Remifentanil kabi - süste-/infusioonilahuse kontsentraadi pulber (2mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Remifentanil Kabi, 1 mg süste-/infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Remifentanil Kabi, 2 mg süste-/infusioonilahuse kontsentraadi pulber

Remifentanil Kabi, 5 mg süste-/infusioonilahuse kontsentraadi pulber

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 mg: Üks viaal sisaldab remifentaniilvesinikkloriidi koguses, mis vastab 1 mg remifentaniilile. 2 mg: Üks viaal sisaldab remifentaniilvesinikkloriidi koguses, mis vastab 2 mg remifentaniilile. 5 mg: Üks viaal sisaldab remifentaniilvesinikkloriidi koguses, mis vastab 5 mg remifentaniilile.

INN. Remifentanilum

Remifentanil Kabi süste-/infusioonilahuse kontsentraadi pulbri nõuetekohasel lahjendamisel sisaldab 1 ml lahust 1 mg remifentaniili.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge kuni valkjas või kollakas pressitud pulber.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Analgeetikumina üldanesteesia sissejuhatamisel ja/või säilitamisel.

Analgeesia teostamiseks kunstlikul ventilatsioonil olevatel 18-aastastel ja vanematel intensiivravi patsientidel.

Annustamine ja manustamisviis

Remifentaniili tohib manustada ainult tingimustes, mis võimaldavad täielikku hingamis- ja südame- veresoonkonna funktsiooni jälgimist ning toetamist personali poolt, kes on saanud eriväljaõppe anesteetiliste ravimite kasutamise ning tugevatoimeliste opioidide võimalike kõrvaltoimete äratundmise ja nende ravi osas, kaasa arvatud respiratoorne ja kardiaalne elustamine. Eriväljaõpe peab sisaldama patsiendi vabade hingamisteede loomist ja säilitamist ning abistavat hingamist.

Remifentaniili püsiinfusiooni tuleb manustada kalibreeritud infusiooniseadme kaudu läbi kiirevoolulise või selleks spetsiaalselt paigaldatud i.v. vooliku. Infusioonivoolik peab olema kinnitatud venoosse kanüüliga või asuma selle läheduses, et minimiseerida võimalikku „surnud ruumi” olemasolu (vt lõik 6.6 täiendava teabe osas, kaasa arvatud tabelid, milles on ära toodud infusioonikiirused kehakaalu kohta, mis aitavad tiitrida remifentaniili annust vastavalt patsiendi anesteesia vajadusele). Hoolikalt tuleb jälgida infusioonivoolikute ummistuse teket või lahtitulemist ning vooliku puhastamist remifentaniili jääkide

eemaldamiseks pärast infusiooni (vt lõik 4.4). i.v. voolikud/infusioonisüsteemid tuleb eemaldada pärast kasutamise lõppu, vältimaks ravimi juhuslikku manustamist.

Remifentaniili võib manustada TCI-infusiooniga (target-controlled infusioon) koos heakskiidetud infusiooniaparaadiga, mis sisaldab Minto farmakokineetilist mudelit, mis arvestab vanust ja rasvavaba kehamassi.

Remifentaniil on ette nähtud ainult veenisiseseks kasutamiseks ja seda ei tohi manustada epiduraalse või intratekaalse süstena (vt lõik 4.3).

Lahjendamine

Lüofiliseeritud pulbrist valmistatud lahus tuleb enne manustamist lahjendada. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise ja lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

Säilitamistingimused vt lõik 6.3.

Manuaalselt kontrollitud infusiooni tarbeks lahjendatakse Remifentanil Kabi kontsentratsioonini 20 kuni 250 mikrogrammi/ml (50 mikrogrammi/ml on soovitatav lahjendus täiskasvanutele ja 20 kuni

25 mikrogrammi/ml 1-aastastele ja vanematele lastele).

Soovitatav lahjendus TCI-infusiooniks on 20 kuni 50 mikrogrammi/ml.

.1 Üldanesteesia

Remifentaniili manustamine peab olema individuaalne - vastavalt patsiendi ravivastusele.

.1.1 Täiskasvanud

Manustamine manuaalselt kontrollitud infusiooniga

Tabel 1: Täiskasvanute annustamisjuhised

Sissejuhatavas faasis tuleks ramifentaniili manustada boolussüstena mitte vähem kui 30 sekundi jooksul.

Ülalpool soovitatud annuste puhul vähendab remifentaniil oluliselt anesteesia säilitamiseks vajaliku hüpnootilise aine hulka. Seetõttu tuleks isofluraani ja propofooli manustada vastavalt ülaltoodud soovitustele, vältimaks remifentaniili hemodünaamiliste toimete (hüpotensioon ja bradükardia) tõusu (vt lõik „Kaasnev ravi“ allpool).

Remifentaniili on manustatud ainult hüpnootikumidega, mis on toodud tabelis.

Anesteesia sissejuhatamine

Remifentaniili tuleb anesteesia esilekutsumiseks manustada koos hüpnootilise ainega, nagu propofool, tiopentoon või isofluraan. Remifentaniili manustamine pärast hüpnootilist ainet vähendab lihasrigiidsuse teket. Remifentaniili võib manustada infusioonikiirusega 0,5 kuni 1 mikrogrammi/kg/min, boolussüstega või ilma, manustades 1 mikrogrammi/kg mitte vähem kui 30 sekundi jooksul. Kui endotrahheaalne intubatsioon tehakse rohkem kui 8 kuni 10 minuti pärast remifentaniili infusiooni algusest, ei ole boolussüste manustamine vajalik.

Anesteesia säilitamine ventileeritud patsientidel

Pärast endotrahheaalset intubatsiooni tuleks remifentaniili infusioonikiirust vähendada vastavalt anesteesiameetodile, nagu näidatud tabelis ülalpool. Tingituna remifentaniili kiirest toimealgusest ja lühikesest toimeajast, võib manustamiskiirust anesteesia ajal tiitrida ülespoole 25% kuni 100% võrra või allapoole 25% kuni 50% võrra iga 2 kuni 5 minuti tagant, et säilitada soovitud µ-opioidset vastet. Pindmise anesteesia korral võib iga 2 kuni 5 minuti tagant manustada täiendava boolussüste.

Anesteesia spontaansel hingamisel oleval anesteseeritud patsiendil koos tagatud hingamisteega (nt kõrimaskanesteesia)

Spontaansel hingamisel olevatel anesteseeritud patsientidel koos tagatud hingamisteedega on hingamisdepressiooni teke tõenäoline. Eriline ettevaatus on vajalik annuse kohaldamises patsiendi vajadusega, vajalik võib olla ventilatoorne toetus. Remifentaniiliga anesteseeritud patsientide jälgimiseks peavad olema tagatud adekvaatsed tingimused.

Soovitatav infusiooni algkiirus täiendava analgeesia saavutamiseks spontaansel hingamisel oleval anesteseeritud patsiendil on 0,04 mikrogrammi/kg/min tiitrimisega vastavalt vastusele. Uuritud on infusioonikiiruseid 0,025 kuni 0,04 mikrogrammi/kg/min.

Spontaansel hingamisel olevatel anesteseeritud patsientidel ei soovitata kasutada boolussüste. Remifentaniili ei soovitata kasutada analgeetikumina protseduuride puhul, kus patsient on teadvusel või protseduuri ajal ei toetata hingamisteid.

Kaasnev ravi

Remifentaniil vähendab anesteesia saavutamiseks vajaminevate inhaleeritavate anesteetikumide, hüpnootikumide ja bensodiasepiinide hulka või annuseid (vt lõik 4.5).

Järgnevate ainete annused anesteesial kasutamisel: isofluraani, tiopentooni, propofooli ja temasepaami annuseid on vähendatud kuni 75% samaaegsel kasutamisel remifentaniiliga.

Juhised manustamise lõpetamiseks vahetus operatsioonijärgses perioodis

Tingituna remifentaniili väga kiirest toime lõppemisest ei ilmne residuaalset opioidaktiivsust 5 kuni 10 minuti jooksul pärast manustamise lõpetamist. Patsientide puhul, kellel tekib kirurgilise protseduuri järgselt postoperatiivne valu, tuleks analgeetikumi manustada enne remifentaniili manustamise lõpetamist. Pikematoimelise analgeetikumi maksimaalse toime avaldumiseks tuleb võimaldada piisavalt aega. Analgeetikumi valik peaks olema vastavuses patsiendil tehtud kirurgilise protseduuri ja postoperatiivse ravi tasemega.

Kui pikematoimeline analgeetikum ei ole saavutanud sobivat toimet enne operatsiooni lõppu, võib analgeesia säilitamiseks jätkata remifentaniili manustamist vahetus postoperatiivses perioodis kuni pikematoimelisem analgeetikum on avaldanud maksimaalset toimet.

Kui remifentaniili manustamist jätkatakse protseduurijärgselt, tohib seda teha ainult tingimustes, mis võimaldavad respiratoorse ja kardiovaskulaarse süsteemi jälgimist ja toetamist tugevatoimeliste

opioidide respiratoorsete toimete äratundmise ja ravi osas eriväljaõppe saanud personali pideva järelevalve all.

On soovitatav, et patsiente jälgitaks hoolikalt postoperatiivse valu, hüpotensiooni ja bradükardia suhtes.

Täiendav informatsioon manustamise osas mehaaniliselt ventileeritud intensiivravi patsientidele on ära toodud lõigus 4.2.3.

Spontaansel hingamisel olevate patsientide puhul võib remifentaniili algset infusioonikiirust vähendada kuni 0,1 mikrogrammi/kg/min ja seejärel tõsta või langetada iga 5 minuti järel astmeliselt 0,025 mikrogrammi/kg/min võrra, tasakaalustades analgeesia ulatust respiratoorse depressiooni ulatusega.

Boolussüstete kasutamist analgeesia saavutamiseks spontaanselt hingavatel patsientidel postoperatiivses perioodis ei soovitata.

Manustamine ettemääratud mahu ja sagedusega infusioonina (TCI)

Anesteesia sissejuhatus ja säilitamine ventileeritud patsientidel

Remifentaniil TCI-d tuleks ventileeritud täiskasvanutel patsientidel kasutada koos intravenoosse või inhalatoorse hüpnootilise ainega anesteesia sissejuhatamisel ja säilitamisel (vt tabel 1 ülalpool manuaalselt kontrollitud infusiooni osas). Koos nende ainetega saavutatakse adekvaatne analgeesia anesteesia ja operatsiooni sissejuhatamiseks tavaliselt remifentaniili 3 kuni 8 ng/ml kontsentratsioonidega veres. Remifentaniil tuleks tiitrida vastavalt individuaalsele patsiendi vastusele. Eriliselt stimuleerivate kirurgiliste protseduuride puhul võivad vajalikuks osutuda kuni 15 ng/ml vere kontsentratsioonid. Ülalpool soovitatud annuste puhul vähendab remifentaniil oluliselt anesteesia säilitamiseks vajaliku hüpnootilise aine hulka. Seetõttu tuleks isofluraani ja propofooli manustada vastavalt soovitustele, vältimaks remifentaniili hemodünaamiliste toimete (hüpotensioon ja bradükardia) tõusu (vt tabel 1 manuaalselt kontrollitud infusiooni kohta).

Järgnevas tabelis on ära toodud remifentaniili ekvivalentne vere kontsentratsioon TCI kasutamisel võrrelduna erinevate manuaalselt kontrollitavate infusioonikiirustega tasakaalukontsentratsiooni tingimustes:

Tabel 2: Remifentaniili vere kontsentratsioon (nanogrammi/ml) erinevate manuaalselt kontrollitud infusioonikiiruste (mikrogrammi/kg/min) suhtes tasakaalukontsentratsiooni tingimustes, kasutades Minto (1997) farmakokineetilist mudelit 70 kg, 170 cm, 40 aastasele meespatsiendile

Ebapiisavate andmete tõttu ei soovitata remifentaniili manustamist TCI-ga spontaanse ventilatsiooniga anesteesia puhul.

Juhised manustamise lõpetamiseks/jätkamiseks vahetus postoperatiivses perioodis

Operatsiooni lõppedes, kui TCI infusioon lõpetatakse või kontsentratsiooni vähendatakse, taastub spontaanne respiratsioon tõenäoliselt remifentaniili kontsentratsiooni 1 kuni 2 ng/ml juures. Nagu manuaalselt kontrollitud infusiooniga, tuleb postoperatiivne analgeesia saavutada enne operatsiooni lõppu pikematoimelise analgeetikumiga (vt ka Juhised manustamise lõpetamiseks vahetus postoperatiivses perioodis lõigus manuaalselt kontrollitud infusioon ülal).

Ebapiisavate andmete tõttu ei soovitata remifentaniili manustamist TCI-ga postoperatiivse analgeesia saavutamiseks.

.1.2 Lapsed (1- kuni 12-aastased)

Remifentaniili ja intravenoossete anesteetikumide koosmanustamist anesteesia indutseerimiseks ei ole detailselt uuritud ja pole seetõttu soovitatav.

Remifentaniil TCI-d ei ole lastel uuritud ja seetõttu pole remifentaniili manustamine TCI-ga nendel patsientidel soovitatav.

Anesteesia säilitamine

Anesteesia säilitamiseks on soovitatavad järgnevad remifentaniili annused (vt tabel 3):

Tabel 3: Annustamise juhised lastele (vanus 1 kuni 12 aastat)

*koosmanustatuna lämmastikoksiidi/hapnikuga 2:1 suhtes

Boolussüstena manustades tuleb remifentaniili manustada mitte vähem kui 30 sekundi jooksul. Operatsiooni ei tohi alustada enne vähemalt 5 minuti möödumist remifentaniili infusiooni alustamisest, kui samaaegset booluannust ei ole manustatud.

Ainult lämmastikoksiidi (70%) ja remifentaniili manustamisel peaks infusioonikiirus anesteesia säilitamiseks olema vahemikus 0,4 kuni 3 mikrogrammi/kg/min. Täiskasvanutelt kogutud andmed viitavad sellele, et 0,4 mikrogrammi/kg/min võib olla sobilik algannus, kuigi spetsiifilisi uuringuid teostatud ei ole.

Lapsi tuleb jälgida ja annust tiitrida kirurgilisele protseduurile sobiva astmega analgeesia saavutamiseks.

Kaasnev ravi

Ülalpool soovitatud annustes vähendab remifentaniil oluliselt anesteesia säilitamiseks vajaminevate hüpnootiliste ainete hulka. Seetõttu tuleb isofluraani, halotaani ja sevofluraani manustada ülalpool soovitatud annustes, et vältida remifentaniili hemodünaamiliste toimete (hüpotensioon ja bradükardia) tõusu. Remifentaniili soovitatavate annuste osas samaaegsel manustamisel teiste hüpnootikumidega andmeid ei ole (vt lõigus ülalpool: manustamine manuaalselt kontrollitud infusiooniga, kaasnev ravi).

Juhised patsiendi käsitlemise kohta vahetus postoperatiivses perioodis / alternatiivse analgeesia saavutamine enne remifentaniili manustamise lõpetamist

Tingituna remifentaniili väga kiirest toime lõppemisest ei esine residuaalset aktiivsust 5 kuni 10 minuti jooksul pärast manustamise lõpetamist. Patsientide puhul, kellel tekib kirurgilise protseduuri järgselt

oodatav postoperatiivne valu, tuleks analgeetikumi manustada enne remifentaniili manustamise lõpetamist. Pikematoimelise analgeetikumi maksimaalse toime avaldumiseks tuleb võimaldada piisavalt aega. Analgeetikumi valik, annus ja manustamise aeg tuleks määratleda eelnevalt ja individuaalselt, vastavalt patsiendile teostatud kirurgilise protseduuri ja postoperatiivse ravi tasemega (vt lõik 4.4).

.1.3 Vastsündinud/imikud (alla 1-aastased)

Remifentaniili kliinilistes uuringutes kasutamise kogemus vastsündinutel ja imikutel (alla 1-aastased, vt lõik 5.1) on piiratud.

Remifentaniili farmakokineetiline profiil vastusündinutel ja imikutel (vanus alla 1 aasta) on võrreldav täiskasvanute omaga pärast kehakaalu erinevuste korrigeerimist (vt lõik 5.2). Siiski ei ole ebapiisavate andmete tõttu remifentaniili manustamine selles vanusegrupis soovitatav.

Täieliku intravenoosse anesteesia (TIVA) kasutamine: kliinilise uuringu kogemus remifentaniili kasutamisel TIVA-ks imikutel on piiratud (vt lõik 5.1). Siiski pole piisavalt kliinilisi andmeid annustamissoovitusteks.

.1.4 Patsientide erirühmad

Soovitatavad annused patsientide erirühmade puhul (eakad ja ülekaalulised patsiendid, neeru- ja maksakahjustusega patsiendid, neurokirurgilised patsiendid ja ASA III/IV patsiendid; vt lõik 4.2.4).

.2 Kardiokirurgia

Manustamine manuaalselt kontrollitud infusiooniga

Soovitatavad annused kardiokirurgilistel patsientidel, vt tabel 4 allpool:

Tabel 4: Annustamise juhised kardiaalse anesteesia puhul

Anesteesia sissejuhatus

Anesteesia säilitamine ventileeritud patsiendil:

•Isofluraan (algannus 0,4 MAC)

•Propofool

(algannus 50 µg/kg/min)

Postoperatiivse analgeesia jätkamine, enne ekstubatsiooni

Anesteesia sissejuhatamine

Peale hüpnootikumi manustamist teadvusetuse saavutamiseks tuleks remifentaniili manustada algkiirusega 1 mikrogrammi/kg/min. Remifentaniili boolussüste kasutamist anesteesia sissejuhatuse ajal kardiaalsetel patsientidel ei soovitata. Endotrahheaalset intubatsiooni ei tohiks teostada enne vähemalt 5 minuti möödumist infusiooni algusest.

Anesteesia säilitamine

Peale endotrahheaalset intubatsiooni peaks remifentaniili infusioonikiiruse tiitrima vastavalt patsiendi vajadustele. Vajadusel võib manustada täiendavaid boolusannuseid. Kõrge riskiga kardiaalsete patsientide

(klapioperatsioonid või alanenud vasaku vatsakese funktsioon) maksimaalne boolusannus on 0,5 mikrogrammi/kg.

Esitatud soovitatavad annused kehtivad ka hüpotermilise kardiopulmonaarse šunteerimise puhul (vt lõik 5.2).

Kaasnev ravi

Ülalpool soovitatud annustes vähendab remifentaniil oluliselt anesteesia säilitamiseks vajaminevate hüpnootiliste ainete hulka. Seetõttu tuleb isofluraani ja propofooli manustada ülalpool soovitatud annustes, et vältida remifentaniili hemodünaamiliste toimete (hüpotensioon ja bradükardia) tõusu. Remifentaniili soovitatavate annuste osas samaaegsel manustamisel teiste hüpnootikumidega andmeid ei ole (vt lõigus ülalpool: manustamine manuaalselt kontrollitud infusiooniga, kaasnev ravi).

Juhised postoperatiivse manustamise kohta

Remifentaniili manustamise jätkamine postoperatiivselt analgeesia saavutamiseks enne ekstubatsiooni

Soovitatav on jätkata remifentaniili infusiooni viimase intraoperatiivse kiirusega patsiendi üleviimise ajaks postoperatiivse ravi osakonda. Osakonda saabumisel tuleb patsiendi analgeesia taset ja sedatsiooni hoolikalt jälgida ja remifentaniili infusiooni kohaldada vastavalt individuaalse patsiendi vajadustele (täiendava informatsiooni osas intensiivravi patsientide käsitlemisel vt lõik 4.2.3).

Alternatiivse analgeesia saavutamine enne remifentaniili manustamise lõpetamist

Tingituna remifentaniili väga kiirest toime lõppemisest ei esine residuaalset opioidaktiivsust 5 kuni 10 minuti jooksul pärast manustamise lõpetamist. Enne remifentaniili lõpetamist tuleb patsientidele manustada alternatiivset analgeetikumi ja sedatiivseid aineid piisava ajavaruga, et need ained jõuaksid avaldada soovitavat toimet. Seetõttu on soovitatav, et aine(te) valik, annused ja manustamise aeg oleksid planeeritud enne ventilatsiooni lõpetamist.

Juhised remifentaniili manustamise lõpetamiseks

Remifentaniili toime väga kiire kadumise tõttu on kardiaalsetel patsientidel teatatud hüpertensioonist, külmavärinatest ja valust koheselt peale remifentaniili lõpetamist (vt lõik 4.8). Selliste sümptomite tekkeriski minimeerimiseks tuleb enne remifentaniili infusiooni lõpetamist saavutada alternatiivne adekvaatne analgeesia (nagu kirjeldatud ülalpool). Infusioonikiirust tuleks vähendada 25% võrra vähemalt 10-minutiliste intervallide järel kuni infusioon lõpeb täielikult. Ventilatsiooni lõpetamise ajal ei tohi remifentaniili infusiooni kiirendada, vaid tiitrida ainult allapoole, asendades seda vajadusel alternatiivsete analgeetikumidega. Hemodünaamilisi muutusi, nagu hüpertensioon ja tahhükardia, tuleb ravida sobilike alternatiivsete ravimitega.

Patsienti tuleb hoolikalt jälgida, kui alternatiivsele analgeesiale üleminekul kasutatakse teisi opioidseid ravimeid. Jätkuvalt tuleb kaaluda nende ravimite eeliseid adekvaatse postoperatiivse analgeesia saavutamiseks ja potentsiaalse respiratoorse depressiooni riski.

Manustamine TCI-infusiooniga

Anesteesia sissejuhatamine ja säilitamine

Anesteesia sissejuhatamisel ja säilitamisel tuleks remifentaniil TCI-d kasutada koos intravenoosse või inhalatoorse hüpnootilise ainega ventileeritud täiskasvanud patsientidel (vt tabel 4 Annustamise juhised kardiaalse anesteesia puhul lõigus 4.2.2). Nende ainetega seonduvalt saavutatakse adekvaatne analgeesia kardiokirurgias tavaliselt suurematel remifentaniili vere kontsentratsioonidel kui üldkirurgias. Remifentaniili tiitrimise järgselt vastavalt patsiendi individuaalsele ravivastusele on kliinilistes uuringutes kasutatud vere kontsentratsioone kuni 20 ng/ml. Ülalpool soovitatud annustes vähendab remifentaniil oluliselt anesteesia säilitamiseks vajaminevate hüpnootiliste ainete hulka. Seetõttu tuleb isofluraani ja propofooli manustada ülalpool soovitatud annustes, et vältida remifentaniili hemodünaamiliste toimete

(hüpotensioon ja bradükardia) tõusu (vt tabel 4 Annustamise juhised kardiaalse anesteesia puhul

ülalpool). Informatsioon remifentaniili vere kontsentratsioonide osas manuaalselt kontrollitud infusiooniga vt tabel 2 Remifentaniili vere kontsentratsioon (ng/ml), kasutades Minto (1997) mudelit lõigus 4.2.1.1).

Juhised manustamise lõpetamiseks/jätkamiseks vahetus postoperatiivses perioodis

Operatsiooni lõppedes, kui TCI infusioon lõpetatakse või kontsentratsiooni vähendatakse, taastub spontaanne hingamine tõenäoliselt remifentaniili kontsentratsiooni 1 kuni 2 ng/ml juures. Nagu manuaalselt kontrollitud infusiooniga, tuleb postoperatiivne analgeesia saavutada enne operatsiooni lõppu pikematoimelise analgeetikumiga (vt Juhised remifentaniili lõpetamiseks lõigus 4.2.1.1).

Ebapiisavate andmete tõttu ei soovitata remifentaniili manustamist TCI-ga postoperatiivse analgeesia saavutamiseks.

Lapsed (1...12-aastased)

Puuduvad piisavad andmed, et anda soovitusi annustamise kohta kasutamiseks südame kirurgiliste operatsioonide ajal.

.3 Intensiivravi

.3.1 Täiskasvanud

Remifentaniili võib kasutada analgeesia saavutamiseks mehaanilisel ventilatsioonil olevatel intensiivravi patsientidel. Vajadusel võib kasutada täiendavaid sedatiivseid ravimeid.

Remifentaniili toimet on uuritud intensiivravi patsientidel hästi kontrollitud kliinilistes uuringutes kuni kolme päeva jooksul. Kuna patsiente ei uuritud üle kolme päeva, ei ole pikaajalisema ravi ohutus ja efektiivsus teada (vt lõik 4.2.3.3 „Neerufunktsioonihäirega intensiivravi patsiendid“ ja lõik 5.2). Seetõttu ei soovitata ravi jätkata üle 3 päeva.

Remifentaniili manustamise kohta TCI-ga ei ole andmeid, seetõttu ei ole see intensiivravi patsientidel soovitatav.

Täiskasvanutel on soovitatav remifentaniili algne infusioonikiirus 0,1 mikrogrammi/kg/min (6 mikrogrammi/kg/h) kuni 0,15 mikrogrammi/kg/min (9 mikrogrammi/kg/h). Infusioonikiirust tuleks tiitrida 0,025 mikrogrammi/kg/min (1,5 mikrogrammi/kg/h) võrra soovitava sedatsiooni ja analgeesia taseme saavutamiseks. Annuste kohaldamise vahele peaks jääma vähemalt 5-minutiline periood. Sedatsiooni ja analgeesia taset tuleb tähelepanelikult jälgida, regulaarselt hinnata ja remifentaniili infusioonikiirust vastavalt kohaldada. Kui infusioonikiirus 0,2 mikrogrammi/kg/min (12 mikrogrammi/kg/h) on saavutatud ja soovitavat sedatsiooni taset ei ole saavutatud, on soovitatav sobiva sedatiivse aine manustamise alustamine (vt allpool). Sedatiivse aine annus tuleks tiitrida soovitava sedatsiooni taseme saavutamiseks. Edasine remifentaniili infusioonikiiruse suurendamine 0,025 mikrogrammi/kg/min (1,5 mikrogrammi/kg/h) võrra võib olla kohane, kui vajalikuks osutub täiendav analgeesia.

Järgnev tabel võtab kokku algsed infusioonikiirused ja tüüpilise annusevahemiku analgeesia ja sedatsiooni saavutamiseks individuaalsetel patsientidel:

Tabel 5: Annustamise juhised remifentaniili kasutamisel intensiivravi tingimustes

REMIFENTANIILI PÜSIINFUSIOON µg/kg/min (µg/kg/h)

Intensiivravi tingimustes boolusannuseid ei soovitata.

Remifentaniili kasutamine vähendab teiste samaaegselt kasutatavate sedatiivsete ainete annuseid. Tüüpilised sedatiivsete ainete algannused, kui need osutuvad vajalikuks, on esitatud allpool:

Tabel 6: Soovitatavad sedatiivsete ainete algannused, vajadusel

Eraldi tiitrimise võimaldamiseks ei ole soovitatav sedatiivseid aineid manustada seguna.

Täiendav analgeesia ventileeritud patsientidel, kellel teostatakse valulikke protseduure

Stimuleerivate ja/või valulike protseduuride (nagu endotrahheaalne aspiratsioon, haavade korrastus, füsioteraapia) teostamiseks ventileeritud patsientidel võib vajalikuks osutuda remifentaniili määratletud infusioonikiiruse tõstmine. Enne stimuleeriva protseduuri alustamist on soovitatav remifentaniili infusioonikiirus säilitada tasemel vähemalt 0,1 mikrogrammi/kg/min (6 mikrogrammi/kg/h) vähemalt 5 minuti jooksul. Edasisi annuse kohaldamisi võib täiendava analgeesia vajadusel teostada iga 2 kuni 5 minuti tagant, tõstes annust 25% ...50% võrra. Täiendava analgeesia saavutamiseks stimuleeriva valuliku protseduuri ajal on keskmine infusioonikiirus olnud 0,25 mikrogrammi/kg/min (15 mikrogrammi/kg/h), maksimaalselt 0,74 mikrogrammi/kg/min (44,4 mikrogrammi/kg/h).

Alternatiivse analgeesia saavutamine enne remifentaniili manustamise lõpetamist

Tingituna remifentaniili väga kiirest toime lõppemisest ei esine residuaalset opioidaktiivsust 5 kuni 10 minuti jooksul pärast manustamise lõpetamist sõltumata infusiooni kestusest. Pärast remifentaniili manustamist tuleb arvestada tolerantsi ja hüperalgeesia võimalusega. Seetõttu tuleb hüperalgeesia ja samaaegsete hemodünaamiliste muutuste vältimiseks enne remifentaniili lõpetamist manustada alternatiivseid analgeetikume ja sedatiivseid aineid piisava ajavaruga, et nende terapeutiline toime jõuaks avalduda. Seetõttu on soovitatav, et aine(te) valik, annus ja manustamise aeg planeeritakse enne remifentaniili lõpetamist. Pikatoimelised analgeetikumid, intravenoossed või lokaalsed analgeetikumid, mis on kontrollitavad meditsiinipersonali või patsiendi poolt, on alternatiivsed valikud analgeesiaks ja need tuleb valida vastavalt patsiendi vajadustele.

Pikaaegne µ-opioidsete agonistide manustamine võib põhjustada tolerantsi teket.

Juhised ekstubatsiooniks ja remifentaniili lõpetamiseks

Remifentaniil-ravirežiimi sujuvaks lõpetamiseks on soovitatav remifentaniili infusioonikiiruse astmeline tiitrimine kuni 0,1 mikrogrammi/kg/min (6 mikrogrammi/kg/h) kuni 1-tunnise perioodi jooksul enne ekstubatsiooni.

Ekstubatsiooni järgselt tuleks infusioonikiirust vähendada 25% võrra vähemalt 10-minutiliste intervallidega kuni infusiooni lõppemiseni. Ventilatsiooni lõpetamise ajal ei tohi remifentaniili infusiooni kiirendada, vaid tiitrida ainult allapoole, asendades seda vajadusel alternatiivsete analgeetikumidega. Remifentaniili lõpetamisel tuleb i.v. kanüül puhastada või eemaldada, vältimaks edasist juhuslikku manustamist.

Patsienti tuleb hoolikalt jälgida, kui alternatiivsele analgeesiale üleminekul kasutatakse teisi opioidseid ravimeid. Jätkuvalt tuleb kaaluda nende ravimite eeliseid adekvaatse postoperatiivse analgeesia saavutamiseks ja potentsiaalse respiratoorse depressiooni riski.

.3.2 Pediaatrilised intensiivravi patsiendid

Remifentaniili kasutamist pediaatrilistel intensiivravi patsientidel ei soovitata, kuna andmed selle patsientide populatsiooni kohta puuduvad.

.3.3 Neerufunktsioonihäirega intensiivravi patsiendid

Ülalpool soovitatud annuste kohaldamine ei ole vajalik neerufunktsioonihäirega patsientidel, kaasa arvatud asendusravi saavatel patsientidel. Siiski väheneb neerufunktsioonihäirega patsientidel karboksüülhappe metaboliidi kliirens (vt lõik 5.2).

.4. Patsientide erirühmad

.4.1 Eakad (üle 65-aastased)

Üldanesteesia

Remifentaniili manustamist sellele populatsioonile tuleb teostada ettevaatusega. Üle 65-aastastele patsientidele manustatav esmane algannus peaks olema pool soovitatavast täiskasvanute annusest ja seejärel tiitritud vastavalt individuaalse patsiendi vajadusele, kuna selles patsientide populatsioonis on leitud tõusnud tundlikkust remifentaniili farmakodünaamiliste toimete suhtes. Annuse kohaldamine viitab kohaldamisele kõikides anesteesia faasides, kaasa arvatud sissejuhatamine, säilitamine ja vahetu postoperatiivne analgeesia.

Kuna eakad patsiendid on tundlikumad remifentaniili suhtes, peaks TCI-ga manustamisel esmane kontsentratsioon olema 1,5 kuni 4 ng/ml koos järgneva tiitrimisega vastavalt individuaalsele patsiendi vastusele.

Anesteesia kardiokirurgias

Esmase annuse vähendamine ei ole vajalik (vt lõik 4.2.2).

Intensiivravi

Esmase annuse vähendamine ei ole vajalik (vt lõik Intensiivravi ülalpool).

.4.2 Ülekaalulised patsiendid

Manuaalselt kontrollitava infusiooni puhul on soovitatav, et remifentaniili annus ülekaalulistel patsientidel oleks väiksem ja põhineks ideaalsel kehakaalul, kuna remifentaniili kliirens ja jaotusruumala korreleeruvad paremini ideaalse kehakaaluga kui tegeliku kehakaaluga.

Rasvavaba massi (lean body mass, LBM) kalkulatsiooniga Minto mudelis on LBM tõenäolisemalt alahinnatud naissoost patsientidel, kelle kehamassiindeks (KMI) on suurem kui 35 kg/m, ja meespatsientidel, kelle KMI on suurem kui 40 kg/m. Liiga väikese annuse ennetuseks nendel patsientidel tuleks remifentaniili TCI tiitrida ettevaatlikult vastavalt individuaalsele vastusele.

.4.3 Neerufunktsioonihäirega patsiendid

Praeguseni teostatud uuringute põhjal ei ole annuse kohaldamine kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel, sh intensiivravi patsientidel, vajalik; siiski leiti sellistel patsientidel karboksüülhappe metaboliidi vähenenud kliirens.

.4.4 Maksafunktsioonihäirega patsiendid

Esmase annuse vähendamine, võrreldes kasutamisega tervetel täiskasvanutel, ei ole vajalik, kuna remifentaniili farmakokineetiline profiil selles patsientide populatsioonis ei muutu. Siiski, raske maksakahjustusega patsiendid võivad olla tundlikumad remifentaniili respiratoorse depressiooni toime suhtes (vt lõik 4.4). Neid patsiente tuleks hoolikalt jälgida ja remifentaniili annus tiitrida vastavalt individuaalse patsiendi vajadustele.

.4.5 Neurokirurgilised patsiendid

Piiratud kliinilised andmed neurokirurgilistel patsientidel on näidanud, et spetsiaalsed annuste soovitused ei ole vajalikud.

.4.6 ASA III/IV patsiendid

Üldanesteesia

Kuna tugevatoimeliste opioidide hemodünaamilised toimed võivad olla rohkem väljendunud ASA III/IV patsientidel, tuleb remifentaniili selles patsientide populatsioonis manustada ettevaatusega. Seetõttu on soovitatav esmase annuse vähendamine ja sellele järgnev tiitrimine vastavalt toimele.

Ebapiisavate andmete tõttu ei ole võimalik anda annustamissoovitusi laste osas.

TCI puhul tuleks ASA III või IV patsientidel kasutada väiksemat kontsentratsiooni 1,5 kuni 4 ng/ml ja sellele järgnevalt tiitrida vastavalt toimele.

Kardiaalne anesteesia

Esmase annuse vähendamine ei ole vajalik (vt lõik 4.2.2).

.5 Juhised remifentaniili infusioonikiiruste kohta manuaalselt kontrollitud infusioonil

Tabel 7: Reminfentaniili infusioonikiirused (ml/kg/h)

Tabel 8: Remifentaniili infusioonikiirused (ml/h) 20 µg/ml lahusele

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, teiste fentanüüli analoogide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kuna preparaat sisaldab glütsiini, on Remifentanil Kabi vastunäidustatud epiduraalseks ja intratekaalseks kasutamiseks (vt lõik 5.3).

Remifentaniil on vastunäidustatud anesteesia sissejuhatamiseks monoteraapiana.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Remifentaniili tohib manustada ainult tingimustes, mis võimaldavad täielikku respiratoorse ja kardiovaskulaarse süsteemi jälgimist ning toetamist personali poolt, kes on saanud eriväljaõppe anesteetiliste ravimite kasutamise ning tugevatoimeliste opioidide potentsiaalsete kõrvaltoimete äratundmise ja nende ravi alal, kaasa arvatud respiratoorne ja kardiaalne elustamine. Eriväljaõpe peab sisaldama patsiendi vabade hingamisteede loomist ja säilitamist ning assisteeritud ventilatsiooni.

Kuna remifentaniili toimet ei ole uuritud mehaaniliselt ventileeritud intensiivravi patsientidel üle kolme päeva, ei ole pikaajalisema ravi ohutus ja efektiivsus teada. Seetõttu ei soovitata ravi intensiivravi patsientidel jätkata üle 3 päeva.

Patsientidel, kellel on teadaolevalt ülitundlikkus teise klassi opioidide suhtes, võib pärast Remifentanil Kabi manustamist vallanduda ülitundlikkusreaktsioon. Enne Remifentanil Kabi kasutamist sellistel patsientidel tuleb rakendada ettevaatust (vt lõik 4.3).

Toime kiire lõppemine

Tingituna remifentaniili väga kiirest toime lõppemisest ei esine residuaalset opioidaktiivsust 5 kuni 10 minuti jooksul pärast manustamise lõpetamist. Remifentaniili manustamise ajal tuleb arvestada tolerantsi ja hüperalgeesia võimalusega, kuna tegemist on µ-opioidse agonistiga. Seetõttu tuleb hüperalgeesia ja samaaegsete hemodünaamiliste muutuste vältimiseks enne remifentaniili lõpetamist manustada alternatiivseid analgeetikume ja sedatiivseid aineid piisava ajavaruga, et nende ravitoime jõuaks avalduda. Patsientide puhul, kellel tekib kirurgilise protseduuri järgselt oodatav postoperatiivne valu, on soovitatav analgeetikumide manustamine enne remifentaniili manustamise lõpetamist. Pikematoimelise analgeetikumi maksimaalse toime avaldumiseks tuleb võimaldada piisavalt aega. Analgeetikumi valik

peaks olema vastavuses patsiendile teostatud kirurgilise protseduuri ja postoperatiivse ravi tasemega. Kui alternatiivsele analgeesiale üleminekul kasutatakse teisi opioidseid ravimeid, tuleb jätkuvalt kaaluda nende ravimite eeliseid adekvaatse postoperatiivse analgeesia saavutamiseks ja potentsiaalse respiratoorse depressiooni riski.

Ravi lõpetamine

Remifentaniili äkilisel lõpetamisel on harvadel juhtudel teatatud ärajätunähtude tekkest, sh tahhükardia, hüpertensioon ja agiteeritus, eriti üle 3 päeva kestval pikemaajalisel manustamisel. Kasu on olnud ravimi uuesti manustamisest ja astmelisest vähendamisest. Remifentanil Kabi ei ole soovitatav kasutada mehaaniliselt ventileeritud intensiivravi patsientidel üle 3 päeva.

Lihasrigiidsus – ennetamine ja käsitlemine

Soovitatud annuste kasutamisel võib tekkida lihasrigiidsus. Nagu teiste opioididega, on lihasrigiidsuse esinemine seotud annusega ja manustamiskiirusega. Seetõttu tuleb boolussüsteid manustada mitte vähema aja kui 30 sekundi jooksul.

Remifentaniili poolt põhjustatud lihasrigiidsust tuleb ravida patsiendi kliinilise seisundi kontekstis sobivate toetavate meetmetega, kaasa arvatud ventilatsiooni toetamine. Anesteesia sissejuhatamise faasis tekkiva eksessiivse lihasrigiidsuse ilmnedes tuleks manustada neuromuskulaarset blokaatorit ja/või täiendavaid hüpnootilisi aineid. Lihasrigiidsust, mis tekib remifentaniili kasutamisel analgeetikumina, võib ravida remifentaniili manustamise lõpetamise või infusioonikiiruse vähendamisega. Lihasrigiidsus laheneb pärast remifentaniili manustamise lõpetamist minutite jooksul. Alternatiivselt võib manustada µ- opioidantagoniste; see võib siiski katkestada või nõrgendada remifentaniili analgeetilist toimet.

Respiratoorne depressioon - ennetavad abinõud ja ravi

Nagu kõikide potentsete opioidide puhul, kaasneb sügava anesteesiaga märkimisväärne respiratoorne depressioon. Seetõttu tohib remifentaniili kasutada ainult tingimustes, kus on adekvaatsed tingimused respiratoorse depressiooni monitoorimiseks ja lahendamiseks. Eriline ettevaatus on vajalik kahjustatud kopsufunktsiooni ning raske maksakahjustusega patsientidel (vt ka lõik 5.2). Need patsiendid võivad olla veidi tundlikumad remifentaniili hingamist depresseeriva toime suhtes. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja remifentaniili annus tiitrida vastavalt individuaalse patsiendi vajadustele.

Respiratoorse depressiooni tekkides tuleb seda adekvaatselt ravida, sh vähendada infusioonikiirust 50% võrra või peatada infusioon ajutiselt. Teistest fentanüüli analoogidest erinevalt ei ole remifentaniil põhjustanud korduvat respiratoorset depressiooni isegi pikaaegsemal manustamisel. Siiski on segavate faktorite olemasolul (nt juhusliku boolusannuse manustamine (vt lõik allpool) ja samaaegne pikatoimelise opioidi manustamine) teatatud respiratoorse depressiooni tekkest kuni 50 minutit pärast infusiooni lõpetamist. Kuna postoperatiivset taastumist võivad mõjutada mitmed faktorid, on tähtis, et enne operatsioonitoast lahkumist oleks tagatud patsiendi täielik teadvuselolek ja adekvaatne spontaanhingamine.

Kardiovaskulaarsed toimed

Hüpotensioon ja bradükardia võivad põhjustada asüstooliat ja südameseiskumist (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Vajadusel võib vähendada remifentaniili infusioonikiirust või samaaegsete anesteetikumide annuseid, kasutada i.v. vedelike, vasopressoorsete või antikolinergiliste ainete manustamist.

Nõrgestatud organismiga, hüpovoleemilised, hüpotoonilised ja eakad patsiendid võivad olla tundlikumad remifentaniili kardiovaskulaarsete toimete suhtes.

Juhuslik manustamine

Respiratoorset depressiooni, apnoed ja/või lihasrigiidsust põhjustada võiv annus remifentaniili võib olla säilinud i.v. vooliku surnud ruumis ja/või kanüülis, kui vooliku kaudu manustatakse i.v. vedelikke või muid ravimeid. Seda võib vältida remifentaniili manustamisega kiirevoolulisse i.v. voolikusse või läbi spetsiaalselt loodud i.v. tee, mis eemaldatakse remifentaniili manustamise lõpetamisel.

Vastsündinud ja imikud

Kasutamisest vastsündinutel ja alla 1-aastastel imikutel on olemas piiratud andmed (vt lõigud 4.2.1.3 ja 5.1).

Ravimi kuritarvitamine

Nagu teised opioidid, võib ka remifentaniil põhjustada sõltuvust.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Remifentaniili ei metaboliseerita plasma koliinesteraasi poolt, seetõttu selle ensüümi poolt metaboliseeritavate ravimitega koostoimeid ei ole oodata.

Nagu teiste opioidide puhul, vähendab ka manuaalselt kontrollitud infusiooni või TCI-ga manustatud remifentaniil anesteesiaks vajalike inhalatoorsete ja i.v. anesteetikumide ning bensodiasepiinide koguseid või annuseid (vt lõik 4.2). Kui samaaegselt manustatavate KNS depressantide annuseid ei vähendata, võivad sageneda nende ainetega seotud kõrvaltoimed.

Remifentaniili kardiovaskulaarsed toimed (hüpotensioon ja bradükardia) võivad ägeneda patsientidel, kes kasutavad samaaegselt kardiodepressiivseid ravimeid, nagu beeta-blokaatorid ja kaltsiumikanali blokaatorid (vt ka lõigud 4.4 ja 4.8).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad adekvaatsed ja hästi kontrollitud uuringud rasedatel. Remifentanil Kabi’t tohib raseduse ajal kasutada üksnes juhul, kui võimalik kasu õigustab võimalikku riski lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas remifentaniil eritub inimese rinnapiima. Kuid on teada, et fentanüüli analoogid erituvad inimese rinnapiima, samuti on pärast remifentaniili manustamist leitud remifentaniili jääke rottide piimas. Seetõttu tuleb imetavatele emadele soovitada, et nad katkestaksid lapse rinnaga toitmise 24 tunniks pärast remifentaniili manustamist.

Sünnituse avanemis- ja väljutusperiood

Remifentaniili kasutamise kohta on liiga vähe andmeid, et seda saaks soovitada avanemisperioodis ja keiserlõike ajal. On teada, et remifentaniil läbib platsentaarbarjääri ja fentanüüli analoogid võivad lapsel põhjustada hingamisfunktsiooni pidurdust.

Toime reaktsioonikiirusele

Remifentaniil mõjutab tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitlemise võimet.

Kui peale remifentaniili manustamist planeeritakse kohest haiglast väljakirjutamist, tuleb patsiente anesteetiliste ainetega ravi järgselt nõustada, millal nende tegevustega võib taas jätkata. On soovitatav, et patsiendil oleks koju naastes saatja, vältida tuleks alkohoolseid jooke.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad remifentaniiliga seotud kõrvaltoimed on seotud otseselt µ-opioidsete agonistlike toimetega. Need kõrvaltoimed lahenevad minutite jooksul pärast remifentaniili manustamiskiiruse vähendamist või manustamise lõpetamist.

Kõrvaltoimete klassifitseerimisel on kasutatud järgnevaid esinemissagedusi:

Remifentaniil-ravi lõpetamine

Harva on teatatud remifentaniili ärajätusümptomitest, sealhulgas tahhükardia, hüpertensioon ja agiteeritus, mis tekkisid ravi järsul lõpetamisel, eeskätt pärast pikaajalist manustamist rohkem kui 3 päeva jooksul (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Nagu kõikide potentsete opioidanalgeetikumide puhul, manifesteerub remifentaniili üleannustamine oodatavate farmakoloogiliste toimete tugevnemisena. Remifentaniili väga lühikese toimeaja tõttu on üleannustamisest tingitud potentsiaalselt ohtlike kõrvaltoimete teke limiteeritud vahetult ravimi manustamisjärgse perioodiga. Vastus manustamise katkestamisele on kiire, taastumine algtasemele toimub 10 minuti jooksul.

Üleannustamise või selle kahtlusel tuleks kasutusele võtta järgnevad meetmed: remifentaniili manustamise katkestamine, patsiendi hingamisteede säilitamine, assisteeritud või kontrollitud ventilatsiooni alustamine hapnikuga, adekvaatse kardiovaskulaarse funktsiooni säilitamine. Kui hingamisdepressiooniga kaasneb lihasrigiidsus, võib assisteeritud või kontrollitud respiratsiooni alustamiseks vajalikuks osutuda neuromuskulaarse blokaatori manustamine. Hüpotensiooni raviks võib kasutada intravenoosseid vedelikke ja vasopressoorseid aineid, samuti teisi toetavaid meetodeid.

Raske hingamisdepressiooni raviks võib ventilatsiooni toetamiseks spetsiifilise antidoodina manustada intravenooselt opioidantagoniste, nt naloksooni. Remifentaniili üleannustamise järgselt tekkiva hingamisdepressiooni kestus ei ületa tõenäoliselt opioidantagonisti toimeaega.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Opioidanesteetikumid, ATC-kood: N01AH06

Toimemehhanism

Remifentaniil on selektiivne µ-opioidne agonist, mille toime tekib kiiresti ja kestab väga lühikest aega. Remifentaniili µ-opioidset aktiivsust antagoniseerivad narkootilised antagonistid, nt naloksoon.

Farmakodünaamilised toimed

Histamiinitestid patsientidel ja tervetel vabatahtlikel on näidanud, et peale remifentaniili kuni 30 mikrogrammi/kg boolusannuse manustamist histamiini tase ei tõusnud.

Vastsündinud/imikud (alla 1-aastased):

Randomiseeritud (suhe 2:1, remifentaniil:halotaan), avatud, paralleelgruppidega, multikeskuselises uuringus 60 noorel imikul ja vastsündinul, vanuses ≤8 nädalat (keskmine vanus 5,5 nädalat) ASA füüsilise staatusega I...II, kellel teostati püloromüotoomiat, võrreldi remifentaniili (manustatuna 0,4 mikrogrammi/kg/min algse pideva infusioonina lisaks lisaannused või infusioonikiiruse muutused vastavalt vajadusele) efektiivsust ja ohutust halotaaniga (manustatuna 0,4% täiendavate suurendamistega vastavalt vajadusele). Anaesteesia säilitamine saavutati 70% dilämmastikoksiidi (N0) ja 30% hapniku täiendaval manustamisel. Taastumisajad olid paremad remifentaniili puhul võrrelduna halotaani gruppidega (mitte oluliselt).

Täieliku intravenoosse anesteesia (TIVA) kasutamine 6 kuu kuni 16 aasta vanustel lastel: TIVA’t koos remifentaniiliga pediaatrilises kirurgias võrreldi inhalatsioonianesteesiaga kolmes randomiseeritud, avatud uuringus. Tulemused on kokku võetud allpool toodud tabelis.

Alakõhu/uroloogilise kirurgia uuringus, mis võrdles remifentaniil/propofool kombinatsiooni remifentaniil/sevofluraani kombinatsiooniga, esines hüpotensiooni märkimisväärselt sagedamini remifentaniil/sevofluraani kombinatsiooniga, ja bradükardiat märkimisväärselt sagedamini remifentaniil/propofool kombinatsiooniga. ENT kirurgia uuringus, mis võrdles remifentaniil/propofool kombinatsiooni desfluraan/dilämmastikoksiid kombinatsiooniga, esines märkimisväärselt suurem südame löögisagedus uuritavatel, kes said desfluraan/dilämmastikoksiid kombinatsiooni võrrelduna remifentaniil/propofool kombinatsiooni algväärtustega.

Farmakokineetilised omadused

Eritumine

Pärast remifentaniili soovitatud annuste manustamist on efektiivne bioloogiline poolväärtusaeg 3...10 minutit.

Keskmine remifentaniili kliirens tervetel noortel täiskasvanutel on 40 ml/min/kg, tsentraalne jaotusruumala on 100 ml/kg ja jaotusruumala tasakaalutingimustes on 350 ml/kg.

Imendumine

Remifentaniili kontsentratsioonid veres on proportsionaalsed manustatud annusega kogu soovitatava annustamisskaala ulatuses. Iga 0,1 mikrogrammi/kg/min lisatud i.v. infusioonikiirus tõstab remifentaniili kontsentratsiooni veres 2,5 ng/ml. Remifentaniil seondub ligikaudu 70% ulatuses plasma proteiinidega.

Metabolism

Remifentaniil on esteraasi poolt metaboliseeritud opioid, mida metaboliseeritakse mittespetsiifiliste vere ja kudede esteraaside poolt. Remifentaniili metabolism viib esmalt inaktiivse karboksüülhappe metaboliidi moodustumiseni (1/4600 potentsusega võrreldes remifentaniiliga).

Inimkatsed on näidanud, et farmakoloogiline aktiivsus on täielikult seotud algse komponendiga. Selle metaboliidi aktiivsusel ei ole seetõttu kliinilisi tagajärgi. Metaboliidi poolväärtusaeg tervetel täiskasvanutel on 2 tundi. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel on 7 kuni 10 tunni pärast ligikaudu 95% remifentaniili annusest määratav uriinis karboksüülhappe metaboliidina.

Remifentaniil ei ole plasma koliinesteraasi substraadiks.

Platsenta läbimine ja eritumine rinnapiima

Platsentaarse läbitavuse uuringud rottidel ja küülikutel näitasid, et pojad on eksponeeritud remifentaniilile ja/või selle metaboliitidele kasvu ja arengu ajal. Remifentaniili metaboliidid erituvad imetavate rottide piima.

Kliinilistes uuringutes inimesel leiti keskmiselt kahekordseid remifentaniili kontsentratsiooni tasemeid emal võrrelduna lootega. Mõnedel juhtudel olid loote kontsentratsioonid siiski ema omadega võrreldavad. Remifentaniili kontsentratsiooni umbilikaalne arteriovenoosne suhe oli ligikaudu 30%, viidates remifentaniili metabolismile vastsündinus.

Kardiaalne anesteesia

Remifentaniili kliirens väheneb ligikaudu 20% hüpotermilise (28ºC) kardiopulmonaarse šunteerimise korral. Kehatemperatuuri alanemine alandab eliminatsiooni kliirensit 3% iga kraadi kohta.

Neerukahjustus

Renaalne staatus ei mõjuta kiiret taastumist remifentaniilil põhinevast sedatsioonist ja analgeesiast. Erineva astme neerukahjustus ei mõjuta oluliselt remifentaniili farmakokineetikat, isegi mitte pärast 3- päevast manustamist intensiivravi tingimustes.

Neerukahjustusega patsientidel väheneb karboksüülhappe metaboliidi kliirens. Mõõduka/raske neerukahjustusega intensiivravi patsientidel võib oodata karboksüülhappe metaboliidi kontsentratsiooni ligikaudu 250-kordset tõusu vastavalt remifentaniili annusele tasakaalutingimustes. Kliinilised andmed osutavad, et selle metaboliidi akumulatsioon ei vii nendel patsientidel kliiniliselt oluliste µ-opioidsete toimete tekkimiseni, isegi mitte pärast remifentaniili infusiooni manustamist kuni 3 päeva jooksul. Praeguse hetkeni ei ole andmeid metaboliitide ohutuse ja farmakokineetilise aktiivsuse kohta üle 3 päeva kestva remifentaniili infusiooni puhul.

Tõendeid selle kohta, et remifentaniil erituks neeru asendusravi ajal, ei ole. Karboksüülhappe metaboliit eritub hemodialüüsil vähemalt 30% ulatuses.

Maksakahjustus

Remifentaniili farmakokineetika ei muutu maksasiirdamist ootavatel raske maksakahjustusega patsientidel või maksatransplantatsiooni mitte-hepaatilises faasis. Raske maksakahjustusega patsiendid võivad olla veidi tundlikumad remifentaniili respiratoorset depressiooni põhjustava toime suhtes. Neid patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja remifentaniili annus tuleb tiitrida vastavalt individuaalse patsiendi vajadustele.

Lapsed

Remifentaniili keskmine kliirens ja jaotusruumala tasakaalutingimustes on noortel lastel tõusnud ja vähenevad noortel tervetel täiskasvanutel 17. eluaastaks. Remifentaniili eliminatsiooni poolväärtusaeg vastsündinutel ei erine oluliselt noorte tervete täiskasvanute omast. Analgeetilise toime muutused peale remifentaniili infusioonikiiruse muutmist peaksid olema kiired ja sarnased noorte tervete täiskasvanute omadega. Karboksüülhappe metaboliidi farmakokineetika lastel vanuses 2 kuni 17 aastat on võrreldav täiskasvanute omadega pärast kehakaalu erinevuste korrigeerimist.

Eakad

Prekliinilised ohutusandmed

1. Remifentaniili kliirens on veidi vähenenud eakatel patsientidel (üle 65 aastased), võrrelduna noorte patsientidega. Remifentaniili farmakokineetiline aktiivsus suureneb vanuse tõustes. Eakatel patsientidel on remifentaniili EC50 deltalainete tekkeks EEGs, mis on 50% madalam kui noortel patsientidel; seetõttu peaks remifentaniili esmane annus eakatel patsientidel olema 50% väiksem, mida seejärel võib ettevaatlikult tiitrida vastavalt patsiendi individuaalsele vajadusele.

Sarnaselt mõnedele teistele fentanüüli analoogidele põhjustab ka remifentaniil aktsioonipotentsiaali kestuse pikenemist koerte isoleeritud Purkinje kiududel. Toimet ei täheldatud kontsentratsioonil 0,1 mikromolaari (38 nanogrammi/ml). Toime avaldus kontsentratsioonil 1 mikromolaari

(377 nanogrammi/ml) ja oli statistiliselt märkimisväärne kontsentratsioonil 10 mikromolaari

(3770 nanogrammi/ml). Need kontsentratsioonid on vastavalt 12-kordselt ja 119-kordselt suuremad võrreldes suurimate tõenäoliste vabade kontsentratsioonidega (või vastavalt 3-kordselt ja 36-kordselt

suuremad võrreldes täisvere kontsentratsioonidega) pärast maksimaalse soovitatava terapeutilise annuse manustamist.

Äge toksilisus

Pärast suurt ühekordset intravenoosset remifentaniili boolusannust tekkisid mitteventileeritud hiirtel, rottidel ja koertel oodatavad µ-opioidse intoksikatsiooni sümptomid. Kõige tundlikuma liigiga (isane rott) uuringutes jäi katseloom ellu pärast 5 mg/kg annuse manustamist. Hüpoksiast tingitud intrakraniaalsed verejooksud koertel vähenesid 14 päeva jooksul peale remifentaniili manustamise lõpetamist.

Krooniline toksilisus

Remifentaniili boolusannuste manustamisel mitteventileeritud rottidele ja koertele tekkis kõikides annuserühmades respiratoorne depressioon ja pöördumatud intrakraniaalsed verejooksud koertel. Edasised uuringud näitasid, et mikrohemorraagiad olid tingitud hüpoksiast ja ei olnud spetsiifilised remifentaniilile. Aju mikrohemorraagiaid ei leitud infusiooniuuringutes mitteventileeritud rottide ja koertega, kuna uuringud teostati annustega, mis ei põhjustanud rasket respiratoorset depressiooni. Prekliinilistest uuringutest võib järeldada, et respiratoorne depressioon ja sellega seotud kahjustused on kõige tõenäolisemad potentsiaalselt tõsiste kõrvaltoimete tekke põhjused inimesel.

Ainult glütsiini (ilma remifentaniilita) manustamine intratekaalselt koertele põhjustas agiteeritust, valu ja tagajalgade funktsiooni- ning koordinatsioonihäireid. Arvatakse, et need toimed on sekundaarsed abiaine glütsiinile. Vere paremate puhveromaduste, kiirema lahustumise ja Remifentanil Kabi madala glütsiini kontsentratsiooni tõttu ei ole sellel leiul Remifentanil Kabi intravenoossel manustamisel kliinilist tähtsust.

Reproduktiivtoksilisuse uuringud

Remifentaniil alandab fertiilsust isastel rottidel manustatuna intravenoosse süstena vähemalt 70 päeva jooksul. Seda toimet täheldati kõigi testitud annuste puhul. Emaste rottide fertiilsus ei olnud mõjutatud. Rottidel ja küülikutel remifentaniili teratogeenseid toimeid ei täheldatud. Remifentaniili manustamine rottidele hilise gestatsiooni ja laktatsiooni ajal ei omanud olulisi toimeid F1 põlvkonna ellujäämuse, arengu või reproduktiivkäitumise osas.

Genotoksilisus

Remifentaniilil ei leitud positiivseid tulemusi in vitro ja in vivo genotoksilisuse testiseeriates, välja arvatud in vitro hiire lümfoomi tk test, milles tekkis positiivne tulemus koos metaboolse aktivatsiooniga. Kuna hiire lümfoomi tulemusi ei suudetud kinnitada edasistes in vitro ja in vivo testides, ei põhjusta remifentaniili ravi arvatavalt patsiendile genotoksiliselt kahjulikke toimeid.

Kartsinogeensus

Pikaaegseid kartsinogeensusuuringuid loomadel ei ole remifentaniiliga teostatud.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Glütsiin

Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

Sobimatus

Remifentanil Kabi ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6. Ravimit ei tohi segada Ringeri laktaadilahuse või Ringeri laktaadilahuse ja glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahusega. Remifentanil Kabi ei tohi segada propofooliga samas intravenoosselt manustatavas lahuses. Intravenoosse püsikateetri kaudu manustamise sobivuse osas vt lõik 6.6.

Remifentanil Kabi manustamine sama intravenoosse kanüüli kaudu koos vere/seerumi/plasmaga ei ole soovitatav, kuna vereproduktides esinev mittespetsiifiline esteraas võib viia remifentaniili hüdrolüseerumiseni mitteaktiivseteks metaboliitideks.

Remifentanil Kabi ei tohi segada enne manustamist teiste ravimitega.

Kõlblikkusaeg

Müügipakend:

Remifentanil Kabi 1 mg: 2 aastat

Remifentanil Kabi 2 mg: 2 aastat

Remifentanil Kabi 5 mg: 2 aastat

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist/lahjendamist:

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril kuni 25ºC. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2...8ºC, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 ºC.

Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist/lahjendamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Remifentanil Kabi 1 mg: 4 ml värvitu tüüp I klaasist viaal bromobutüül-kummikorgi ja kattega. Remifentanil Kabi 2 mg: 6 ml värvitu tüüp I klaasist viaal bromobutüül-kummikorgi ja kattega. Remifentanil Kabi 5 mg: 10 ml värvitu tüüp I klaasist viaal bromobutüül-kummikorgi ja kattega.

Pakendi suurused: 1 või 5 viaali pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Manustamiskõlblikuks muutmine:

Remifentanil Kabi tuleb ette valmistada intravenoosseks kasutamiseks, lisades ettenähtud koguse (vt allolev tabel) ühte allnimetatud lahustit, et saada valmislahus kontsentratsiooniga ligikaudu 1 mg/ml.

Raputage kuni täieliku lahustumiseni. Valmislahus peab olema selge, värvitu ja ilma nähtavate osakesteta.

Edasine lahjendamine:

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist ei tohi Remifentanil Kabi 1 mg/ 2 mg/ 5 mg manustada ilma edasise lahjendamiseta. Manuaalselt kontrollitud infusiooni tarbeks lahjendatakse Remifentanil Kabi kuni

kontsentratsioonini 20 kuni 250 mikrogrammi/ml (50 mikrogrammi/ml on soovitatav lahjendus täiskasvanutele ja 20 kuni 25 mikrogrammi/ml 1-aastastele ja vanematele lastele), kasutades ühte allpool loetletutest i.v lahustest.

TCI-infusiooni korral on Remifentanil Kabi soovitatav lahjendus 20 kuni 50 mikrogrammi/ml.

Lahjendus sõltub infusiooniseadme tehnilistest võimalustest ja iga konkreetse patsiendi vajadustest.

Lahjendamisel tuleb kasutada ühte järgnevatest lahustest: Süstevesi

Glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahus

Glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahus ja naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus Naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus

Naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) süstelahus

Kui manustatakse i.v. püsikateetri abil, võib kasutada ka järgnevaid intravenoosseid lahuseid: Ringeri laktaadilahus

Ringeri laktaadi- ja glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahus

Manustamisel i.v. püsikateetri abil on Remifentanil Kabi kokkusobiv propofooliga.

Teisi lahjendeid kasutada ei tohi.

Lahust tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste suhtes. Lahust tohib kasutada ainult siis, kui see on selge ja osakestevaba.

Ideaalselt peaks remifentaniili intravenoosse infusiooni ette valmistama manustamise hetkel (vt lõik 6.3). Viaali sisu on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134

02-305 Warszawa Poola

MÜÜGILOA NUMBRID

1 mg: 649409

2 mg: 649309

5 mg: 649209

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.11.2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.09.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

august 2018