Ribavirin Teva Pharma B.V.

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ribavirin Teva Pharma B.V. 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks Ribavirin Teva Pharma B.V. tablett sisaldab 200 mg ribaviriini.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Heleroosa kuni roosa (ühele küljele on pressitud „93” ja teisele küljele „7232”).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ribavirin Teva Pharma B.V. on näidustatud kroonilise hepatiit C viiruse (HCV) infektsiooni raviks

täiskasvanutel, 3-aastastel ja vanematel lastel ning noorukitel kasutamiseks ainult kombinatsioonis

interferooniga alfa-2b. Ribaviriini ei kasutata monoravina.

Ribaviriini ohutus ja efektiivsus kombinatsioonis teiste interferoonivormidega (st mitte alfa-2b) ei ole

teada.

Eelnevalt interferoonravi mittesaanud patsiendid

Täiskasvanud patsiendid: Ribavirin Teva Pharma B.V. on näidustatud kombinatsioonravis koos

interferooniga alfa-2b kroonilise hepatiit C kõikide vormide (v.a genotüüp 1) raviks täiskasvanutel,

keda ei ole eelnevalt ravitud, kui ei esine maksafunktsiooni dekompensatsiooni, esineb seerumi

alaniinaminotransferaasi (ALAT) aktiivsuse suurenemine ja kui hepatiit C viiruse ribonukleiinhape

HCV-RNA on positiivne (vt lõik 4.4).

Lapsed (3-aastased ja vanemad lapsed ja noorukid): Ribavirin Teva Pharma B.V. on näidustatud

kombinatsioonravis koos interferooniga alfa-2b kroonilise hepatiit C kõikide vormide (v.a genotüüp 1)

raviks eelnevalt ravimata 3-aastastel ja vanematel lastel ja noorukitel, kui ei esine maksafunktsiooni

dekompensatsiooni ja kui HCV-RNA on positiivne.

Kui otsustatakse ravi mitte edasi lükata täiskasvanueani, on tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on

põhjustanud kasvu pärssimist, mis mõnel patsiendil võib olla pöördumatu.

Otsus ravi alustamiseks tuleb teha iga juhtumi puhul eraldi (vt lõik 4.4).

Patsiendid, kellel eelnev ravi on ebaõnnestunud

Täiskasvanud patsiendid: Ribavirin Teva Pharma B.V. on näidustatud kombinatsioonravis koos

interferooniga alfa-2b kroonilise hepatiit C raviks täiskasvanutel, kes on eelnevalt reageerinud

interferoon alfa monoravile (ravi lõpus seerumi ALAT aktiivsus normaliseerunud), kuid haigus on

retsidiveerunud (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima arst, kellel on kogemused kroonilise hepatiit C patsientidega.

Annustamine

Ribavirin Teva Pharma B.V.’d kasutatakse kombinatsioonis interferooniga alfa-2b.

Enne ravimi ordineerimist lugege palun ka interferoon alfa-2b ravimi omaduste kokkuvõttest (SPC)

informatsiooni just selle ravimpreparaadi väljakirjutamise kohta.

Manustatav annus

Ribavirin Teva Pharma B.V. annus sõltub patsiendi kehakaalust. Ribavirin Teva Pharma B.V. tablette

manustatakse suukaudselt iga päev koos toiduga kaheks annuseks jaotatuna (hommikul ja õhtul).

Täiskasvanud patsiendid:

Ribavirin Teva Pharma B.V. annus sõltub patsiendi kehakaalust (Tabel 1).

Ribavirin Teva Pharma B.V. kasutatakse kombinatsioonis interferooniga alfa-2b (3 miljonit

rahvusvahelist toimeühikut [MRÜ] 3 korda nädalas). Kombinatsioonravi režiimi valik sõltub patsiendi

näitajatest. Manustamise režiimi valik sõltub kombinatsioonravi arvatavast efektiivsusest ja ohutusest

konkreetse patsiendi puhul (vt lõik 5.1).

Tabel 1 Ribavirin Teva Pharma B.V. annus sõltuvalt kehakaalust

Patsiendi kaal (kg) Ribaviriini päevane annus 200 mg tablettide arv*

< 65 800 mg 4 x 200 mga

65…80 1000 mg 5 x 200 mgb

81…105 1200 mg 6 x 200 mgc

> 105 1400 mg 7 x 200 mgd

a: 2 hommikul, 2 õhtul

b: 2 hommikul, 3 õhtul

c: 3 hommikul, 3 õhtul

d: 3 hommikul, 4 õhtul

Ribavirin Teva Pharma B.V. tabletid kombinatsioonis interferooniga alfa-2b:

Kliiniliste uuringute tulemuste põhjal soovitatakse patsiente ravida vähemalt 6 kuud. 1-aastase

raviperioodiga kliinilistes uuringutes leiti, et püsivat viroloogilist raviefekti (HCV-RNA allpool

määramispiiri 6 kuud pärast ravi lõppu) ei teki tõenäoliselt neil patsientidel, kes ei ole pärast 6-kuulist

ravi viroloogiliselt paranenud (HCV-RNA allpool määramispiiri).

Ravi kestus - eelnevalt ravimata patsiendid

• Teised genotüübid: Patsientidel, kelle HCV-RNA on negatiivne pärast 6-kuulist ravi,

otsustatakse ravi pikendamine ühe aastani teiste prognostiliste faktorite põhjal (nt vanus > 40

aasta, meessugu, sildfibroos).

Ravi kestus – korduv ravi

• Genotüüp 1: Patsientidel, kelle HCV-RNA on negatiivne pärast 6-kuulist ravi, jätkatakse ravi ka

järgmised 6 kuud (st kokku 1 aasta).

• Teised genotüübid: Patsientidel, kelle HCV-RNA on negatiivne pärast 6-kuulist ravi,

otsustatakse ravi pikendamine ühe aastani teiste prognostiliste faktorite põhjal (nt vanus

> 40 aasta, meessugu, sildfibroos).

Lapsed:

Märkus: Ppatsientidele, kes kaaluvad < 47 kg, või ei ole võimelised tablette neelama, on saadaval ning

kohaseks kasutamiseks ribaviriini suukaudne lahus.

Lapse- ja noorukieas patsientidele määratakse Ribavirin Teva Pharma B.V. annus kehakaalu järgi ja

interferoon alfa-2b annus keha pindala järgi.

Manustatav annus kombinatsioonravis interferooniga alfa-2b:

Selles populatsioonis tehtud kliinilistes uuringutes kasutati ribaviriini annuses 15 mg/kg/ööpäevas ja

interferooni alfa-2b annuses 3 miljonit rahvusvahelist ühikut (MRÜ)/m2 kolm korda nädalas (Tabel 2).

Tabel 2 Ribavirin Teva Pharma B.V. laste annus sõltuvalt kehakaalust, kui kasutatakse

kombinatsioonis interferooniga alfa-2b lastel ja noorukitel

Patsiendi kaal (kg) Ribaviriini päevane annus 200 mg tablettide arv*

47...49 600 mg 3 x 200 mg tablettia

50...65 800 mg 4 x 200 mg tablettib

> 65 Vaadake täiskasvanute annustamise tabelit (Tabel 1)

a: 1 hommikul, 2 õhtul

b: 2 hommikul, 2 õhtul

Ravi kestus lastel ja noorukitel

Genotüüp 2 või 3: Soovitatav ravikuuri kestus on 24 nädalat.

Annuse modifitseerimine kõigil patsientidel

Kui ribaviriini ja interferoon alfa-2b ravi ajal ilmnevad rasked kõrvaltoimed või laboratoorsed

kõrvalekalded, võib korrigeerida kummagi ravimi annuseid kõrvaltoimete taandumiseni. Kliiniliste

uuringute käigus on välja töötatud annuste korrigeerimise juhend (vt Annuse korrigeerimise juhend,

Tabel 3). Kuna ravivastuse saavutamisel võib olla oluline osa raviskeemist kinnipidamisel, peab

manustatav annus olema võimalikult sarnane soovitatud standardannusele. Võimalikku negatiivset

mõju ribaviriini annuse langetamisest ravi efektiivsusele ei saa välistada.

Tabel 3 Annuse korrigeerimise juhend laboratoorsete näitajate alusel

Laboratoorsed näitajad

Vähendage ainult

ribaviriini ööpäevast

annust (vt märkus 1),

kui:

Vähendage ainult

interferoon alfa-2b

annust (vt märkus 2),

kui:

Lõpetage

kombinatsioonravi,

kui teatatakse

allpoololevast testi

väärtusest:**:

Hemoglobiin < 10 g/dl - < 8,5 g/dl

Täiskasvanud:

hemoglobiin stabiilse

südamehaigusega

patsientidel. Lapsed ja

noorukid: ei ole

kohaldatav (vt

lõik 4.4)

Hemoglobiini vähenemine ≥ 2 g/dl ükskõik

millise 4-nädalase raviperioodi jooksul (püsiv

annuse vähendamine)

< 12 g/dl

4 nädalat pärast

annuse vähendamist

Leukotsüüdid - < 1,5 x 109/l < 1,0 x 109/l

Neutrofiilid - < 0,75 x 109/l < 0,5 x 109/l

Trombotsüüdid -

< 50 x 109/l

(täiskasvanud)

< 70 x 109/l (lapsed ja

noorukid)

< 25 x 109/l

(täiskasvanud)

< 50 x 109/l (lapsed

ja noorukid)

Bilirubiin (otsene) - - 2,5 x ULN**

Bilirubiin (kaudne) > 5 mg/dl - > 4 mg/dl

(täiskasvanud)

> 5 mg/dl

(> 4 nädala jooksul)

(interferooniga alfa-

2b ravitud lapsed ja

noorukid)

Seerumi kreatiniin - - > 2,0 mg/dl

Kreatiniini kliirens Lõpetage ribaviriini

kasutamine, kui CrCl

< 50 ml/min

Alaniinaminotransferaas

(ALAT) või aspartaat-

- - 2 x algnivoo ja

> 10 x ULN*

või

4

aminotransferaas

(ASAT)

2 x algnivoo ja

> 10 x ULN

* ULN (normväärtuse ülemine piir)

** Annuse kohandamise ja ravi lõpetamise kohta vt interferoon alfa-2b ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ribavirin Teva Pharma B.V. 200 mg tabletid

* Patsiendid peavad saama ühe 200 mg tableti hommikul ja kaks 200 mg tabletti õhtul.

Märkus 1: Ribavirin Teva Pharma B.V. annust täiskasvanud patsientidele vähendatakse esimesel

korral 200 mg võrra ööpäevas (välja arvatud patsientidel, kes saavad 1400 mg, kellel tuleb

annust vähendada 400 mg võrra ööpäevas). Vajadusel vähendatakse Ribavirin Teva

Pharma B.V.annust teist korda täiendavalt 200 mg võrra ööpäevas. Patsiendid, kelle

Ribavirin Teva Pharma B.V. ööpäevane annus on vähendatud kuni 600 mg-ni, saavad ühe

200 mg tableti hommikul ja kaks 200 mg tabletti õhtul.

Lapse- ja noorukieas patsientidel, keda ravitakse Ribavirin Teva Pharma B.V. pluss

interferooniga alfa-2b, vähendage ribaviriini annust kuni 7,5 mg/kg/ööpäevas.

Märkus 2: Täiskasvanud patsientidel ning lapse- ja noorukieas patsientidel, keda ravitakse Ribavirin

Teva Pharma B.V. pluss interferooniga alfa-2b, vähendage interferoon alfa-2b annust poole

võrra.

Patsientide erirühmad

Kasutamine neerukahjustusega patsintidel

Neerukahjustusega patsientidel on ribaviriini farmakokineetika muutunud kreatiniini kliirensi languse

tõttu (vt lõik 5.2). Seetõttu soovitatakse enne ribaviriinravi alustamist hinnata kõigil patsientidel

neerufunktsiooni. Ribaviriini ei tohi manustada patsientidele, kelle kreatiniini kliirens on < 50 ml/min

(vt lõik 4.3). Neerukahjustusega patsiente tuleks hoolikamalt jälgida võimaliku aneemia tekkimise

suhtes. Kui seerumi kreatiniin tõuseb > 2 mg/dl (Tabel 3), tuleb ribaviriini ja interferoon alfa-2b

manustamine lõpetada.

Kasutamine maksakahjustusega patsientidel

Ribaviriini ja maksafunktsiooni vahel ei ole farmakokineetilisi koostoimeid täheldatud (vt lõik 5.2).

Maksakahjustusega patsientidel ei ole seetõttu ribaviriini annuste kohandamine vajalik. Ribaviriini

kasutamine on vastunäidustatud raske maksakahjustusega või kompenseerimata tsirroosiga

patsientidele (vt lõik 4.3).

Kasutamine eakatel (≥ 65-aastased)

Ribaviriini farmakokineetika ei sõltu oluliselt vanusest. Sarnaselt nooremate patsientidega tuleks enne

ribaviriini manustamist hinnata neerufunktsiooni (vt lõik 5.2).

Kasutamine alla 18-aastastel patsientidel

Ribaviriini võib 3-aastastel või vanematel lastel ja noorukitel kasutada kombinatsioonis interferooniga

alfa-2b. Ravimvormi valik põhineb patsiendi individuaalsetel näitajatel. Ribaviriini ohutust ja

efektiivsust kombinatsioonis teiste interferoonivormidega (st mitte alfa-2b) ei ole neil patsientidel

uuritud.

HCV/HIV-ga koinfitseerunud patsiendid

Patsientidel, kes saavad ravi nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI) koos ribaviriini ja

interferoon alfa-2b kombinatsiooniga, võib esineda suurenenud risk mitokondriaalse toksilisuse,

laktatsidoosi ning maksa dekompensatsiooni tekkeks (vt lõik 4.4). Vt ka vastava antiretroviraalse

ravimi tooteinfot.

Manustamisviis

Ribavirin Teva Pharma B.V. tablette manustatakse suukaudselt iga päev koos toiduga kaheks annuseks

jaotatuna (hommikul ja õhtul).

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

- Rasedus (vt lõigud 4.4, 4.6 ja 5.3). Ribaviriinravi ei tohi alustada enne, kui on saadud

rasedustesti negatiivne vastus vahetult enne ravi algust.

- Imetamine.

- Anamneesis raske südamehaigus eelneva 6 kuu jooksul, sh ebastabiilne või ravile allumatu

südamehaigus (vt lõik 4.4).

- Raske üldhaigusega kurnatud patsiendid.

- Kroonilise neerupuudulikkuse või kreatiniini kliirensiga < 50 ml/min ja/või hemodialüüsil

patsiendid.

- Raske maksakahjustus (Child-Pugh’ klass B või C) või dekompenseeritud maksatsirroos.

- Hemoglobinopaatiad (nt talasseemia, sirprakuline aneemia).

- Peginterferoon alfa-2b ravi on vastunäidustatud HCV/HIV-ga patsientidel, kellel esineb tsirroos

ja Child-Pugh’ skoor on ≥ 6.

Lastel ja noorukitel:

- Olemasolev raske psühhiaatriline haigus, eriti raske depressioon, enesetapumõtted või

enesetapukatse või selle esinemine anamneesis.

Koosmanustamise tõttu peginterferooniga alfa-2b või interferooniga alfa-2b:

- Autoimmuunne hepatiit; või autoimmuunhaigus anamneesis.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Psüühiline seisund ja kesknärvisüsteem (KNS)

Mõnedel patsientidel on Ribavirin Teva Pharma B.V. ja peginterferoon alfa-2b või interferoon alfa-2b

kombinatsioonravi ajal ning isegi pärast ravi katkestamist järgneva üldjuhul 6-kuulise jälgimisperioodi

jooksul esinenud raskeid KNS häireid, eriti depressiooni, enesetapumõtteid ja enesetapukatseid. Laste

ja noorukite puhul, kes saavad Ribavirin Teva Pharma B.V. ja interferoon alfa-2b kombinatsioonravi,

on enesetapumõtetest ja –katsetest ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu teatatud sagedamini kui

täiskasvanute puhul (2,4% vs 1%). Sarnaselt täiskasvanutele esines lastel ja noorukitel teisi

psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid (nt depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus). Alfa-interferoonidega

on täheldatud ka teisi KNS efekte nagu agressiivne käitumine (mõnikord suunatud teiste inimeste

vastu, näiteks mõrvamõtted), bipolaarne häire, mania, segasusseisund ja vaimse seisundi muutused.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida psühhiaatriliste häirete sümptomite tekke suhtes. Selliste sümptomite

ilmnemisel peab raviarst, võttes arvesse nende soovimatute kõrvaltoimete potentsiaalset ohtlikkust,

kaaluma vajadusel ravi muutmist. Kui psühhiaatrilised sümptomid püsivad või süvenevad, või

tuvastatakse enesetapumõtted, on soovitatav Ribavirin Teva Pharma B.V. ja peginterferoon alfa-2b või

interferoon alfa-2b ravi lõpetada ja patsienti jälgida ning vastavalt vajadusele psühhiaatriliselt ravida.

Patsiendid, kellel esineb või on anamneesis raskeid psühhiaatrilisi häireid: Kui osutub vajalikuks

Ribavirin Teva Pharma B.V. ja peginterferoon alfa-2b või interferoon alfa-2b kombinatsioonravi

täiskasvanud patsientidel, kel esineb või on anamneesis raskeid psühhiaatrilis i häireid, tohib seda

alustada ainult pärast psühhiaatrilise häire individualiseeritud diagnoosimist ja ravi. Ribavirin Teva

Pharma B.V. ja interferooni alfa-2b või peginterferooni alfa-2b kasutamine on vastunäidustatud lastel

ja noorukitel, kel esineb või on anamneesis esinenud raskeid psühhiaatrilisi häireid (vt lõik 4.3).

Uimastavaid aineid kasutavad/kuritarvitavad patsiendid:

HCV infektsiooniga patsientidel, kellel samaaegselt esineb uimastavate ainete (alkohol, kanep jne)

kasutamise häire, on alfainterferoon-ravi ajal suurem risk psühhiaatriliste häirete tekkeks või juba

olemasolevate psühhiaatriliste häirete süvenemiseks. Kui neil patsientidel peetakse alfainterferoonravi

vajalikuks, tuleb kaasuvate psühhiaatriliste haiguste olemasolu ja teiste uimastavate ainete

kasutamise potentsiaali enne ravi alustamist hoolikalt hinnata ja sellega küllaldasel määral tegeleda.

Vajadusel tuleb kaaluda interdistsiplinaarse lähenemise kasutamist, sealhulgas vaimse tervise

spetsialisti või sõltuvushäirete spetsialisti kaasamist patsiendi hindamisel, ravimisel ja jälgimisel.

Patsiente peab ravi ajal ja ka pärast ravi lõppu tähelepanelikult jälgima. Psühhiaatriliste häirete ja

uimastavate ainete kasutamise taastekkel või tekkel on soovitatav varane sekkumine.

Kasvamine ja areng (lapsed ja noorukid)

Interferooni (standard ja pegüleeritud)/ribaviriini kombinatsioonravi kuuri jooksul 3 kuni 17-aastastel

patsientidel, mis kestis kuni 48 nädalat, olid sagedased kaalukaotus ja kasvu pärssumine.

Olemasolevad pikaajalised andmed laste kohta, keda raviti pegüleeritud interferooni ja ribaviriini

kombinatsioonraviga, viitavad olulisele kasvupeetusele. Kolmekümne kahel protsendil (30/94)

uuritavatest oli > 15-protsentiiline langus vanuserühma pikkuse protsentiilis 5 aastat pärast ravi

lõpetamist (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Olemasolevad pikemaajalised andmed laste kohta, keda raviti standard-interferoon/ribaviriin

kombinatsioonraviga, viitavad samuti olulisele kasvupeetusele (> 15-protsentiilne langus pikkuse

protsentiilis võrreldes ravieelsega) 21% lastest (n = 20), vaatamata sellele, et ravist oli möödunud

enam kui 5 aastat. 10 kuni 12 aastat pärast ravi lõppu oli nendest lastest 14 saavutanud lõpliku

täiskasvanuea kehapikkuse ning 12 lapsel täheldati jätkuvalt kasvupeetust > 15 protsentiili.

Kasu/riski hindamine lastel iga juhtumi puhul eraldi:

Ravist oodatavat kasu tuleb hoolikalt hinnata kliinilistes uuringutes lastel ja noorukitel täheldatud

ohutusalaste andmete suhtes (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

- On tähtis arvestada, et kombinatsioonravi on põhjustanud kasvu pärssimist, mistõttu mõne

patsiendi pikkus jäi lühemaks.

- Seda riski hinnates tuleb arvestada lapse haiguse iseloomuga, nt haiguse progresseerumise

märkidega (märkimisväärne fibroos), komorbiidsustega, mis võivad negatiivselt mõjutada

haiguse progresseerumist (nt kaasnev HIV infektsioon), ja samuti ravivastuse prognostilisi

faktoreid (HCV genotüüpi ja viiruse hulka).

Kui vähegi võimalik, tuleks last ravida pärast puberteediea kasvuspurti, et vähendada kasvu

pidurdumise riski. Kuigi andmeid on piiratult, ei leitud 5 aastat kestnud vaatlevas jätku-uuringus

tõendeid pikaajaliste mõjude kohta sugulisele küpsemisele.

Vastavalt kliiniliste uuringute tulemustele ei ole ribaviriini kasutamine monoteraapiana efektiivne ja

ribaviriini üksi ei kasutata. Kombinatsioonravi ohutus ja efektiivsus on tõestatud ainult ribaviriini

kasutamisel koos peginterferoon alfa-2b või interferoon alfa-2b süstelahusega.

Kroonilise hepatiit C valitud uuringutes tehti kõigile patsientidele enne uuringusse lülitamist

maksabiopsia, kuid teatud juhtudel (st patsiendid genotüübiga 2 ja 3) võib ravi olla õigustatud ka ilma

histoloogilise kinnituseta. Kehtivate ravijuhiste alusel tuleb otsustada, kas maksabiopsia on enne ravi

alustamist vajalik.

Hemolüüs

Kliinilistes uuringutes oli hemoglobiini taseme vähenemine < 10 g/dl jälgitav kuni 14% täiskasvanutel

ja 7% lastel ja noorukitel, keda raviti ribaviriini ja peginterferoon alfa-2b või interferoon alfa-2b

kombinatsiooniga. Kuigi ribaviriin ei oma otsest toimet kardiovaskulaarsüsteemile, võib ribaviriinist

tingitud aneemia kutsuda esile südame funktsiooni halvenemise või koronaarhaiguse sümptomite

süvenemise või mõlemat. Seega tuleb ribaviriini manustada ettevaatusega neile patsientidele, kellel on

olemasolev südamehaigus (vt lõik 4.3). Südame seisundit tuleb hinnata enne ravi algust ja jälgida

kliiniliselt ravi jooksul; kui ilmneb mingi halvenemine tuleb ravi lõpetada (vt lõik 4.2).

Südame-veresoonkond

Südame paispuudulikkuse, müokardiinfarkti ja/või eelnevalt esinenud või praegu esinevate südame

rütmihäiretega täiskasvanud patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Olemasoleva südamehaigusega

patsientide puhul on soovitatav teha enne ravi ja ravi ajal elektrokardiogramme. Kardiaalsed arütmiad

(eelkõige supraventrikulaarsed) alluvad tavaliselt harilikule ravile, kuid võivad nõuda ka ribaviriinravi

katkestamist. Puuduvad andmed südamehaiguse anamneesiga laste ja noorukite kohta.

Äge ülitundlikkus

Ägeda ülitundlikkusreaktsiooni ilmnemisel (nt urtikaaria, angioödeem, bronhospasm, anafülaksia)

tuleb Ribavirin Teva Pharma B.V. manustamine otsekohe lõpetada ja rakendada vastavat ravi.

Ajutised lööbed ei vaja ravi katkestamist.

Silma muutused

Ribaviriini kasutatakse kombinatsioonravis koos alfa-interferoonidega. Harvadel juhtudel on teatatud

kombinatsioonravi korral koos alfa-interferoonidega retinopaatiast, sh võrkkesta veritsusest, reetina

eksudaatidest, papillödeemist, optilisest neuropaatiast ja võrkkesta arteri või veeni oklusioonist, mis

võib viia nägemise kadumiseni. Kõikidel patsientidel tuleb enne ravi algust teostada silmauuring.

Kõikidele patsientidele, kes kaebavad nägemise vähenemise või kadumise üle tuleb teha kiire ja täielik

silmauuring. Patsientidel, kellel on eelnevalt oftalmoloogilis i häireid (nt diabeetiline või

hüpertensiivne retinopaatia) peab kombinatsioonravi ajal alfa-interferoonidega läbi viima perioodilisi

oftalmoloogilisi uuringuid. Kombinatsioonravi alfa-interferoonidega tuleb katkestada patsientidel,

kellel tekivad uued oftalmoloogilised häired või nende halvenemine.

Maksafunktsioon

Kõiki patsiente, kellel ravi ajal tekib märkimisväärseid maksafunktsiooni muutusi, tuleb hoolikalt

jälgida. Ravi tuleb lõpetada patsientidel, kellel tekib koagulatsioonimarkerite prolongatsioon, mis võib

viidata maksa dekompensatsioonile.

Võimalik immunosupressiooni süvenemine

Kirjanduse andmetel on pantsütopeenia (erütrotsüütide, neutrofiilide ja trombotsüütide arvu

märkimisväärne vähenemine) ja luuüdi supressioon tekkinud 3...7 10 nädala jooksul pärast

peginterferooni ja ribaviriini manustamist koos asatiopriiniga. Müelotoksilisus oli pöörduv 4...6 nädala

jooksul pärast HCV-vastase ravi ja asatiopriini samaaegse kasutamise lõpetamist ning ei kordunud

kummagi ravi taasalustamisel üksinda (vt lõik 4.5).

Laste ja noorukite täiendav spetsiifiline jälgimine kilpnäärme funktsiooni suhtes

Ligikaudu 12 kuni 21%-l ribaviriini ja interferooniga alfa-2b (pegüleeritud ja mittepegüleeritud)

ravitud lastest tekkis kilpnääret stimuleeriva hormooni (TSH) taseme tõus. Ligikaudu 4%-l lastest

esines TSH taseme mööduv langus alla normaalse taseme piiri. Enne ravi alustamist interferooniga

alfa-2b peab TSH tase olema määratud ja mistahes kõrvalekallet kilpnäärme normaalses talitluses

tuleb konventsionaalselt ravida. Interferoon alfa-2b (pegüleeritud ja mittepegüleeritud) raviga tohib

alustada siis, kui TSH normaalne tase on ravimitega kontrollitav. Ribaviriini ja interferoon alfa-2b ravi

ajal ning ribaviriini ja peginterferoon alfa-2b ravi ajal on täheldatud kilpnäärme funktsioonihäireid.

Kui kilpnäärme talitluses on avastatud häireid, tuleb patsiendi kilpnääret uurida ja kliiniliselt sobivalt

ravida. Lapsi ja noorukeid tuleb kilpnäärme funktsiooni osas iga 3 kuu järel uurida (nt TSH).

HCV/HIV koinfektsioon

Mitokondriaalne toksilisus ja laktatsidoos: HIV-positiivseid HCV-ga koinfitseerunud isikuid, kes

saavad nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (NRTI) ravi (eriti ddI ja d4T), tuleb

interferooniga alfa-2b ja ribaviriiniga ravida erilise ettevaatusega. NRTI-režiimil olevate HIVpositiivsete

populatsiooni peavad arstid ribaviriini manustamise korral tähelepanelikult jälgima

mitokondriaalse toksilisuse markerite ja laktatsidoosi suhtes. Täpsemalt:

- Ribavirin Teva Pharma B.V. ja didanosiini ei ole soovitatav koos manustada mitokondriaalse

toksilisuse ohu tõttu (vt lõik 4.5).

- hoiduda tuleks Ribavirin Teva Pharma B.V. manustamisest koos stavudiiniga, et vältida

mitokondriaalse toksilisuse ohu kattumist.

Maksa dekompensatsioon laialdase tsirroosiga HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel:

Koinfitseerunud patsiendid, kellel on kaugelearenenud maksatsirroos ning kes saavad kõrgaktiivset

retroviiruste vastast ravi (HAART), võib esineda suurenenud risk maksa dekompensatsiooni tekkeks ja

surmaks. Ainult alfa-interferooni või kombineerituna ribaviriini lisamine nende patsientide raviskeemi

võib seda riski suurendada. Teised faktorid, mida koinfitseerunud patsientidel võib seostada

kõrgenenud riskiga maksa dekompensatsiooni tekkeks, on ravi didanosiiniga ja bilirubiini

kontsentratsiooni tõus seerumis.

Koinfitseerunud patsiente, kes saavad nii antiretroviraalset (ARV) kui ka hepatiidivastast ravi, tuleb

hoolikalt jälgida, hinnates ravi käigus nende Child-Pugh’ skoori. Patsientidel, kellel tekib maksa

dekompensatsioon, tuleb hepatiidivastane ravi koheselt katkestada ning antiretroviraalne ravi ümber

hinnata.

Hematoloogilised kõrvalekalded HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel:

HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel, kes saavad ravi peginterferooniga alfa-2b/ribaviriiniga ning

kõrgaktiivset retroviiruste vastast ravi (HAART), võib esineda suurenenud risk hematoloogiliste

kõrvalekallete (nagu neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia) tekkeks võrreldes ainult HCV-ga

infitseerunud patsientidega. Kuigi enamus neist kõrvalekalletest taanduvad annuse vähendamise

järgselt, tuleb sellel patsientide rühmal hematoloogilis i parameetreid hoolikalt jälgida (vt lõik 4.2 ja

allpool „Laboratoorsed uuringud” ning lõik 4.8). Patsientidel, keda ravitakse ribaviriini ja

zidovudiiniga, esineb suurenenud risk aneemia tekkeks; seetõttu ei ole ribaviriini kasutamine koos

zidovudiiniga soovitatav (vt lõik 4.5).

Patsiendid madala CD4-rakkude arvuga:

HCV/HIV koinfitseerunud patsientide puhul on efektiivuse ja ohutuse andmed piiratud (N = 25)

selliste isikute kohta, kelle CD4-rakkude arv on vähem kui 200 rakku/μl. Seetõttu tuleb madala CD4-

rakkude arvuga patsiente ravida ettevaatusega.

Kui samaaegselt HCV raviga kasutatakse ka antiretroviraalseid ravimeid, vaadake palun

lisainformatsiooni igale ravimile omase spetsiifilise toksilisuse kohta vastava ravimi omaduste

kokkuvõttest, et vältida toksilisuse kattumist ribaviriiniga ja peginterferooniga alfa-2b.

Hamba ja hambajuureümbrise kahjustused

Patsientidel, kes on saanud ribaviriini ja peginterferoon alfa-2b või interferoon alfa-2b

kombinatsioonravi, on esinenud hamba ja hambajuureümbrise kahjustusi, mis võivad viia hammaste

väljalangemiseni. Lisaks võib ribaviriini ja peginterferoon alfa-2b või interferoon alfa-2b pikaajalise

kombinatsioonravi ajal esinev suukuivus mõjuda kahjustavalt hammastele ja suu limaskestale.

Patsiendid peavad oma hambaid hoolikalt harjama kaks korda päevas ning käima regulaarselt

hambaarsti juures kontrollis. Lisaks võib mõningatel patsientidel esineda oksendamist. Juhul, kui

selline reaktsioon tekib, tuleb patsiente teavitada vajadusest loputada pärast oksendamist hoolikalt

suud.

Laboratoorsed uuringud

Enne ravi alustamist tuleb kõigil patsientidel teha vere kliiniline ja biokeemiline uuring (täielik ja

diferentseeritud verepilt, trombotsüütide arv, elektrolüüdid, seerumi kreatiniin, maksafunktsiooni

uuringud, kusihape). Enne ribaviriinravi alustamist peaksid tulemused mahtuma järgmistesse

piiridesse:

Hemoglobiin Täiskasvanud: ≥ 12 g/dl (naistel); ≥ 13 g/dl (meestel)

Lapsed ja noorukid: ≥ 11 g/dl (naistel); ≥ 12 g/dl (meestel)

Trombotsüüdid ≥ 100000/mm3

Neutrofiilide arv ≥ 1500/mm3

Laboratoorseid uuringuid peab tegema 2. ja 4. ravinädalal ning edaspidi perioodiliselt vastavalt

kliinilisele vajadusele. Ravi jooksul peab perioodiliselt määrama HCV-RNA taset (vt lõik 4.2).

Fertiilses eas naissoost patsiendid

Naissoost patsiendid peavad tegema igakuiselt rasedusteste kogu ravi jooksul ja 4 kuud pärast ravi

lõppu. Meessoost patsientide naispartnerid peavad tegema igakuiselt rasedusteste kogu ravi jooksul ja

7 kuud pärast ravi lõppu (vt lõik 4.6).

Ribaviriini manustamisel võib hemolüüsi tõttu kusihappe tase tõusta; seetõttu tuleb sellise

soodumusega patsiente hoolikalt jälgida podagra tekke võimaluse suhtes.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Tulemused in vitro uuringutest inimese ja roti maksa mikrosoomide preparaatidega on näidanud, et

ribaviriin ei metaboliseeru tsütokroom P450 ensüümide kaudu. Ribaviriin ei inhibeeri tsütokroom

P450 ensüüme. Vastavalt toksilisuse uuringutele ei indutseeri ribaviriin maksa ensüüme. Seetõttu on

P450 ensüümidega seotud koostoimete risk minimaalne.

Ribaviriin võib inosiinmonofosfaatdihüdrogenaasi inhibeeriva toime tõttu mõjutada asatriopiini

metabolismi. See võib viia 6-metüül-tioinosiinmonofosfaadi (6-MTIMP) kuhjumiseni, mida

seostatakse müelotoksilisusega asatriopiiniga ravitud patsientidel. Pegüleeritud alfa-interferoonide ja

ribaviriini samaaegset kasutamist koos asatriopiiniga tuleks vältida. Üksikjuhtudel, kui ribaviriini ja

asatriopiini koosmanustamisest saadav kasu kaalub üles potentsiaalse riski, on samaaegsel asatripoiini

kasutamisel soovitatav hoolikas hematoloogiline jälgimine, avastamaks müelotoksilisuse sümptomeid,

mille korral tuleb ravi nende ravimitega lõpetada (vt lõik 4.4).

Ribaviriini ja teiste ravimitega, v.a peginterferoon alfa-2b, interferoon alfa-2b ja antatsiidid, ei ole läbi

viidud koostoimete uuringuid.

Interferoon alfa-2b

Mitmeannuselistes farmakokineetilistes uuringutes ei ole täheldatud ribaviriini ja peginterferoon alfa-

2b või interferoon alfa-2b vahelisi farmakokineetilisi koostoimeid.

Antatsiidid

600 mg ribaviriini biosaadavus vähenes samaaegsel manustamisel antatsiidiga, mis sisaldab

magneesiumi, alumiiniumi ja simetikooni; AUCt f vähenes 14%. On võimalik, et vähenenud

biosaadavus selles uuringus oli tingitud ribaviriini aeglustunud transpordist või pH muutusest. Antud

koostoime ei oma kliinilist tähendust.

Nukleosiidide analoogid

Nukleosiidide analoogide kasutamine üksi või kombinatsioonis teiste nukleosiididega on põhjustanud

laktatsidoosi teket. Farmakoloogiliselt suurendab ribaviriin in vitro puriini nukleosiidide

fosforüleeritud metaboliitide hulka. Nimetatud aktiivsus võib potentseerida puriini nukleosiidide

analoogide (nt didanosiin või abakaviir) poolt indutseeritud laktatsidoosi tekke riski. Ribaviriini

manustamine koos didanosiiniga ei ole soovitatav. On esinenud teateid mitokondriaalse toksilisuse

tekkest, eriti laktatsidoosist ja pankreatiidist, mis on mõningatel juhtudel osutunud fataalseks (vt

lõik 4.4).

Aneemia ägenemisest ribaviriini tõttu on teatatud, kui zidovudiini on kasutatud HIV raviskeemis,

kuigi täpne mehhanism on välja selgitamata. Ribaviriini kasutamine koos zidovudiiniga ei ole

soovitatav suurenenud aneemia riski tõttu (vt lõik 4.4). Tuleb kaaluda zidovudiini asendamist juba

välja töötatud antiretroviraalse kombinatsioonravi (ART) skeemis. See on eriti oluline neil

patsientidel, kellel on teadaolevalt anamneesis zidovudiini poolt põhjustatud aneemiat.

Pika poolväärtusaja tõttu võivad kõik võimalikud koostoimed püsida kuni 2 kuud (5 ribaviriini

poolväärtusaega) pärast ribaviriinravi lõppu (vt lõik 5.2).

Puuduvad andmed ribaviriini koostoimete kohta mitte-nukleosiidsete pöördtranskriptaasi inhibiitorite

või proteaasi inhibiitoritega.

Kirjanduses on avaldatud vastukäivat informatsiooni abakaviiri ja ribaviriini koosmanustamise kohta.

Mõnede andmete kohaselt on HIV/HCV koinfektsiooniga patsientidel, kes saavad abakaviiri

sisaldavat retroviirusevastast ravi, risk väiksemaks ravivastuseks pegüleeritud interferooni/ribaviriini

ravile. Mõlema ravimi koosmanustamisel tuleb rakendada ettevaatust.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Naissoost patsiendid: Ribavirin Teva Pharma B.V. ei tohi kasutada rasedatel naistel (vt lõigud 4.3, 4.4

ja 5.3). Erilise hoolega tuleb vältida naissoost patsientide rasestumist. Ribaviriinravi ei tohi alustada

enne, kui vahetult enne ravi algust tehtud rasedustesti tulemus on negatiivne. Fertiilses eas naised

peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi jooksul ja 4 kuud pärast ravi lõpetamist; sellel

ajal tuleb igakuiselt teha rasedustest (vt lõik 4.4). Kui rasestumine toimub ravi ajal või 4 kuu jooksul

pärast ravi lõppu, tuleb patsienti teavitada ribaviriini märkimisväärsest teratogeensuse riskist lootele.

Meessoost patsiendid ja nende naissoost partnerid: Erilise hoolega tuleb vältida Ribavirin Teva

Pharma B.V. võtvate meessoost patsientide partnerite rasestumist (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.3). Ribaviriin

akumuleerub rakusiseselt ja elimineerub organismist väga aeglaselt. Ei ole teada, kas spermas sisalduv

ribaviriin avaldab potentsiaalset teratogeenset või genotoksilist toimet inimese embrüole/lootele. Kuigi

andmed umbes 300 prospektiivselt jälgitud raseduse juhtude kohta, kus tulevane isa oli saanud

ribaviriini, ei ole näidanud väärarengute tekkeriski suurenemist üldpopulatsiooniga võrreldes ega ka

mingi spetsiifilise väärarengu esinemist, peavad kas meespatsiendid või nende fertiilses eas

naispartnerid kasutama efektiivset kontratseptsiooni kogu ravi jooksul ja 7 kuud pärast ravi lõppu.

Meestel, kelle partnerid on rasedad, tuleb soovitada kondoomi kasutamist, et viia miinimumini tuppe

sattuda võiva ribaviriini hulk.

Rasedus

Ribavirin Teva Pharma B.V. kasutamine raseduse ajal on vastunäidustatud.

Imetamine

Ei ole teada, kas ribaviriin eritub inimese rinnapiima. Võimalike kõrvaltoimete tõttu rinnapiimatoidul

olevale lapsele tuleb rinnaga toitmine enne ravi alustamist lõpetada.

Fertiilsus

Prekliinilised andmed:

- Fertiilsus: Loomkatsetes on ribaviriin põhjustanud pöörduvat toimet spermatogeneesile (vt

lõik 5.3).

- Teratogeensus: Ribaviriini märkimisväärne teratogeenne ja/või embrüotoksiline potentsiaal on

tõestatud kõigil loomaliikidel, kellel on vastavaid uuringuid läbi viidud, esinedes juba nii

madalate annuste juures nagu 1/20 inimesele soovitatavast annusest (vt lõik 5.3).

- Genotoksilisus: Ribaviriin on genotoksiline (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ribavirin Teva Pharma B.V. ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise

võimele, kombinatsioonis peginterferooniga alfa-2b või interferooniga alfa-2b võib toime siiski

esineda. Seega tuleb patsientidel, kes tunnevad ravi ajal väsimust, unisust või segasust, soovitada

vältida autojuhtimist ja töötamist masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Täiskasvanud patsiendid:

Ribaviriini ohutust on hinnatud nelja kliinilise uuringu andmete põhjal eelnevalt interferooniga

ravimata patsientidel: kahes uuringus kasutati ribaviriini kombinatsioonis interferooniga alfa-2b, kahes

uuringus peginterferooniga alfa-2b.

Interferoonravi järgselt retsidiveerunud patsiendid, keda ravitakse interferoon alfa-2b ja ribaviriini

kombinatsioonraviga või keda ravitakse lühemat aega, kogevad tõenäoliselt vähem kõrvaltoimeid kui

järgnevalt kirjeldatud.

Kõrvaltoimed, mis on loetletud tabelis 4 põhinevad kogemustele kliinilistest uuringutest täiskasvanud

varem ravi mittesaanud patsientidel, keda raviti 1 aasta jooksul ning turustamisjärgsest kasutamisest.

Teatud hulk kõrvaltoimeid, mida üldiselt omistatakse interferoonravile, kuid millest on teatatud seoses

hepatiit C raviga (kombinatsioonis ribaviriiniga) on samuti viiteks loetletud tabelis 4. Lisaks vaadake

peginterferoon alfa-2b ja interferoon alfa-2b ravimi omaduste kokkuvõtteid, et leida kõrvaltoimeid,

mida võidakse omistada interferooni monoteraapiale. Organsüsteemi klasside piires on kõrvaltoimed

loetletud esinemissageduste pealkirjade alla, kasutades järgmiseid kategooriaid: väga sage (≥1/10);

sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv

<1/10000); teadmata. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise

järjekorras.

Tabel 4 Kõrvaltoimed, millest on teatatud kliiniliste uuringute ajal või ribaviriini turustamisjärgsel

kasutamisel koos pegüleeritud interferooniga alfa-2b või interferooniga alfa-2b

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage: Viirusinfektsioon, farüngiit

Sage: Bakteriaalne infektsioon (sh sepsis), seeninfektsioon, gripp,

hingamisteede infektsioon, bronhiit, herpes simplex, sinusiit,

keskkõrvapõletik, riniit, kuseteede infektsioon

Aeg-ajalt: Süstekoha infektsioon, alumiste hingamisteede infektsioon

Harv: Pneumoonia*

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata

kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Sage: Täpsustamata kasvaja

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: Aneemia, neutropeenia

Sage: Hemolüütiline aneemia, leukopeenia, trombotsütopeenia,

lümfadenopaatia, lümfopeenia

Väga harv: Aplastiline aneemia*

Teadmata: Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia, idiopaatiline

trombotsütopeeniline purpur, trombootiline

trombotsütopeeniline purpur

Immuunsüsteemi häired

Aeg-ajalt: Ülitundlikkus ravimi suhtes

Harv: Sarkoidoos*, reumatoidartriit (uus või süvenenud)

Teadmata: Vogt-Koyanagi-Harada sündroom, süsteemne

erütematoosne luupus, vaskuliit, ägedad

ülitundlikkusreaktsioonid sh urtikaaria, angioödeem,

bronhokonstriktsioon, anafülaksia

Endokriinsüsteemi häired

Sage: Hüpotüreoidism, hüpertüreoidism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: Isutus

Sage: Hüperglükeemia, hüperurikeemia, hüpokaltseemia,

dehüdratsioon, suurenenud söögiisu

Aeg-ajalt: Suhkurtõbi, hüpertriglütserideemia*

Psühhiaatrilised häired

Väga sage: Depressioon, ärevus, emotsionaalne labiilsus, unetus

Sage: Suitsiidimõtted, psühhoos, agressiivne käitumine, segasus,

agitatsioon, viha, meeleolu muutus, ebanormaalne

käitumine, närvilisus, unehäire, libiido langus, apaatia,

ebanormaalsed unenäod, nutmine

Aeg-ajalt: Enesetapukatsed, paanikahoog, hallutsinatsioon

Harv: Bipolaarne häire*

Väga harv: Enesetapp*

Teadmata: Mõrvamõtted*, mania*, muutused vaimses tervises

Närvisüsteemi häired

Väga sage: Peavalu, pearinglus, suukuivus, halvenenud

keskendumisvõime

Sage: Amneesia, mälu kahjustus, minestus, migreen, ataksia,

paresteesia, düsfoonia, maitsetundlikkuse kadu,

hüpoesteesia, hüperesteesia, hüpertoonia, unisus, tähelepanu

häire, treemor, düsgeusia

Aeg-ajalt: Neuropaatia, perifeerne neuropaatia

Harv: Krambid (konvulsioon)*

Väga harv: Tserebrovaskulaarne verejooks*, tserebrovaskulaarne

isheemia*, entsefalopaatia*, polüneuropaatia*

Teadmata: Näo halvatus, mononeuropaatiad

Silma kahjustused

Sage: Nägemise kahjustus, hägune nägemine, konjunktiviit, silma

ärritus, silma valu, ebanormaalne nägemine, pisarakanali

häire, kuiv silm

Harv: Võrkkesta verejooksud*, retinopaatiad (sh makulaarne

ödeem)*, võrkkesta arteri oklusioon*, võrkkesta veeni

oklusioon*, optiline neuriit*, papillödeem*,

nägemisteravuse või nägemisvälja kadu*, võrkkesta

eksudaadid*

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage: Vertiigo, kuulmise kahjustus/kadu, tinnitus, kõrvavalu

Südame häired

Sage: Palpitatsioon, tahhükardia

Aeg-ajalt: Müokardi infarkt

Harv: Kardiomüopaatia*, südame rütmihäire*

Väga harv: Südame isheemia*

Teadmata: Perikardi efusioon*, perikardiit*

Vaskulaarsed häired

Sage: Hüpotensioon, hüpertensioon, õhetus

Harv: Vaskuliit

Väga harv: Perifeerne isheemia*

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Väga sage: Düspnoe, köhimine

Sage: Ninaverejooks, respiratoorne häire, hingamisteede turse,

siinuste turse, ninakinnisus, rinorröa, suurenenud

sekretsioon ülemistes hingamisteedes, neelu- ja

kõripiirkonna valu, mitteproduktiivne köha

Väga harv: Kopsuinfiltraadid*, pneumoniit*, interstitsiaalne

pneumoniit*

Seedetrakti häired

Väga sage: Kõhulahtisus, oksendamine, iiveldus, kõhuvalu

Sage: Haavandiline stomatiit, stomatiit, haavandid suus, koliit,

valu paremal ülakõhus, düspepsia, gastroösofageaalne

refluks*, glossiit, keiliit, pingetunne kõhus, igemete veritsus,

gingiviit, vedel väljaheide, hamba kahjustus, kõhukinnisus,

kõhupuhitus

Aeg-ajalt: Pankreatiit, valu suus

Harv: Isheemiline koliit

Väga harv: Haavandiline koliit*

Teadmata: Periodondi häire, hamba häire

Maksa ja sapiteede häired

Sage: Hepatomegaalia, ikterus, hüperbilirubineemia*

Väga harv: Hepatotoksilisus (sh letaalsed juhud)*

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: Alopeetsia, kihelus, nahakuivus, lööve

Sage: Psoriaas, psoriaasi süvenemine, ekseem,

valgustundlikkusreaktsioon, makulopapuloosne lööve,

erütematoosne lööve, öine higistamine, hüperhidroos,

dermatiit, akne, furunkul, erüteem, urtikaaria,

nahakahjustus, verevalum, suurenenud higistamine,

ebanormaalne juuste tekstuur, küüne kahjustus*

Harv: Naha sarkoidoos

Väga harv: Stevens-Johnsoni sündroom*, toksiline epidermise

nekrolüüs*, multiformne erüteem*

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage: Artralgia, müalgia, lihas-skeleti valu

Sage: Artriit, seljavalu, lihasspasmid, valu jäsemes

Aeg-ajalt: Luuvalu, lihasnõrkus

Harv: Rabdomüolüüs*, müosiit*

Neerude ja kuseteede häired

Sage: Sagenenud urineerimine, polüuuria, muutused uriinis

Harv: Neerupuudulikkus, neerufunktsiooni puudulikkus*

Väga harv: Nefrootiline sündroom*

Reproduktiivse süsteemi ja

rinnanäärme häired

Sage: Naistel: amenorröa, menorraagia, menstruatsioonihäire,

düsmenorröa, valu rinnus, munasarjade kahjustus, tupe

kahjustus. Meestel: impotentsus, prostatiit, erektsioonihäire,

Seksuaalfunktsiooni häire (täpsustamata)*

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Väga sage: Süstekoha põletik, süstekoha reaktsioon, väsimus,

külmavärinad, püreksia, gripitaoline haigus, asteenia,

ärrituvus

Sage: Valu rinnus, ebamugavustunne rinnus, perifeerne ödeem,

halb enesetunne, valu süstekohal, enesetunde muutused,

janu

Aeg-ajalt: Näo ödeem

Harv: Süstekoha nekroos

Uuringud

Väga sage: Kehakaalu langus

Sage: Kahin südames

* Kuna ribaviriini kirjutatakse alati välja koos alfa interferooni sisaldava ravimiga ja nimetatud kõrvaltoimed, sh need, mis

peegeldavad turustamisjärgset kogemust, ei luba täpset esinemissageduse mõõtmist, on ülaltoodud esinemissagedused saadud

kliinilistest uuringutest, kus ribaviriini kasutati kombinatsioonis interferoon alfa-2b-ga (pegüleeritud või mittepegüleeritud).

Hemoglobiini kontsentratsiooni vähenemist > 4 g/dl võrra täheldati 30%-l patsientidest, keda raviti

ribaviriini ja peginterferooniga alfa-2b ja 37%-l patsientidest, keda raviti ribaviriini ja interferooniga

alfa-2b. Hemoglobiini sisaldus langes allapoole 10 g/dl 14%-l täiskasvanud patsientidest ja 7%-l

lastest ja noorukitest, keda raviti ribaviriiniga kombinatsioonis kas peginterferooniga alfa-2b või

interferooniga alfa-2b.

Enamik aneemia, neutropeenia ja trombotsütopeenia juhte olid kerged (WHO 1. või 2. järk).

Patsientidel, keda raviti Ribavirin Teva Pharma B.V. ja peginterferoon alfa-2b kombinatsiooniga olid

mõned raskemad neutropeenia juhud (WHO 3. järk: 39 juhtu 186-st [21%]; ja WHO 4. järk: 13 juhtu

186-st [7%]); WHO 3. järgu leukopeeniast teatati selles ravirühmas 7%.

Hemolüüsist tingitud kusihappe taseme ja kaudse bilirubiini väärtuste suurenemine esines mõnedel

patsientidel, keda raviti Ribavirin Teva Pharma B.V. ja peginterferoon alfa-2b või interferoon alfa-2b

kombinatsiooniga, kuid näitajad normaliseerusid 4 nädala jooksul pärast ravi lõppu.

Kombinatsioonravi saanud eelnevalt kõrgenenud kusihappe tasemega patsientidest ilmnes kliiniline

podagra väga vähestel juhtudel, kuid ükski neist ei vajanud ravi modifitseerimist ega ravi lõpetamist

kliinilises uuringus.

HCV/HIV koinfitseerunud patsiendid:

HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel, kes said ribaviriini kombinatsioonis peginterferooniga alfa-2b,

täheldati uuringutes esinemissagedusega > 5% teiste kõrvaltoimetena (toimed, mida ei täheldatud

monoinfitseeritud patsientide puhul) järgmisi toimeid: suu kandidoos (14%), omandatud lipodüstroofia

(13%), CD4 lümfotsüütide arvu langus (8%), söögiisu langus (8%), gammaglutamüültransferaasi

sisalduse tõus (9%), seljavalu (5%), vere amülaasi sisalduse tõus (6%), vere piimhappe sisalduse tõus

(5%), tsütolüütiline hepatiit (6%), lipaasi sisalduse tõus (6%) ja jäsemevalu (6%).

Mitokondriaalne toksilisus:

HIV-positiivsetel HCV-ga koinfitseerunud patsientidel, kes on NRTI-režiimil ning saavad lisaks

ribaviriini, on täheldatud mitokondriaalset toksilisust ja laktatsidoosi (vt lõik 4.4).

Laboratoorsed näitajad HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel:

Kuigi hematoloogilised toksilisused, nagu neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia, ilmnesid

sagedamini HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel, taandus enamus neist annuse modifitseerimise

järgselt ning ravi enneaegne katkestamine oli vajalik harva (vt lõik 4.4). Hematoloogilis i

kõrvalekaldeid esines sagedamini patsientidel, kes said ribaviriini kombinatsioonis peginterferooniga

alfa-2b võrreldes patsientidega, kes said ribaviriini kombinatsioonis interferooniga alfa-2b. Uuringus 1

(vt lõik 5.1) täheldati neutrofiilide absoluutarvu langust madalamale kui 500 rakku/mm3 4%-l (8/194)

patsientidest ning vereliistakute arvu langust madalamale kui 50000/mm3 4%-l (8/194) patsientidest,

kes said ribaviriini kombinatsioonis peginterferooniga alfa-2b. Aneemiast (hemoglobiini < 9,4 g/dl)

teatati 12%-l (23/194) patsientidest, kes said ribaviriini kombinatsioonis peginterferooniga alfa-2b.

CD4 lümfotsüütide arvu langus:

Ribaviriini ja peginterferoon alfa-2b kombinatsioonravi seostati CD4+ rakkude absoluutarvu

vähenemisega esimese 4 nädala jooksul ilma CD4+ rakkude protsentuaalse vähenemiseta. CD4+

rakkude hulga langus oli pöörduv annuse vähendamise või ravi katkestamise järgselt. Ribaviriini

kasutamine kombinatsioonis peginterferooniga alfa-2b ei avaldanud negatiivset mõju HIV-vireemia

seisundi kontrollile ravi käigus või ravi järgselt. Koinfitseerunud patsientide kohta, kelle CD4+

rakkude arv on < 200/μl, on ohutuse andmed piiratud (N = 25) (vt lõik 4.4).

Kui samaaegselt HCV raviga kasutatakse ka antiretroviraalseid ravimeid, vaadake palun

lisainformatsiooni igale ravimile omase spetsiifilise toksilisuse kohta vastavast ravimi omaduste

kokkuvõttest, et vältida toksilisuse kattumist Ribavirin Teva Pharma B.V.’ga kombinatsioonis

peginterferooniga alfa-2b.

Lapsed:

Kombinatsioonis peginterferooniga alfa-2b

Kliinilises uuringus 107 lapse- ja noorukieas patsiendil (vanuses 3 kuni 17 aastat), keda raviti

peginterferoon alfa-2b ja ribaviriini kombinatsioonraviga, oli 25%-l patsientidest vajalik annust

kohandada, kõige sagedamini aneemia, neutropeenia ja kaalukaotuse tõttu. Üldiselt oli kõrvaltoimete

profiil lastel ja noorukitel sarnane täiskasvanutel täheldatuga, kuigi lastele spetsiifilise mööndusega

kasvu pärssimise osas. Kuni 48 nädalat kestnud pegüleeritud interferooni alfa-2b ja ribaviriini

kombinatsioonravi jooksul täheldati kasvu pärssumist, mistõttu mõne patsiendi pikkus jäi lühemaks (vt

lõik 4.4). Ravi jooksul esines väga sageli kaalukaotust ja kasvu pärssumist (ravi lõpus oli ravieelsega

võrreldes keskmine kehakaalu ja pikkuskasvu protsentiili vähenemine vastavalt 15 protsentiili ja

8 protsentiili) ja kasvukiiruse pärssumist (< 3. protsentiil 70%-l patsientidest).

24-nädalase ravijärgse jälgimisperioodi lõpuks olid keskmised kehakaalu ja pikkuse protsentiilsed

langused esialgsega võrreldes vastavalt 3 protsentiili ja 7 protsentiili ja 20%-l lastest jätkus kasvu

langus (kasvukiirus < 3. protsentiili). 107-st lapsest üheksakümmend neli võttis osa 5 aastat kestnud

pikaajalisest jätku-uuringust. Mõjud kasvule olid väiksemad nendel lastel, kes said ravi 24 nädalat

48 asemel. Ravieelsest ajast kuni pikaajalise jälgimisperioodi lõpuni vähenes vanuserühma pikkuse

protsentiil 24 või 48 nädalat ravitud lastel vastavalt 1,3 ja 9,0 protsentiili. 24 nädalat ravitud lastest

kahekümne neljal protsendil (11/46) ja 48 nädalat ravitud lastest 40%-l (19/48) oli vanuserühma

pikkuse protsentiil vähenenud > 15 protsentiili ravieelsest ajast kuni 5-aastase pikaajalise

jälgimisperioodi lõpuni võrreldes ravieelse protsentiiliga. 24 nädalat ravitud lastest üheteistkümnel

protsendil (5/46) ja 48 nädalat ravitud lastest 13%-l (6/48) täheldati ravieelsest kuni 5 aastat kestnud

pikaajalise jälgimisperioodi lõpuni vanuserühma pikkuse protsentiili vähenemist > 30 protsentiili.

Vanuserühma kehakaalu protsentiilid vähenesid ravieelsest kuni pikaajalise jälgimisperioodi lõpuni

24 või 48 nädalat ravitud lastel vastavalt 1,3 ja 5,5 protsentiili. Vanuserühma kehamassiindeksi

protsentiilid vähenesid ravieelsest kuni pikaajalise jälgimisperioodi lõpuni 24 või 48 nädalat ravitud

lastel vastavalt 1,8 ja 7,5 protsentiili. Keskmise pikkuse protsentiilne vähenemine pikaajalise

jälgimisperioodi 1. aastal oli enim märgatav puberteedieelses eas lastel. 48 nädalat ravitud lastel

pikkuse, kehakaalu ja kehamassiindeksi z-skooride vähenemine ravi ajal võrreldes

tavapopulatsiooniga ei taastunud pikaajalise jälgimisperioodi lõpuks täielikult (vt lõik 4.4).

Selle uuringu ravifaasis olid kõige valdavamad kõrvaltoimed kõigil isikutel püreksia (80%), peavalu

(62%), neutropeenia (33%), väsimus (30%), isutus (29%) ja punetus süstekohas (29%). Ainult 1 isik

katkestas ravi kõrvaltoime tõttu (trombotsütopeenia). Enamik selles uuringus teatatud kõrvaltoimetest

olid raskuselt kerged või mõõdukad. Rasketest kõrvaltoimetest teatati 7%-l (8/107) kõigist isikutest ja

nende hulka kuulusid valu süstekohas (1%), valu jäsemetes (1%), peavalu (1%), neutropeenia (1%) ja

püreksia (4%). Sellel patsientide populatsioonil ilmnenud tähtsad ravinõudvad kõrvaltoimed olid

närvilisus (8%), agressioon (3%), viha (2%), depressioon/depressiivne meeleolu (4%) ja

hüpotüreoidism (3%) ning 5 isikut said hüpotüreoidismi/tõusnud TSH taseme raviks levotüroksiinravi.

Kombinatsioonis interferooniga alfa-2b

Kliinilistes uuringutes 118 lapsel ja noorukil (vanuses 3 kuni 16 aastat), keda raviti interferoon alfa-2b

ja ribaviriini kombinatsioonraviga, katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 6%. Üldiselt oli kõrvaltoimete

profiil uuritud laste ja noorukite piiratud populatsioonis sarnane täiskasvanutel täheldatuga, kuigi

lastele spetsiifilise mööndusega kasvu pärssimise osas, kuna ravi ajal oli täheldatav nii pikkuskasvu

protsentiilne vähenemine (keskmine protsentiilne vähenemine 9 protsentiili) kui kaalu juurdekasvu

protsentiilne vähenemine (keskmine protsentiilne vähenemine 13 protsentiili). 5-aastase ravijärgse

jälgimisperioodi jooksul vastas laste keskmine pikkus 44. protsentiilile, mis oli väiksem normatiivse

populatsiooni mediaanist ja väiksem kui nende keskmine esialgne pikkus (48. protsentiil). Pikkuse

protsentiilne vähenemine > 15 protsentiili esines 97-st lapsest kahekümnel (21 %), kellest 10 lapsel

20-st esines perioodil ravi algusest kuni pikaajalise jälgimisperioodi (kuni 5 aastat) lõpuni pikkuse

protsentiilne vähenemine > 30 protsentiili. Lõplik täiskasvanuea kehapikkus oli olemas neist 14 lapsel

ja näitas jätkuvalt 12-l kasvupeetust > 15 protsentiili 10…12 aastat pärast ravi lõppu. Kuni 48 nädalat

kestnud interferooni alfa-2b ja ribaviriini kombinatsioonravi jooksul täheldati kasvu pärssumist,

mistõttu mõne patsiendi lõplik täiskasvanuea kehapikkus jäi lühemaks. Keskmise pikkuse protsentiilne

vähenemine pikaajalise jälgimisperioodi lõpuks võrreldes esialgsega oli enim märgatav eeskätt

puberteedieelses eas lastel (vt lõik 4.4).

Lisaks esines enesetapumõtteid või -katseid ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu sagedamini kui

täiskasvanute puhul (2,4% vs 1%). Sarnaselt täiskasvanutele esines lastel ja noorukitel ka teisi

psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid (nt depressioon, emotsionaalne labiilsus ja unisus) (vt lõik 4.4). Lastel ja

noorukitel esines täiskasvanutega võrreldes sagedamini ka süstekoha reaktsioone, püreksiat,

anoreksiat, oksendamist ja emotsionaalset labiilsust. 30%-l patsientidest osutus vajalikuks annuse

modifitseerimine, kõige sagedamini aneemia ja neutropeenia tõttu.

Teatatud kõrvaltoimed, mis on loetletud tabelis 5 põhinevad kogemustel kahest lastel ja noorukitel

teostatud multitsentrilisest kliinilisest uuringust, milles kasutati ribaviriini koos interferooniga alfa-2b

või peginterferooniga alfa-2b. Organsüsteemi klasside piires on kõrvaltoimed loetletud

esinemissageduste pealkirjade alla, kasutades järgmiseid kategooriaid: väga sage (≥1/10); sage

(≥1/100 kuni <1/10) ja aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100). Igas esinemissageduse grupis on

kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 5 Kõrvaltoimed, millest on väga sageli, sageli või aeg-ajalt teatatud lastel ja noorukitel

ribaviriiniga kombinatsioonis interferooniga alfa-2b või peginterferooniga alfa-2b läbi

viidud kliiniliste uuringute ajal

Organsüsteemi klass Kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage: Viirusinfektsioon, farüngiit

Sage: Seeninfektsioon, bakteriaalne infektsioon, kopsuinfektsioon,

nasofarüngiit, streptokokk-farüngiit, keskkõrvapõletik,

sinusiit, hamba abstsess, gripp, suu herpes, herpes simplex,

kuseteede infektsioon, vaginiit, gastroenteriit

Aeg-ajalt: Kopsupõletik, askaridoos, enterobiaas, herpes zoster,

tselluliit

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Sage: Täpsustamata kasvaja

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: Aneemia, neutropeenia

Sage: Trombotsütopeenia, lümfadenopaatia

Endokriinsüsteemi häired

Väga sage: Hüpotüreoidism

Sage: Hüpertüreoidism, virilism

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage: Isutus, suurenenud söögiisu, vähenenud söögiisu

Sage: Hüpertriglütserideemia, hüperurikeemia

Psühhiaatrilised häired

Väga sage: Depressioon, unetus, emotsionaalne labiilsus

Sage: Suitsiidimõtted, agressiivsus, segasus, afektilabiilsus,

käitumishäire, agitatsioon, somnambulism, ärevus, meeleolu

muutused, rahutus, närvilisus, unehäire, ebanormaalsed

unenäod, apaatia

Aeg-ajalt: Ebatavaline käitumine, depressiivne meeleolu,

emotsionaalne häire, hirm, õudusunenäod

Närvisüsteemi häired

Väga sage: Peavalu, pearinglus

Sage: Hüperkineesia, treemor, düsfoonia, paresteesia,

hüpoesteesia, hüperesteesia, halvenenud keskendumisvõime,

unisus, tähelepanu häire, une halb kvaliteet

Aeg-ajalt: Neuralgia, letargia, psühhomotoorne hüperaktiivsus

Silma kahjustused

Sage: Konjunktiviit, silma valu, ebanormaalne nägemine,

pisarakanali häire

Aeg-ajalt: Konjunktiivi hemorraagia, kihelus silmas, keratiit, hägune

nägemine, fotofoobia

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage: Peapööritus

Südame häired

Sage: Tahhükardia, palpitatsioonid

Vaskulaarsed häired

Sage: Kahvatus, õhetus

Aeg-ajalt: Hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: Düspnoe, tahhüpnoe, ninaverejooks, köhimine,

ninakinnisus, nina ärritus, rinorröa, aevastamine,

farüngolarüngeaalne valu

Aeg-ajalt: Hingeldus, ebamugavustunne ninas

Seedetrakti häired

Väga sage: Kõhuvalu, valu ülakõhus, oksendamine, kõhulahtisus,

iiveldus

Sage: Haavandid suus, haavandiline stomatiit, stomatiit, aftoosne

stomatiit, düspepsia, keiloos, glossiit, gastroösofageaalne

refluks, pärasoole kahjustus, seedetrakti häire, kõhukinnisus,

vedel väljaheide, hambavalu, hamba kahjustus,

ebamugavustunne kõhus, valu suus

Aeg-ajalt: Gingiviit

Maksa ja sapiteede häired

Sage: Ebanormaalne maksafunktsioon

Aeg-ajalt: Hepatomegaalia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: Alopeetsia, lööve

Sage: Kihelus, valgustundlikkusreaktsioon, makulopapuloosne

lööve, hüperhidroos, ekseem, akne, nahakahjustus, küüne

kahjustus, naha värvusetuks muutumine, nahakuivus,

erüteem, verevalum

Aeg-ajalt: Pigmentatsiooni muutused, atoopiline dermatiit, naha

ketendus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage: Artralgia, müalgia, lihas-skeleti valu

Sage: Valu jäsemetes, seljavalu, lihaskontraktuur

Neerude ja kuseteede häired

Sage: Enurees, sagenenud urineerimine, uriinipidamatus,

proteinuuria

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage: Naistel: amenorröa, menorraagia, menstruatsioonihäire, tupe

kahjustus. Meestel: valu munandites

Aeg-ajalt: Naistel: düsmenorröa

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: Süstekoha põletik, süstekoha reaktsioon, süstekoha erüteem,

valu süstekohal, väsimus, külmavärinad, püreksia,

gripilaadne haigestumine, asteenia, halb enesetunne,

ärrituvus

Sage: Valu rinnus, ödeem, valu, kihelus süstekohal, lööve

süstekohal, kuivus süstekohal, külmatunne

Aeg-ajalt: Ebamugavustunne rinnus, näopiirkonna valu, induratsioon

süstekohal

Uuringud

Väga sage: Kasvukiiruse vähenemine (vanusele vastava kasvu ja/või

kehakaalu vähenemine)

Sage: Kilpnääret stimuleeriva hormooni sisalduse suurenemine

veres, türoglobuliini taseme tõus

Aeg-ajalt: Positiivsed kilpnäärmevastased antikehad

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Sage: Naha rebend

Aeg-ajalt: Põrutus

Ribaviriin/peginterferoon alfa-2b kliinilises uuringus oli enamik muutusi laboratoorsetes väärtustes

kerged või mõõdukad. Hemoglobiini, valgete vererakkude arvu, vereliistakute, neutrofiilide arvu

vähenemise ja bilirubiini taseme tõusu tõttu võib olla vajalik annuse vähendamine või ravi püsiv

lõpetamine (vt lõik 4.2). Kui mõnedel ribaviriini ja peginterferoon alfa-2b kombinatsiooniga ravitud

patsientidel täheldati kliinilises uuringus laboratoorsete väärtuste muutusi, taastusid väärtused

esialgsele tasemele paari nädala jooksul pärast ravi lõpetamist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ribaviriini ja peginterferoon alfa-2b või interferoon alfa-2b kombinatsioonravi kliinilistes uuringutes

on teatatud üleannustamise juhust, kus suitsiidikatsel kasutatud maksimaalne ööpäevane annus oli 10 g

ribaviriini (50 x 200 mg kapslit) ja 39 MRÜ interferoon alfa-2b (13 nahaalust süstet, ühe sisaldus

3 MRÜ). Patsient viibis intensiivravis 2 päeva jälgimisel ja selle aja jooksul ei täheldatud

üleannustamisest tingitud kõrvaltoimeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Otsese toimega viirusevastased ained, nukleosiidid ja nukleotiidid (v.a

pöördtranskriptaasi inhibiitorid), ATC-kood: J05AB04.

Toimemehhanism

Ribaviriin on sünteetiline nukleosiidi analoog, mis on in vitro tõestatult mõnede RNA- ja DNAviiruste

vastase aktiivsusega. Ribaviriini ja interferoon alfa-2b kombinatsiooni HCV vastase toime

mehhanism on teadmata. Kroonilise hepatiit C monoteraapiat ribaviriini suukaudsete ravimvormidega

on uuritud mitmetes kliinilistes uuringutes. Nende uuringute tulemused näitasid, et ribaviriini

monoteraapia ei elimineerinud hepatiidiviirust (HCV-RNA) ega parandanud maksa histoloogilist pilti

pärast 6...12-kuulist ravi ja 6 kuud pärast ravi lõppu.

Ribaviriini kliinilised uuringud täiskasvanutel

Ribaviriini kasutamist kombinatsioonravis interferooniga alfa-2b on hinnatud mitmes kliinilises

uuringus. Uuringusse valiti järgmiste näitajatega kroonilise hepatiit C patsiendid: HCV-RNA

positiivne polümeraasi ahelreaktsiooni (PCR) meetodil (> 30 RÜ/ml), kroonilise hepatiidi diagnoos

kinnitatud maksabiopsia histoloogilise analüüsiga, teised tekkepõhjused välistatud ja seerumi ALAT

suurenenud.

Eelnevalt ravi mittesaanud patsiendid

Interferooni kasutamist eelnevalt ravi mittesaanud patsientidel on hinnatud kolmes uuringus;

2 uuringut kombinatsiooniga ribaviriin + interferoon alfa-2b (C95-132 ja I95-143) ja üks

kombinatsiooniga ribaviriin + peginterferoon alfa-2b (C/I98-580). Kõigil juhtudel kestis ravi 1 aasta ja

ravile järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Püsiv ravivastus jälgimisperioodi lõpus oli oluliselt parem

ribaviriini lisamisel interferoonile alfa-2b (41% vs 16%, p < 0,001).

Kliinilised uuringud C95-132 ja I95-143 näitasid, et ribaviriin + interferoon alfa-2b kombinatsioonravi

on märkimisväärselt efektiivsem kui interferoon alfa-2b monoravi (püsiv ravivastus 2 korda kõrgem).

Kombinatsioonravi vähendas ka retsidiivide hulka. See oli jälgitav kõikide HCV genotüüpide puhul.

Kliinilises uuringus C/I98-580 raviti 1530 eelnevalt ravi mittesaanud patsienti 1 aasta jooksul ühega

järgnevatest kombinatsioonirežiimidest:

• Ribaviriin (800 mg/päevas) + peginterferoon alfa-2b (1,5 mikrogrammi/kg/nädalas) (n = 511).

• Ribaviriin (1000/1200 mg/päevas) + peginterferoon alfa-2b (1,5 mikrogrammi/kg/nädalas ühe

kuu jooksul, millele järgnes 0,5 mikrogrammi/kg/nädalas 11 kuu jooksul) (n = 514).

• Ribaviriin (1000/1200 mg/päevas) + interferoon alfa-2b (3 MRÜ 3 korda nädalas) (n = 505).

Selles uuringus oli ribaviriini ja peginterferoon alfa-2b (1,5 mikrogrammi/kg/nädalas)

kombinatsioonravi märgatavalt efektiivsem kui ribaviriini ja interferoon alfa-2b kombinatsioonravi,

eriti genotüübi 1 puhul. Püsivat ravivastust hinnati tulemuse järgi 6 kuud pärast ravi lõppu.

HCV genotüüp ja viiruskoopiate algne tase on prognostilised faktorid, mis mõjutavad ravivastust.

Antud uuring näitas, et ravitulemust mõjutab ka peginterferooniga alfa-2b või interferooniga alfa-2b

kombinatsioonis manustatava ribaviriini annus. Patsientidel, kes said ribaviriini annuses > 10,6 mg/kg

(800 mg annus tüüpilisele 75 kg patsiendile), said märgatavalt parema ravivastuse, võrreldes

≤ 10,6 mg/kg ribaviriini saanud patsientidega; seda sõltumata genotüübist või viiruskoopiate arvust

(Tabel 6). Kõige kõrgem ravivastus oli patsientidel, kes said ribaviriini > 13,2 mg/kg.

Tabel 6 Ribaviriini + peginterferoon alfa-2b püsiv ravivastus

(ribaviriini annuse [mg/kg], genotüübi ja viiruskoopiate arvu järgi)

HCV genotüüp Ribaviriini

annus (mg/kg)

P 1,5/R P 0,5/R I/R

Kõik genotüübid Kõik

≤ 10,6

> 10,6

54%

50%

61%

47%

41%

48%

47%

27%

47%

Genotüüp 1 Kõik 42% 34% 33%

≤ 10,6 38% 25% 20%

> 10,6 48% 34% 34%

Genotüüp 1 ≤ 600000

RÜ/ml

Kõik 73% 51% 45%

≤ 10,6 74% 25% 33%

> 10,6 71% 52% 45%

Genotüüp 1 > 600000

RÜ/ml

Kõik 30% 27% 29%

≤ 10,6 27% 25% 17%

> 10,6 37% 27% 29%

Genotüüp 2/3 Kõik 82% 80% 79%

≤ 10,6 79% 73% 50%

> 10,6 88% 80% 80%

P1,5/R Ribaviriin (800 mg) + peginterferoon alfa-2b (1,5 mikrogrammi/kg)

P0,5/R Ribaviriin (1000/1200 mg) + peginterferoon alfa-2b (1,5 kuni 0,5 mikrogrammi/kg)

I/R Ribaviriin (1000/1200 mg) + interferoon alfa-2b (3 MRÜ)

HCV/HIV koinfitseerunud patsiendid

HIV- ja HCV-ga koinfitseerunud patsientidel on läbi viidud kaks kliinilist uuringut. Ravivastus, mida

täheldati mõlemas uuringus, on toodud Tabelis 7. Uuring 1 (RIBAVIC; P01017) oli randomiseeritud

mitmekeskuseline uuring, kuhu kaasati 412 eelnevalt ravi mittesaanud kroonilise hepatiit C-ga

täiskasvanud patsienti, kellel esines samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas

ribaviriini (800 mg/ööpäevas) pluss peginterferooni alfa-2b (1,5 μg/kg/nädalas) või ribaviriini

(800 mg/ööpäevas) pluss interferooni alfa-2b (3 MRÜ TIW) 48 nädala jooksul, millele järgnes

6-kuuline jälgimisperiood. Uuring 2 (P02080) oli randomiseeritud, ühekeskuseline uuring, kuhu

kaasati 95 eelnevalt ravi mittesaanud kroonilise hepatiit C-ga täiskasvanud patsienti, kellel esines

samaaegselt HIV-infektsioon. Patsiendid randomiseeriti saama kas ribaviriini

(800…1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust) pluss peginterferooni alfa-2b (100 või 150 μg/nädalas

sõltuvalt kehakaalust) või ribaviriini (800…1200 mg/ööpäevas sõltuvalt kehakaalust) pluss

interferooni alfa-2b (3 MRÜ TIW). Ravi kestus oli 48 nädalat, millele järgnes 6-kuuline

jälgimisperiood, välja arvatud patsiendid genotüüpidega 2 või 3 ja viiruskoopiate arvuga

< 800000 RÜ/ml (Amplicor), keda raviti 24 nädalat, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood.

Tabel 7 Püsiv viroloogiline ravivastus genotüübi järgi HCV/HIV koinfitseerunud patsientidel pärast

ribaviriini manustamist kombinatsioonis peginterferooniga alfa-2b

Uuring 11 Uuring22

Ribaviriin

(800 mg/

ööpäevas) +

peginterferoon

alfa-2b

(1,5 μg/kg/

nädalas)

Ribaviriin

(800 mg/

ööpäevas) +

interferoon

alfa-2b

(3 MRÜ TIW)

p

väärtusa

Ribaviriin (800-

1200 mg/

ööpäevas)d

+

peginterferoon

alfa-2b (100 või

150cμg/nädalas)

Ribaviriin

(800-

1200 mg/

ööpäevas)d

+

interferoon

alfa-2b

(3 MRÜ

TIW)

p

väärt

usb

Kõik 27% (56/205) 20% (41/205) 0,047 44% (23/52) 21% (9/43) 0,017

Genotüüp 1,

17% (21/125) 6% (8/129) 0,006 38% (12/32) 7% (2/27) 0,007

Genotüüp 2,

44% (35/80) 43% (33/76) 0,88 53% (10/19) 47% (7/15) 0,730

MRÜ = miljonit rahvusvahelist ühikut; TIW = kolm korda nädalas.

a: p väärtus põhineb Cochran-Mantel Haenszel Chi ruudu testil.

b: p väärtus põhineb chi-ruudu testil.

c: patsiendid < 75 kg said peginterferooni alfa-2b 100 μg/nädalas ja patsiendid ≥ 75 kg said peginterferooni alfa-2b

150 μg/nädalas.

d: Ribaviriini annus oli 800 mg 75 kg patsiendi

kohta.

1Carrat F, Bani-Sadr F, Pol S et al. JAMA 2004; 292(23): 2839-2848.

2 Laguno M, Murillas J, Blanco J.L et al. AIDS 2004; 18(13): F27-F36.

Histoloogiline ravivastus

Uuringus 1 võeti maksa biopsiad enne ja pärast ravi 210-lt patsiendilt 412-st (51%). Nii Metavir skoor

kui ka Ishak aste vähenesid patsientidel, kes said ribaviriini kombinatsioonis peginterferooniga

alfa-2b. Langus oli märkimisväärne ravivastuse saavutanud patsientidel (-0,3 Metavir ja -1,2 Ishak)

ning stabiilne (-0,1 Metavir ja -0,2 Ishak) ravivastust mittesaavutanud patsientide seas. Umbes ühel

kolmandikul püsiva ravivastuse saanutel täheldati seisundi paranemist ning seisundi halvenemist ei

täheldatud kellelgi. Fibroosi osas selles uuringus paranemist ei täheldatud. HCV genotüüp 3-ga

infitseerunud patsientidel täheldati steatoosi märkimisväärset paranemist.

Retsidiiviga patsientide korduv ravi ribaviriini ja interferoon alfa-2b kombinatsiooniga

Kahes uuringus (C95-144 ja I95-145) hinnati ribaviriini ja interferoon alfa-2b kombinatsioonravi

retsidiveerunud haigusega patsientidel. 345 kroonilise hepatiit C patsienti, kellel interferoonravi

järgselt tekkis retsidiiv, said 6 kuud ravi ja olid ravijärgselt 6 kuud jälgimisel. Kombinatsioonravi

ribaviriin + interferoon alfa-2b andis 10 korda kõrgema püsiva viroloogilise vastuse võrreldes

interferoon alfa-2b monoraviga (49% vs 5%, p < 0,0001). See eelis säilis sõltumata standardsetest

interferoon alfa-2b ravitulemust mõjutavatest teguritest, nagu viirusekoopiate hulk, HCV genotüüp ja

histoloogiline staadium.

Pikaajalise efektiivsuse andmed - täiskasvanud

Kahte laiaulatuslikku pikaajalisse ravijärgsesse jälgimisuuringusse kaasati 1071 patsienti ja

567 patsienti, kes olid eelnenud uuringutes ravi saanud vastavalt kas mitte-pegüleeritud interferooniga

alfa-2b (koos ribaviriiniga või ilma) ning pegüleeritud interferooniga alfa-2b (koos ribaviriiniga või

ilma). Uuringute eesmärgiks oli jälgida püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) kestust ning hinnata

jätkuva negatiivse vireemia mõju kliinilisele ravivastusele. Vähemalt 5 aastat kestnud pikaajaline

ravijärgne jälgimine viidi läbi vastavalt 462 patsiendil ning 327 patsiendil. Uuringutes esines retsidiiv

vastavalt kaheteistkümnel püsiva ravivastusega patsiendil 492-st ning ainult 3-l püsiva ravivastusega

patsiendil 366-st.

Kaplan-Meieri hinnang üle 5 aasta kestva püsiva ravivastuse kohta on 97% (95% CI: 95…99%) neil

patsientidel, kes said mitte-pegüleeritud interferooni alfa-2b (koos ribaviriiniga või ilma) ja 99%

(95% CI: 98…100%) neil patsientidel, kes said pegüleeritud interferooni alfa-2b (koos ribaviriiniga

või ilma).

Kroonilise hepatiit C ravi käigus interferooniga alfa-2b (pegüleeritud ja mitte-pegüleeritud, koos

ribaviriiniga või ilma) saavutatud püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) tulemuseks on pikaajaline

viirusevaba seisund, mis avaldub maksa infektsiooni lahenemises ning kroonilise hepatiit C kliinilises

paranemises. Siiski, see ei välista maksanähtude ilmnemise võimalust patsientidel, kel esineb tsirroos

(sealhulgas hepatokartsinoom).

Ribaviriini kliinilised uuringud lastel:

Ribaviriin kombinatsioonis interferooniga alfa-2b

Kahes multitsentrilises uuringus osalenud 3- kuni 16-aastased lapsed ja noorukid, kompenseeritud

kroonilise hepatiit C ja tuvastatava HCV RNA-ga (määratud tsentraalses laboratooriumis teadusliku

RT-PCR meetodiga), said 1 aasta jooksul ravi ribaviriiniga 15 mg/kg ööpäevas ja interferooniga

alfa-2b 3 MRÜ/m2 kolm korda nädalas, millele järgnes 6-kuuline jälgimisperiood. Kokku osales

118 patsienti: 57% meessoost, 80% valge rassi esindajaid, 78% genotüübiga 1 ja 64% ≤ 12-aastased.

Uuritav populatsioon koosnes peamiselt kerge või mõõduka hepatiit C-ga lastest. Kahes

multitsentrilises uuringus oli püsiva viroloogilise ravivastuse määr lastel ja noorukitel sarnane

täiskasvanutele. Kuna nendes kahes multitsentrilises uuringus puuduvad andmed raske progresseeruva

haigusega laste kohta ja võimalike kõrvaltoimete tõttu, tuleb selle populatsiooni puhul ribaviriini ja

interferoon alfa-2b kombinatsioonravi kasu ja riski vahekorda hoolikalt hinnata (vt lõigud 4.1, 4.4 ja

4.8). Uuringu tulemused on summeeritud Tabelis 8.

Tabel 8 Püsiv viroloogiline ravivastus eelnevalt ravimata lastel ja noorukitel

Ribaviriin 15mg/kg/ööpäevas

interferoon alfa-2b 3 MRÜ/m2 3 korda nädalas

Üldine ravivastusa (n=118) 54 (46%)*

Genotüüp 1 (n=92) 33 (36%)*

Genotüüp 2/3/4 (n=26) 21 (81%)*

*Patsientide arv (%)

a. Defineeritud kui teaduslik u RT-PCR meetodiga määratud HCV RNA tase allpool tuvastamise piiri ravi lõpus ja jälgimise

perioodi jooksul

Pika-ajalise efektiivsuse andmed – lapsed

Ribaviriin kombinatsioonis peginterferooniga alfa-2b

Viieaastane pikaajaline vaatlev jätku-uuring hõlmas 94 last kroonilise hepatiit C-ga pärast ravi ühes

mitmekeskuselises uuringus. Neist kuuekümne kolmel oli püsiv ravivastus. Selle uuringu eesmärk oli

kord aastas määrata püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) kestust ning hinnata jätkuva viroloogilise

negatiivsuse mõju kliinilisele ravivastusele patsientidel, kellel säilis püsiv ravivastus 24. ravijärgsel

nädalal pärast 24 või 48-nädalast ravi alfa-2b-peginterferooni ja ribaviriiniga. 5 aasta möödumisel

lõpetas uuringu kõigist uuringuga liitunutest 85% (80/94) ja püsivat ravivastust omanutest 86%

(54/63). 5-aastase jälgimisperioodi jooksul ei tekkinud retsidiivi ühelgi PVR-iga lapsel.

Ribaviriin kombinatsioonis interferooniga alfa-2b

Viieaastane pikaajaline vaatlev jätku-uuring hõlmas 97 pediaatrilist kroonilise C-hepatiidiga patsienti

pärast ravi kahes varem nimetatud multitsentrilises uuringus. Selle uuringu lõpetas seitsekümmend

protsenti (68/97) kõigist hõlmatud isikutest, kellest 75%-l (42/56) oli püsiv ravivastus. Selle uuringu

eesmärk oli kord aastas määrata püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) kestust ning hinnata jätkuva

viroloogilise negatiivsuse mõju kliinilisele ravivastusele patsientidel, kellel säilis püsiv ravivastus

24. ravijärgsel nädalal pärast 48-nädalast interferoon alfa-2b- ja ribaviriin-ravi. Pikaajalise jälgimise

jooksul pärast interferoon alfa-2b- ja ribaviriin-ravi lõpetamist säilis püsiv viroloogiline ravivastus

kõigil peale ühe pediaatrilise isiku. Kaplan-Meieri hinnang üle 5 aasta kestva püsiva ravivastuse kohta

pediaatrilistel patsientidel, keda raviti interferoon alfa-2b ja ribaviriiniga, on 98% [95%

usaldusintervall: 95%, 100%]. Lisaks sellele püsis 98%-l (51/52) 24. jälgimisnädalal normaalse ALAT

tasemega isikutest normaalne ALAT tase viimasel visiidil.

Kroonilise C-hepatiidi mitte-pegüleeritud interferooniga alfa-2b koos ribaviriiniga ravi käigus

saavutatud püsiva viroloogilise ravivastuse (PVR) tulemuseks on pika-ajaline viirusevaba seisund, mis

avaldub maksa infektsiooni lahenemises ning kroonilise C-hepatiidi kliinilises paranemises. Siiski, see

ei välista maksanähtude ilmnemise võimalust patsientidel, kel esineb tsirroos (sealhulgas

hepatokartsinoom).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ribaviriin imendub ühekordse annuse suukaudsel manustamisel kiiresti (keskmine Tmax= 1,5 tundi)

ning jaotub kiiresti, kuid eliminatsioonifaas on aeglane (ühekordse annuse imendumise, jaotumise ja

eliminatsiooni poolväärtusajad on vastavalt 0,05; 3,73 ja 79 tundi). Imendumine on ulatuslik, umbes

10% radioaktiivselt märgistatud manustatud annusest eritub väljaheitega. Esmase maksapassaaži tõttu

on biosaadavus ligikaudu 45...65%. Ühekordse 200...1200 mg ribaviriini annuse ja AUCtf vahel on

lineaarne sõltuvus. Jaotusruumala on umbes 5000 l. Ribaviriin ei seondu plasmavalkudega.

Jaotumine

Ribaviriini transporti plasmavälistes kompartmentides on uuritud kõige laialdasemalt erütrotsüütides;

tehti kindlaks, et see toimub peamiselt es-tüüpi nukleosiidi transporterite vahendusel. Sellist tüüpi

transportereid esineb peaaegu kõigis rakutüüpides ja sellega seletub ribaviriini ulatuslik jaotumine

organismis. Ribaviriini kontsentratsioonide suhe täisveres ja plasmas on umbes 60:1; ribaviriini

ülemäärane kogus täisveres on seotud erütrotsüütides ribaviriini nukleotiididena.

Biotransformatsioon

Ribaviriinil on kaks metabolismi rada: 1) pöörduv fosforüleerimine; 2) degradatsioon

deribosüleerimise ja amiidide hüdrolüüsiga, mis annab triasoolkarboksüülhappe metaboliidi. Nii

ribaviriin kui selle triasoolkarboksamiid- ja triasoolkarboksüülhappe metaboliidid erituvad neerude

kaudu.

Pärast suukaudse üksikannuse manustamist esinevad ribaviriini farmakokineetikas suured inter- ja

intraindividuaalsed erinevused (nii AUC kui ka Cmax intraindividuaalne varieeruvus on ligikaudu

30%), mis võivad olla tingitud ulatuslikust esmasest maksapassaažist ja jaotumisest organismis.

Eritumine

Korduval manustamisel kumuleerub ribaviriin ulatuslikult plasmas, mitmekordsete annuste ja

ühekordse annuse AUC12 h suhe on 6-kordne. Suukaudsel manustamisel 600 mg 2 korda ööpäevas,

saavutati ribaviriini tasakaalukontsentratsioon umbes 4 nädalaga; keskmine plasma

tasakaalukontsentratsioon oli ligikaudu 2200 ng/ml. Manustamise lõpetamisel oli poolväärtusaeg

ligikaudu 298 tundi, mis tõenäoliselt peegeldab plasmavälist aeglast eliminatsiooni.

Ülekandumine seemnevedelikku: Ribaviriini ülekandumist seemnevedelikku on uuritud. Ribaviriini

kontsentratsioon on umbes kaks korda suurem seemnevedelikus kui vereseerumis. Siiski on ribaviriini

süsteemset toimet naissoost partnerile pärast suguühet ravitud patsiendiga hinnatud ja see jääb väga

piiratuks võrreldes ribaviriini terapeutilise plasmakontsentratsiooniga.

Toidu mõju: Ühekordse suukaudse ribaviriini annuse biosaadavus suurenes samaaegsel manustamisel

koos rasvase söögiga (AUCtf ja Cmax suurenesid 70%). On võimalik, et biosaadavus suurenes selles

uuringus ribaviriini aeglustunud transpordi või mao pH muutuste tõttu. Ühekordse annusega

uuringutest saadud andmete kliiniline tähendus on teadmata. Kesksetes kliinilise efektiivsuse

uuringutes instrueeriti patsiente manustama ribaviriini koos toiduga, et saavutada ribaviriini

maksimaalset plasmakontsentratsiooni.

Neerufunktsioon: Neerupuudulikkusega patsientidel on ühekordse ribaviriini annuse farmakokineetika

muutunud (suurenenud AUCtf ja Cmax) võrreldes kontrollrühmaga (kreatiniini kliirens > 90 ml/min),

kuna ravimi kliirens neil patsientidel on vähenenud. Hemodialüüs ei muuda põhimõtteliselt ribaviriini

kontsentratsioone.

Maksafunktsioon: Ribaviriini ühekordse annuse farmakokineetika kerge, mõõduka või raske maksa

düsfunktsiooni korral (Child-Pugh klassifikatsiooni järgi A, B või C) on sarnane normaalsele.

Eakad (≥ 65-aastased): Spetsiifilist farmakokineetilist uuringut eakatel patsientidel ei ole teostatud.

Populatsiooni farmakokineetilises uuringus on siiski näidatud, et vanus ei ole ribaviriini kineetikas

oluline; määravaks on neerufunktsioon.

Populatsiooni farmakokineetiline analüüs teostati kasutades neljast kontrollitud kliinilisest uuringust

juhuslikult võetud seerumi kontsentratsiooni väärtusi. Kliirensi mudel näitas, et peamisteks

muutujateks on kehakaal, sugu, vanus ja seerumi kreatiniin. Meestel oli kliirens umbes 20% kõrgem

kui naistel. Kliirens suurenes sõltuvalt kehakaalust ja vähenes üle 40-aastastel. Nende tegurite mõju

ribaviriini kliirensile omab tõenäoliselt piiratud kliinilist tähtsust, kuna mudelis ei arvestatud väärtuste

suurt hälbivust keskväärtuse suhtes.

Lapsed

Ribaviriin kombinatsioonis interferooniga alfa-2b

Ribaviriini ja interferoon alfa-2b mitmeannuseline farmakokineetiline profiil kroonilise hepatiit C-ga

5- kuni 16-aastastel lastel ja noorukitel on summeerituna toodud tabelis 9. Ribaviriini ja interferoon

alfa-2b (normannuses) farmakokineetika on täiskasvanutel ja lastel või noorukitel sarnane.

Tabel 9 Keskmine (% CV) ribaviriini ja interferoon alfa-2b mitmeannuseline farmakokineetiline

profiil kroonilise hepatiit C-ga lastel

Parameeter Ribaviriin

15 mg/kg/ööpäevas jagatuna

2 annuseks

(n = 17)

Interferoon alfa-2b

3 MRÜ/m2 3 korda nädalas

(n = 54)

Tmax (h) 1,9 (83) 5,9 (36)

Cmax (ng/ml) 3275 (25) 51 (48)

AUC* 29774 (26) 622 (48)

Näiv kliirens l/h/kg 0,27 (27) ei ole tehtud

*AUC12 (ng.h/ml) ribaviriini; AUC0-24 (RÜ.h/ml) interferoon alfa-2b jaoks

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ribaviriin: Ribaviriin on teratogeenne ja/või embrüotoksiline kõigil loomaliikidel, kellel on uuringuid

läbi viidud, annustes, mis on inimesele soovitatavast annusest palju madalamad. On tekkinud kolju,

suulae, silma, alalõua, jäsemete, skeleti ja seedetrakti väärarenguid. Teratogeense toime

esinemissagedus ja ulatus suurenesid ribaviriini annuse suurendamisel. Loote ja järglaste elulemus

vähenes.

Juveniilse toksilisuse uuringus rottidel ilmnes poegadel, keda raviti 7. kuni 63. postnataalsel päeval

ribaviriini annustega 10, 25 ja 50 mg/kg, annusest sõltuv kogukasvu vähenemine, mis hiljem avaldus

kerge kehakaalu, pea-saba pikkuse ja luupikkuse vähenemisena. Taastusperioodi lõpuks olid sääre- ja

reieluu muutused minimaalsed, kuigi üldjuhul statistiliselt olulised võrreldes kontrollnäitudega

isasloomadel kõikide annuste puhul ning emasloomadel kontrollnäitudega võrreldes kahe suurema

annuse puhul. Histopatoloogilisi toimeid luudel ei täheldatud. Neuroloogilis-käitumusliku või

reproduktiivse arenguga seoses ribaviriini toimeid ei leitud. Rotipoegadel saavutatud

plasmakontsentratsioonid olid väiksemad inimesel raviannustega saadud plasmakontsentratsioonidest.

Loomkatsetes on ribaviriini toksilisuse peamiseks märklauaks erütrotsüüdid. Aneemia kujuneb välja

üsna kiiresti pärast manustamise alustamist, kuid on pöörduv ravi katkestamisel.

3 ja 6 kuud kestnud uuringud hiirtel ribaviriini indutseeritud testikulaarsete ja spermamuutuste

selgitamiseks näitasid, et sperma ebanormaalsused kujunevad välja 15 mg/kg ja suuremate annuste

puhul. Ravimi nimetatud annustest põhjustatud süsteemne ekspositsioon loomal oli palju madalam

terapeutiliste annustega saavutatavast tasemest inimesel. Ravi lõpetamisel kulub ribaviriinist

indutseeritud testikulaarse toksilisuse kadumiseks üks või kaks spermatogeenset tsüklit (vt lõik 4.6).

Genotoksilisuse uuringud on näidanud, et ribaviriinil on mõningane genotoksiline toime. Ribaviriin oli

aktiivne Balb/3T3 in vitro transformatsiooni analüüsis. Ribaviriini genotoksiline aktiivsus oli jälgitav

hiire lümfoomi katses ja annustes 20...200 mg/kg hiire mikronukleuse katses. Dominantse letaalsuse

katse rottidel oli negatiivne, viidates sellele, et rotil tekkivad mutatsioonid ei ole isaslooma gameetide

poolt edasikantavad.

Traditsioonilised kartsinogeensuse uuringud närilistel ravimi madala süsteemse ekspositsiooni

tingimustes, võrreldes terapeutilise süsteemse ekspositsiooniga inimesel (rottidel faktor 0,1 ja

hiirtel 1), ei näidanud ribaviriini tumorigeensust. Lisaks ei tekitanud ribaviriin kasvajaid 26-nädalases

kartsinogeensuse uuringus heterosügootse p53(+/-) hiiremudeliga maksimaalse talutava annuse juures

300 mg/kg (plasma ekspositsioonifaktor ligikaudu 2,5 võrreldes ekspositsiooniga inimesel). Nende

uuringute põhjal ei ole ribaviriin tõenäoliselt inimesele kartsinogeenne.

Ribaviriin pluss interferoon: Ribaviriini ja peginterferoon alfa-2b või interferoon alfa-2b

kombineeritud manustamisel ei tekkinud ühtegi lisatoimet, mida poleks nähtud kõigi toimeainetega

eraldi. Peamine raviga seotud muutus oli mööduv kerge kuni mõõdukas aneemia, mis oli raskem kui

kummagi toimeaine poolt eraldi põhjustatud aneemia.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Kaltsiumvesinikfosfaat, veevaba

Kroskarmelloosnaatrium

Povidoon

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol

Makrogool/polüetüleenglükool 3350

Titaandioksiid (E171)

Talk

Punane raudoksiid

Kollane raudoksiid

Must raudoksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ribavirin Teva Pharma B.V. tabletid on pakendatud alumiiniumist blistritesse, mille koostises on

polüvinüülkloriid (PVC)/polüetüleen (PE)/polüvinüülatsetaat (PVAc)

14, 28, 42, 56, 84, 112, 140 ja 168 tabletti pakendis

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V.

Computerweg 10, 3542 DR Utrecht

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/09/527/001 - 14 tabletti

EU/1/09/527/002 - 28 tabletti

EU/1/09/527/003 - 42 tabletti

EU/1/09/527/004 - 56 tabletti

EU/1/09/527/005 - 84 tabletti

EU/1/09/527/006 - 112 tabletti

EU/1/09/527/007 - 140 tabletti

EU/1/09/527/008 - 168 tabletti

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01/072009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 16/01/2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel