Rasagiline sandoz - tablett (1mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rasagiline Sandoz 1 mg tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 1 mg rasagiliini (rasagiliintartraadina).

INN. Rasagilinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Tablett

Valged kuni valkjad ümmargused lamedad kaldservadega tabletid (6,5 mm).

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Idiopaatilise Parkinsoni tõve ravi monoteraapiana (ilma levodopata) või lisaravimina (koos levodopaga) patsientidel, kellel esinevad toimelõpu tajuga fluktuatsioonid.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Rasagiliini manustatakse suu kaudu annuses 1 mg üks kord ööpäevas koos levodopaga või ilma. Ravimit võib võtta koos toiduga või ilma.

Eakad: eakatel patsientidel ei ole vaja annust muuta.

Lapsed: Rasagiline Sandoz't ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu.

Maksakahjustusega patsiendid: rasagiliini ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3). Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb rasagiliini kasutamist vältida. Kerge maksakahjustusega patsientide ravis rasagiliiniga tuleb olla ettevaatlik. Juhul, kui patsientidel kerge maksakahjustus progresseerub mõõdukaks, tuleb rasagiliini manustamine lõpetada (vt lõik 4.4).

Neerukahjustusega patsiendid: neerukahjustuse korral ei ole vaja annust muuta.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Samaaegne ravi teiste monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitoritega (sh käsimüügiravimid ja loodustooted, nt naistepuna) või petidiiniga (vt lõik 4.5). Vähemalt 14 päeva peab mööduma ravi

lõpetamisest rasagiliiniga, enne kui võib alustada ravi MAO inhibiitorite või petidiiniga. Raske maksakahjustusega patsientidel on rasagiliini kasutamine vastunäidustatud.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tuleb vältida rasagiliini samaaegset kasutamist koos fluoksetiini või fluvoksamiiniga (vt lõik 4.5). Vähemalt viis nädalat peab mööduma ravi lõpetamisest fluoksetiiniga, enne kui võib alustada ravi rasagiliiniga. Vähemalt 14 päeva peab mööduma ravi lõpetamisest rasagiliiniga, enne kui võib alustada ravi fluoksetiini või fluvoksamiiniga.

Dopamiini agoniste ja/või dopamiinergilisi ravimeid saavatel patsientidel võivad tekkida impulsikontrolli häired. Sarnaseid teateid impulsikontrolli häirete kohta on saadud ka rasagiliini turuletulekujärgsel kasutamisel. Patsiente tuleb regulaarselt jälgida impulsikontrolli häirete tekke suhtes. Patsiendid ja hooldajad peavad olema teadlikud rasagiliiniga ravitud patsientidel täheldatud impulsikontrolli häirete käitumuslikest sümptomitest, sh kompulsioonid ehk sundkäitumine, obsessiivsed mõtted, patoloogiline hasartmängurlus, libiido suurenemine, hüperseksuaalsus, impulsiivne käitumine ning kompulsiivne kulutamine või ostmine.

Kuna rasagiliin potentseerib levodopa toimet, võivad levodopa kõrvaltoimed intensiivistuda ja olemasolev düskineesia süveneda. Levodopa annuse vähendamine võib viia selle kõrvaltoime taandumiseni.

Rasagiliini kasutamisel koos levodopaga on kirjeldatud hüpotensiivset toimet. Parkinsoni tõvega patsiendid on hüpotensiooni toime suhtes eriti tundlikud olemasolevate kõndimisraskuste tõttu.

Rasagiliini ei soovitata kasutada samaaegselt koos dekstrometorfaani või sümpatomimeetikumidega, mida sisaldavad näiteks nasaalsed ja oraalsed dekongestandid, samuti külmetushaiguste korral kasutatavate ravimitega, mis sisaldavad efedriini või pseudoefedriini (vt lõik 4.5).

Melanoomi haigusjuhtude esinemine kliiniliste uuringute käigus ajendas kaaluma võimalikku seotust rasagiliiniga. Kogutud andmed annavad alust väita, et suurem risk haigestuda nahavähki (mitte ainult melanoomi) on seotud Parkinsoni tõvega, mitte ühegi konkreetse ravimiga. Kõik naha haiguslikud muutused peaks üle vaatama spetsialist.

Kerge maksakahjustusega patsientidel tuleb rasagiliin-ravi alustada ettevaatusega. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb rasagiliini kasutamist vältida. Juhul, kui patsientidel kerge maksakahjustus progresseerub mõõdukaks, tuleb rasagiliini manustamine lõpetada (vt lõik 5.2).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Selektiivsete MAO inhibiitorite ning teiste ravimite vahel esineb mitmeid teadaolevaid koostoimeid.

Rasagiliini ei tohi manustada koos teiste MAO inhibiitoritega (sh käsimüügiravimid ja loodustooted, nt naistepuna), sest esineb mitteselektiivse MAO inhibeerimise risk, mis võib viia hüpertensiivse kriisini (vt lõik 4.3).

On teatatud tõsistest kõrvaltoimetest petidiini samaaegsel kasutamisel koos MAO inhibiitoritega, kaasa arvatud teise selektiivse MAO-B inhibiitoriga. Rasagiliini ja petidiini samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

MAO inhibiitorite puhul on olnud teateid koostoimetest samaaegsel kasutamisel koos sümpatomimeetiliste ravimitega. Seepärast, arvestades rasagiliini MAO inhibeerivat aktiivsust, ei soovitata samaaegselt kasutada rasagiliini koos sümpatomimeetikumidega, mida sisaldavad nasaalsed ja oraalsed dekongestandid, samuti külmetushaiguste korral kasutatavate ravimitega, mis sisaldavad efedriini või pseudoefedriini (vt lõik 4.4).

On olnud teateid ravimite koostoimetest dekstrometorfaani ja mitteselektiivsete MAO inhibiitorite samaaegsel kasutamisel. Seepärast, arvestades rasagiliini MAO inhibeerivat aktiivsust, ei soovitata samaaegselt kasutada rasagiliini ja dekstrometorfaani (vt lõik 4.4).

Samaaegset rasagiliini ja fluoksetiini või fluvoksamiini kasutamist tuleks vältida (vt lõik 4.4).

Samaaegse rasagiliini ja selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRIde)/selektiivsete serotoniini-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-de) kasutamise kohta kliinilistes uuringutes vaata lõigust 4.8.

SSRI-de, SNRI-de, tritsükliliste ja tetratsükliliste antidepressantide samaaegsel kasutamisel MAO inhibiitoritega võivad tekkida ohtlikud kõrvaltoimed. Seetõttu tuleb rasagiliini MAO inhibeerivat toimet arvestades kasutada antidepressante ettevaatlikult.

Parkinsoni tõvega patsientidel, kes said lisaravina kestvat levodoparavi, ei esinenud levodoparavi kliiniliselt olulist toimet rasagiliini kliirensile.

In vitro metabolismi uuringud on näidanud, et tsütokroom P450 1A2 (CYP1A2) on peamine rasagiliini metabolismi eest vastutav ensüüm. Rasagiliini ja tsiprofloksatsiini (CYP1A2 inhibiitor) samaaegne kasutamine suurendas rasagiliini AUC-d 83% võrra. Rasagiliini ja teofülliini (CYP1A2 substraat) samaaegne kasutamine ei mõjutanud kummagi ravimi farmakokineetikat. Seega võivad tugevad CYP1A2 inhibiitorid muuta rasagiliini plasmakontsentratsiooni ja neid tuleb manustada ettevaatlikult.

Suitsetavatel patsientidel on risk rasagiliini plasmakontsentratsiooni langemiseks, sest seda indutseerib metaboliseeriv ensüüm CYP1A2.

In vitro uuringud näitasid, et rasagiliin kontsentratsioonis 1 µg/ml (võrdne kontsentratsiooniga, mis on 160 korda suurem kui keskmine CMAX ~ 5,9–8,5 ng/ml Parkinsoni tõve patsientidel pärast 1 mg rasagiliini korduvat annustamist) ei inhibeerinud tsütokroom P450 isoensüüme CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 ja CYP4A. Need tulemused viitavad sellele, et rasagiliini terapeutilised kontsentratsioonid ei sekku tõenäoliselt kliiniliselt oluliselt nende ensüümide substraatidesse.

Rasagiliini ja entakapooni samaaegne kasutamine suurendas rasagiliini suukaudset kliirensit 28% võrra.

Türamiini/rasagiliini koostoime: viie türamiiniuuringu andmed (vabatahtlikel ja PD patsientidel) koos koduse söögijärgse vererõhu jälgimise andmetega (464 patsienti, kes said lisaks levodopale rasagiliini annuses 0,5 või 1 mg päevas või platseebot 6 kuu vältel ilma türamiini piiramiseta) ning fakt, et kliinilistes uuringutes, mis viidi läbi ilma türamiini piiramiseta, puudusid teated türamiini/rasagiliini koostoimete kohta, viitavad sellele, et rasagiliini võib kasutada ohutult ilma toidus türamiini piiramiseta.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasagiliini kasutamise kohta rasedatel kliinilised andmed puuduvad. Loomkatsed ei viita otsestele või kaudsetele kahjustavatele toimetele seoses tiinusega, loote arenguga, poegimise või sünnijärgse arenguga (vt lõik 5.3). Ravimi manustamisel rasedatele naistele tuleb olla ettevaatlik.

Eksperimentaalsed andmed viitavad sellele, et rasagiliin inhibeerib prolaktiini sekretsiooni ja võib seega inhibeerida laktatsiooni.

Ei ole teada, kas rasagiliin eritub rinnapiima. Rasagiliini manustamisega rinnaga toitmise ajal tuleb olla ettevaatlik.

Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole läbi viidud.

Patsiente tuleb hoiatada, et nad oleksid ettevaatlikud autojuhtimisel ja ohtlike masinatega töötamisel, kuni on kindlad, et Rasagiline Sandoz'el ei ole ebasoodsat mõju nendele tegevustele.

Kõrvaltoimed

Rasagiliini kliinilise programmi raames raviti 1361 patsienti rasagiliiniga kokku 3076,4 patsiendiaasta vältel. Topeltpimedates platseebokontrollitud uuringutes raviti 529 patsienti rasagiliiniga annuses 1 mg/päevas 212 patsiendiaasta jooksul ja 539 patsienti said platseebot 213 patsiendiaasta jooksul.

Monoteraapia

Allpool toodud nimekiri sisaldab kõrvaltoimeid, mis esinesid suurema sagedusega platseebokontrolliga uuringutes patsientidel, kes said rasagiliini 1 mg/päevas (rasagiliinirühm n=149, platseeborühm n=151).

Platseeboga võrreldes vähemalt 2% sagedamini esinevad kõrvaltoimed on toodud kaldkirjas. Sulgudes on toodud kõrvaltoimete esinemissagedus (% patsientidest) vastavalt rasagiliini ja platseebo puhul.

Kõrvaltoimeid liigitatakse vastavalt esinemissagedusele järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000).

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage: gripp (4,7% vs. 0,7%)

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid)

Sage: nahakartsinoom (1,3% vs. 0,7%)

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage: leukopeenia (1,3% vs. 0%)

Immuunsüsteemi häired

Sage: allergia (1,3% vs. 0,7%)

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt: söögiisu vähenemine (0,7% vs. 0%)

Psühhiaatrilised häired

Sage: depressioon (5,4% vs. 2%), hallutsinatsioonid (1,3% vs. 0,7%)

Närvisüsteemi häired

Väga sage: peavalu (14,1% vs. 11,9%)

Aeg-ajalt: tserebrovaskulaarne atakk (0,7% vs. 0%)

Silma kahjustused

Sage: konjunktiviit (2,7% vs. 0,7%)

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage: vertiigo (2,7% vs. 1,3%)

Südame häired

Sage: stenokardia (1,3% vs. 0%)

Aeg-ajalt: müokardiinfarkt (0,7% vs. 0%)

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: riniit (3,4% vs. 0,7%)

Seedetrakti häired

Sage: kõhupuhitus (1,3% vs. 0%)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: dermatiit (2,0% vs. 0%)

Aeg-ajalt: vesiko-bulloosne lööve (0,7% vs. 0%)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: lihas-skeleti valu (6,7% vs. 2,6%), kaelavalu (2,7% vs. 0%), artriit (1,3% vs. 0,7%)

Neerude ja kuseteede häired

Sage: uriinipakitsus (1,3% vs. 0,7%).

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: palavik (2,7% vs. 1,3%), halb enesetunne (2% vs. 0%)

Lisaravi

Allpool toodud nimekiri sisaldab kõrvaltoimeid, mis esinesid suurema sagedusega platseebokontrolliga uuringutes patsientidel, kes said rasagiliini 1 mg/päevas (rasagiliini rühm n=380, platseebo rühm n=388). Sulgudes on toodud kõrvaltoimete esinemissagedus (% patsientidest) vastavalt rasagiliini ja platseebo puhul.

Platseeboga võrreldes vähemalt 2% sagedamini esinevad kõrvaltoimed on toodud kaldkirjas.

Kõrvaltoimeid liigitatakse vastavalt esinemissagedusele järgnevalt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000).

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad

Aeg-ajalt: naha melanoom (0,5% vs. 0,3%)

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: söögiisu vähenemine (2,4% vs. 0,8%)

Psühhiaatrilised häired

Sage: hallutsinatsioonid (2,9% vs. 2,1%), ebatavalised unenäod (2,1% vs. 0,8%) Aeg-ajalt: segasus (0,8% vs. 0,5%)

Närvisüsteemi häired

Väga sage: düskineesia (10,5% vs. 6,2%)

Sage: düstoonia (2,4% vs. 0,8%), karpaaltunneli sündroom (1,3% vs. 0%), tasakaaluhäired (1,6% vs. 0,3%)

Aeg-ajalt: tserebrovaskulaarne atakk (0,5% vs. 0,3%)

Südame häired

Aeg-ajalt: stenokardia (0,5% vs. 0%)

Vaskulaarsed häired

Sage: ortostaatiline hüpotensioon (3,9% vs. 0,8%)

Seedetrakti häired

Sage: kõhuvalu (4,2% vs. 1,3%), kõhukinnisus (4,2% vs. 2,1%), iiveldus ja oksendamine (8,4% vs. 6,2%), suukuivus (3,4% vs. 1,8%)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: lööve (1,1% vs. 0,3%)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: artralgia (2,4% vs. 2,1%), kaelavalu (1,3% vs. 0,5%)

Uuringud

Sage: kaalulangus (4,5% vs. 1,5%)

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Sage: kukkumine (4,7% vs. 3,4%)

Parkinsoni tõvega seostatakse hallutsinatsioonide ja segasuse sümptomeid. Neid sümptomeid on turuletulekujärgsel perioodil täheldatud ka rasagiliiniga ravitud Parkinsoni tõvega patsientidel.

SSRIde, SNRIde, tritsükliliste, tetratsükliliste antidepressantide ja MAO inhibiitorite samaaegsel kasutamisel võivad teadaolevalt tekkida tõsised kõrvaltoimed. Turuletulekujärgsel perioodil on antidepressante/SNRIsid samaaegselt rasagiliiniga kasutanud patsientidel kirjeldatud serotoniinisündroomi juhtusid, millega kaasnevad agitatsioon, segasus, lihasjäikus, palavik ja müokloonus.

Rasagiliini kliinilistes uuringutes ei olnud lubatud fluoksetiini või fluvoksamiini ja rasagiliini samaaegne kasutamine, kuid rasagiliini uuringutes olid lubatud järgmised antidepressandid ja annused: amitriptüliin ≤ 50 mg ööpäevas, trasodoon ≤ 100 mg ööpäevas, tsitalopraam ≤ 20 mg ööpäevas, sertraliin ≤ 100 mg ööpäevas ja paroksetiin ≤ 30 mg ööpäevas. Serotoniinisündroomi

juhtusid ei täheldatud rasagiliini kliinilises programmis, kus 115 patsienti said samaaegselt rasagiliini ja tritsüklilisi antidepressante ning 141 patsienti said rasagiliini ja SSRId/SNRId.

Turuletulekujärgsel perioodil on rasagiliini kasutavatel patsientidel kirjeldatud vererõhu tõusu, kaasa arvatud harvad hüpertensiivse kriisi juhud, mis oli seotud teadmata koguste türamiini sisaldavate toiduainete tarbimisega.

MAO inhibiitorite puhul on kirjeldatud koostoimeid sümpatomimeetikumide samaaegsel kasutamisel.

Turuletulekujärgsel perioodil täheldati rasagiliini kasutamise ajal ühte vererõhu tõusu juhtu patsiendil, kes kasutas silmaveresoonte ahendajat tetrahüdrosoliinvesinikkloriidi.

Impulsikontrolli häired

Dopamiini agoniste ja/või teisi dopamiinergilisi ravimeid saavatel patsientidel võib tekkida patoloogiline hasartmängurlus, libiido suurenemine, hüperseksuaalsus, kompulsiivne kulutamine või ostmine, liigsöömine ja kompulsiivne söömine. Sarnaseid impulsikontrolli häireid, mis hõlmas ka kompulsioone, obsessiivseid mõtteid ja impulsiivset käitumist, on kirjeldatud rasagiliini turuletulekujärgsel kasutamisel (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamine: Sümptomid, mida on kirjeldatud pärast Rasagiline Sandoz'e üleannustamist vahemikus 3...100 mg, on düsfooria, hüpomaania, hüpertensiivne kriis ja serotoniinisündroom.

Üleannustamist võib seostada nii MAO-A kui ka MAO-B olulise inhibeerimisega. Ühekordse annuse uuringus said terved vabatahtlikud 20 mg/päevas ja kümnepäevases uuringus said terved vabatahtlikud 10 mg/päevas. Kõrvaltoimed olid kerged või mõõdukad ja mitte seotud rasagiliinraviga. Kestval levodoparavil patsientide annuse suurendamise uuringus, keda raviti rasagiliiniga annuses 10 mg/ööpäevas, teatati kardiovaskulaarsetest kõrvaltoimetest (kaasa arvatud hüpertensioon ja posturaalne hüpotensioon), mis lahenesid pärast ravi katkestamist. Need sümptomid meenutasid neid, mis esinevad mitte-selektiivsete MAO inhibiitorite korral.

Spetsiifiline antidoot puudub. Üleannustamise korral tuleb patsiente jälgida ja alustada sobiva sümptomaatilise ja toetava raviga.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Parkinsonismivastased ained, monoamiini oksüdaas -B inhibiitorid, ATC kood: N04BD02

Toimemehhanism

On täheldatud, et rasagiliin on tugev, pöördumatu toimega MAO-B selektiivne inhibiitor, mis võib suurendada dopamiini ekstratsellulaarset taset striaatumis. Tõusnud dopamiini tase ja sellest tulenev suurenenud dopamiinergiline aktiivsus vahendavad tõenäoliselt rasagiliini soodsaid toimeid, mida on näha dopamiinergilise motoorse häire mudelites.

Põhiline aktiivne metaboliit on 1-aminoindaan ning see ei ole MAO-B inhibiitor.

Kliinilised uuringud

Rasagiliini tõhusus tõestati kolmes uuringus: monoteraapiana I uuringus ja lisaravina levodopale II ja III uuringus.

Monoteraapia

I uuringus randomiseeriti 404 patsienti saama platseebot (138 patsienti), rasagiliini 1 mg/ööpäevas (134 patsienti) või rasagiliini 2 mg/ööpäevas (132 patsienti) ja neid raviti 26 nädala vältel, aktiivne võrdlusravim puudus.

Selles uuringus oli primaarseks efektiivsuse näitajaks muutus võrreldes esialgsega unifitseeritud Parkinsoni tõve hindamisskaala (UPDRS, osad I-III) tulemustes. Erinevus keskmises muutuses algsest kuni 26. nädalani/lõpetamiseni (LOCF, Last Observation Carried Forward - viimane ülekantud vaatlus) oli statistiliselt oluline (UPDRS, osad I–III: 1 mg rasagiliini jaoks võrreldes platseeboga -4,2, 95% CI [-5,7, -2,7]; p<0,0001; 2 mg rasagiliini jaoks võrreldes platseeboga -3,6, 95% CI [-5,0, -2,1]; p<0,0001, UPDRS Motor, osa II: 1 mg rasagiliini võrreldes platseeboga -2,7, 95% CI [-3,87, -1,55], p<0,0001; 2 mg rasagiliini võrreldes platseeboga -1,68, 95% CI [-2,85, - 0,51], p=0,0050). Toime sellel kerge haigusvormiga patsientide grupil oli ilmne, ent tagasihoidlik. Oluline ning soodne toime avaldus elukvaliteedi osas (vastavalt PD-QUALIF skaala hinnangule).

Lisaravi

II uuringus randomiseeriti patsiendid saama platseebot (229 patsienti) või rasagiliini

1 mg/ööpäevas (231 patsienti) või katehool-O-metüültransferaasi (COMT) inhibiitorit entakapooni 200 mg, mida võeti koos ettenähtud levodopa (LD)/dekarboksülaasi inhibiitori annustega (227 patsienti) ja neid raviti 18 nädala vältel. III uuringus randomiseeriti patsiendid saama platseebot (159 patsienti), rasagiliini 0,5 mg/ööpäevas (164 patsienti) või rasagiliini 1 mg/ööpäevas (149 patsienti) ja neid raviti 26 nädala vältel.

Mõlemas uuringus oli efektiivsuse primaarseks näitajaks keskmise „OFF” tundide arvu muutus raviperioodil päevas, võrreldes esialgsega , („OFF” seisund päevas määrati 24-tunni päevikutest, mida täideti 3 päeva jooksul enne igat hindamisvisiiti).

II uuringus oli keskmine erinevus „OFF” seisundis veedetud tundide arvus võrreldes platseeboga - 0,78 h, 95% CI [-1,18, -0,39], p=0,0001. Keskmine päevane „OFF” aja vähenemine oli entakapooni rühmas (-0,80 h, 95% CI [-1,20, -0,41], p<0,0001) sarnane sellega, mis esines 1 mg rasagiliini rühmas. III uuringus oli keskmine erinevus võrreldes platseeboga -0,94 h, 95% CI [-1,36, -0,51], p<0,0001. Samuti esines statistiliselt oluline paranemine võrreldes platseeboga 0,5 mg rasagiliini rühmas, kuid selle ulatus oli väiksem. Nende tulemuste paikapidavust esmase tulemusnäitaja osas on kinnitatud statistiliste lisamudelite seeriaga ja näidatud kolmes kohordis (ITT, protokolli kohta ja lõpetajad).

Efektiivsuse sekundaarseteks näitajateks olid uuringu läbiviija poolne üldise paranemise hinnang, igapäevategevuste (Activities of Daily Living – ADL) allskaala tulemused „OFF” seisundis ja UPDRS motoorse skaala tulemused „ON” seisundis. Rasagiliin andis statistiliselt olulist kasu võrreldes platseeboga.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Rasagiliin imendub kiiresti, plasma maksimaalne kontsentratsioon (CMAX) saavutatakse umbes 0,5 tunniga. Rasagiliini ühekordse annuse absoluutne biosaadavus on umbes 36%.

Toit ei mõjuta rasagiliini -i,MAXT kuigi CMAX ja ekspositsioon (AUC) vähenevad vastavalt umbes 60% ja 20%, kui ravimit võetakse koos suure rasvasisaldusega toiduga. Kuna AUC-d ei mõjutata oluliselt, võib rasagiliini võtta koos toiduga või ilma.

Jaotumine

Pärast ühekordset intravenoosset rasagiliini annust on keskmine jaotusruumala 243 l. Pärast ühekordset suukaudset 14C-ga märgistatud rasagiliini manustamist on plasma sidumine umbes 60…70%.

Biotransformatsioon

Enne eritumist läbib rasagiliin maksas peaaegu täieliku biotransformatsiooni. Rasagiliini metabolism

kulgeb kahel peamisel teel: N-dealküleerimine ja/või hüdroksüleerimine,

mille tulemuseks on 1-aminoindaan, 3-hüdroksü-N-propargüül-1-aminoindaan ja 3-hüdroksü-1- aminoindaan. In vitro eksperimendid viitavad sellele, et mõlemad rasagiliini metabolismi teed sõltuvad tsütokroom P450 süsteemist, CYP1A2 on peamine isoensüüm, mis osaleb rasagiliini metabolismis. Samuti leiti, et rasagiliini ja tema metaboliitide konjugatsioon on peamiseks eliminatsiooni teeks, mille tulemuseks on glükuroniidid.

Eritumine

Pärast C-ga märgistatud rasagiliini suukaudset manustamist esines eliminatsioon peamiselt uriiniga (62,6%) ja sekundaarselt roojaga (21,8%), 38 päeva jooksul elimineeriti kokku 84,4% annusest. Alla 1% rasagiliinist eritub uriiniga muutumatul kujul.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Rasagiliini farmakokineetika on lineaarne annuses 0,5…2 mg. Tema terminaalne poolväärtusaeg on 0,6…2 tundi.

Patsientide omadused

Maksakahjustusega patsiendid: kerge maksakahjustusega isikutel tõusid AUC ja CMAX vastavalt 80% ja 38%. Mõõduka maksakahjustusega isikutel tõusid AUC ja CMAX vastavalt 56,8% ja 83% (vt lõik 4.4).

Neerukahjustusega patsiendid: rasagiliini farmakokineetilised omadused kerge (CLcr

50…80 ml/min) ja mõõduka (CLcr 30…49 ml/min) neerukahjustusega isikutel olid samasugused kui tervetel isikutel.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduv- ja reproduktsioonitoksilisuse konventsionaalsetel uuringutel põhinevad mittekliinilised andmed ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Rasagiliin ei omanud genotoksilisi toimeid in vivo ja mitmetes in vitro uuringutes bakteritel ning hepatotsüütidel. Metaboliidi aktivatsioonil indutseeris rasagiliin kromosoomaberratsioonide sagenemise ülepiirilise toksilisusega kontsentratsioonides, mis ei ole kliinilises situatsioonis kasutatavad.

Rasagiliinil ei ilmnenud kartsinogeenset toimet rottidel läbi viidud süsteemse ekspositsiooni uuringutes, kus kasutati 84–339 korda suuremaid plasmakontsentratsioone võrreldes inimesel kasutatava annusega 1 mg ööpäevas. Hiirtel sedastati kombineeritud bronhiolaarse/alveolaarse adenoomi ja/või kartsinoomi sageduse suurenemist süsteemse ekspositsiooni kasutamisel kontsentratsioonides, mis ületasid inimesel kasutatava annuse (1 mg ööpäevas) puhul saavutatava plasmakontsentratsiooni 144–213 korda.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluloos

Maisitärklis

Eelželatiniseeritud maisitärklis

Talk

Naatriumstearüülfumaraat

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium-alumiiniumblistrid, läbipaistev PVC/PE/PVdC-alumiiniumblister Pakendi suurused 10, 28, 30, 98, 100, 112 tabletti.

Suure tihedusega polüetüleenist (HDPE) tabletipurk polüpropüleenist (PP) lastekindla keeratava korgiga, mis sisaldab niiskust imavat ainet (silikageel)

Pakendi suurused 30, 100 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Säilitamise eritingimused

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovskova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

12.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

veebruar 2016