määramiseks vastusena seksuaalsele stimulatsioonile on läbi viidud kaks kliinilist uuringut. Peenise plestüsmograafia (RigiScan) uuringus tühja kõhuga patsientidel oli keskmine aeg 60%-se suguti rigiidsusega (piisav seksuaalvahekorraks) erektsiooni saavutamiseks sildenafiiliga 25 minutit (vahemikus 12…37 minutit). Teises RigiScan uuringus oli vastusena seksuaalsele stimulatsioonile sildenafiil võimeline soodustama erektsiooni teket veel 4...5 tundi pärast annustamist.

Sildenafiil põhjustab kerget ja mööduvat vererõhu langust, mis enamikel juhtudel ei kandu üle kliiniliseks toimeks. Süstoolse vererõhu keskmine maksimaalne alanemine seliliasendis 100 mg peroraalse annuse järgselt oli 8,4 mmHg. Diastoolse vererõhu vastav alanemine seliliasendis oli 5,5 mmHg. Taolised vererõhu alanemised on kooskõlas sildenafiili vasodilatoorse toimega, tõenäoliselt cGMP taseme tõusu tõttu vaskulaarsetes silelihastes. Sildenafiili ühekordsed peroraalsed kuni 100 mg-sed annused tervetele meestele ei avaldanud kliiniliselt olulisi kõrvalnähte EKG-s.

Sildenafiili ühekordse 100 mg suukaudse annuse hemodünaamiliste toimete uuringus 14 raske koronaararteri haigusega patsiendil (> 70% stenoos vähemalt ühes koronaararteris) vähenesid keskmine süstoolne ja diastoolne vererõhk rahuolekus algväärtustega võrreldes vastavalt 7% ja 6%. Keskmine pulmonaalne süstoolne vererõhk vähenes 9%. Sildenafiilil ei olnud toimet südame väljutusfraktsioonile ja see ei kahjustanud verevoolu läbi ahenenud koronaararterite.

Topeltpimedas, platseebokontrollitud füüsilise koormuse stress-uuringus 144 erektsioonihäire ja kroonilise stabiilse stenokardiaga patsientidel, kes kasutasid regulaarselt stenokardiavastaseid ravimeid (välja arvatud nitraadid), ei leitud sildenafiilil stenokardia tekkimise aja osas kliiniliselt olulisi erinevusi võrreldes platseeboga.

Mõnedel katsealustel ilmnes kergekujulisi ja mööduvaid muutusi värvuste eristamisvõimes (sinine/roheline) Farnsworth-Munselli 100 värvitooni testis üks tund pärast 100 mg annust; 2 tunni pärast taolist toimet ei ilmnenud. Värvuste eristamisvõime niisuguse muutuse postuleeritud mehhanism on seotud PDE6 pärssimisega, mis kuulub reetina valgustjuhtivasse kaskaadi. Sildenafiil ei avalda mõju nägemisteravusele ega kontrastitundlikkusele. Väikesemahulises platseebokontrollitud uuringus dokumenteeritud varase ealise makulaarse degeneratsiooniga patsientidel (n=9), ei põhjustanud sildenafiil (ühekordne 100 mg annus) olulisi muudatusi teostatud nägemistestides (nägemisteravus, Amsleri võrgustik, värvide eristamise simuleeritud liiklustest, Humprey perimeetria ja valgusstress).

Sildenafiili 100 mg suukaudsel manustamisel tervetele vabatahtlikele meestele ei ilmnenud mõju sperma liikumisvõimele või morfoloogiale (vt lõik 4.6).

Lisainfo kliinilistest uuringutest

Kliinilistes uuringutes manustati sildenafiili rohkem kui 8000 patsiendile vanuses 19...87 aastat. Esindatud olid järgnevad patsientide grupid: eakad (19,9%), hüpertensiooniga (30,9%), diabeediga (20,3%), südame isheemiatõvega (5,8%), hüperlipideemiaga (19,8%), seljaajukahjustusega (0,6%), depressiooniga (5,2%), transuretraalse prostata resektsiooniga (3,7%), radikaalse prostatektoomiaga (3,3%) patsiendid. Kliinilistes uuringutes ei olnud küllaldaselt esindatud või neid ei lülitatud üldse uuringutesse järgnevaid patsientide

gruppe: vaagna piirkonna operatsioonidega patsiendid, kiiritusravi järgsed patsiendid, raske neeru- või maksakahjustusega patsiendid ja mõnede kardiovaskulaarsete seisunditega patsiendid (vt lõik 4.3).

Fikseeritud annustega uuringutes oli patsientide osakaal, kelle teateil ravikuur parandas nende erektsiooni, vastavalt 62% (25 mg), 74% (50 mg) ja 82% (100 mg) võrreldes 25% platseebokatsetes. Platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes oli sildenafiilist tingitud ravi katkestamise osakaal madal ja sarnane platseeboga. Kõikide kliiniliste uuringute kokkuvõttes teatati sildenafiili manustamisel tekkinud paranemisest järgnevalt: psühhogeenne erektsioonihäire (84%), segatüüpi erektsioonihäire (77%), orgaaniline erektsioonihäire (68%), eakad (67%), diabeet (59%), südame isheemiatõbi (69%), hüpertensioon (68%), TURP (61%), radikaalne prostatektoomia (43%), seljaajukahjustus (83%), depressioon (75%). Sildenafiili ohutus ja efektiivsus säilis ka pikaajaliste uuringute käigus.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama sildenafiiliga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta erektsioonihäirete ravi korral. Teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Sildenafiil imendub kiiresti. Suukaudsel manustamisel saabus maksimaalne kontsentratsioon plasmas tühja kõhuga võtmisel 30...120 minutiga (keskmiselt 60 minutiga). Keskmine absoluutne biosaadavus suukaudsel manustamisel on 41% (vahemikus 25...63%). Pärast suukaudset manustamist üle soovitatava (25...100 mg) annuse on sildenafiili AUC ja -iMAXC tõus proportsionaalne annusega.

Kui sildenafiili võetakse koos toiduga, väheneb imendumiskiirus, kusjuures TMAX hilineb keskmiselt 60 minutit ja keskmine CMAX väheneb 29%.

Jaotumine

Sildenafiili keskmine jaotusruumala tasakaaluolekus (Vd) on 105 L, mis näitab jaotumist kudedesse. Pärast ühekordset 100 mg suukaudset annust on sildenafiili keskmine maksimaalne totaalne plasma kontsentratsioon ligikaudu 440 ng/ml (CV 40%). Kuna sildenafiil (ja selle peamine tsirkuleeriv N- desmetüül metaboliit) seonduvad ligikaudu 96% plasmavalkudega, on keskmine maksimaalne vaba sildenafiili plasmakontsentratsioon 18 ng/ml (38 nM). Valkudega seonduvus ei sõltu ravimi üldkontsentratsioonist.

Sildenafiili (100 mg ühekordse annusena) saanud tervetel vabatahtlikel leidus 90 minutit pärast manustamist ejakulaadis vähem kui 0,0002% (keskmiselt 188 ng) manustatud annusest.

Biotransformatsioon

Sildenafiili metaboliseerivad peamiselt maksa mikrosomaalsed isoensüümid CYP3A4 (peamine rada) ja CYP2C9 (kaasnev rada). Peamine ringlev metaboliit tekib sildenafiili N-demetülatsioonil. Sellel metaboliidil on sildenafiiliga sarnane fosfodiesteraaside selektiivsuse profiil ning selle toime PDE5-le in vitro on lähteravimiga võrreldes ligikaudu 50%. Selle metaboliidi kontsentratsioon plasmas on ligikaudu 40% sildenafiili puhul täheldatust. Metaboliit N-desmetüül metaboliseerub ka ise terminaalse poolväärtusajaga ligikaudu 4 tundi.

Eritumine

Sildenafiili kogukliirens on 41 l/t, mis annab terminaalses faasis poolväärtusajaks 3...5 tundi. Nii peroraalse kui intravenoosse manustamise järgselt eritub sildenafiil metaboliitidena peamiselt väljaheites (ligikaudu 80% suu kaudu manustatud annusest) ning vähemal määral uriinis (ligikaudu 13% suu kaudu manustatud annusest).

Farmakokineetika erinevates patsientide gruppides

Eakad

Tervetel eakatel vabatahtlikel (65 aastased või vanemad) vähenes sildenafiili kliirens, mille tulemuseks oli sildenafiili ja tema aktiivse metaboliidi N-desmetüüli ligikaudu 90% kõrgemad kontsentratsioonid plasmas võrreldes vabatahtlike noorte meestega (18...45 aastased). Seoses ealiste erinevustega plasmavalkude seonduvuses oli vastav vaba sildenafiili kontsentratsiooni tõus plasmas ligikaudu 40%.

Neerupuudulikkus

Kerge kuni mõõduka (kreatiniini kliirens = 30...80 ml/min) neerukahjustusega vabatahtlikel sildenafiili ühekordse peroraalse annuse (50 mg) farmakokineetika ei muutunud. Metaboliit N-desmetüüli keskmised AUC ja CMAX tõusud olid võrreldes samaealiste neerukahjustuseta patsientidega vastavalt kuni 126% ja kuni 73%. Kõrge subjektiivse variaabelsuse tõttu ei olnud need erinevused statsitiliselt olulised. Raskekujulise neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) vabatahtlikel sildenafiili kliirens vähenes, mille tulemuseks oli AUC ja CMAX tõus vastavalt 100% ja 88%, võrreldes samaealiste neerukahjustuseta vabatahtlikega. Lisaks olid märkimisväärsed tõusud N-desmetüül metaboliidi AUC ja CMAX väärtustes, vastavalt 200 % ja 79 %.

Maksapuudulikkus

Vabatahtlikel kerge kuni keskmise maksatsirroosiga patsientidel (Child-Pugh A ja B) sildenafiili kliirens vähenes, mille tulemusel suurenes AUC 84% ja CMAX 47%, võrreldes samaealiste maksakahjustuseta vabatahtlikega. Raske maksakahjustusega patsientidel sildenafiili farmakokineetika uuringud puuduvad.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsiooni– ning arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat

Mikrokristalliline tselluloos

Kopovidoon

Kroskarmelloosnaatrium

Magneesiumstearaat

Naatriumsahhariin

Indigokarmiin (E132)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Aclar/alumiinium blister

Pakendi suurus

1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20, 24 või 28 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBRID

Sildenafil Sandoz 50 mg: 654009

Sildenafil Sandoz 100 mg: 653909

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.11.2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.09.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

august 2016