Ruconest

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ruconest 2100 U, süstelahuse pulber.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 2100 ühikut (U) alfakonestaati, mis vastab pärast manustamiskõlblikuks muutmist

2100 ühikule 14 ml kohta või kontsentratsioonile 150 U/ml.

Alfakonestaat on inimese C1-esteraasi inhibiitori (rhC1INH) rekombinantanaloog, mida toodetakse

rekombinant-DNA-tehnoloogia abil transgeensete küülikute piimast.

Alfakonestaadi aktiivsuse 1 ühik (U) on ekvivalentne 1 ml mitmelt doonorilt kogutud normaalses

plasmas oleva C1-esteraasi inhibeeriva aktiivsusega.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber.

Valge kuni valkjas pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ruconest on näidustatud angioödeemi ägedate episoodide raviks C1-esteraasi inhibiitori

puudulikkusest tingitud päriliku angioödeemiga täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ruconesti kasutamist tuleb alustada päriliku angioödeemi diagnoosimisel ravis kogenud arsti

järelevalve all.

Ruconesti peab manustama tervishoiutöötaja.

Patsiente, kes ei ole varem Ruconesti saanud, tuleb enne Ruconesti kasutamise alustamist uurida

küüliku epiteeli (kõõma) vastaste IgE-antikehade olemasolu suhtes (vt lõik 4.4).

Annustamine

– Täiskasvanud kehamassiga kuni 84 kg

Üks intravenoosne süste annuses 50 U kehamassi kg kohta.

- Täiskasvanud kehamassiga 84 kg või rohkem

Üks intravenoosne süste annuses 4200 U (kaks viaali).

Enamikul juhtudel piisab ägeda angioödeemiepisoodi raviks ühest Ruconesti annusest.

Ebapiisava kliinilise vastuse korral võib manustada täiendava annuse (50 U kehamassi kg kohta kuni

4200 U) (vt lõik 5.1).

24 tunni jooksul ei tohi manustada üle kahe annuse.

Annuse arvutamine

Määrake patsiendi kehamass.

- Täiskasvanud kehamassiga kuni 84 kg

Kuni 84 kg kehamassiga patsientidele tuleb arvutada vajalik lahuse maht järgmise valemiga:

Manustatava lahuse

maht (ml) = kehamass (kg) × 50 (U/kg)

150 (U/ml) = kehamass (kg)

- Täiskasvanud kehamassiga 84 kg või rohkem

Patsientidele kehamassiga 84 kg või rohkem tuleb manustada 28 ml, mis vastab 4200 ühikule

(2 viaali).

Lapsed

Ruconesti ohutus ja efektiivsus lastel (0…12 aastat) ei ole veel tõestatud. Praegused andmed noorukite

kohta (vanuses 13…17 aastat) on esitatud lõigus 5.1, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik

anda.

Eakad (≥ 65-aastased)

Andmed üle 65-aastaste patsientide kohta on piiratud.

Üle 65-aastaste patsientide teistsugune reaktsioon Ruconestile ei ole põhjendatud.

Neerupuudulikkus

Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annust kohandada vaja, sest alfakonestaat ei elimineeru

neerude kaudu.

Maksapuudulikkus

Puuduvad kliinilised kogemused Ruconesti kasutamise kohta maksapuudulikkusega patsientidel.

Maksapuudulikkus võib alfakonestaadi plasmapoolväärtusaega pikendada, kuid seda ei peeta

kliiniliseks probleemiks. Annuse kohandamise kohta pole võimalik soovitusi anda.

Manustamisviis

Intravenoosne.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Vajalik kogus manustamiskõlblikuks muudetud lahust tuleb manustada aeglase intravenoosse süstena

ligikaudu 5 minuti jooksul.

4.3 Vastunäidustused

 Teadaolev või kahtlustatav allergia küülikute suhtes (vt lõik 4.4).

 Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Alfakonestaati toodetakse transgeensete küülikute piimast ja see sisaldab küülikuvalkude jälgi. Enne

Ruconesti kasutamise alustamist tuleb uurida, kas patsientidel on küülikuallergeenide vastaseid IgEantikehi,

kasutades küülikuepiteeli (kõõma) vastaste IgE-antikehade valideeritud testi (nt Rootsi tootja

Phadia süsteemi ImmunoCap). Ruconestiga tohib ravida ainult patsiente, kelle puhul on näidatud, et

see analüüs annab negatiivse tulemuse. IgE-antikehade analüüsi tuleb korrata üks kord aastas või

pärast iga kümnendat ravikorda olenevalt sellest, kumb on enne.

Nagu iga intravenoosselt manustatava valgutoote korral, ei saa välistada ülitundlikkusreaktsioone.

Patsiente tuleb manustamisaja jooksul tähelepanelikult jälgida mis tahes ülitundlikkussümptomite

suhtes. Patsientidele tuleb teatada ülitundlikkuse varajastest nähtudest, nagu nõgestõbi, üldine

urtikaaria, rõhumistunne rinnus, vilistav hingamine, hüpotensioon ja anafülaksia. Kui need sümptomid

tekivad pärast manustamist, peavad patsiendid kohe teatama nendest oma arstile.

Anafülaktiliste reaktsioonide või šoki korral peab patsient saama erakorralist ravi.

Kuigi ristreaktiivsust lehmapiima ja küülikupiima vahel peetakse ebatõenäoliseks, ei saa seda

võimalust välistada patsientidel, kellel on täheldatud lehmapiimaallergiat.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Teaduskirjandus viitab koostoimele koetüüpi plasminogeeni aktivaatoriga (tPA) ja C1INH-d

sisaldavate ravimitega. Ruconesti ei tohi manustada koos tPA-ga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus ja imetamine

Puuduvad kogemused Ruconesti kasutamise kohta rasedatel ja imetavatel naistel.

Ühes loomuuringus täheldati reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3). Raseduse või imetamise ajal ei

soovitata Ruconesti kasutada, v.a juhul, kui raviarst leiab, et kasulikkus on suurem kui võimalikud

riskid.

Fertiilsus

Puuduvad andmed Ruconesti toimete kohta meeste või naiste viljakusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ruconesti teadaoleva farmakoloogia ja kõrvaltoimete alusel ei oma ravim tõenäoliselt toimet

autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Samas on Ruconesti kasutamise ajal täheldatud

peavalu ja vertiigot, kuid need võivad olla tingitud ka päriliku angioödeemi episoodist. Patsientidele

tuleb öelda, et peavalu või vertiigo tekkimisel ei tohi juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ruconesti ohutust toetav kliiniline kogemus koosneb 300 manustamiskorrast (83 korda tervetele

vabatahtlikele või asümptomaatilistele päriliku angioödeemiga patsientidele ja 217 korda 119 päriliku

angioödeemi sümptomitega patsiendile). Alljärgnevas tabelis on esitatud kõik kõrvaltoimed, mis

tekkisid 7 ööpäeva jooksul pärast Ruconesti manustamist ja mida täheldati selle ravimiga tehtud kuues

uuringus.

Kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Kõrvaltoimete esinemissagedus oli kõigis

annuserühmades sarnane ega suurenenud ka korduval manustamisel.

Allpool toodud võimalike kõrvaltoimete sagedus on määratletud järgmiselt.

Väga sage (> 1/10)

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)

Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)

Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)

Väga harv (< 1/10 000)

Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Kõrvaltoimed

Sage Aeg-ajalt

Närvisüsteemi häired Peavalu

Vertiigo

Paresteesia

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Kurguärritus

Seedetrakti häired Kõhulahtisus

Iiveldus

Ebamugavustunne kõhus

Oraalne paresteesia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Urtikaaria

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Turse

4.9 Üleannustamine

Puuduvad kliinilised andmed üleannustamise kohta.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised hematoloogilised ained, päriliku angioödeemi raviks kasutatavad

ained, ATC-kood: B06AC04.

Plasmavalk C1INH on peamine kontakti ja komplemendi süsteemide aktiveerimise regulaator in vivo.

Päriliku angioödeemiga patsientidel on heterosügootne plasmavalgu C1INH puudulikkus. Selle

tulemusel võib neil tekkida kontakti ja komplemendi süsteemide kontrollimatu aktiveerumine, millega

kaasneb põletikuliste mediaatorite moodustumine ning mille kliiniliseks väljenduseks on ägedate

angioödeemiepisoodide teke.

Alfakonestaat on inimese komplemendi komponendi 1 (C1) esteraasi rekombinantne inhibiitor

(rhC1INH), mis on analoogne inimese C1INH-ga. Seda saadakse küülikute piimast, kellel on

ekspresseeritud inimese C1INH-d kodeeriv geen. Alfakonestaadi aminohappeline järjestus on identne

endogeense C1INH omaga.

C1INH-l on inhibeeriv toime mitmete kontakti ja komplemendi süsteemide proteaaside suhtes

(sihtproteaasid). Alfakonestaadi toimet järgmistesse sihtproteaasidesse hinnati in vitro: aktiveeritud

C1-d, kallikreiin, faktor XIIa ja faktor XIa. Leiti, et inhibeerimiskineetika on võrreldav inimplasmast

eraldatud C1INH korral täheldatuga.

Komplementkomponent (valk) C4 on aktiveeritud C1-valkude substraadiks. Päriliku angioödeemiga

patsientidel on C4 sisaldus veres väike. Nagu vereplasmast eraldatud C1INH korral, näitavad ka

alfakonestaadi farmakodünaamilised toimed C4-le, et päriliku angioödeemiga patsientidel, kelle

C1INH aktiivsus ületab normaalvahemiku alumise piiri 0,7 U/ml, toimub annusest sõltuv

komplemendi homöostaasi taastumine. Päriliku angioödeemiga patsientidel suurendab Ruconest

annuses 50 U/kg ligikaudu 2 tunniks plasma C1INH aktiivsuse üle väärtuse 0,7 U/ml (vt lõik 5.2).

Ruconesti efektiivsust ja ohutust ägeda angioödeemi episoodide ravis päriliku angioödeemiga

patsientidel on hinnatud kahes topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrollitud uuringus ja neljas

avatud kliinilises uuringus. Kliinilistes uuringutes hinnatud annused olid vahemikus ühest 2100 U

viaalist (vastab annusele 18…40 U/kg) kuni 50 ja 100 U/kg. Ruconesti efektiivsust ägeda angioödeemi

episoodide ravis näitas sümptomite leevenemise alguseni ja sümptomite miinimumini viimiseni

kulunud palju lühem aeg ning ravi ebaõnnestumise väike sagedus. Alljärgnevas tabelis on kahe

randomiseeritud ja kontrollitud uuringu tulemused (esmased ja teisesed näitajad):

Uuring

Ravi

Aeg (minutites)

sümptomite leevenemise

alguseni

mediaan (95%

usaldusvahemik)

Aeg (minutites)

sümptomite viimiseni

miinimumini

mediaan (95%

usaldusvahemik)

100 U/kg

n =13

68 (62, 132)

p = 0,001

245 (125, 270)

p = 0,04

50 U/kg

n =12

122 (72, 136)

p < 0,001

247 (243, 484)

C1-1205 RCT

Füsioloogiline

lahus

n =13

258 (240, 720) 1101 (970, 1494)

100 U/kg

n =16

62 (40, 75)

p = 0,003

480 (243, 723)

p = 0,005

C1-1304 RCT

Füsioloogiline

lahus

n =16

508 (70, 720)

1440 (720, 2885)

Avatud uuringute tulemused olid kooskõlas ülalmärgitud leidudega ja toetasid Ruconesti korduvat

kasutamist järgnevate angioödeemiepisoodide ravis.

Randomiseeritud ja kontrollitud kliinilistes uuringutes algas 41 Ruconesti saanud patsiendist 39

patsiendil (95%) sümptomite leevenemine 4 tunni jooksul. Avatud uuringus algas sümptomite

leevenemine 4 tunni jooksul 114 ühekordse 50 U/kg annuse saanud patsiendil 119 patsiendist.

Täiendav 50 U/kg annus manustati episoodi korral 13 patsiendile 133 patsiendist (10%).

Lapsed

9 päriliku angioödeemiga noorukit (vanus 13…17 a) raviti 26 ägeda angioödeemiepisoodi korral

annusega 50 U/kg ja 7 noorukit (vanus 16…17 a) 24 ägeda angioödeemiepisoodi korral annusega

2100 U/kg.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Ruconestiga läbi viidud uuringute tulemused laste

ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine

Formaalseid jaotumise uuringuid ei ole läbi viidud. Alfakonestaadi jaotusruumala on ligikaudu 3 liitrit,

mis on võrreldav plasmamahuga.

Biotransformatsioon ja eliminatsioon

Loomkatsete tulemuste põhjal eemaldub alfakonestaat vereringest maksas retseptorite vahendatud

endotsütoosi teel, millele järgneb täielik hüdrolüüs/degradatsioon.

Pärast Ruconesti manustamist (50 U/kg) asümptomaatilistele päriliku angioödeemiga patsientidele

leiti, et Cmax oli 1,36 U/ml. Alfakonestaadi eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 2 tundi.

Eritumine

Eritumist ei toimu, sest alfakonestaat eemaldub vereringest retseptorite vahendatud endotsütoosi teel,

millele järgneb täielik hüdrolüüs/degradatsioon maksas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mitmetel loomaliikidel, sh rottidel, koertel, küülikutel ja ahvidel Macaca fascicularis tehtud

farmakoloogilise ohutuse, ühekordse annuse toksilisuse, kahenädalase subkroonilise toksilisuse ja

lokaalse talutavuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud alfakonestaadi kahjulikku toimet

inimesele. Genotoksiline ja kantserogeenne potentsiaal tõenäoliselt puudub.

Rottidel ja küülikutel uuriti toimet embrüo ja loote arengule. Paaritunud rottidele ja küülikutele

manustati üks kord ööpäevas toimeaineta lahust või rhC1INH-d annuses 625 U/kg. Rottidel tehtud

uuringutes ei leitud loodetel väärarenguid alfakonestaadi- ega kontrollrühmas. Küülikute

embrüotoksilisuse uuringutes suurenes loodete südameveresoonte defektide sagedus (1,12% ravi

saanud rühmas vs. 0,03% varasemate kontrollide hulgas) alfakonestaati saanud loomadel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Sahharoos

Naatriumtsitraat (E331)

Sidrunhape (E330)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

4 aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus

Keemilist ja füüsikalist kasutamisaegset stabiilsust on näidatud 48 tunni jooksul temperatuuril

5 °C …25 °C. Mikrobioloogilistel põhjustel tuleb ravim ära kasutada kohe. Vastasel korral vastutab

säilitusaja ja tingimuste eest kasutaja ning see ei tohi ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C …8 °C, välja

arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine toimus kontrollitud ja kinnitatud aseptilistes

tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstuna.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

2100 U alfakonestaati pulbrina 25 ml viaalis (I tüüpi klaas), millel on kork (silikoonitud

klorobutüülkummi) ja eemaldatav kate (alumiiniumist ja värvilisest plastist).

Pakendis on 1 viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Iga Ruconesti viaal on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Manustamiskõlblikuks muutmiseks, kombineerimiseks ja lahustitega segamiseks tuleb kasutada

aseptilist tehnikat.

Manustamiskõlblikuks muutmine

Iga Ruconesti viaal (2100 U) tuleb manustamiskõlblikuks muuta 14 ml süstevees. Süstevesi tuleb

lisada aeglaselt, et vältida tugevat mõju pulbrile. Lahuse vahutamise vältimiseks tuleb segada

ettevaatlikult. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus sisaldab 150 U/ml alfakonestaati ning selle

välimus on selge ja värvitu.

Igas viaalis manustamiskõlblikuks muudetud lahust tuleb osakeste ja värvuse muutuse suhtes

visuaalselt hinnata. Lahust, milles on osakesi või mille värvus on muutunud, ei tohi kasutada. Ravim

tuleb ära kasutada kohe (vt lõik 6.3).

Hävitamise erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pharming Group N.V.,

Darwinweg 24,

NL-2333 CR LEIDEN,

Madalmaad

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/641/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28/10/2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel