ReFacto AF - ReFacto AF toote info LISA I

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

ReFacto AF 250 RÜ süstelahuse pulber ja lahusti.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab nominaalkogusena 250 RÜ* moroktokog alfat**.

Pärast lahustamist sisaldab 1 ml lahust umbes 62,5 RÜ moroktokog alfat.

* Preparaadi toimetugevuse (rahvusvahelistes ühikutes) määratlemiseks kasutatakse Euroopa

farmakopöa kromogeensusmeetodit. ReFacto AF-i spetsiifiline toimetugevus on 7600–13 800 RÜ/mg

valgu kohta.

** Inimese VIII hüübimisfaktorit valmistatakse rekombinant-DNA-tehnikaga hiina hamstri

munasarjarakkudes. Moroktokog alfa on 1438 aminohappest koosnev glükoproteiin, mille järjestus on

sarnane VIII hüübimisfaktori 90 + 80 kDa-se vormi (s.o deleteerunud B-domeeniga vormi)

järjestusega, samuti evib molekul translatsioonijärgseid modifikatsioone, mis on sarnased plasmas

tsirkuleeriva molekuli modifikatsioonidele.

ReFacto valmistamise protsessi on muudetud, jättes välja rakukultuuri protsessi, puhastamise ja

lõpliku koostise saavutamise käigus võimalikud eksogeensed inim- või loomse päritoluga valgud ja

andes ravimile uue nime ReFacto AF.

Abiained:

Pärast lahustamist 1,23 mmol (29 mg) naatriumi viaali kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber ja lahusti.

Valge või valkjas kook/pulber.

Selge värvitu lahusti.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Verejooksude ravi ja profülaktika A-tüüpi hemofiiliaga (VIII hüübimisfaktori kaasasündinud

defitsiitsusega) patsientidel.

ReFacto AF sobib kasutamiseks igas vanuses täiskasvanutel ja lastel, sealhulgas vastsündinutel.

ReFacto AF ei sisalda von Willebrandi faktorit ja ei ole seega efektiivne von Willebrandi haiguse

raviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi tuleb alustada hemofiilia A ravi alal kogenud arsti kontrolli all.

Annustamine

ReFacto AF-i aktiivsus on määratletud Euroopa farmakopöa kromogeense substraadi testiga, milles

toodangu tõhususstandardit on kalibreeritud Maailma Terviseorganisatsiooni (MTO) rahvusvahelise

standardi põhjal, kasutades kromogeense substraadi meetodit. Kui ravi ajal ReFacto AF-iga jälgitakse

patsiendi VIII faktori taset, on tungivalt soovitatav kasutada Euroopa farmakopöa kromogeensustesti.

Kromogeensustest annab kõrgemad tulemused kui üheastmeline koagulatsioonitest. Üheastmelise

koagulatsioonitesti puhul saadakse tavaliselt 20–50% võrra madalamad tulemused kui

kromogeensustesti kasutamisel. Selle lahknevuse korrigeerimiseks võib kasutada ReFacto AF-i

laboratoorset standardit (vt lõik 5.2).

Ühe teise väljaspool Euroopat kasutamiseks heaks kiidetud moroktokog alfat sisaldava ravimi

efektiivsus erineb sellest ja määratakse tootmisstandardiga, mis on kalibreeritud MTO rahvusvahelise

standardi põhjal, kasutades üheastmelist koagulatsioonitesti; selle ravimi kaubanduslik nimetus on

XYNTHA. Erinevuste tõttu XYNTHA ja Refacto AF-i tugevuse määramiseks kasutatavates

meetodites vastab 1 RÜ XYNTHA-t (kalibreeritud üheastmelise testiga) ligikaudu 1,38 RÜ ReFacto

AF-ile (kalibreeritud kromogeensustestiga). Kui tavaliselt XYNTHA-ga ravitud patsiendile

määratakse ReFacto AF-i, peab raviarst kaaluma annustamissoovituste kohandamist VIII faktori

taastumise väärtuste põhjal.

A-tüüpi hemofiiliaga patsientidel on olenevalt neil kasutatavast raviskeemist soovitatav võtta reisile

kaasa varuks piisavalt VIII faktori toodet. Enne reisile minekut on patsiendil soovitatav arstiga

konsulteerida.

Ravimi annused ja asendusravi kestus olenevad VIII hüübimisfaktori defitsiidi sügavusest, verejooksu

lokalisatsioonist ja raskusastmest ning patsiendi kliinilisest seisundist. Manustatavad annused

kohandatakse vastavalt konkreetsel patsiendil saavutatud ravitoimele. Neutraliseerivate antikehade

olemasolul võib olla vajalik tavalisest suuremate annuste või teistsuguse, sobivama ravi rakendamine.

VIII hüübimisfaktori annused on toodud rahvusvahelistes toimeühikutes (RÜ), vastavalt MTO poolt

määratud VIII hüübefaktori preparaatide standardile. VIII faktori aktiivsust vereplasmas väljendatakse

protsentides (võrreldes inimese vereplasma normiväärtusega) või rahvusvahelistes toimeühikutes

(võrreldes VIII faktori plasmaaktiivsuse rahvusvahelise standardiga). Üks VIII hüübimisfaktori

rahvusvaheline toimeühik (RÜ) on võrdväärne VIII hüübimisfaktori kogusega 1 ml-s normaalses

inimese vereplasmas. Vajaliku VIII hüübimisfaktori annuse arvestamine põhineb empiirilisel leiul, et

1 RÜ VIII faktori manustamine 1 kg kehakaalu kohta suurendab plasma VIII faktori aktiivsust 2

RÜ/dl võrra. Vajalik annus arvestatakse välja vastavalt alltoodud valemile:

Vajalikud ühikud (RÜ) = kehakaal (kg) x VIII faktori aktiivsuse soovitud tõus (% või RÜ/dl) x 0,5

(RÜ/kg iga RÜ/dl kohta), kus 0,5 RÜ/kg iga RÜ/dl kohta on pärast VIII faktori infusioone tavaliselt

täheldatava järjest suureneva paranemise pöördväärtus.

Manustatavat kogust ja manustamisintervalli tuleb alati kohandada vastavalt kliinilisele toimele igal

individuaalsel patsiendil.

Alljärgnevate verejooksuepisoodide korral ei tohi VIII faktori tasemel lasta vastava perioodi vältel

langeda allapoole ettenähtud plasmataset (% normist või RÜ/dl). Järgnevat tabelit saab kasutada üldise

annustamisjuhisena verejooksuepisoodide ja operatsioonide korral.

Verejooksu raskus/ Operatsiooni liik

Vajalik VIII faktori tase (% või RÜ/dl)

Annustamise sagedus (tundides)/ Ravi kestus (päevades)

Verejooks

Värske hemartroos, väike 20...40

verevalandus lihases või verejooks

suuõõnes

Korrata iga 12...24 tunni järel.

Manustada vähemalt 1 päeva jooksul,

niikaua, kui valu järgi hinnatuna on

verejooksuepisood möödunud või kui

on saavutatud paranemine.

Ulatuslikum hemartroos,

verevalandus lihases või hematoom

30...60 Infusiooni korrata iga 12...24 tunni järel

3...4 päeva jooksul või seni, kuni valu

ja akuutne funktsioonihäire on

möödunud.

Eluohtlikud verejooksud 60...100 Infusiooni korrata iga 8...24 tunni järel

seni, kuni oht on möödunud.

Operatsioon

Väike, sh hamba ekstraktsioon 30...60 Iga 24 tunni järel, vähemalt ühe päeva

vältel seni, kuni saabub paranemine.

Ulatuslik 80...100 (nii pre- kui

postoperatiivne)

Infusiooni korrata iga 8...24 tunni järel

seni, kuni saavutatakse adekvaatne

haavaparanemine. Seejärel jätkatakse

ravi VIII hüübimisfaktori taseme

hoidmiseks vahemikus 30...60%

(RÜ/dl) veel 7 päeva.

Ravi käigus on soovitatav regulaarselt määrata VIII hüübimisfaktori taset, et selle põhjal korrigeerida

manustatavaid annuseid ja korduvate infusioonide puhul ka annustamisintervalle. Eriti ulatuslike

operatsioonide korral tuleb asendusravi täpselt verehüübivuse näitajate (VIII hüübimisfaktori

aktiivsuse) hindamise kaudu jälgida. Erinevad patsiendid võivad VIII hüübimisfaktori manustamisele

reageerida erinevalt, andes nii in vivo taastumuse kui ka eliminatsiooni poolväärtusaja osas erinevaid

tulemusi.

Raske A tüüpi hemofiiliaga patsientidele manustatakse VIII hüübimisfaktorit pikaajaliseks

profülaktikaks, tavaliselt annuses 20...40 RÜ/kg kehakaalu kohta ja intervalliga 2...3 päeva. Mõnedel

juhtudel, eeskätt noorematel patsientidel, võib olla vajalik ravimi kasutamine lühemate intervallide

järel või suuremas annuses.

VIII faktori asendusravi kasutavaid patsiente tuleb jälgida ka VIII hüübimisfaktori inhibiitorite tekke

suhtes. Kui sobivate annuste kasutamisel ei saavutata soovitavat VIII hüübimisfaktori taset

vereplasmas või kui verejooksu ei saada kontrolli alla, tuleks teostada test VIII hüübimisfaktori

inhibiitorite määramiseks. Kliiniliste uuringute andmed näitasid, et kui inhibiitoreid esineb

kontsentratsioonis alla 10 Bethesda ühiku (BÜ), võib hüübimisvastase faktori täiendav manustamine

inhibiitorid neutraliseerida. Kui VIII hüübimisfaktori inhibiitorite tase on üle 10 BÜ, võib ravi VIII

faktoriga olla ebaefektiivne ning tuleks kaaluda teiste ravimeetmete rakendamist. Sellise patsiendi ravi

peab toimuma hemofiilia ravi alal kogenud arsti juhtimisel (vt lõik 4.4).

Erirühmad

Neeru- või maksafunktsiooni kahjustus

Annuse kohandamist neeru- või maksakahjustusega patsientidel ei ole kliinilistes uuringutes uuritud.

Pediaatrilised patsiendid

ReFacto ohutuse ja efektiivsuse uuringuid on läbi viidud nii varem ravitud lastel ja noorukitel (n = 31,

vanuses 8–18 aastat) kui ka varem mitteravitud vastsündinutel, imikutel ja lastel (n = 101, vanuses

< 1–52 kuud).

Väiksemate laste ravimisel ReFacto AF-iga tuleb ette näha vajadust kasutada neil suuremat annust kui

täiskasvanutel ja suurematel lastel. ReFacto uuringus alla 6-aastaste lastega näitas farmakokineetiline

analüüs neil lühemat poolväärtusaega ja väiksemat taastumist kui suurematel lastel ja täiskasvanutel

(vt lõik 5.2). Alla 6-aastastel lastel kasutati ReFactot kliiniliste uuringute käigus profülaktilistel

eesmärkidel keskmises annuses 50 RÜ/kg ning neil lastel esines keskmiselt 6,1 veritsusepisoodi

aastas. Vanematel lastel ja täiskasvanutel oli profülaktilise kasutamise käigus keskmiseks annuseks 27

RÜ/kg kehakaalu kohta ning neil esines keskmiselt 10 veritsusepisoodi aastas. Kliinilistes uuringutes

oli veritsusepisoodide korral ReFacto keskmine annus ühe infusiooni kohta alla 6-aastastel lastel

suurem kui suurematel lastel ja täiskasvanutel (vastavalt keskmiselt 51,3 RÜ/kg ja 29,3 RÜ/kg).

Manustamisviis

ReFacto AF-i manustatakse intravenoosse süstena mitme minuti jooksul. Süstelahuse valmistamiseks

lahustatakse lüofiliseeritud pulber kaasasoleva naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Sobiva

manustamiskiiruse valimisel lähtutakse patsiendi enesetundest.

Mitte-tervishoiutöötajatele on soovitatav anda ravimi manustamiseks vajalik väljaõpe.

Patsiendi huvides on soovitatav igal ReFacto AF-i manustamisel üles märkida ravimi nimetus ja partii

number.

Juhiseid lahustamiseks enne manustamist vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Ülitundlikkus hamstri valkude suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Nagu kõigi intravenoosselt süstitavate proteiinide korral, on võimalik ülitundlikkusrektsioonide

(allergiliste reaktsioonide) teke. Ravimis leidub jälgedena hamstri valke. Patsienti tuleb teavitada

ülitundlikkusreaktsioonide (näiteks nõgeslööve, generaliseerunud urtikaaria, pingetunne rindkeres,

vilistav hingamine, hüpotensioon) ja anafülaksia varajastest sümptomitest. Allergilise või

anafülaktilise reaktsiooni tekkimisel tuleb ReFacto AF-i manustamine viivitamatult katkestada ning

alustada sobiva raviga. Šoki tekkimisel tuleb järgida tavalisi šokiravi standardeid. Patsiente tuleb

informeerida, et sõltuvalt tekkivate sümptomite liigist ja raskusest peaksid nad ravi katkestama ja

arstiga ühendust võtma või pöörduma kiirabi poole.

VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade (inhibiitorite) formeerumine on hemofiilia

A-ga patsientide ravimisel tuntud tüsistus. Üldiselt on need antikehad IgG klassi immuunglobuliinid,

mille toime on suunatud VIII hüübimisfaktori prokoagulantse toime vastu ning mille aktiivsust

mõõdetakse Bethesda Ühikutes (BÜ) 1 ml-s testis kasutatud vereplasma kohta, kasutades Bethesda

testi Nijmegeni modifikatsiooni. Antikehade tekkerisk on seoses patsiendi organismi viidud VIII

faktori kogusega. Tekkerisk on suurim ravi 20 esimese päeva vältel. Varem ravitud patsientidel on

VIII faktori toodetega, sealhulgas ReFacto AF-iga ravimisel leitud antikehi. Rohkem kui 100 päeva

kestnud ravi saanud patsientidel, kellel on varem inhibiitoreid tekkinud, on ühelt rekombinantse VIII

hüübimisfaktori tootelt teisele üleminekul täheldatud (madala tiitriga) inhibiitorite uuesti tekkimist.

Rekombinantse VIII hüübimisfaktoriga ravitavaid patsiente tuleb neutraliseerivate antikehade tekke

suhtes kliiniliselt ja laborianalüüside abil hoolikalt jälgida (vt ka lõik 4.8).

ReFacto kliinilistes uuringutes ja turustamisjärgsel perioodil on olnud teateid ravimi ebapiisavast

toimest, peamiselt ravimit profülaktilistel eesmärkidel saanud patsientidel. ReFacto ebapiisavat

ravitoimet on kirjeldatud veritsemisena ravitavatesse liigestesse, veritsemisena uutesse liigestesse või

patsiendil uue veritsemise algamise subjektiivse tundena. ReFacto AF-iga ravi määramisel on piisava

ravitoime saavutamiseks väga oluline tiitrida annus igal patsiendil individuaalselt ja jälgida patsiendil

faktori taset.

Patsiendi ohutuse huvides on soovitatav märkida ReFacto AF-i manustamisel iga kord üles ravimi

karbil olev nimetus ja kasutatud partii number. Patsient võib kleepida ühe viaalil oleva äratõmmatava

kleebise oma päevikusse partii numbri registreerimiseks või võimalikest kõrvaltoimetest teatamiseks.

Pärast lahustamist sisaldab ravim 1,23 mmol (29 mg) naatriumi viaali kohta, mida tuleb piiratud

naatriumisisaldusega dieediga patsientidel arvesse võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

4.6 Rasedus ja imetamine

VIII hüübimisfaktoriga ei ole reproduktiivsusuuringuid katseloomadel läbi viidud. Arvestades

hemofiilia A harva esinemist naissoost isikutel, puudub ka ravimi kasutamise kogemus raseduse ja

imetamise ajal. Seetõttu tuleb VIII hüübimisfaktorit raseduse ja imetamise ajal kasutada ainult selge

näidustuse olemasolul.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

VIII faktori inhibeerimine

VIII hüübimisfaktori vastaste neutraliseerivate antikehade (inhibiitorite) formeerumine on hemofiilia

A-ga patsientide ravimisel tuntud tüsistus. Nagu kõikide VIII hüübimisfaktori toodete puhul, tuleb

patsiente jälgida inhibiitorite tekke suhtes, mida tuleb tiitrida Bethesda ühikutes (BÜ), kasutades

selleks Bethesda testi Nijmegeni modifikatsiooni. Selliste inhibiitorite tekkimine võib avalduda

ebapiisava ravivastusena. Neil juhtudel on soovitatav pöörduda spetsiaalse hemofiiliakeskuse poole.

ReFacto AF-i kliinilises uuringus varem ravitud patsientidega oli esmane tulemusnäitaja ohutuse

aspektist VIII faktori inhibiitorite esinemissagedus. 94 patsiendi seas mediaanse ravipäevade arvuga

76 (vahemik 1–92), mis vastas 2,2%-le 89 patsiendist, kelle ravipäevade arv oli vähemalt 50, tekkisid

kahel juhul ajutised madala tiitriga inhibiitorid, mis kliinilist toimet ei avaldanud. ReFacto AF-iga

läbiviidud toetavas uuringus täheldati 110 patsiendil ühel juhul uut ja kahel juhul korduvat inhibiitorite

tekkimist (kõik madala tiitriga, määratud keskses laboratooriumis); ravipäevade mediaanne arv oli 58

(vahemikus 5–140) ja 98 patsiendil oli vähemalt 50 ReFactoAF-i ravipäeva. Algsest 110 patsiendist 98

jätkasid ravi teises toetavas uuringus ja neil oli seejärel ReFacto AF-i pikendatud ravi täiendav

mediaanne päevade arv 169 (vahemikus 9–425). Leiti üks (1) täiendav madala tiitriga uus inhibiitor.

Neis uuringutes täheldatud inhibiitorite esinemissagedus jäi eeldatud vahemikku.

ReFacto kliinilises uuringus varem ravitud patsientidega tekkisid 113 patsiendist ühel inhibiitorid. On

olnud ka omaalgatuslikke turustamisjärgseid teateid neutraliseerivate antikehade kõrge tiitri esinemise

kohta varem ravi saanud patsientidel.

ReFacto AF-iga varem ravimata patsientide kohta andmed puuduvad. Refacto AF-iga varem ravimata

patsientidega on siiski kavas uuringud läbi viia. Kliinilises uuringus tekkisid 32 patsiendil 101-st ravi

varem mittesaanud patsiendist (32%) ReFacto vastased antikehad: 16 patsiendil 101-st (16%) oli tiiter

> 5 BÜ ja 16 patsiendil (16%) oli tiiter  5 BÜ. Keskmine ravimi manustamise aeg, mis kulus

antikehade tekkeks, oli 12 päeva (vahemik 3–49 päeva). Kuueteistkümnest kõrge tiitriga patsiendist

said 15 immunoloogilisele tolerantsusele (IT) suunatud ravi. Kuueteistkümnest madala tiitriga

patsiendist alustas IT-ravi kümme. IT-ravi oli efektiivne 73% kõrge tiitriga patsiendil ja 90% madala

tiitriga patsiendil. Kõigil 101 varem ravimata patsiendil oli ravimi kasutamise keskmine aeg 197 päeva

(vahemik 1–1299 päeva), sõltumata sellest, kas neil tekkisid antikehad või mitte.

Allpool tabelis on esitatud ReFacto või ReFacto AF-i kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed

organsüsteemide kaupa. Need esinemissagedused on hinnatud patsiendi kohta ja neid on kirjeldatud

järgmiste gruppidena: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) ja aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni <

1/100).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Esinemissagedus ReFacto või ReFacto AF-i kasutamisel patsiendi kohta

Organsüsteem Väga sage

(≥ 1/10)

Sage

(≥ 1/100 kuni < 1/10)

Aeg-ajalt

(≥ 1/1000 kuni < 1/100)

Vere ja lümfisüsteemi

häired

VIII faktori

inhibiitorid –

varem ravimata

patsientidel

VIII faktori inhibiitorid

– varem ravitud

patsientidel

Ainevahetus- ja

toitumishäired

Anoreksia

Närvisüsteemi häired Peavalu Neuropaatia, pearinglus, unisus,

düsgeusia

Südame häired Stenokardia, tahhükardia,

südamepekslemine

Vaskulaarsed häired Veritsemine/hematoom Hüpotensioon, tromboflebiit,

vasodilatatsioon, õhetus

Respiratoorsed,

rindkere ja

mediastiinumi häired

Düspnoe, köha

Seedetrakti häired Oksendamine Iiveldus Kõhuvalu, diarröa

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Nõgestõbi, kihelus, lööve,

hüperhidroos

Lihas-skeleti, sidekoe ja

luude kahjustused

Artralgia Müalgia

Üldised häired ja

manustamiskoha

reaktsioonid

Asteenia, püreksia Külmavärinad, külmatunne,

põletik süstekohal, reaktsioon

süstekohal, valu süstekohal

Uuringud Aspartaataminotransferaasi

taseme tõus,

alaniinaminotransferaasi taseme

tõus, vere bilirubiinitaseme

tõus, vere kreatiinfosfokinaasi

taseme tõus

Kirurgilised ja

meditsiinilised

protseduurid

Vaskulaarse

juurdepääsukoha

tüsistused

ReFacto AF-iga ravimisega seotud võimalike nähtudena on teatatud ühest tsüsti juhtumist 11-aastasel

patsiendil ja ühest segasusena kirjeldatud nähust 13-aastasel patsiendil.

ReFacto AF-i ohutust hinnati varem ravitud lastel ja noorukitel (n = 18, vanuses 12–16 aastat ühes

uuringus ja n = 49, vanuses 7–16 aastat toetavas uuringus). Kuigi uuritud laste arv oli väike, kaldusid

7–16-aastastel lastel kõrvaltoimed tekkima sagedamini kui täiskasvanutel. Praegu toimub kliiniline

uuring moroktokog alfa (AF-CC) kasutamise hindamiseks alla 6 aasta vanustel lastel.

ReFacto kasutamisel on esinenud ka järgmisi kõrvaltoimeid: paresteesia, väsimus, nägemise

ähmastumine, akne, gastriit, gastroenteriit ja valu.

ReFacto kasutamisel on harva esinenud ülitundlikkus- või allergilisi reaktsioone (mis võivad avalduda

angioödeemi, põletus- või kihelustundena süstekohal, külmavärinate, nahapunetuse, generaliseerunud

urtikaaria, peavalu, lokaalse urtikaaria, hüpotensiooni, letargia, iivelduse, rahutuse, tahhükardia,

pingetundena rindkeres, kiheluse, oksendamise või aevastamisena), mis mõningatel juhtudel võivad

progresseeruda raskekujuliseks anafülaksiaks (esineb ka šokivõimalus) (vt lõik 4.4).

ReFacto AF-is võib sisalduda mikrokogustes hamstri valku. Väga harva on täheldatud antikehade

tekkimist hamstri valgule, kuid ilma kliiniliste tagajärgedeta. Ühes ReFacto uuringus tõusis 20-l varem

ravitud patsiendil 113-st (18%) hiina hamstri munarakkude vastaste antikehade tiiter ilma kliiniliste

nähtudeta.

Ükskõik millise reaktsiooni tekkimisel, mis võib olla seotud ReFacto AF-i manustamisega, tuleb

sõltuvalt patsiendi reaktsioonist infusioonikiirust vähendada või infusioon täiesti katkestada (vt lõik

4.4).

4.9 Üleannustamine

Üleannustamisest ei ole teatatud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antihemorraagilised ained, vere VIII hüübimisfaktor; ATC-kood:

B02BD02.

ReFacto AF sisaldab rekombinantset VIII hüübimisfaktorit (moroktokog alfa), mille B-domeen on

deleteerunud. See on glükoproteiin, mille molekulmass on ligikaudu 170 000 Da ning mis koosneb

1438 aminohappest. ReFacto AF-i funktsionaalsed omadused on samaväärsed endogeense VIII

hüübimisfaktori omadustega. A tüüpi hemofiiliahaigetel on VIII hüübimisfaktori aktiivsus

märkimisväärselt langenud ning seetõttu on neil vajalik asendusravi.

Pärast infundeerimist seondub VIII hüübimisfaktor patsiendi tsirkulatsioonis leiduva von Willebrandi

faktoriga.

Aktiveeritud VIII hüübimisfaktor toimib kui aktiveeritud IX hüübimisfaktori kofaktor, kiirendades X

faktori konversiooni aktiveeritud X faktoriks. Aktiveeritud X faktor omakorda konverteerib

protrombiini trombiiniks. Trombiin konverteerib seejärel fibrinogeeni fibriiniks, mille baasil

formeerub verehüüve. Hemofiilia A on X-liiteline pärilik verehüübesüsteemi haigus, mille põhjuseks

on hüübefaktor VIII:C madal tase ning mille tagajärjeks on profuussete verejooksude teke liigestes,

lihastes või siseorganites, mis võivad tekkida spontaanselt, aga ka traumade või operatsioonide

tagajärjel. Asendusravi tulemusel VIII hüübimisfaktori plasmatase suureneb; selle tulemusena

korrigeeritakse ajutiselt faktori defitsiit ja kaob kalduvus verejooksude tekkeks.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Järgmises tabelis on esitatud ReFacto farmakokineetilised omadused 18 varem ravitud patsiendiga läbi

viidud ReFacto ja plasmast valmistatud VIII faktori kontsentraadi ristuvuuringu tulemuste põhjal,

kasutades kromogeensustesti (vt lõik 4.2).

ReFacto hinnangulised farmakokineetilised parameetrid varem ravitud A-tüüpi hemofiiliaga

patsientidel

Farmakokineetiline parameeter Keskmine Standardhälve Mediaan

AUCt (RÜ·h/ml) 19,9 4,9 19,9

t1/2 (h) 14,8 5,6 12,7

CL (ml/h·kg) 2,4 0,75 2,3

MRT (h) 20,2 7,4 18,0

K-väärtus (VIII faktori RÜ/dl tõus

manustatud VIII faktori RÜ/kg kohta)

2,4 0,38 2,5

Lühendid: AUCt = plasmakontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala, kui aeg on nullist viimase

mõõdetud kontsentratsioonini; t1/2 = poolväärtusaeg; CL = kliirens; MRT = keskmine

residentsusaeg; K-väärtus = täiendav paranemine; SD = standardhälve

Uuringus, milles mõõdeti ReFacto AF-i ja ReFacto efektiivsust ja VIII faktori aktiivsust patsiendi

plasmas kromogeensustesti abil, tõestati ReFacto AF-i bioekvivalentsust ReFactoga. ReFacto AF-i ja

ReFacto K-väärtuse, AUC1 ja AUC∞ (plasmakontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala, kui aeg on

nullist lõpmatuseni) vähimruutude geomeetriliste keskmiste suhtarvud olid vastavalt 100,6%, 99,5% ja

98,1%. ReFacto AF-i ja ReFacto geomeetriliste keskmiste suhtarvude vastavad 90%-lised

usaldusvahemikud jäid bioekvivalentsuse vahemikku 80–125%, mis näitas ReFacto AF-i

bioekvivalentsust ReFactoga.

Farmakokineetilises ristuvuuringus määrati 25 varem ravitud patsiendil (≥ 12 aastat) kindlaks ReFacto

AF-i farmakokineetilised parameetrid ravi algul ja pärast ReFacto AF-i korduvat manustamist kuue

kuu jooksul. K-väärtuse, AUC1 ja AUC∞ vähimruutude geomeetriliste keskmiste suhtarvud 6 kuu

pärast, võrreldes ravi algusega olid vastavalt 107%, 100% ja 104%. Eelnimetatud farmakokineetiliste

parameetrite 6 kuu järel ja ravi algul mõõdetud geomeetriliste keskmiste suhtarvude vastavad 90%-

lised usaldusvahemikud jäid ekvivalentsuse vahemikku 80–125%. See näitab ajast sõltuvate muutuste

puudumist ReFacto AF-i farmakokineetilistes omadustes.

Samas uuringus, milles määrati ReFacto AF-i ja täispikkuses rekombinantse VIII faktori (FLrFVIII)

võrdlusravimi efektiivsust ja mõõdeti VIII faktori aktiivsust patsientide plasmaproovides keskses

laboratooriumis sama üheastmelise koagulatsioonitesti abil, tõestati ReFacto AF-i farmakokineetilist

ekvivalentsust täispikkuses rekombinantse VIII faktoriga 30 varem ravitud (≥ 12 aastat) patsiendil,

kasutades standardset bioekvivalentsuse määramise meetodit.

ReFacto farmakokineetikaparameetreid hinnati kromogeensusmeetodi abil varem ravimata

patsientidel. Neil patsientidel (n = 59; mediaanne vanus 10 ± 8,3 kuud) oli keskmine täiendav

paranemine 0-nädalal 1,5 ± 0,6 RÜ/dl RÜ/kg kohta (vahemik 0,2...2,8 RÜ/dl RÜ/kg kohta), mis oli

vähem, kui saavutati ReFacto kasutamisel varem ravitud patsientidega: 0-nädalal keskmine K-väärtus

2,4 ± 0,4 RÜ/dl RÜ/kg kohta (vahemik 1,1...3,8 RÜ/dl RÜ/kg kohta). Varem ravimata patsientidel oli

keskmine täiendav paranemine kogu aeg stabiilne (5 visiiti 2 aasta jooksul), vahemikus 1,5...1,8 RÜ/dl

RÜ/kg kohta. Populatsiooni farmakokineetiline modelleerimine 44 varem ravimata patsiendi andmete

põhjal andis tulemuseks keskmise hinnangulise poolväärtusaja 8,0 ± 2,2 tundi.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse ja genotoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole

näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Potentsiaalset kartsinogeensust ega reproduktsioonitoksilisust ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber

Sahharoos

Kaltsiumkloriiddihüdraat

L-histidiin

Polüsorbaat 80

Naatriumkloriid

Lahusti

Naatriumkloriid

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega, sh teiste

infusioonilahustega.

Kasutada võib ainult ravimiga kaasasolevat infusioonisüsteemi, sest kuna mõnede

infusioonisüsteemide pindadel võib toimuda inimese VIII koagulatsioonifaktori adsorptsioon, võib

selle tagajärjel ravi ebaefektiivseks osutuda.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata pulbriviaal

3 aastat.

Pärast lahustamist

Keemilist ja füüsikalist stabiilsust kasutamisel on tõestatud 3 tunni jooksul temperatuuril kuni 25 °C.

Ravim ei sisalda säilitusainet, seetõttu tuleb lahustatud ravim ära kasutada kohe, kuid hiljemalt 3 tunni

jooksul pärast lahustamist. Muude säilitusaegade ja –tingimuste eest kasutamisel vastutab kasutaja.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida ja transportida külmas (2 C...8 C). Eeltäidetud süstla kahjustamise vältimiseks mitte hoida

sügavkülmas.

Preparaati võib säilitamise ajal külmkapist välja võtta toatemperatuurile (kuni 25 °C) ühel korral mitte

rohkem kui kolmeks kuuks. Pärast selle toatemperatuuril säilitamise aja lõppu ei tohi preparaati

asetada tagasi külmkappi, vaid see tuleb ära kasutada või ära visata.

Hoida viaal karbis. Hoida valguse eest kaitstult.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

250 RÜ pulbrit 10 ml (I tüüpi klaasist) viaalis, mis on suletud (butüülist) korgiga ja kaetud flip-offtüüpi

(alumiiniumist) korgikattega, ning 4 ml lahustit (I tüüpi klaasist) eeltäidetud süstlas, millel on

(butüülist) kolvikork, (butüülist) otsakork ja lahustamisvahendiks steriilne viaaliadapter, steriilne

infusioonisüsteem, alkoholitupsud, plaaster ja marlitampoon.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lüofiliseeritud ravimi süstepulbri viaal tuleb lahustada kaasasoleva lahustiga (9 mg/ml (0,9%)

naatriumkloriidi lahus) eeltäidetud süstlast, kasutades lahustamisvahendina steriilset viaaliadapterit.

Viaali tuleb ettevaatlikult keerutada, kuni kogu pulber on lahustunud.

Pärast lahustamist sisaldab ravim polüsorbaati 80, mis teatakse suurendavat di-(2-etüülheksüül)ftalaadi

(DEHP) eraldumise määra polüvinüülkloriidist (PVC). Seda tuleb arvestada ravimi süstelahuse

valmistamise ja manustamise ajal, samuti säilitamisel PVC anumas pärast lahustamist. On tähtis, et

järgitakse rangelt lõigus 6.3 toodud soovitusi.

Pärast süstelahuse valmistamist tuleb lahus tõmmata tagasi süstlasse. Lahus on selge või veidi veiklev

ning värvitu. Kui lahuses leidub tahkeid osiseid või lahus ei ole värvitu, tuleb see ära visata.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Limited

Ramsgate Road

Sandwich

Kent CT13 9NJ

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/99/103/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 13. aprill 1999

Müügiloa viimase pikendamise kuupäev: 15. aprill 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel