Rivastigmine Actavis

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Rivastigmine Actavis 1,5 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab rivastigmiinvesiniktartraati, mis vastab 1,5 mg rivastigmiinile.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Peaaegu valget kuni helekollast värvi pulber kollase kapsli kaane ja kollase kapsli kehaga kõvakapslis,

kapsli kehale on punasega trükitud „RIV 1,5mg“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Kerge kuni keskmise raskusega Alzheimeri tõve sümptomaatiline ravi.

Idiopaatilise Parkinsoni tõvega kaasneva kerge kuni keskmise raskusega dementsuse sümptomaatiline

ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peaks alustama ja selle käiku kontrollima Alzheimeri tõve (dementsuse) või Parkinsoni tõvega

kaasneva dementsuse diagnoosimise ja ravi kogemusega arst. Diagnoos tuleb panna kehtivatest

ravijuhistest lähtuvalt. Ravi rivastigmiiniga tohib alustada ainult juhul, kui on olemas hooldaja, kes

regulaarselt jälgib ravimpreparaadi võtmist.

Annustamine

Rivastigmiini manustatakse kaks korda päevas, hommiku- ja õhtusöögi ajal. Kapslid neelatakse alla

tervetena.

Algannus

1,5 mg kaks korda päevas.

Annuse tiitrimine

Algannuseks on 1,5 mg kaks korda ööpäevas. Kui see annus on vähemalt kahe ravinädala jooksul

olnud hästi talutav, võib annust suurendada 3 mg–ni kaks korda päevas. Annuste edasine

suurendamine 4,5 mg ja seejärel 6 mg–ni kaks korda ööpäevas eeldab samuti viimati kasutatud annuse

head talumist. Ajavahemik annuste suurendamise vahel peab olema vähemalt kaks nädalat.

Kui ravi ajal tekivad kõrvaltoimed (näiteks iiveldus, oksendamine, kõhuvalu või isutus), kehakaalu

langus või ekstrapüramidaalnähtude süvenemine (näiteks treemor) Parkinsoni tõvega kaasneva

dementsusega patsientidel, võivad need mööduda ühe või enama annuse vahelejätmisel. Kui

kõrvaltoimed püsivad, tuleks ööpäevast annust ajutiselt vähendada eelmise hästi talutud annuseni või

lõpetada ravi.

Säilitusannus

Efektiivne annus on 3…6 mg kaks korda päevas; maksimaalse ravitulemuse saamiseks tuleks kasutada

suurimat hästi talutud annust. Maksimaalne lubatud ööpäevane annus on 6 mg kaks korda päevas.

Säilitusannuse kasutamist tuleks jätkata senikaua kuni patsiendil on ravist kasu. Seetõttu tuleb

rivastigmiinist saadavat kliinilist tulemust hinnata regulaarselt, eelkõige on see vajalik patsientidel,

kellel annus on väiksem kui 3 mg kaks korda päevas. Kui säilitusannuse kasutamisel 3 kuu jooksul

dementsuse sümptomid ei leevendu, tuleb ravi katkestada. Ravi katkestamist tuleks kaaluda ka siis, kui

enam ei täheldata ravist saadavat kasu.

Individuaalset vastusreaktsiooni rivastigmiinile ei saa prognoosida. Paremat ravitulemust täheldati

patsientidel, kellel Parkinsoni tõvega kaasnes keskmise raskusega dementsus. Parem oli ravitulemus

ka nägemishallutsinatsioonidega Parkinson’i tõve haigetel (vt lõik 5.1).

Platseeboga kontrollitud uuringutes on ravitoimet hinnatud kuni 6 kuud.

Ravi taasalustamine

Kui ravi on katkenud rohkem kui mõneks päevaks, tuleks seda taasalustada annusega 1,5 mg kaks

korda päevas. Annust tuleb seejärel suurendada nagu eespool kirjeldatud.

Neeru– ja maksakahjustus

Kerge kuni mõõduka neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust muuta. Sellegipoolest

tuleks täpselt järgida annuse suurendamise juhiseid ja arvestada ravimi individuaalset taluvust, kuna

ravimi sisaldus plasmas suureneb ja kuna kliiniliselt olulise neeru- või maksakahjustusega patsientidel

võib esineda rohkem kõrvaltoimeid. Raske maksakahjustusega patsiente ei ole uuritud (vt lõik 4.4 ja

5.2).

Lapsed

Puudub rivastigmiini asjakohane kasutamine lastel Alzheimeri tõve ravis.

4.3 Vastunäidustused

Selle ravimi kasutamine on vastunäidustatud patsientidel, kellel on teadaolev ülitundlikkus toimeaine

rivastgmiini, teiste karbamaadi derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Varasemad manustamiskoha reaktsioonid, mis viitavad rivastigmiini plaastritega seotud allergilisele

kontaktdermatiidile (vt lõik 4.4).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Suuremate annuste kasutamisel kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste suurenevad. Kui ravi

katkeb rohkem kui mõneks päevaks, tuleks seda uuesti alustada annusega 1,5 mg kaks korda päevas, et

vähendada ohtu kõrvaltoimete tekkeks (näiteks oksendamine).

Manustamiskoha reaktsioonid nahal võivad esineda rivastigmiini plaastrite kasutamise korral ja on

raskusastmelt enamasti kerged või mõõdukad. Need reaktsioonid iseenesest ei ole sensibiliseerumise

tunnuseks. Siiski võib rivastigmiini plaastrite kasutamine viia allergilisele kontaktdermatiidile.

Allergilist kontaktdermatiiti tuleks kahtlustada, kui manustamiskoha reaktsioonid levivad suuremaks kui

plaastri pindala, kui on märke raskemast lokaalsest reaktsioonist (nt süvenev nahapunetus, turse,

paapulid, vesiikulid) ja kui sümptomid ei parane märgatavalt 48 tunni jooksul pärast plaastri

eemaldamist. Sellistel juhtudel tuleks ravi lõpetada (vt lõik 4.3).

Patsiendid, kellel tekib manustamiskoha reaktsioon, mis viitab rivastigmiini plaastriga seotud

allergilisele kontaktdermatiidile ja kes siiski vajavad ravi rivastigmiiniga, tuleks suukaudsele

rivastigmiinile üle viia ainult pärast negatiivset allergiatesti ja koos põhjaliku meditsiinilise jälgimisega.

On võimalik, et mõned rivastigmiini plaastrite kasutamisega rivastigmiini suhtes sensibiliseerunud

patsiendid ei saa kasutada rivastigmiini üheski ravimvormis.

Turuletulekujärgselt on üksikutel kordadel teatatud patsientidest, kellel on rivastigmiini manustamisel

esinenud dissemineeritud naha ülitundlikkuse reaktsioone olenemata manustamisviisist (suukaudne,

transdermaalne). Sellistel juhtudel tuleks ravi katkestada (vt lõik 4.3).

Patsiente ja hooldajaid tuleb vastavalt juhendada.

Annuse tiitrimine: Kõrvaltoimeid (näiteks hüpertensioon ja hallutsinatsioonid Alzheimeri

dementsusega patsientidel ning ekstrapüramidaalnähtude süvenemine, eriti treemor, Parkinsoni tõvega

kaasneva dementsusega patsientidel) on täheldatud vahetult pärast annuse suurendamist. Tekkinud

kõrvaltoimed võivad taanduda pärast annuse vähendamist. Muudel juhtudel on rivastigmiini

kasutamine lõpetatud (vt lõik 4.8).

Seedetrakti häired, nagu iiveldus, oksendamine ja kõhulahtisus on ravimi annusest sõltuvad ja võivad

tekkida eelkõige ravi alustamisel ja/või annuse suurendamisel (vt lõik 4.8). Neid kõrvaltoimeid esineb

sagedamini naistel. Patsiente, kellel esineb pikalt kestnud oksendamise või kõhulahtisuse tagajärjel

tekkinud dehüdratsiooni ilminguid või sümptomeid, võib ravida intravenoossete vedelike

manustamisega ja annuse vähendamise või ravi katkestamisega, kui diagnoosida ja ravida viivitamata.

Dehüdratsioonil võivad olla tõsised tagajärjed.

Alzheimeri tõvega naistel võib kehakaal väheneda. Koliinesteraasi inhibiitoreid, sealhulgas

rivastigmiini, on nendel patsientidel seostatud kehakaalu langusega. Ravi ajal tuleb jälgida patsiendi

kehakaalu.

Rivastigmiin-raviga seotud tugeva oksendamise korral tuleb korrigeerida annust vastavalt soovitustele

lõigus 4.2. Mõnedel juhtudel võib tugev oksendamine olla seotud söögitoru ruptuuriga (vt lõik 4.8).

Need nähud ilmnesid pärast annuse suurendamist või rivastigmiini suurte annuste kasutamist.

Rivastigmiini tuleb manustada ettevaatusega siinussõlme nõrkuse sündroomi või südame

juhtehäiretega (sinuatriaalne blokaad, atrioventrikulaarne blokaad) patsientidele (vt lõik 4.8).

Rivastigmiin võib põhjustada maohappe sekretsiooni suurenemist. Ettevaatusega tuleb ravida ägeda

mao– või kaksteistsõrmikuhaavandiga või vastava soodumusega patsiente.

Koliinesteraasi inhibiitoreid tuleb määrata ettevaatusega patsientidele, kes on põdenud astmat või

kroonilist obstruktiivset kopsuhaigust.

Kolinomimeetikumide toimel võivad vallanduda või süveneda kusepeetus ja krambihood. Nende

haiguste või vastava eelsoodumusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Rivastigmiini kasutamist Alzheimeri tõve korral esineva või Parkinsoni tõvega kaasneva raskekujulise

dementsusega, samuti teist tüüpi dementsusega või teiste mäluhäiretega (näiteks vanusega seotud

kognitiivsed häired) patsientidel ei ole uuritud ning seetõttu kasutamist selles patsientide

populatsioonis ei soovitata.

Sarnaselt teistele kolinomimeetikumidele võib rivastigmiin vallandada või muuta tugevamaks

ekstrapüramidaalnähud. Täheldatud on seisundi halvenemist (kaasa arvatud bradükineesia,

düskineesia, kõndimishäired) ja treemori sagenemist ning intensiivistumist (vt lõik 4.8). Mõnedel

juhtudel on nende nähtude tõttu rivastigmiinravi katkestatud (katkestamisi treemori tõttu oli näiteks

1,7% rivastigmiini- ja 0% platseeborühmas). Neid kõrvaltoimeid on soovitatav kliiniliselt jälgida.

Patsientide erirühmad

Kliiniliselt olulise neeru- või maksakahjustusega patsientidel võib esineda rohkem kõrvaltoimeid (vt

lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsiente pole uuritud. Sellegipoolest võib rivastigmiini

mainitud patsientide populatsioonis kasutada, kuid vajalik on nende hoolikas jälgimine.

Patsientidel kehakaaluga alla 50 kg võib esineda rohkem kõrvaltoimeid ning nad võivad suurema

tõenäosusega kõrvaltoimete tõttu ravi katkestada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koliinesteraasi inhibiitorina võib rivastigmiin tugevdada suktsinüülkoliini tüüpi lihasrelaksantide

toimet anesteesia ajal. Anesteetikumide valimisel on soovitatav ettevaatus. Võimalik annuse

kohandamine või vajadusel ravi ajutine katkestamine on arvesse võetav.

Farmakodünaamilistest toimetest lähtuvalt ei tohi rivastigmiini manustada koos teiste

kolinomimeetiliste ainetega ning võimalik on toime antikolinergiliste ravimite aktiivsusele.

Uuringutes osalenud tervetel vabatahtlikel ei ole täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid

rivastigmiini ning digoksiini, varfariini, diasepaami või fluoksetiini vahel. Rivastigmiini manustamine

ei mõjuta varfariini toimel pikenenud protrombiini aega. Digoksiini ja rivastigmiini koosmanustamisel

ei täheldatud kahjustavat toimet südame juhtesüsteemile.

Rivastigmiini metabolismi arvestades pole metaboolsed koostoimed teiste ravimpreparaatide vahel

tõenäolised. Rivastigmiin võib aga pärssida teiste ainete biotransformatsiooni butürüülkoliinesteraasi

poolt.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus

Kasutamise kohta raseduse ajal kliinilised andmed puuduvad. Peri– ja postnataalsetes uuringutes

rottidega täheldati tiinuse aja pikenemist. Rivastigmiini ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole

hädavajalik.

Imetamine

Rivastigmiin eritub loomadel rinnapiima. Pole teada, kas rivastigmiin eritub inimese rinnapiima.

Seetõttu ei tohi naised rinnaga toitmise ajal rivastigmiini kasutada.

Viljakus

Toimet viljakusele või embrüo/loote arengule täheldati rottidel ja küülikutel ainult emasloomale

toksiliste annuste kasutamisel.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Alzheimeri tõbi võib põhjustada autojuhtimise ja masinatega töötamise võime järk-järgulist

vähenemist. Lisaks võib rivastigmiin põhjustada pearinglust ja somnolentsust, seda peamiselt ravi

alustamisel või annuse suurendamisel. Selle tulemusena rivastigmiin omab kerget või mõõdukat

toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Seetõttu peab raviarst reeglipäraselt hindama

rivastigmiin-ravi saavate dementsusega patsientide võimet juhtida autot või töötada masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks on olnud seedetrakti häired, sh iiveldus (38%) ja

oksendamine (23%), mis tekkisid eelkõige annuse suurendamise ajal. Kliinilistes uuringutes esines

naispatsientidel sagedamini seedetrakti häireid ja kehakaalu vähenemist kui meespatsientidel.

Kõrvaltoimete loetelu tabel

Tabelis 1 ja tabelis 2 on kõrvaltoimed järjestatud vastavalt MedDRA organsüsteemi klassi ja

esinemissageduse järgi. Kasutatud on järgmist konventsiooni: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni

< 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 10/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000)

teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Tabelis 1 toodud andmed kõrvaltoimete kohta on kogutud rivastigmiiniga ravitud Alzheimeri

dentsusega patsientidelt.

Tabel 1

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga harv Kuseteede infektsioonid

Ainevahetus ja toitumishäired

Väga sage Anoreksia

Teadmata Dehüdratsioon

Psühhiaatrilised häired

Sage Agitatsioon

Sage Segasus

Sage Ärevus

Aeg–ajalt Unetus

Aeg–ajalt Depressioon

Väga harv Hallutsinatsioonid

Teadmata Agressioon, rahutus

Närvisüsteemi häired

Väga sage Pearinglus

Sage Peavalu

Sage Somnolentsus

Sage Treemor

Aeg–ajalt Minestus

Harv Krambid

Väga harv Ekstrapüramidaalnähud (sh Parkinsoni tõve

süvenemine)

Südame häired

Harv Stenokardia

Väga harv Südame rütmihäired (näiteks bradükardia,

atrioventrikulaarne blokaad, kodade fibrillatsioon ja

tahhükardia)

Teadmata Siinussõlme nõrkuse sündroom

Vaskulaarsed häired

Väga harv Hüpertensioon

Seedetrakti häired

Väga sage Iiveldus

Väga sage Oksendamine

Väga sage Kõhulahtisus

Sage Kõhuvalu ja düspepsia

Harv Mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandid

Väga harv Seedetrakti verejooks

Väga harv Pankreatiit

Teadmata Mõned söögitoru ruptuuriga seostatavad

tugeva oksendamise juhud (vt lõik 4.4).

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt Maksa funktsionaalsete testide näitajate tõus

Teadmata Hepatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage Hüperhidroos

Harv Nahalööve

Teadmata Pruuritus, dissemineeritud naha ülitundlikkusreaktsioon

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Sage Väsimus ja asteenia

Sage Halb enesetunne

Aeg-ajalt Kukkumine

Uuringud

Sage Kehakaalu langus

Järgmisi lisakõrvaltoimeid on täheldatud rivastigmiini transdermaalsete plaastrite kasutamisel:

deliirium, palavik, söögiisu vähenemine, uriinipidamatus (sage), psühhomotoorne hüperaktiivsus (aegajalt),

erüteem, urtikaaria, villid, allergiline dermatiit (teadmata).

Tabelis 2 on toodud kliinilise uuringu jooksul raporteeritud kõrvaltoimed, mis esinevad Parkinsoni

tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, keda ravitakse rivastigmiini kapslitega.

Tabel 2

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage Vähenenud söögiisu

Sage Dehüdratsioon

Psühhiaatrilised häired

Sage Unetus

Sage Rahutus

Sage

Sage

Sage

Ärevus

Nägemishallutsinatsioonid

Depressioon

Teadmata Agressioon

Närvisüsteemi häired

Väga sage Värin

Sage Pearinglus

Sage Unisus

Sage Peavalu

Sage Parkinsoni tõve süvenemine

Sage Bradükineesia

Sage

Sage

Sage

Düskineesia

Hüpokineesia

Hammasrattafenomen

Aeg-ajalt Düstoonia

Südame häired

Sage Bradükardia

Aeg-ajalt Kodade virvendus

Aeg-ajalt Atrioventrikulaarne blokaad

Teadmata Siinussõlme nõrkuse sündroom

Vaskulaarsed häired

Sage

Aeg-ajalt

Hüpertensioon

Hüpotensioon

Seedetrakti häired

Väga sage Iiveldus

Väga sage Oksendamine

Sage Kõhulahtisus

Sage Alakõhuvalu ja düspepsia

Sage Liigne süljevoolus

Maksa ja sapiteede häired

Teadmata Hepatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage

Teadmata

Hüperhidroos

Dissemineeritud naha ülitundlikkusreaktsioon

Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Väga sage

Sage

Kukkumine

Väsimus ja asteenia

Sage

Sage

Kõnnaku häired

Parkinsoni kõnnak

Järgnevaid täiendavaid kõrvaltoimeid on täheldatud uuringus Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega

patsientidel, keda raviti rivastigmiini transdermaalsete plaastritega: ärrituvus (sage).

Tabelis 3 on toodud patsientide arv ja protsent 24-nädalases spetsiifilises rivastgmiini kliinilises

uuringus esinenud Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, kellel esinesid määratletud

kõrvaltoimed, mis võivad viidata parkinsonismi sümptomite ägenemisele.

Tabel 3

Määratletud kõrvaltoimed, mis võivad viidata Rivastigmiin Platseebo

Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega n (%) n (%)

patsientidel parkinsonismi sümptomite ägenemisele

Kõik uuritud patsiendid 362 (100) 179 (100)

Kõik patsiendid kindla(te) tunnus(te)ga 99 (27,3) 28 (15,6)

Treemor 37 (10,2) 7 (3,9)

Kukkumine 21 (5,8) 11 (6,1)

Parkinson’i tõbi (ägenemine) 12 (3,3) 2 (1,1)

Liigne süljevoolus 5 (1,4) 0

Düskineesia 5 (1,4) 1 (0,6)

Parkinsonism 8 (2,2) 1 (0,6)

Hüpokineesia 1 (0,3) 0

Häiritud liigutused 1 (0,3) 0

Bradükineesia 9 (2,5) 3 (1,7)

Düstoonia 3 (0,8) 1 (0,6)

Kõndimishäired 5 (1,4) 0

Lihaste rigiidsus 1 (0,3) 0

Tasakaaluhäire 3 (0,8) 2 (1,1)

Lihas-skeleti jäikus 3 (0,8) 0

Kangestus 1 (0,3) 0

Motoorne düsfunktsioon 1 (0,3) 0

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Enamuse tahtmatu üleannustamise juhtudega ei ole kaasnenud sümptomeid ega kaebusi ning peaaegu

kõik patsiendid jätkasid ravi rivastigmiiniga. Sümptomitena esines iiveldust, oksendamist,

kõhulahtisust, hüpertensiooni ja hallutsinatsioone. Kuna koliinesteraasi inhibiitorid omavad

vagotoonset toimet südame löögisagedusele, võivad tekkida ka bradükardia ja/või minestus. Ühel

juhul võeti sisse 46 mg; konservatiivse ravi järgselt paranes patsient täielikult 24 tunniga.

Ravi

Kuna rivastigmiini plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund ja atsetüülkoliinesteraasi pärssimise

kestus ligikaudu 9 tundi, ei soovitata asümptomaatilise üleannustamise korral järgneva 24 tunni

jooksul rivastigmiini kasutada. Rasket iiveldust ja oksendamist põhjustava üleannustamise korral

tuleks kaaluda antiemeetikumide kasutamist. Vajadusel teiste kõrvaltoimete sümptomaatiline ravi.

Väga suure üleannustamise korral võib manustada atropiini. Algannusena on soovitatav manustada

veeni 0,03 mg/kg atropiinsulfaati, edasised annused olenevad kliinilisest vastusreaktsioonist.

Skopolamiini kasutamist antidoodina ei soovitata.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: psühhoanaleptikumid, antikoliinesteraasid, ATC-kood: N06DA03

Rivastigmiin on karbamaadi tüüpi atsetüül– ja butürüülkoliinesteraasi inhibiitor, mille arvatavaks

toimeks on kolinergilise närviimpulsi ülekande soodustamine säilinud funktsiooniga kolinergilistest

neuronitest vabanenud atsetüülkoliini degradatsiooni aeglustamise tulemusena. Seega võib

rivastigmiin parandada kolinergiliselt vahendatud kognitiivseid häireid dementsuse puhul, mis

kaasnevad Alzheimeri tõvega ja Parkinsoni tõvega.

Rivastigmiin moodustab sihtensüümiga kovalentse sidemega kompleksi, inaktiveerides selle ajutiselt.

Tervetel noortel meestel vähendab 3 mg suukaudne annus atsetüülkoliinesteraasi (AChE) aktiivsust

liikvoris esimese 1,5 tunni jooksul pärast manustamist ligikaudu 40%. Ensüümi aktiivsus taastub

algnäitajateni ligikaudu 9 tunni möödumisel maksimaalse pärssiva toime saavutamisest. Alzheimer’i

tõvega patsientidel oli atsetüülkoliinesteraasi pärssimine liikvoris annusest sõltuv kuni annuseni 6 mg

kaks korda päevas, mis on suurim uuritud annus. Butürüülkoliinesteraasi aktiivsuse pärssimine

liikvoris oli 14 rivastigmiin-ravi saanud Alzheimeri tõvega patsiendil sarnane atsetüülkoliinesteraasiga

saadud näitajale.

Alzheimeri dementsuse kliinilised uuringud

Rivastigmiini efektiivsuse kinnitamiseks on kasutatud kolme sõltumatut erialaspetsiifilist

hindamismeetodit, mida rakendati kindlate ajavahemike järel kuuekuulistes raviperioodides. Nendeks

olid ADAS–Cog (Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, kognitiivse funktsiooni

hindamine sooritusvõime järgi), CIBIC–Plus (Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus,

patsiendile laiahaardelise üldhinnangu andmine arsti poolt, hõlmab ka hooldajalt saadud andmeid) ja

PDS (Progressive Deterioration Scale, hooldajapoolne hinnang igapäevategevustele, sealhulgas isiklik

hügieen, söömine, riietumine, kodutööd, poes käimine, orienteerumisvõime, rahaga seotud tegevused

jne).

Uuritud patsientidel oli MMSE (Mini-Mental State Examination) skoor 10...24.

Kliiniliselt olulise vastusreaktsiooniga patsientide kohta kogutud andmed on toodud tabelis 4.

Tulemused on saadud kahest fikseerimata annusega uuringust (kokku on korraldatud kolm keskset 26–

nädalast mitmekeskuselist uuringut), kus osalesid kerge kuni keskmise raskusastmega Alzheimeri

tõvega haiged. Kliiniliselt olulist paranemist defineeriti nendes uuringutes a priori ADAS–Cog

vähemalt 4–punktilise paranemisena, CIBIC–Plus paranemisena ja PDS vähemalt 10%-lise

paranemisena.

Lisaks on samas tabelis toodud post–hoc vastuse definitsioon. Sekundaarse vastusreaktsiooni

definitsiooni järgi oli vajalik 4–punktiline või suurem paranemine ADAS–Cog osas ning

mittehalvenemine CIBIC–Plus ja PDS osas. 6...12 mg grupis oli keskmine tegelik ööpäevane annus

selle definitsiooni järgi 9,3 mg. Oluline on märkida, et sellel näidustusel kasutatud skaalad varieeruvad

ja otsene võrdlus erinevate toimeainete vahel ei ole võimalik.

Tabel 4.

Kliiniliselt olulise vastusreaktsiooniga patsiendid (%)

Ravitud patsiendid Viimane hinnatud näitaja

Vastusreaktsiooni näitaja Rivastigmiin Platseebo Rivastigmiin Platseebo

6-12 mg 6-12 mg

N=473 N=472 N=379 N=444

ADAS-Cog: paranemine

vähemalt 4 punkti

21*** 12 25*** 12

CIBIC-Plus: paranemine 29*** 18 32*** 19

PDS: paranemine vähemalt

10%

26*** 17 30*** 18

Vähemalt 4- punktiline

Paranemine ADAS–Cog

osas, mille juures CIBIC–

Plus ja PDS ei halvenenud

10* 6 12** 6

*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Parkinsoni tõvega kaasneva dementsuse kliinilised uuringud

Rivastigmiini efektiivsust Parkinsoni tõvega kaasneva dementsuse puhul on näidatud 24-nädalases

mitmekeskuselises topeltpimedas platseebo-kontrollitud baasuuringus ning sellele järgnenud 24-

nädalases avatud lisauuringus. Uuringus osalesid patsiendid, kelle MMSE (Mini-Mental State

Examination) skoor oli 10...24. Efektiivsust tõestati regulaarsete intervallide järel 6-kuulise

raviperioodi jooksul kahe iseseisva skaala abil nagu on näidatud allpool tabelis 5: kognitiivsuse määr

ADAS-Cog ja üldmäär ADCS-CGIC (Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Clinician’s Global

Impression of Change).

Tabel 5.

Parkinson’i tõvega ADAS-Cog ADAS-Cog ADCS- CGIC ADCS-CGIC

kaasnev dementsus Rivastigmiin Platseebo Rivastigmiin Platseebo

ITT + RDO populatsioon (n=329) (n=161) (n=329) (n=165)

Keskmine algtase ± SD 23,8 ± 10,2 24,3 ± 10,5 n/a n/a

Keskmine muutus 24

nädalal ± SD

2,1 ± 8,2 -0,7 ± 7,5 3,8 ± 1,4 4,3 ± 1,5

Kohandatud ravierinevus

p-väärtus vs platseebo

2,881

<0,0011

n/a

0,0072

ITT - LOCF

populatsioon (n=287) (n=154) (n=289) (n=158)

Keskmine algtase ± SD 24,0 ± 10,3 24,5 ± 10,6 n/a n/a

Keskmine muutus 24

nädalal ± SD

2,5 ± 8,4 -0,8 ± 7,5 3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5

Kohandatud ravierinevus

p-väärtus vs platseebo

3,541

<0,0011

n/a

<0,0012

1ANCOVA ravi ja maa faktoritena ning algtaseme ADAS-Cog ühismuutuja. Positiivne muutus viitab

paranemisele.

2 Sobivuse keskmised andmed, analüüsi tegemiseks kasutati van Elteren’i testi. ITT: Intent-To-Treat;

RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward.

Kuigi ravitulemus ilmnes kogu uuringu populatsioonis, selgus andmetest et Parkinsoni tõvega

kaasneva keskmise raskusega dementsuse korral oli ravitulemus võrrelduna platseeboga suurim.

Sarnast parimat ravitulemust täheldati nägemishallutsinatsioonidega patsientidel (vt tabel 6).

Tabel 6

Parkinson’i tõvega ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog ADAS-Cog

kaasnev dementsus Rivastigmiin Platseebo Rivastigmiin Platseebo

Nägemishallutsinatsioonidega Nägemishallutsinatsioonideta

Patsiendid patsiendid

ITT + RDO populatsioon (n=107) (n=60) (n=220) (n=101)

Keskmine algtase ± SD 25,4 ± 9,9 27,4 ± 10,4 23,1 ± 10,4 22,5 ± 10,1

Keskmine muutus 24

nädalal ± SD 1,0 ± 9,2 -2,1 ± 8,3 2,6 ± 7,6 0,1 ± 6,9

Kohandatud ravierinevus

4,271 2,091

p-väärtus vs platseebo 0,0021 0,0151

Dementsuse keskmise Kerge dementsusega

raskusega patsiendid (MMSE

10...17)

patsiendid (MMSE 18...24)

ITT + RDO populatsioon (n=87) (n=44) (n=237) (n=115)

Keskmine algtase ± SD 32,6 ± 10,4 33,7 ± 10,3 20,6 ± 7,9 20,7 ± 7,9

Keskmine muutus 24

nädalal ± SD 2,6 ± 9,4 -1,8 ± 7,2 1,9 ± 7,7 -0,2 ± 7,5

Kohandatud ravierinevus

4,731 2,141

p-väärtus vs platseebo 0,0021 0,0101

1 ANCOVA ravi ja maa faktoritena ning algtaseme ADAS-Cog ühismuutuja. Positiivne muutus viitab

paranemisele.

ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama rivastigmiiniga läbiviidud uuringute tulemusi laste kõikide

alarühmade kohta Alzheimeri dementsuse ravis ja patsientidel, kellel esineb idiopaatilise Parkinsoni

tõvega kaasnev dementsus (informatsiooni kasutamise kohta lastel vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Rivastigmiin imendub kiiresti ja täielikult. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse

ligikaudu 1 tunniga. Seoses rivastigmiini mõjuga spetsiifilisele ensüümile on biosaadavuse

suurenemine ligikaudu 1,5 korda suurem kui annuse suurenemisel oodata. Absoluutne biosaadavus

pärast 3 mg annust on ligikaudu 36%±13%. Rivastigmiini võtmisel koos toiduga pikeneb imendumine

(tmax) 90 minutit, väheneb Cmax ja AUC väärtus suureneb ligikaudu 30%.

Jaotumine

Rivastigmiini seondumine plasmavalkudega on ligikaudu 40%. Ta läbib kergesti

hematoentsefaalbarjääri ja tema jaotusruumala on vahemikus 1,8...2,7 l/kg.

Biotransformatsioon

Rivastigmiin metaboliseeritakse peamiselt koliinesteraasi vahendatud hüdrolüüsil kiiresti ja

ulatuslikult (plasma poolväärtusaeg ligikaudu 1 tund) dekarbamüülitud metaboliidiks. In vitro pärsib

nimetatud metaboliit atsetüülkoliinesteraasi minimaalselt (<10%). In vitro ja loomkatsete andmetel on

peamised tsütokroom P450 isoensüümid rivastigmiini metabolismiga minimaalselt seotud.

Rivastigmiini plasma üldkliirens oli pärast 0,2 mg intravenoosse annuse manustamist ligikaudu 130 l/h

ja vähenes pärast 2,7 mg intravenoosset annust 70 l/h–ni.

Eritumine

Muutumatul kujul ei ole rivastigmiini uriinist sedastatud; metaboliidid erituvad peamiselt neerude

kaudu. 14C–rivastigmiini manustamise järgselt oli renaalne eliminatsioon kiire ja 24 tunni jooksul

praktiliselt täielik (>90%). Alla 1% manustatud annusest eritub roojaga. Alzheimer’i tõvega

patsientidel ei toimu rivastigmiini ega selle dekarbamüleeritud metaboliidi kuhjumist.

Eakad

Kuigi rivastigmiini biosaadavus on eakatel suurem kui noortel tervetel vabatahtlikel, ei näidanud

uuringud Alzheimeri patsientidega vanuses 50...92 aastat biosaadavuse muutusi seoses vanusega.

Maksafunktsiooni häired

Kerge kuni keskmise maksakahjustusega isikutel oli rivastigmiini Cmax ligikaudu 60% suurem ja

rivastigmiini AUC üle kahe korra suurem kui tervetel.

Neerufunktsiooni häired

Keskmise neerukahjustusega isikutel olid rivastigmiini Cmax ja AUC rohkem kui kaks korda suuremad

kui tervetel vabatahtlikel; raske neerukahjustusega isikutel aga ei esinenud muutusi rivastigmiini Cmax

ja AUC osas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kroonilise toksilisuse uuringutes rottide, hiirte ja koertega täheldati vaid tugevnenud

farmakoloogilisest toimest tingitud nähte. Organspetsiifilist toksilisust ei täheldatud. Kuna katsetes

kasutatud loomaliikide tundlikkus kolinergilise stimulatsiooni suhtes oli suur, ei õnnestunud kindlaks

teha ohutuspiire inimesele.

Tavapärastes in vitro ja in vivo testides ei olnud rivastigmiin mutageense toimega, va kromosoomi

aberratsiooni testid inimese perifeersete lümfotsüütidega annuses, mis ületas 104 korda kliiniliselt

kasutatud maksimaalse annuse. In vivo mikronukleuse test oli negatiivne.

Hiirte ja rottidega läbiviidud uuringutes maksimaalse talutava annusega ei leitud viiteid

kartsinogeensele toimele, kuigi rivastigmiini ja selle metaboliitide sisaldus oli väiksem kui inimeste

puhul. Kehapindala järgi kohandades vastas rivastigmiini ja selle metaboliitide sisaldus ligikaudu

inimesel kasutatud maksimaalse annuse 12 mg päevas saavutatud sisaldusele. Võrreldes aga inimese

maksimaalse annusega, saavutati loomadel ligi 6–kordne tõus.

Loomadel läbib rivastigmiin platsentaarbarjääri ja eritub rinnapiima. Suukaudselt manustatud ravimiga

uuringud tiinetel rottidel ja küülikutel ei andnud viiteid rivastigmiini teratogeensusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Magneesiumstearaat

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Hüpromelloos

Mikrokristalliline tselluloos

Kapsli kest:

Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172)

Želatiin

Trükitint:

Šellak

Propüleenglükool

Punane raudoksiid (E172)

Trükitint võib sisaldada kaaliumhüdroksiidi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid (Al/PVC): 28, 56 ja 112 kõvakapslit.

LDPE-korgiga kapslipurk (HDPE): 250 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf.

Reykjavíkurvegur 76-78

220 Hafnarfjörður

Island

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/11/693/001

EU/1/11/693/002

EU/1/11/693/003

EU/1/11/693/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 16. juuni 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel