Revatio

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Revatio 20 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg sildenafiili, (tsitraatsoolana).

Abiaine

Revatio tablett sisaldab 0,7 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valged ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühele poolele on

märgitud “PFIZER” ja teisele “RVT 20”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

WHO II ja III funktsionaalse klassi arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga täiskasvanud patsientide

ravi nende koormustaluvuse parandamiseks. On näidatud, et ravim on efektiivne primaarse

pulmonaalhüpertensiooni ja sidekoehaigusele kaasuva pulmonaalhüpertensiooni ravis.

Lapsed

1…17-aastaste arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga laste ravi. Efektiivsust koormustaluvuse või

pulmonaalse hemodünaamika paranemise seisukohalt on näidatud primaarse pulmonaalhüpertensiooni

ja kaasasündinud südamehaigusega seotud pulmonaalhüpertensiooni korral (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja jälgima ainult arteriaalse pulmonaalhüpertensiooni ravis kogenud arst. Kui

vaatamata Revatio-ravile esineb kliiniline seisundi halvenemine, tuleb kaaluda alternatiivse ravi

kasutamist.

Annustamine

Täiskasvanud

Soovitatav annus on 20 mg kolm korda ööpäevas. Arstid peavad soovitama patsientidele, kes on

unustanud Revatiot manustada, võtta annus niipea kui võimalik ja jätkata seejärel tavapärase

annusega. Patsiendid ei tohi võtta kahekordset annust, kui ravim jäi eelmisel korral võtmata.

Patsiendid, kes võtavad teisi ravimeid

Üldiselt tuleb enne igasugust annuse kohandamist hinnata hoolikalt kasu ja riski suhet. Sildenafiili

manustamisel patsientidele, kes juba saavad CYP3A4 inhibiitoreid (erütromütsiin või sakvinaviir),

tuleb kaaluda annuse vähendamist 20 mg-le kaks korda ööpäevas. Annust soovitatakse vähendada 20

mg-le üks kord ööpäevas koosmanustamisel tugevamate CYP3A4 inhibiitoritega (klaritromütsiin,

telitromütsiin ja nefasodoon). Koosmanustamisel CYP3A4 indutseerijatega võib osutuda vajalikuks

sildenafiili annuse kohandamine (vt lõik 4.5). Sildenafiili kasutamise kohta väga tugevate CYP3A4

inhibiitoritega vaadake lõik 4.3.

Eripopulatsioonid

Eakad (≥ 65 aasta)

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Kliiniline efektiivsus, määratuna kuueminutilise

kõndimisvahemiku järgi, on eakatel patsientidel väiksem.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega, sealhulgas raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) patsientidel

ei ole vaja algannust kohandada. Kui ravi ei taluta hästi, tuleb ainult pärast kasu ja riski suhte hoolikat

hindamist kaaluda annuse vähendamist 20 mg kaks korda ööpäevas.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass A ja B) patsientidel ei ole vaja algannust kohandada. Kui ravi

ei taluta hästi, tuleb ainult pärast kasu ja riski suhte hoolikat hindamist kaaluda annuse vähendamist 20

mg kaks korda ööpäevas.

Raske maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh’ klass C) on Revatio kasutamine vastunäidustatud

(vt lõik 4.3).

Lapsed

Revatio ohutus ja efektiivsus alla 1-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud. Andmed ei ole

kättesaadavad.

Lastele vanuses 1…17 aastat on soovitatav annus patsientidel kehakaaluga ≤20 kg 10 mg (1 ml

valmissuspensiooni) kolm korda ööpäevas ja patsientidele kehakaaluga >20 kg 20 mg (2 ml

valmissuspensiooni või 1 tablett) kolm korda ööpäevas. Suuremaid annuseid lastele ei soovitata (vt

lõik 5.1).

Ravimi valmistamisjuhiseid enne manustamist vaadake lõigust 6.6.

Ravi lõpetamine

Piiratud andmed kinnitavad, et Revatio kasutamise järsu lõpetamisega ei kaasne tagasilöögina

arteriaalse pulmonaalhüpertensiooni halvenemist. Kuid haiguse ootamatu kliinilise halvenemise

võimaliku tekkimise vältimiseks ravi lõpetamisel tuleb annust vähendada järk-järgult. Ravimi

ärajätmise perioodil soovitatakse patsienti hoolikalt jälgida.

Manustamisviis

Revatio on ettenähtud ainult suukaudseks kasutamiseks. Tablette tuleb võtta umbes 6…8-tunniste

intervallidega koos toiduga või ilma.

Valmis suukaudse suspensiooni puhul: enne vajaliku annuse pudelist väljatõmbamist raputage

valmissegatud suspensiooni korralikult vähemalt 10 sekundi jooksul.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Manustamine koos ükskõik millises vormis lämmastikoksiidi doonoritega (nagu amüülnitrit) või

nitraatidega nende hüpotensiivsete toimete tõttu (vt lõik 5.1).

Kombineerimine kõige tugevamate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir)

(vt lõik 4.5).

Patsientid, kellel esineb nägemise kaotus ühes silmas mittearteriitilise eesmise isheemilise optilise

neuropaatia (NAION) tõttu sõltumata sellest, kas see episood oli seotud eelneva kokkupuutega PDE5

inhibiitoritega või mitte (vt lõik 4.4).

Sildenafiili ohutust ei ole järgmistel patsientide alagruppidel uuritud ja seetõttu on selle kasutamine

nendel vastunäidustatud:

Raske maksakahjustus,

Anamneesis hiljutine insult või müokardiinfarkt,

Ravi alustamise ajal tugev hüpotensioon (vererõhk <90/50 mmHg).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Revatio efektiivsust raske arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga patsientidel (IV funktsionaalne

klass) ei ole hinnatud. Kui kliiniline seisund halveneb, tuleb kasutada haiguse raske staadiumi puhul

soovitatud ravi (nt epoprostenool) (vt lõik 4.2). Sildenafiili kasu ja riski suhe patsientidel, kellel on

diagnoositud WHO I funktsionaalse klassi arteriaalne pulmonaalhüpertensioon, ei ole kindlaks tehtud.

Sildenafiiliga on uuringud on läbi viidud arteriaalse pulmonaalhüpertensiooni vormide puhul,

primaarse (idiopaatilise), sidekoehaigusega seotud ja kaasasündinud südamehaigusega seotud

arteriaalse pulmonaalhüpertensiooni (PAH) puhul (vt lõik 5.1). Sildenafiili ei soovitata kasutada teiste

PAHi vormide puhul.

Retinitis pigmentosa

Sildenafiili ohutust ei ole uuritud patsientidel, kellel esinesid teadaolevalt pärilikud degeneratiivsed

võrkkestahaigused nt Retinitis pigmentosa (vähesel osal nendest patsientidest esineb võrkkesta

fosfodiesteraasi geneetiline häire) ja seetõttu kasutamine ei ole soovitatav.

Vasodilatatoorne toime

Sildenafiili ordineerimisel peab arst hoolikalt arvestama teatud haigusseisunditega patsientide puhul

sildenafiili kerge kuni mõõduka vasodilatatoorse toimega, näiteks patsientidel kellel on hüpotensioon,

vedelikupuudus, raske vasaku vatsakese väljavoolutrakti obstruktsioon või autonoomne düsfunktsioon

(vt lõik 4.4).

Kardiovaskulaarsed riskifaktorid

Turustamisjärgsete kogemuste põhjal meestel erektsioonihäire raviks kasutatud sildenafiiliga on

teatatud tõsistest kardiovaskulaarsetest sündmustest nagu müokardiinfarkt, ebastabiilne stenokardia,

südame äkksurm, ventrikulaarne arütmia, tserebrovaskulaarne hemorraagia, mööduv isheemiline

atakk, hüpertensioon ja hüpotensioon, mis olid ajalises seoses sildenafiili kasutamisega. Enamikul,

kuid mitte kõigil nendest patsientidest olid juba eelnevalt olemas kardiovaskulaarsed riskifaktorid. On

teatatud, et paljud sündmused leidsid aset kas seksuaalvahekorra ajal või lühikese aja vältel pärast

seda. Üksikjuhtudel leidsid need aset lühikese aja vältel pärast sildenafiili sissevõtmist ja ilma

seksuaalse tegevuseta. Ei ole võimalik otsustada, kas nimetatud nähud on seotud siin mainitud või

mõnede muude teguritega.

Priapism

Sildenafiili tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on tegemist peenise anatoomilise

deformatsiooniga (nagu angulatsioon, kavernoosne fibroos või Peyronie’ tõbi), või patsientidel, kellel

esinevad haigused, mis võivad luua soodumuse priapismi tekkeks (nt sirprakuline aneemia,

hulgimüeloom või leukeemia).

Visuaalnähud

Sildenafiili ja muude PDE5 inhibiitorite tarvitamisega seoses on teatatud visuaalsetest defektidest ja

mitte-arteriitilise eesmise isheemilise optilise neuropaatia (non-arteritic anterior ischaemic optic

neuropathy, NAION) juhtudest. Patsiendile tuleb soovitada äkki tekkiva visuaalse defekti korral

lõpetada Revatio manustamine ja pöörduda kohe arsti poole (vt lõik 4.3).

Alfa-blokaatorid

Ettevaatusega tuleb sildenafiili manustada alfa-blokaatoreid tarvitavatele patsientidele, sest nende

koosmanustamine võib põhjustada eelsoodumusega isikutel sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik

4.5). Et vähendada posturaalse hüpotensiooni tekkevõimalust peaksid patsiendid enne sildenafiilravi

algust olema hemodünaamiliselt stabiilsel alfa-blokaatorravil. Arstid teavitavad patsiente, mida nad

peavad tegema posturaalse hüpotensiooni sümptomite tekkimise korral.

Veritsushäired

Inimese vereliistakute uuringud on näidanud, et sildenafiil võimendab naatriumnitroprussiidi

agregatsioonivastast toimet in vitro. Sildenafiili manustamise ohutuse kohta veritsushäiretega või

aktiivse peptilise haavandiga patsientidele puuduvad andmed. Seetõttu peab sildenafiili manustama

sellistele patsientidele ainult pärast oodatava kasu/võimaliku riski hindamist.

Vitamiin K antagonistid

Arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga patsientidel võib sildenafiili manustamine suurendada

verejooksu tekkimise riski, kui patsient juba tarvitab vitamiin K antagoniste, eriti sidekoe haigusest

tingitud sekundaarse arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga patsientidel.

Veno-oklusiivne haigus

Ei ole andmeid sildenafiili kasutamise kohta patsientidel, kellel arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga

kaasnes kopsude veno-oklusiivne haigus. Kuid seoses vasodilataatorite (peamiselt prostatsükliini)

kasutamisega sellistel patsientidel on teatatud eluohtlikest kopsuturse juhtudest. Kui sildenafiili

manustamisel arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga patsientidele peaks esinema kopsuturse nähte,

tuleb arvestada veno-oklusiivse haiguse esinemise võimalusega.

Galaktoositalumatus

Õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku

galaktoositalumatuse, Lapp-laktaasi vaeguse või glükoosi-galaktoosi imendumishäirega patsiendid ei

tohi seda ravimit kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Teiste ravimite toimed sildenafiilile

In vitro uuringud

Sildenafiili metabolismi vähendavad peamiselt tsütokroom P450 (CYP) isovorm 3A4 (peamine rada)

ja 2C9 (vähemtähtis rada). Seetõttu võivad nende isoensüümide inhibiitorid vähendada sildenafiili

kliirensit ja nende isoensüümide indutseerijad suurendada sildenafiili kliirensit. Soovitatavaid

annuseid vt lõigud 4.2 ja 4.3.

In vivo uuringud

Manustamist koos suukaudse sildenafiili ja intravenoosse epoprostenooliga on uuritud (vt lõigud 4.8 ja

5.1).

Sildenafiili tõhusust ja ohutust koosmanustamisel teiste pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni

ravimitega (nt bosentaan, iloprost) ei ole uuritud kontrollitud kliinilistes uuringutes. Seetõttu

soovitatakse koosmanustamisel olla ettevaatlik. Esineb farmakokineetiline koostoime sildenafiili ja

bosentaani vahel (vt allpool informatsiooni CYP3A4 indutseerijate ja sildenafiili toime kohta teiste

ravimitega).

Sildenafiili tõhusust ja ohutust koosmanustamisel teiste PDE5 inhibiitoritega ei ole pulmonaalse

arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel uuritud.

Arteriaalse pulmonaalhüpertensiooni kliinilise uuringu andmete populatsiooni farmakokineetiline

analüüs näitas sildenafiili kliirensi vähenemist ja/või suukaudse biosaadavuse suurenemist, kui

sildenafiili manustati koos CYP3A4 substraatidega ja kombinatsioonis CYP3A4 substraatide ning

beeta-blokaatoritega. Need olid ainsad tegurid, mis statistiliselt oluliselt mõjutasid sildenafiili

farmakokineetikat arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga patsientidel. Sildenafiili toime patsientidel,

kes said CYP3A4 substraate ja CYP3A4 substraate pluss beeta-blokaatoreid, oli vastavalt 43% ja 66%

suurem võrreldes patsientidega, kes neid ravimeid ei kasutanud. Sildenafiili toime oli 5 korda suurem

annuse toimega 80 mg kolm korda ööpäevas võrreldes annuse toimega 20 mg kolm korda ööpäevas.

See annustevahemik vastab sildenafiili toime suurenemisele, mida täheldati spetsiifiliselt kavandatud

ravimite koostoimete uuringus CYP3A4 inhibiitoritega (välja arvatud kõige tugevamad CYP3A4

inhibiitorid nagu ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir).

CYP3A4 indutseerijatel näib olevat oluline mõju sildenafiili farmakokineetikale arteriaalse

pulmonaalhüpertensiooniga patsientidel, mida kinnitas ka CYP3A4 indutseerija bosentaaniga in vivo

läbi viidud koostoimete uuring.

Bosentaani (mõõdukas CYP3A4, CYP2C9 ja võib-olla ka CYP2C19 indutseerija) manustamine 125

mg kaks korda ööpäevas samaaegselt sildenafiiliga 80 mg kolm korda ööpäevas

(tasakaalukontsentratsioonis) 6 päeva jooksul andis tervetel vabatahtlikel tulemuseks sildenafiili AUC

vähenemise 63% võrra. Koosmanustamisel tuleb olla ettevaatlik.

Sildenafiili toimet tuleb hoolikalt jälgida patsientidel, kes kasutavad samaaegselt tugevaid CYP3A4

indutseerijaid nagu karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, naistepuna ja rifampitsiin.

HIV proteaasi inhibiitori ritonaviiri (väga tugev P450 inhibiitor) manustamine plasma

tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (500 mg kaks korda ööpäevas) koos sildenafiiliga (ühekordses

100 mg annuses) põhjustas sildenafiili Cmax-i 300% (4-kordse) suurenemise ja plasma AUC 1000%

(11-kordse) suurenemise. 24 tunni pärast oli sildenafiili plasmakontsentratsioon ikka veel umbes 200

ng/ml võrreldes umbes 5 ng/ml, kui sildenafiili manustati üksi. See on kooskõlas ritonaviiri

märkimisväärse toimega paljudele P450 substraatidele. Põhinedes nendel farmakokineetiliste

uuringute tulemustel on sildenafiili ja ritonaviiri koosmanustamine arteriaalse

pulmonaalhüpertensiooniga patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiri (CYP3A4 inhibiitor) manustamine plasma

tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (1200 mg kolm korda ööpäevas) koos sildenafiiliga (ühekordses

100 mg annuses) põhjustas sildenafiili Cmax-i 140% ja AUC 210% suurenemise. Sildenafiil ei

mõjutanud sakvinaviiri farmakokineetikat. Soovitatavaid annuseid vt lõik 4.2.

Kui sildenafiili ühekordne 100 mg annus manustati koos erütromütsiiniga (spetsiifiline CYP3A4

inhibiitor) plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumis (500 mg kaks korda ööpäevas 5 päeva vältel),

suurenes sildenafiili süsteemne toime (AUC) 182%. Soovitatavaid annuseid vt lõik 4.2. Normaalsetel

tervetel meessoost vabatahtlikel ei mõjutanud asitromütsiin (500 mg ööpäevas kolme päeva vältel)

sildenafiili või selle veres ringleva metaboliidi AUC-d, Cmax-i, Tmax-i, eliminatsioonikiiruse konstanti

või poolväärtusaega. Annuse kohandamine pole vajalik. Tsütokroom P450 inhibiitor ja CYP3A4

mittespetsiifiline inhibiitor tsimetidiin (800 mg) põhjustas sildenafiili plasmakontsentratsiooni 56%

suurenemise, kui seda manustati koos sildenafiiliga (50 mg) tervetele vabatahtlikele. Annuse

kohandamine pole vajalik.

Kõige tugevamatel CYP3A4 inhibiitoritel nagu ketokonasool ja itrakonasool arvatakse olevat

ritonaviiriga sarnane toime (vt lõik 4.3). CYP3A4 inhibiitoritel (nagu klaritromütsiin, telitromütsiin ja

nefasodoon) arvatakse olevat toime, mis on ritonaviiri ja CYP3A4 inhibiitorite (nagu sakvinaviir või

erütromütsiin) vahepealne, eksponeeritust ravimile hinnatakse seitse korda suuremaks. Seetõttu

soovitatakse CYP3A4 inhibiitorite kasutamisel annust kohandada (vt lõik 4.2).

Populatsiooni farmakokineetiline uuring arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga patsientidel kinnitas,

et beeta-blokaatorite ja CYP3A4 substraatidega koosmanustamine võib sildenafiili toimet tugevdada

rohkem kui ainult substraatidega koosmanustamine.

Greipfruudimahl on nõrga toimega CYP3A4 sooleseina metabolismi inhibiitor ja võib põhjustada

sildenafiili plasmakontsentratsiooni mõõdukat tõusu. Annuse kohandamine pole vajalik kuid

sildenafiili koosmanustamine greipfruudimahlaga ei ole soovitav

Antatsiidi (magneesiumhüdroksiid/alumiiniumhüdroksiid) ühekordne annus ei mõjutanud sildenafiili

biosaadavust.

Koosmanustamine suukaudsete rasestumisvastaste vahenditega (etinüülöstradiool 30 μg ja

levonorgestreel 150 μg) ei mõjutanud sildenafiili farmakokineetikat.

Nikorandiil on kaaliumikanalite aktivaatori ja nitraadi kombinatsioon. Nitraatkomponendi olemasolu

tõttu võivad sellel ravimil olla tõsised koostoimed sildenafiiliga (vt lõik 4.3).

Sildenafiili toime teistele ravimitele

In vitro uuringud

Sildenafiil on tsütokroom P450 isovormide 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 nõrk inhibiitor

(IC50>150 μM).

Puuduvad andmed sildenafiili ja mittespetsiifiliste fosfodiesteraasi inhibiitorite (nt teofülliini või

dipüridamooli) koostoimete kohta.

In vivo uuringud

Sildenafiili (annuses 50 mg) manustamisel koos tolbutamiidi (annuses 250 mg) või varfariiniga

(annuses 40 mg), mis mõlemad metaboliseeritakse CYP2C9 kaudu, ei täheldatud märkimisväärset

koostoimet.

Sildenafiil ei mõjutanud oluliselt atorvastatiini toimet (AUC suurenes 11%), mis näitab, et sildenafiilil

ei ole kliiniliselt olulist toimet CYP3A4-le.

Sildenafiili (ühekordses 100 mg annuses) ja atsenokumarooli koosmanustamisel koostoimeid ei

täheldatud.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei võimendanud atsetüülsalitsüülhappe (annuses 150 mg) veritsusaega

pikendavat toimet.

Sildenafiil (annuses 50 mg) ei võimendanud tervetel vabatahtlikel keskmise maksimaalse vere

alkoholisisalduse 80 mg/dl juures alkoholi hüpotensiivset toimet.

Uuringus tervetel vabatahtlikel põhjustas sildenafiil plasma tasakaalukontsentratsioonis (80 mg kolm

korda ööpäevas) bosentaani (125 mg kaks korda ööpäevas) AUC 50%-lise tõusu. Koosmanustamisel

tuleb olla ettevaatlik.

Spetsiifilise koostoime uuringus, milles sildenafiili (annuses 100 mg) manustati hüpertensiivsetele

patsientidele koos amlodipiiniga, täheldati lamavas asendis süstoolse vererõhu täiendavat langust 8

mmHg võrra. Diastoolse vererõhu vastav täiendav langus lamavas asendis oli 7 mmHg. Need

täiendavad süstoolse ja diastoolse vererõhu langused olid samas suurusjärgus kui vererõhu langused,

mida täheldati tervetel vabatahtlikel, kellele manustati ainult sildenafiili.

Kolmes ravimite spetsiifilise koostoime uuringus manustati koos alfa-blokaatorit doksasosiini

(annustes 4 mg ja 8 mg) ja sildenafiili (annustes 25 mg, 50 mg või 100 mg) eesnäärme healoomulise

hüperplaasiaga (BPH) patsientidele, kes olid stabiilsel doksasosiinravil. Nendes

uuringupopulatsioonides olid täiendavad keskmised süstoolse ja diastoolse vererõhu langused lamavas

asendis vastavalt 7/7 mmHg, 9/5 mmHg ja 8/4 mmHg ning keskmised täiendavad vererõhu langused

püsti seistes olid vastavalt 6/6 mmHg, 11/4 mmHg ja 4/5 mmHg. Kui sildenafiili ja doksasosiini

manustati samaaegselt stabiilsel doksasosiinravil olevatele patsientidele, teatati mõnikord, et

patsientidel esines sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon. Need teated hõlmasid uimasust ja

peapööritust, kuid mitte minestust. Sildenafiili manustamine alfa-blokaatorravi saavatele patsientidele

võib mõnedel eelsoodumusega isikutel põhjustada sümptomaatilist hüpotensiooni (vt lõik 4.4).

Sildenafiil (ühekordses 100 mg annuses) ei mõjutanud HIV proteaasi inhibiitori sakvinaviiri (CYP3A4

substraat/inhibiitor) plasma tasakaalukontsentratsiooni staadiumi farmakokineetikat.

Kooskõlas sildenafiili teadaolevate toimetega lämmastikoksiidi/cGMP metabolismiradadele (vt lõik

5.1) on leitud, et sildenafiil võimendab nitraatide hüpotensiivset toimet ja seetõttu on sildenafiili

manustamine koos lämmastikoksiidi doonorite või nitraatidega ükskõik millises vormis

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Sildenafiilil ei ole kliiniliselt olulist toimet suukaudsete rasestumisvastaste vahendite

(etinüülöstradiool 30 μg ja levonorgestreel 150 μg) plasmakontsentratsioonidele.

Lapsed

Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised ja kontratseptsioon meestel ja naistel

Andmete puudumise tõttu Revatio mõju kohta rasedatel naistel, ei soovitata Revatiot kasutada

rasestuda võivatel naistel juhul kui ei kasutata sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Sildenafiili kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsetes ei täheldatud otsest ega

kaudset kahjulikku toimet tiinusele ja embrüo/loote arengule. Kuid loomuuringutes on täheldatud

toksilisust postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Andmete puudumise tõttu võib Revatiot rasedatele manustada vaid äärmisel vajadusel.

Imetamine

Ei ole teada, kas sildenafiil eritub rinnapiima. Revatiot ei tohi manustada rinnaga toitvatele naistele.

Fertiilsus

Konventsionaalsete fertiilsusuuringute mittekliinilised andmed ei ole näidanud erilist kahjulikku

toimet inimesele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Et sildenafiiliga läbi viidud kliinilistes uuringutes on täheldatud pearinglust ja nägemishäireid, tuleb

patsiente hoiatada, et enne autojuhtimist või masinate kasutamist peavad nad teadma, kuidas Revatio

neile mõjub. Uuringuid ravimi toime kohta autojuhtimisele või masinatega töötamisele ei ole läbi

viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Pöördelise tähtsusega platseeboga kontrollitud kliinilises uuringus Revatio kasutamise kohta

arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga patsientidel raviti Revatioga kokku 207 patsienti ööpäevases

annuses vahemikus 20…80 mg kolm korda ööpäevas ja 70 patsienti said platseebot. Ravi kestis 12

nädalat. 259 isikut, kes lõpetasid nimetatud uuringu, sisenesid pikaajalisse jätku-uuringusse. Uuriti

annuseid kuni 80 mg, manustatuna kolm korda ööpäevas (4 korda soovitatav 20 mg annus kolm korda

ööpäevas) (N=149 patsienti, keda raviti vähemalt 1 aasta, 101 patsienti raviti annusega 80 mg kolm

korda ööpäevas). Ravi katkestamise üldine määr sildenafiili soovituslike annustega (20 mg kolm korda

ööpäevas) ravitud patsientidel oli madal (2,9%) ja sarnane platseebole (2,9%).

Platseeboga kontrollitud uuringus Revatio kasutamise kohta täiendava ravimina intravenoosselt

manustatavale epoprostenoolile pulmonaalhüpertensiooniga patsientidel raviti Revatio (fikseeritud

annusega 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas) ja epoprostenooliga kokku 134 patsienti ning

131 patsienti said platseebot ja epoprostenooli. Ravi kestis 16 nädalat. Kõrvaltoimete tõttu ravi

katkestamise üldine määr sildenafiili/epoprostenooliga ravitud patsientidel oli 5,2% ja

platseebo/epoprostenooliga ravitud patsientidel 10,7%. Uuteks teatatud kõrvaltoimeteks, mis esinesid

sagedamini sildenafiili/epoprostenooli saavas rühmas, olid verd täisvalgunud silmad / punased silmad,

nägemise ähmastumine, nina kongestioon, öine higistamine, seljavalu ja suukuivus. Teadaolevad

kõrvaltoimed peavalu, punetus, valud jäsemetes ja turse esinesid suurema sagedusega

sildenafiili/epoprostenooliga ravitud patsientidel võrreldes platseebo/epoprostenooliga ravitud

patsientidega. Kahes platseeboga kontrollitud uuringus olid kõrvaltoimed raskusastmelt tavaliselt

kerged kuni mõõdukad. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks (≥10%) Revatio kasutamisel

võrreldes platseeboga olid peavalu, nahapunetus, düspepsia, kõhulahtisus ja valu jäsemetes.

Kõrvaltoimete loetelu

Alljärgnevas tabelis on toodud kõrvaltoimed, mida arteriaalse pulmonaalhüpertensiooni pöördelise

tähtsusega uuringus või mõlema platseeboga kontrollitud uuringu ühendatud andmete põhjal täheldati

enam kui 1%-l Revatioga ravitud patsientidest (annuses 20, 40 või 80 mg kolm korda ööpäevas) ja mis

esinesid sagedamini (>1%-line erinevus) Revatiot saanud patsientidel. Kõrvaltoimed on esitatud

organsüsteemide ja esinemissageduse kaupa ((väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt

(≥1/1000 kuni <1/100) ja teadmata (esinemissagedust ei ole võimalik olemasolevate andmete alusel

hinnata)). Igas sagedusgrupis on kõrvaltoimed toodud nende raskusastme kahanevas järjekorras.

Turustamisjärgselt registreeritud kõrvaltoimed on esitatud kursiivkirjas.

MedDRA organsüsteemi klass Kõrvaltoime

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage

Tselluliit, gripp, sinusiit (täpsustamata)

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage

Aneemia (täpsustamata)

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage Vedelikupeetus

Psühhiaatrilised häired

Sage Unetus, ärevus

Närvisüsteemi häired

Väga sage Peavalu

Sage Migreen (täpsustamata), treemor,

paresteesia, põletustunne

(täpsustamata), hüpoesteesia

Silma kahjustused

Sage Reetina verejooks, nägemishäire

(täpsustamata), nägemise ähmastumine,

valguskartus, kromatopsia, tsüanopsia,

silma ärritus, verd täisvalgunud

silmad/punased silmad

Aeg-ajalt Vähenenud nägemisteravus, diploopia,

ebanormaalsed aistingud silmas

Kõrva ja labürindi kahjustused

Sage

Teadmata sagedus

Vertiigo

Äkiline kuulmise kaotus*

Vaskulaarsed häired

Väga sage Punetus

Teadmata Hüpotensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi

häired

Sage Bronhiit (täpsustamata), ninaverejooks,

riniit (täpsustamata), köha, nina

kongestioon

Seedetrakti häired

Väga sage Kõhulahtisus, düspepsia

Sage Gastriit (täpsustamata), gastroenteriit

(täpsustamata), gastroösofageaalne

refluks, hemorroidid, kõhupuhitus,

suukuivus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage

Teadmata

Alopeetsia, erüteem, öine higistamine

Nahalööve

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage Valu jäsemetes

Sage Müalgia, seljavalu

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt

Teadmata

Günekomastia

Priapism, kestev erektsioon

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage Püreksia

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

*PDE5 inhibiitorite, sealhulgas sildenafiili, turustamisjärgsel kasutamisel ja kliinilistes uuringutes on

mõnedel patsientidel täheldatud kuulmise äkilist halvenemist või kuulmise kaotust.

Turustamisjärgse jälgimise alusel on meeste erektsioonihäirete (MED) raviks sildenafiili võtvatel

patsientidel teatatud järgmistest teadmata sagedusega kõrvaltoimetest:

Silma kahjustused: Mittearteriitiline nägemisnärvi eesmise osa isheemiline neuropaatia (non-arteritic

anterior ischaemic optic neuropathy, NAION), võrkkestaveresoonestiku oklusioon, nägemisvälja

defekt.

Lapsed

Revatio platseebokontrollitud uuringus 1…17-aastastel arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga

patsientidel raviti kokku 174 patsienti kolm korda päevas kas väikese (10 mg patsientidel kehakaaluga

>20 kg; ükski patsient kehakaaluga ≤20 kg väikest annust ei saanud), keskmise (10 mg patsientidel

kehakaaluga ≥8…20 kg; 20 mg patsientidel kehakaaluga ≥ 20…45 kg; 40 mg patsientidel kehakaaluga

>45 kg) või suure (20 mg patsientidel kehakaaluga ≥8…20 kg; 40 mg patsientidel kehakaaluga

≥20…45 kg; 80 mg patsientidel kehakaaluga >45 kg) Revatio annusega ning 60 patsienti raviti

platseeboga.

Selles laste uuringus täheldatud kõrvaltoimete profiil vastas üldiselt täiskasvanute omale (vt

ülaltoodud tabelit). Kõige sagedasemad raviga seotud kõrvaltoimed, mis esinesid (sagedusega ≥1%)

pediaatrilises uuringus Revatioga (kombineeritud annustega) ≥1% platseebost sagedamini, olid

oksendamine (5,2%), köha, püreksia (kumbki 1,7%) ja iiveldus, alakõhu valu, ülakõhu valu,

fotofoobia (kõik 1,1%). Raviga seotud sellised kõrvaltoimed nagu erektsiooni suurenemine ja

spontaansed erektsioonid esinesid kombineeritud sagedusega 9%-l meessoost isikutest kombineeritud

sildenafiili rühmas. Enamik raviga seotud kõrvaltoimeid oli kerge või mõõduka raskusega.

220 patsienti, kes lõpetasid 16-nädalase platseebokontrollitud uuringu, alustasid osalemist pikaajalises

jätku-uuringus. Osalejad, kes olid saanud aktiivset ravi, jätkasid sama raviskeemiga, samas kui 16

nädalat platseebot saanud patsiendid randomiseeriti sildenafiili väikese, keskmise või suure annuse

rühma.

Kahe aasta pärast osales jätku-uuringus ikka veel 184 patsienti. Esimese kahe aasta sildenafiili

annustamise jooksul esines kokku 4-l osalejal 229-st sildenafiili saanutest raske kõrvaltoime, samuti

ühel osalejal 74-st keskmise annuse rühmas ja 3-l osalejal 100-st suure annuse rühmas. Need neli

kõrvaltoimet olid krambid, ülitundlikkus, hüpoksia ja ventrikulaarne arütmia.

Andmete lõikes, kus keskmine osalejate ravi kestus oli 2,2 aastat (ulatus 0…5 aastat), olid kõige

sagedamini teatatud kõrvaltoimed peavalu (13,2%), suurenenud erektsioon (9,0%), oksendamine

(6,8%), kõhuvalu (3,4%), köha ja düspepsia (mõlemad 2,6%).

4.9 Üleannustamine

Uuringutes vabatahtlikega, mille jooksul manustati ühekordne kuni 800 mg annus, olid kõrvaltoimed

samasugused nagu väiksemate annuste puhul, kuid nende esinemissagedus ja raskusaste oli suuremad.

Ühekordse annuse 200 mg manustamisel suurenes kõrvaltoimete (peavalu, punetus, peapööritus,

düspepsia, ninakongestsioon ja nägemishäired) esinemissagedus.

Üleannustamise korral tuleb rakendada vastavalt vajadusele standardseid üldtoetavaid ravivõtteid.

Hemodialüüs ei kiirenda sildenafiili kliirensit, sest sildenafiil seondub tugevasti plasmavalkudega ja ei

eritu uriiniga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Uroloogilised ained, Erektsioonihäirete korral kasutatavad ained, ATCkood:

G04B-E03

Toimemehhanism

Sildenafiil on tsüklilise guanosiinmonofosfaadi (cGMP) spetsiifilise 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5),

ensüümi, mis vastutab cGMP lõhustamise eest, tugev ja selektiivne inhibiitor. Peale sugutikorgaskeha

esineb see PDE5 ensüüm ka kopsuveresoontes. Seega suurendab sildenafiil cGMP kontsentratsiooni

kopsuveresoonte silelihasrakkudes, põhjustades vasodilatatsiooni. Arteriaalse

pulmonaalhüpertensiooniga patsientidel põhjustab see kopsuveresoonte dilatatsiooni ja vähemal

määral vasodilatatsiooni süsteemses vereringes.

Farmokodünaamilised toimed

In vitro uuringutes on näidatud, et sildenafiil on selektiivne PDE5 suhtes. Selle toime on tugevam

PDE5-le kui teistele tuntud fosfodiesteraasidele. Selektiivsus PDE5 suhtes on 10 korda suurem kui

PDE6 suhtes, mis on seotud fototransduktsiooni protsessiga võrkkestas. Selektiivsus PDE5 suhtes on

80 korda suurem kui PDE1 suhtes ja 700 korda suurem kui PDE 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 ja 11 suhtes. Peale

selle on sildenafiilil enam kui 4000-kordne selektiivsus PDE5 suhtes võrreldes PDE3-ga (cAMPspetsiifilise

fosfodiesteraasi isovorm, mis on seotud südame kontraktiilsuse kontrollimisega).

Sildenafiil põhjustab kerget ja mööduvat süsteemse vererõhu langust, mis enamikel juhtudel ei mõjuta

kliinilist seisundit. Pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kroonilist manustamist süsteemse

hüpertensiooniga patsientidele langes keskmine süstoolne ja diastoolne vererõhk algtaseme suhtes

vastavalt 9,4 mmHg ja 9,1 mmHg. Pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kroonilist manustamist

arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga patsientidele täheldati väiksemat vererõhku langetavat toimet

(nii süstoolse kui ka diastoolse vererõhu langus oli 2 mmHg). Soovitatud annusega 20 mg kolm korda

ööpäevas ei täheldatud süstoolse või diastoolse vererõhu langust.

Tervetele vabatahtlikele manustatud ühekordsel suukaudsel sildenafiili 100 mg annusel ei olnud

kliiniliselt olulist toimet EKG-le. Pärast annuse 80 mg kolm korda ööpäevas kroonilist manustamist

arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga patsientidele ei täheldatud kliiniliselt olulisi toimeid EKG-le.

Sildenafiili ühekordse suukaudse 100 mg annuse hemodünaamiliste toimete uuringus 14 raske

pärgarteritõvega (CAD) patsiendil (vähemalt ühe pärgarteri >70% stenoos) langes keskmine süstoolne

ja diastoolne vererõhk puhkeolekus vastavalt 7% ja 6% algtaseme suhtes. Keskmine süstoolne

vererõhk kopsuarteris langes 9%. Sildenafiil ei avaldanud toimet südame minutimahule ja ei

halvendanud verevoolu läbi ahenenud pärgarterite.

Mõnedel uuringualustel esines üks tund pärast sildenafiili annuse 100 mg manustamist Farnsworth-

Munselli 100 värvitooni testis kergekujulisi ja mööduvaid muutusi värvuste (sinine/roheline)

eristamisvõimes, 2 tundi pärast manustamist taolist toimet ei ilmnenud. Värvuste eristamisvõime

niisuguse muutuse arvatav mehhanism on ilmselt seotud PDE6 pärssimisega, mis kuulub silma

võrkkesta fototransduktiivsesse kaskaadi. Sildenafiil ei avalda mõju nägemisteravusele ega

kontrastitundlikkusele. Väikesemahulises (n=9) platseeboga kontrollitud uuringus talusid patsiendid,

kellel oli tegemist dokumenteeritud algava ealise maakula degeneratsiooniga, sildenafiili ühekordset

annust 100 mg hästi ja neil ei täheldatud olulisi muutusi nägemise kontrollimise testides

(nägemisteravus, Amsleri võrgustik, värvuste eristamisvõime, imiteeritud foorituled, Humphrey

perimeetria ja fotostress).

Kliiniline toime ja ohutus

Toime arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga (PAH) täiskasvanud patsientidel

Randomiseeritud topeltpime platseeboga kontrollitud uuring viidi läbi 278 primaarse arteriaalse

pulmonaalhüpertensiooniga, sidekoehaigusega seotud (CTD) PAH-i ja pärast kaasasündinud

südamerikete kirurgilist korrektsiooni tekkinud PAH-ga patsiendil. Patsiendid randomiseeriti ühte

neljast järgmisest ravirühmast: platseebo, sildenafiil 20 mg, sildenafiil 40 mg või sildenafiil 80 mg,

mida manustati kolm korda ööpäevas. 278 randomiseeritud patsiendist sai 277 vähemalt 1 annuse

uuringuravimit. Uuringupopulatsioon koosnes 68 (25%) meessoost ja 209 (75%) naissoost isikust

keskmise vanusega 49 aastat (18…81 aastat), kelle algtaseme 6-minutilise jalutustesti distants oli 100

ja 450 meetrit (keskmine 344 meetrit). 175 (63%) uuringus osalenud patsiendil diagnoositi primaarne

pulmonaalhüpertensioon, 84 (30%) patsiendil diagnoositi sidekoehaigusega (CTD) seotud PAH ja 18

(7%) patsiendil diagnoositi pärast kaasasündinud südamerikete kirurgilist korrektsiooni tekkinud PAH.

Enamikul patsientidest oli WHO klassifikatsiooni järgi II (107/277, 39%) või III funktsionaalse klassi

(160/277, 58%), mis tähendab 6 minutilist kõndimisdistantsi pikkusega vastavalt 378 meetrit ja 326

meetrit; mõnel patsiendil algtasemel ka I klassi (1/277, 0,4%) või IV klassi (9/277, 3%) PAH.

Patsiente, kelle vasaku vatsakese väljutusfraktsioon oli <45% või vasaku vatsakese ristikiudude

lühenemise määr <0,2, ei uuritud.

Patsientide baasravile, mis hõlmas antikoagulandi, digoksiini, kaltsiumikanali blokaatori,

diureetikumide või hapniku kombinatsiooni, lisati sildenafiil (või platseebo). Prostatsükliini,

prostatsükliini analooge ja endoteliiniretseptori antagoniste ei lubatud kasutada lisaravina, samuti ei

lubatud lisada täiendavalt arginiini. Patsiendid, kellel varasem ravi bosentaaniga ei olnud tulemusi

andnud, arvati uuringust välja.

Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli 6-minutilise kõndimisdistantsi muutus 12. nädalal

algtaseme suhtes. 6-minutilise kõndimisdistantsi statistiliselt olulist pikenemist täheldati kõigis kolmes

sildenafiilirühmas võrreldes platseeborühmaga. Platseeboga korrigeeritud kõndimisdistantsi

pikenemised olid sildenafiiliannustega 20 mg, 40 mg ja 80 mg vastavalt 45 meetrit (p<0,0001), 46

meetrit (p<0,0001) ja 50 meetrit (p<0,0001). Sildenafiiliannuste vahel ei olnud olulisi erinevusi.

WHO funktsionaalse klassifikatsiooni analüüsimisel täheldati 6-minutilise kõndimisdistantsi

statistiliselt olulist pikenemist 20 mg annuse grupis. Klass II ja III puhul platseeboga korrigeeritud

pikenemisi täheldati vastavalt 49 meetrit (p=0.0007) ja 45 meetrit (p=0.0031).

Kõndimisdistantsi pikenemine ilmnes pärast 4-nädalast ravi ja see püsis 8. ja 12. nädalal. Patsientide

alagruppides langesid tulemused üldiselt kokku algtaseme omadega nii kõndimisvahemiku, etioloogia

(primaarne ja CTD-ga kaasnev PAH), WHO funktsionaalse klassi, soo, rassi, lokalisatsiooni, keskmise

PAP ja PVRI osas.

Sildenafiiliga ravitud patsientidel saavutati statistiliselt oluline kopsuarteri keskmise vererõhu (mPAP)

langus võrreldes platseeborühmaga. Platseeboga korrigeeritud ravi korral oli sildenafiiliannusega 20

mg kolm korda ööpäevas vererõhu langus –2,7 mmHg (p=0,04). Sildenafiiliannuse 20 mg ja

suuremate testitud annuste toime vahel olulisi erinevusi ei olnud. Kopsuveresoonte reistentsuse (PVR)

muutus võrreldes algtasemega oli sildenafiiliannusega 20 mg kolm korda ööpäevas 122 düüni sek/cm5.

PVR-i vähenemine protsentides (11,2%) pärast sildenafiili manustamist annuses 20 mg 12 nädala

jooksul oli proportsionaalselt suurem kui veresoonte süsteemse resistentsuse (SVR) vähenemine

(7,2%). Sildenafiili toime suremusele on teadmata.

Pikaajalised elulemuse andmed

Uuringusse kaasatud patsiendid võisid osaleda pikaajalises avatud jätku- uuringus. Algses uuringus

raviti Revatioga kokku 207 patsienti ja nende pikaajalist elulemust hinnati minimaalselt 3 aasta

jooksul. Selles populatsioonis olid 1-, 2- ja 3-aasta elulemuse Kaplan-Meieri hinnangud vastavalt

96%, 91% ja 82%. Uuringu alguses WHO II funktsionaalsesse klassi kuulunud patsientide elulemus

oli 1, 2 ja 3 aasta möödudes vastavalt 99%, 91% ja 84% ning WHO III funktsionaalsesse klassi

kuulunud patsientidel vastavalt 94%, 90% ja 81%.

Toime PAH-iga täiskasvanud patsientidel (kasutatuna kombinatsioonis epoprostenooliga)

Randomiseeritud topeltpime platseeboga kontrollitud uuring viidi läbi 267 PAH-iga patsiendil, kes

said stabiilselt intravenoosselt epoprostenooli. PAH-iga patsiendid hõlmasid primaarse arteriaalse

pulmonaalhüpertensiooniga (212/267, 79%) ja sidekoehaigusega (CTD) seotud PAH-iga patsiente

(55/267, 21%). Enamik patsiente kuulus enne ravi algust WHO II funktsionaalsesse klassi (68/267,

26%) või III klassi (175/267, 66%), mõned patsiendid kuulusid I klassi (3/267, 1%) või IV klassi

(16/267, 6%), mõne patsiendi puhul (5/267, 2%) ei olnud WHO funktsionaalne klass teada.

Kasutamisel koos intravenoosse epoprostenooliga randomiseeriti patsiendid platseebo- või

sildenafiilirühma (fikseeritud annus 20 mg, 40 mg ja 80 mg kolm korda ööpäevas).

Efektiivsuse esmaseks tulemusnäitajaks oli 6-minutilise kõndimisdistantsi muutus 16. nädalal

algtaseme suhtes. 6-minutilise kõndimisdistantsi statistiliselt olulist pikenemist täheldati

sildenafiilirühmas võrreldes platseeborühmaga. Platseeboga korrigeeritud kõndimisdistantsi keskmist

pikenemist 26 meetrit täheldati sildenafiilirühmas (95% CI: 10,8, 41,2) (p=0,0009). Patsientidel, kelle

algne käimisdistants oli ≥325 meetrit, oli raviefekt 38,4 meetrit sildenafiili kasuks; patsientidel, kelle

algne käimisdistants oli <325, oli raviefekt 2,3 meetrit platseebo kasuks. Primaarse kopsuarteri

hüpertensiooniga patsientidel oli raviefekt 31,1 meetrit võrreldes 7,7 meetriga patsientidel, kelle

kopsuarteri hüpertensioon oli seotud CTD-ga. Erinevus nende randomiseerimisalarühmade vahel võib

olla tekkinud juhuslikult, arvestades nende piiratud valimi suurust.

Sildenafiiliga ravitud patsientidel saavutati statistiliselt oluline kopsuarteri keskmise vererõhu (mPAP)

langus võrreldes platseeborühmaga. Platseeboga korrigeeritud keskmine raviefekt oli

sildenafiilirühmas -3,9 mmHg (95% CI: -5,7, -2,1) (p=0,00003). Aeg kliinilise halvenemiseni oli

uuringu teisene tulemusnäitaja, mida määratleti kui aega randomiseerimisest esimese kliinilise

halvenemise sündmuseni (surm, kopsutransplantatsioon, ravi alustamine bosentaaniga või seisundi

kliiniline halvenemine, mis nõudis epoprostenoolravi muutmist). Ravi sildenafiiliga pikendas

platseeboga võrreldes oluliselt aega PAH-i kliinilise halvenemiseni (p=0,0074). Kliinilise halvenemise

sündmusi täheldati 23 haigel platseeborühmas (17,6%) võrrelduna 8 haigega sildenafiilirühmas

(6,0%).

Lapsed

Kokku 234 patsienti vanuses 1…17 aastat raviti randomiseeritud, topeltpimedas, mitmekeskuselises,

platseebokontrollitud, paralleelsete rühmadega erinevate annustega uuringus. Osalejate (38% mees- ja

62% naissoost) kehakaal oli 8 kg ja neil esines primaarne pulmonaalhüpertensioon (PPH) [33%] või

arteriaalne pulmonaalhüpertensioon (PAH) sekundaarselt kaasasündinud südamehaigusele

(süsteemne-pulmonaalne šunt 36%, kirurgiliselt opereeritud 30%]. 63 patsienti 234-st (27%) olid alla

7 aasta vanad (sildenafiili väike annus = 2; keskmine annus = 17; suur annus = 28; platseebo = 16) ja

171 patsienti olid 7-aastased või vanemad (sildenafiili väike annus = 40; keskmine annus = 38; suur

annus = 49; platseebo = 44). Enamik osalejaid kuulus uuringu algul WHO I funktsionaalsesse klassi

(75/234, 32%) või II klassi (120/234, 52%), vähem patsiente kuulus III klassi (35/234, 15%) või IV

klassi (1/234, 0,4%); mõnede patsientide (2/234, 1,3%) WHO funktsionaalne klass ei olnud teada.

Patsiendid ei olnud saanud spetsiifilist PAH ravi ning prostatsükliin, prostatsükliini analoogid ja

endoteliini retseptori antagonistid ei olnud uuringus lubatud, samuti ka arginiinilisandid, nitraadid,

alfablokaatorid ja tugevad CYP450 inhibiitorid.

Uuringu esmaseks eesmärgiks oli hinnata lastel 16-nädalase kroonilise ravi efektiivsust suukaudse

sildenafiiliga, et parandada koormustaluvust, mida hinnati kardiopulmonaalse koormustestiga (CPX)

nendel, kes arenguliselt olid võimelised testi sooritama (n=115). Teiseste tulemusnäitajate hulka

kuulusid hemodünaamika jälgimine, sümptomite hindamine WHO funktsionaalne klass, foonravi

muutus ja elukvaliteedi parandamine.

Osalejad määrati ühte kolmest sildenafiili ravirühmast: kolm korda päevas väikese (10 mg), keskmise

(10…40 mg) või suure (20…80 mg) Revatio annuse rühma või platseeborühma. Tegelikud rühmas

manustatud annused sõltusid kehakaalust (vt lõik 4.8). Osalejate suhtarv, kes said toetavat ravi uuringu

alguses (antikoagulandid, digoksiin, kaltsiumikanalite blokaatorid, diureetikumid ja/või hapnik), oli

sarnane kombineeritud sildenafiili ravirühmas (47,7%) ja platseebo ravirühmas (41,7%).

Esmaseks tulemusnäitajaks oli platseebokorrigeeritud protsentuaalne muutus maksimaalses VO2-s

uuringu algusest kuni 16. nädalani, hinnatuna CPX-testiga kombineeritud annuserühmades (tabel 2).

Kokku 106 osalejat 234-st (45%) sai hinnata CPX-testiga. Need olid lapsed vanuses ≥7 aastat ja

arenguliselt võimelised testi sooritama. Lapsed vanuses alla 7 aasta (sildenafiili kombineeritud annus

= 47, platseebo = 16) olid hinnatavad ainult teiseste tulemusnäitajate osas. Maksimaalse tarbitud

hapniku mahu (VO2) väärtused uuringu alguses olid võrreldavad sildenafiili ravirühmades

(17,37…18,03 ml/kg/min) ja veidi kõrgemad platseebo ravirühmas (20,02 ml/kg/min). Põhianalüüsi

tulemused (kombineeritud ravirühmad versus platseebo) ei olnud statistiliselt olulised (p=0,056) (vt

tabel 2). Hinnanguline erinevus keskmise sildenafiiliannuse ja platseebo vahel oli 11,33% (95% UI:

1,72 kuni 20,94) (vt tabel 2).

Hinnangud põhinevad ANCOVA-l koos ühismuutujate esialgse maksimaalse VO2, etioloogia ja

kehakaalu rühma kohandamisega

Täheldati pulmonaalse vaskulaarse resistentsuse indeksi (PVRI) ja keskmise pulmonaalse arteriaalse

rõhu (mPAP) annusega seotud paranemist. Nii sildenafiili keskmise kui ka suure annuse rühmad

näitasid platseeboga võrreldes PVRI vähenemist vastavalt 18% (95% UI: 2% kuni 32%) ja 27% (95%

UI: 14…39%), samas kui väikese annuse rühmas ei esinenud olulist erinevust võrreldes platseeboga

(2% erinevus). Sildenafiili keskmise ja suure annuse rühmad näitasid platseeboga võrreldes mPAP

muutust võrreldes esialgsega vastavalt –3,5 mmHg (95% UI: –8,9, 1,9) ja –7,3 mmHg (95% UI: –12,4,

–2,1), samas kui väikese annuse rühmas ei esinenud olulist erinevust võrreldes platseeboga (erinevus

1,6 mmHg). Võrreldes platseeboga täheldati kardiaalse indeksi paranemist kõigis kolmes

sildenafiilirühmas: 10%, 4% ja 15% vastavalt väikese, keskmise ning suure annuse rühmas.

Funktsionaalse klassi olulist paranemist võrreldes platseeboga näidati ainult sildenafiili suure annuse

puhul. Sildenafiili väikese, keskmise ja suure annuse rühmade šansside suhted võrreldes platseeboga

olid vastavalt 0,6 (95% UI: 0,18, 2,01), 2,25 (95% UI: 0,75, 6,69) ja 4,52 (95% UI: 1,56, 13,10).

Pikaajalised pikendusuuringu andmed

Platseebokontrollitud uuringusse kaasatud patsientidel oli võimalus osaleda pikaajalises

randomiseeritud pikendusuuringus, mille algsele pimemeetodil faasile järgnes avatud meetodil

sildenafiili manustamine, kus kasutati väikese, keskmise ja suure annuse rühmi. Annuse kohandamine

oli lubatud.

Andmete lõikes >7 aasta pärast uuringu algust teatati 31 surmajuhtumist kas ravi ajal või elulemuse

jälgimise osana. Surmajuhtude esinemissagedus väikese, keskmise ja suure annuse rühmades oli

vastavalt 17% (17 100-st), 12% (9 74-st) ja 9% ( 5 55-st). Uuringu läbiviijad ei pidanud ühtki neist

surmajuhtudest raviga seotuks. Enamik surmajuhte olid seotud esialgse III või IV funktsionaalse

klassiga ja primaarse pulmonaalhüpertensiooni etioloogiaga. Osalejatel, kelle kehakaal uuringu

alguses oli >20 kg, oli elulemuse hinnang Kaplan-Meieri järgi 2. aastal 95%, 95% ja 92% vastavalt

väikese, keskmise ning suure annuse rühmas. Osalejatel, kelle kehakaal uuringu alguses oli ≤20 kg, oli

elulemus Kaplan-Meieri hinnangu järgi 2. aastal 100% ja 94% vastavalt keskmise ning suure annuse

rühmas.

Need pikaajalised andmed ei tuvastanud mingit suuremate sildenafiili annuste lisakasu elulemusele

võrreldes väiksemate annustega PAH-ga lastel, seetõttu ei soovitata PAH-ga lastel kasutada suuremaid

sildenafiili annuseid (vt ka lõik 4.2).

Maksimaalset VO2 hinnati 1 aasta pärast platseebokontrollitud uuringu algust. Neist Revatioga ravitud

osalejaist, kes olid arenguliselt võimelised sooritama CPX-testi, ei esinenud 50 osalejal 85-st (59%)

mingit maksimaalse VO2 mahu vähenemist võrreldes uuringu algusega. Samamoodi olid 123 osalejat

174-st (71%), kes said sildenafiili platseebokontrollitud uuringu jooksul, säilitanud või parandanud

oma WHO funktsionaalset klassi 1 aasta pärast.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Revatioga läbi viidud uuringute tulemused

arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga vastsündinutel (vt lõik 4.2 Kasutamine lastel).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Sildenafiil imendub kiiresti. Maksimaalne täheldatud plasmakontsentratsioon saabub suukaudsel

manustamisel tühja kõhuga 30…120 minutiga (keskmiselt 60 minutiga). Keskmine absoluutne

suukaudne biosaadavus on 41% (vahemikus 25…63%). Pärast sildenafiili suukaudset manustamist

kolm korda ööpäevas suurenevad AUC ja Cmax annustevahemikus 20…40 mg proportsionaalselt

annusega. Pärast suukaudse annuse 80 mg kolm korda päevas manustamist täheldati sildenafiili

plasmakontsentratsiooni suurenemist enam kui annusega proportsionaalselt. Arteriaalse

pulmonaalhüpertensiooniga patsientidel oli sildenafiili biosaadavus pärast annuse 80 mg kolm korda

ööpäevas suukaudset manustamist keskmiselt 43% (90% usaldusintervalli puhul 27...60%) suurem

võrreldes väiksemate annustega.

Kui sildenafiili võetakse koos toiduga, väheneb imendumiskiirus: Tmax-i saabumise aeg hilineb

keskmiselt 60 minutit ja Cmax väheneb keskmiselt 29%, kuid imendumismäära see oluliselt ei

mõjutanud (AUC vähenes 11%).

Jaotumine

Sildenafiili keskmine jaotusruumala (Vss) tasakaalukontsentratsiooni staadiumis on 105 l, mis viitab

jaotumisele kudedesse. Pärast sildenafiili annuse 20 mg kolm korda päevas suukaudset manustamist

on sildenafiili keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon tasakaalustaadiumis umbes 113 ng/ml.

Sildenafiil ja selle peamine veres ringlev N-desmetüülmetaboliit on umbes 96% ulatuses seondunud

plasmavalkudega. Seondumine plasmavalkudega ei sõltu ravimi üldkontsentratsioonist.

Biotransformatsioon

Sildenafiil metaboliseeritakse peamiselt maksa mikrosomaalsete isoensüümide CYP3A4 (peamine

rada) ja CYP2C9 (vähemtähtis rada) kaudu. Peamine veres ringlev metaboliit tekib sildenafiili N16

desmetüülimise teel. Sellel metaboliidil on selektiivsuse profiil fosfodiesteraaside suhtes samasugune

kui sildenafiilil ja toime PDE5-le in vitro umbes 50% võrra nõrgem kui sildenafiilil.

N-desmetüülmetaboliit metaboliseerub omakorda terminaalse poolväärtusajaga umbes 4 tundi.

Arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga patsientidel on N-desmetüülmetaboliidi

plasmakontsentratsioon umbes 72% sildenafiili omast, pärast 20 mg manustamist kolm korda

ööpäevas (36% sellest langeb sildenafiili farmakoloogilise toime arvele). Edasine toime efektiivsusele

on teadmata.

Eliminatsioon

Sildenafiili kogukeha kliirens on 41 l/h, mis annab terminaalse faasi poolväärtusajaks 3…5 tundi. Nii

suukaudse kui ka intravenoosse manustamise järgselt eritub sildenafiil peamiselt metaboliitidena

väljaheitega (umbes 80% manustatud suukaudsest annusest) ja vähemal määral uriiniga (umbes 13%

manustatud suukaudsest annusest).

Farmakokineetika erinevates patsiendigruppides

Eakad

Tervetel eakatel (65-aastased või vanemad) vabatahtlikel täheldati sildenafiili kliirensi vähenemist,

mille väljenduseks oli sildenafiili ja selle aktiivse N-desmetüülmetaboliidi umbes 90% võrra suurem

plasmakontsentratsioon kui noorematel (18…45-aastased) tervetel vabatahtlikel. Tingituna

verevalkudega seondumise ealistest iseärasustest oli vastava vaba sildenafiili plasmakontsentratsiooni

tõus umbes 40%.

Neerupuudulikkus

Kerge ja mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…80 ml/min) vabatahtlikel ei täheldatud

sildenafiili ühekordse suukaudse annuse 50 mg manustamisel muutusi selle farmakokineetikas. Raske

neerukahjustusega (kreatiniini kliirens <30 ml/min) vabatahtlikel vähenes sildenafiili kliirens, mille

tulemuseks oli AUC ja Cmax-i keskmine suurenemine vastavalt 100% ja 88% võrreldes sama vanade

normaalse neerufunktsiooniga vabatahtlikega. Peale selle suurenesid raske neerukahjustusega isikute

N-desmetüülmetaboliidi AUC ja Cmax-i väärtused vastavalt 200% ja 79% võrreldes normaalse

neerufunktsiooniga isikutega.

Maksapuudulikkus

Kerge ja mõõduka maksatsirroosiga vabatahtlikel (Child-Pugh’ klass A ja B) vähenes sildenafiili

kliirens, mille tulemusena suurenes AUC (85%) ja Cmax (47%) võrreldes sama vanade

maksakahjustuseta vabatahtlikega. Peale selle suurenesid tsirroosiga isikutel N-desmetüülmetaboliidi

AUC ja Cmax-i väärtused vastavalt 154% ja 87% võrreldes normaalse maksafunktsiooniga isikutega.

Sildenafiili farmakokineetikat raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

Populatsiooni farmakokineetika

Arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga patsientidel oli uuritud annustevahemikus 20…80 mg kolm

korda ööpäevas keskmine plasmakontsentratsioon tasakaalustaadiumis 20…50% suurem võrreldes

tervete vabatahtlikega. Cmin kahekordistus võrreldes tervete vabatahtlikega. Mõlemad leiud näitavad

arteriaalse pulmonaalhüpertensiooniga patsientidel sildenafiili väiksemat kliirensit ja/või suuremat

suukaudset biosaadavust võrreldes tervete vabatahtlikega.

Lapsed

Laste kliinilistes uuringutes osalenud patsientide farmakokineetilise profiili analüüsis on näidatud, et

kehakaal ennustab hästi ravimi ekspositsiooni lastel. Sildenafiili plasmakontsentratsiooni

poolväärtusaja väärtused olid vahemikus 4,2…4,4 tundi kehakaalu vahemiku 10…70 kg puhul ega

näidanud mingeid erinevusi, mis oleksid kliiniliselt olulised. Cmax oli pärast suukaudselt manustatud

üksikut 20 mg sildenafiili annust 49, 104 ja 165 ng/ml vastavalt 70, 20 ning 10 kg kaalunud

patsientidel. Cmax oli pärast suukaudselt manustatud üksikut 10 mg sildenafiili annust 24, 53 ja 85

ng/ml vastavalt 70, 20 ning 10 kg kaalunud patsientidel. Tmax oli umbes 1 tund ja peaaegu sõltumatu

kehakaalust.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised ohutusandmed, mis on saadud konventsionaalsetest ohutusfarmakoloogia, korduva

manustamise toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse potentsiaali,reproduktsiooni toksilisuse

ning arengu uuringutest, ei näita erilist ohtu inimesele.

Rottide järglastel, kes pre- ja postnataalselt said sildenafiili 60 mg/kg, täheldati pesakonna suuruse

vähenemist, järglaste väiksemat kehamassi 1. päeval ja 4-päevase elulemuse vähenemist

eksponeerituse juures, mis oli umbes 50 korda suurem kui oletatav eksponeeritus inimesel annusega

20 mg kolm korda ööpäevas. Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid sellise eksponeerituse

juures, mida loeti inimese maksimaalsest eksponeeritusest palju suuremaks, mis näitab selle vähest

tähtsust kliinilisel kasutamisel.

Katseloomadel ei täheldatud kliinilise kasutamise suhtes võimaliku tähtsusega kõrvaltoimeid

kliiniliselt olulise ekspositsioonitaseme juures.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tabletisüdamik:

mikrokristalne tselluloos

kaltsiumvesinikfosfaat (veevaba)

kroskarmelloosnaatrium

magneesiumstearaat

Kilekate:

hüpromelloos

titaandioksiid (E171)

laktoosmonohüdraat

glütserooltriatsetaat

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

Tabletid: 5 aastat.

Valmis suukaudne suspensioon: Stabiilne kuni 28 päeva hoides külmkapis (2°C...8°C).

6.4 Säilitamise eritingimused

Tabletid: Hoida temperatuuril kuni 30ºC. Niiskuse eest kaitsmiseks säilitada originaalpakendis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/alumiiniumist blisterpakendid, mis sisaldavad 90 tabletti.

90 tabletti karbis.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Hävitamiseks erinõuded puuduvad.

Kasutamine lastel

Vt lõik 4.2

Ettevalmistamata suukaudse suspensiooni valmistamine Revatio 20 mg õhukese

polümeerikattega tablettidest (lõplik kontsentratsioon 10 mg/ml)

Suukaudse suspensiooni valmistab apteeker käesoleva protseduuri kohaselt. Sel juhul piisab ravimist

patsiendile 28-päevase ravikuuri (1 ml annustusmaht, 10 mg annus) või 14-päevase ravikuuri (2 ml

annustusmaht, 20 mg annus) jaoks. Revatio suspensiooni valmistamisel Revatio 20 mg tablettidest

kasutatakse Ora-Sweet-i ja Ora-Plus-i lahusteid. Ora-Sweet ja Ora-Plus on Paddock Laboratoriesi

registreeritud kaubamärgid.

Valmistusjuhised apteekrile

1. Veenduge, et Ora-Sweet ja Ora-Plus on saavutanud toatemperatuuri.

2. Lugege välja 62 (kuuskümmend kaks) 20 mg Revatio tabletti.

3. Purustage uhmri ja nuia abil need 62 tabletti peeneks pulbriks, 2…10 tabletti korraga.

4. Mõõtke välja 30 ml Ora-Plus-i (hägune valge vedelik) ja laske õhumullidel hajuda.

5. Lisage osa eelmises punktis saadud (tavaliselt 15…20 ml) Ora-Plus-i uhmrisse ja segage paksu

homogeense pasta saamiseni. Vajaduse korral võib lisada rohkem Ora-Plus-i.

6. Võtke pasta jaoks merevaigukollasest klaasist või suure tihedusega polüetüleenist (HDPE)

pudel (mahuga ≥150 ml).

7. Loputage uhmrit ja nuia 4. punktist ülejäänud Ora-Plus-iga ja kallake loputusvedelik pudelisse,

et tagada kogu pasta sattumine pudelisse.

8. Mõõtke välja 90 ml Ora-Sweet-i (läbipaistev roosa vedelik) ja laske õhumullidel hajuda.

9. Kallake umbes pool 8. punktis saadud Ora-Sweet-i kogusest pudelisse, mis sisaldab ülaltoodud

juhiste järgi ettevalmistatud segu.

10. Sulgege pudel korgiga ja loksutage tugevalt vähemalt 30 sekundi jooksul.

11. Kallake allesjäänud Ora-Sweet pudelisse ja loksutage seda homogeense suspensiooni saamiseks

veel kord tugevalt vähemalt 30 sekundit.

12. Pange pudelile lisasilt hoiatusega: „Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on mõni

harvaesinev pärilik haigus, nagu fruktoositalumatus, glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon või

sukraasi-isomaltaasi puudulikkus“. Lisasildil peab olema ka märge „Enne iga annustamist

loksutada tugevalt vähemalt 10 sekundit“. Lisage patsiendi nimi, annustamisjuhised,

kõlblikkusaeg ja ravimi nimetus.

13. Juhendage isikut, kes hakkab valmis lahust manustama, et allesjäänud materjal tuleb pärast ravi

lõppu hävitada. Selleks kleepige vastava juhisega lisasilt pudelile või lisage vastav märkus

apteegi juhistega sildile.

14. Kirjutage vastav kõlblikkusaeg lisasildile vastavalt säilitamistingimustele (vt lõik 6.3).

Kaaluge suspensiooni manustamist sobivalt gradueeritud suukaudse süstlaga vajaliku suspensiooni

mahu mõõtmiseks. Võimaluse korral märkige iga patsiendi jaoks süstlale mõõteastmik, mis vastab

sobivale annusele (1 ml või 2 ml).

Säilitamise eritingimused

Valmistatud suukaudse suspensiooni säilitusomadused merevaigukollasest klaasist ja HDPE-st

pudelites Oraplus-i/Orasweet-i lahustite kombinatsiooni kasutamisel on stabiilsed 28 päeva jooksul,

kui hoida neid külmikus temperatuuril 2°C…8ºC. Stabiilsusuuringuid ei ole läbi viidud ega

verifitseeritud muude lahustite ega pudelitüüpidega.

Lahustid

Oraplus (hägune valge vedelik) sisaldab puhastatud vett, mikrokristalset tselluloosi,

naatriumkarboksümetüültselluloosi, ksantaankummi, karrageeni, naatriumfosfaati, sidrunhapet,

vahuvastast emulsiooni ning säilitusainetena metüülparabeeni ja kaaliumsorbaati.

Orasweet (läbipaistev roosa vedelik) sisaldab puhastatud vett, sahharoosi, glütseriini, sorbitooli,

sidrunhapet ja naatriumfosfaati, maitseaineid ning säilitusainetena metüülparabeeni ja kaaliumsorbaati.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited, Sandwich, Kent CT13 9NJ, Ühendkuningriik.

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/05/318/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 28. Oktoober 2005

Viimase müügiloa uuendamise kuupäev: 28. Oktoober 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel