Refludan - Refludan toote info LISA I

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Refludan 20 mg pulber süste- või infusioonilahuse valmistamiseks

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 20 mg lepirudiini (lepirudin)

(Lepirudiin on pärmirakkudest saadud rekombinantse DNA produkt)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Pulber süste- või infusioonilahuse valmistamiseks

Valge kuni peaaegu valge lüofiliseeritud pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Vere hüübimatus hepariini poolt põhjustatud II tüüpi trombotsütopeenia (HIT) ja parenteraalset

antitrombootilist ravi nõudva tromboembooliaga täiskasvanud patsientidel.

Diagnoos peab olema kinnitatud hepariini poolt põhjustatud vereliistakute aktiveerimise hinnangu

testiga HIPAA (heparin induced platelet activation assay) või võrdväärse testiga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Refludan’i ravi tuleb alustada vere hüübimishäirete ravi kogemusega arsti juhendamisel.

Algannus

II tüüpi HIT ja tromboembooliaga täiskasvanud patsiendid:

– 0,4 mg kehakaalu kg kohta intravenoosselt boolusannusena

– millele järgneb 0,15 mg kehakaalu kg kohta tunnis pideva intravenoosse infusiooni teel 2...10

päeva jooksul või kliinilise vajaduse korral kauem.

Tavaliselt sõltub annus patsiendi kehakaalust. See kehtib kuni kehakaaluni 110 kg. Raskemate kui

110 kg patsientide korral peab annus jääma kehakaalule 110 kg vastavale tasemele (vt samuti

allpaiknevaid tabeleid 2 ja 3).

Refludan’i annustamisrežiimi jälgimine ja muutmine

Standardsed soovitused

Jälgimine:

– Üldiselt tuleb doseeringut (infusioonikiirust) kohandada vastavalt aktiveeritud osalisele

tromboplastiiniajale aPTT.

– Esimene aPTT määramine tuleb teostada 4 tundi pärast Refludan’i manustamise algust.

– Näitajat aPTT tuleb kontrollida vähemalt kord päevas. Sagedasem kontroll võib osutuda

vajalikuks neerukahjustuse või kõrgenenud verejooksuohuga patsientide korral.

– Sihtvahemik (raviaken) aPTT jaoks:

– Reagentide "Actin FS" või "Neothromtin" kasutamisel automaatkoagulomeetrites on aPTT

sihtvahemikuks 1,5...3-kordselt pikendatud normaalne kontrollväärtus.

– Teiste reagentide kasutamisel tuleb aPTT raviakna ülemist piiri vähendada kuni 2,5-kordse

normaalse kontrollväärtuseni.

– Spetsiifiliste ja täpsete aPTT-piiride määramiseks võib kasutatavaid laboriseadmeid ja

testreagente kalibreerida, määrates maksimumi standardiseeritud inimplasma jaoks 0,15 μg/ml

lepirudiini (alumine piir) ja 1,5 μg/ml lepirudiini (ülemine piir) korral.

Annuse muudatused:

– Kõiki sihtvahemikust väljaspoole jäänud aPTT väärtusi tuleb enne järelduste tegemist annuse

muutmise suhtes kohe üle kinnitada, kui puudub kliiniline vajadus koheseks reageerimiseks.

– Kui kinnitatud aPTT väärtus on sihtvahemikust kõrgemal, tuleb infusioon kaheks tunniks

peatada. Taasalustamisel tuleb infusioonikiirust vähendada 50% võrra (ei tule manustada

intravenoosset lisaboolust). 4 tunni möödudes tuleb aPTT uuesti määrata.

– Kui kinnitatud aPTT väärtus on sihtvahemikust madalamal, tuleb infusioonikiirust suurendada

20% võrra. 4 tunni möödudes tuleb aPTT uuesti määrata.

– Üldiselt ei tule infusioonikiirust 0,21 mg/kg tunnis ületada ilma hüübimise kõrvalekallete

kontrollita, mis võivad takistada adekvaatset aPTT-vastust.

Kasutamissoovitused oraalsetele antikoagulantidele üleminekuks määratud patsientide korral

Kui patsient on pärast ravi Refludan’iga määratud üleminekuks oraalsele antikoagulatsioonile

kumariinipreparaatidega (vitamiin K antagonistidega), tuleb järgida järgmiseid nõudeid: ravi

kumariinipreparaatidega tohib alustada ainult pärast trombotsüütide arvu normaliseerumist. Plaanitud

säilitusannusele ei tohi eelneda laadimisannust. Protrombootiliste nähtude vältimiseks kumariiniravi

alustamisel jätkake parenteraalset antikoagulatsiooni 4...5 päeva vältel (vt teavet oraalse

antikoagulandi pakendi infolehelt). Parenteraalse preparaadi manustamise võib katkestada INRi

(International Normalised Ratio) stabiliseerumisel soovitud sihtvahemikus.

Kasutamissoovitused neerukahjustusega patsientide korral

Kuna peaaegu kogu lepirudiin eritub ja metaboliseerub neerude kaudu (vt samuti lõiku 5.2), tuleb enne

manustamist arvestada patsiendi neerufunktsiooni: Neerukahjustuse korral võib suhteline

üleannustamine tekkida isegi standardse annustamisrežiimi korral. Seetõttu tuleb teadaoleva või

kahtlustatava neerupuudulukkuse korral (kreatiniinikliirens alla 60 ml/min või kreatiniini väärtus üle

15 mg/l [133 μmol/l]) boolusannust ja infusioonikiirust vähendada..

Kliinilistes katsetes ei ole Refludan’i olulise neerukahjustusega II tüüpi HIT patsientidele ravikogustes

manustatud. Järgmised annustamissoovitused põhinevad ühekordse annuse uuringutel vähesel arvul

neerukahjustusega patsientidel. Seetõttu on need soovitused kõigest esialgse iseloomuga.

Vähimagi võimaluse korral tuleb annuse kohandamisel lähtuda usaldusväärse meetodi abil (24 t

uriiniproovid) määratud kreatiniinikliirensi väärtusest. Kõikidel teistel juhtudel määratakse annus

kreatiniini väärtuse põhjal.

Igal juhul tuleb boolusannust vähendada kuni 0,2 mg kehakaalu kg kohta.

Infusioonikiirust tuleb vähendada vastavalt tabelile 1. Täiendav aPTT jälgimine on kohustuslik.

Tabel 1: Infusioonikiiruse vähendamine neerukahjustusega patsientidel

Kreatiniinikliirens [ml/min]; Kreatiniini väärtus [mg/l (μmol/l)]; Kohandatud infusioonikiirus [% esialgsest annusest]

45...60; 16...20 (141...177); 50%

30...44; 21...30 (178...265); 30%

15...29; 31...60 (266...530); 15%

alla 15*; üle 60 (530)*; Vältige infusiooni või PEATAGE see!*

* Hemodialüüsi patsientidel või ägeda neerupuudulikkuse korral (kreatiniinikliirens alla 15 ml/min või kreatiniini väärtus üle 60 mg/l [530 μmol/l]) tuleb Refludan’i  infusioonist hoiduda või see peatada.

Ainult siis, kui aPTT väärtused on langenud alla alumist ravipiiri (vt Jälgimine: sihtvahemik), võib kaaluda edasisi intravenoosseid boolusannuseid ülepäeviti 0,1 mg /kg kehakaalu kohta.

Manustamisviis

Lahustage lüofilisaat lõigus 6.6 kirjeldatud viisil.

Esialgne intravenoosne boolus:

Intravenoosse boolussüsti jaoks on vaja lahust kontsentratsiooniga 5 mg/ml.

Intravenoosset süsti tuleb teostada aeglaselt.

Tabel 2: Kehakaalule vastavate standardsete süstemahtude näiteid

Kehakaal [kg] ; Süstemaht [ml]; Annus 0,4 mg / kehakaalu kg; Annus 0,2 mg / kehakaalu kg

50; 4,0; 2,0

60; 4,8; 2,4

70; 5,6; 2,8

80; 6,4; 3,2

90; 7,2; 3,6

100; 8,0; 4,0

≥ 110; 8,8; 4,4

Intravenoosne infusioon:

Pideva intravenoosse infusiooni jaoks on vaja lahust kontsentratsiooniga 2 mg/ml.

Perfuusoriautomaadi kiirus [ml tunnis] tuleb valida sõltuvalt kehakaalust.

Tabel 3: Kehakaalule vastavate standardsete infusioonikiiruste näiteid

Kehakaal [kg]; Infusioonikiirus [ml/h];  Annus 0,15 mg/kehakaalu kg/h; Annus 0,1 mg/kehakaalu kg/h

50; 3,8; 2,5

60; 4,5; 3,0

70; 5,3; 3,5

80; 6,0; 4,0

90; 6,8; 4,5

100; 7,5; 5,0

≥ 110; 8,3; 5,5

4.3 Vastunäidustused

– Ülitundlikkus lepirudiini, hirudiinide või ükskõik millise abiaine suhtes

– Rasedus ja imetamine (vt lõiku 4.6)

Üldiselt ei ole Refludan’i manustamine aktiivse verejooksu korral või kalduvusel verejooksule

soovitatav. Arstil tuleb hoolikalt kaaluda Refludan’i manustamisega kaasnevat ohtu sellest oodatava

kasu vastu ning võtta arvesse võimalikud verejooksu kontrollimise abinõud.

Siia kuuluvad eriti järgmised kõrgendatud verejooksuohuga olukorrad:

– Hiljutine suure veresoone punktsioon või organi biopsia

– Veresoonte või organite anomaaliad

– Hiljutine tserebrovaskulaarne häire, insult või intratserebraalne operatsioon

– Raskekujuline kontrollimatu hüpertensioon

– Bakteriaalne endokardiit

– Kaugelearenenud neerukahjustus

– Hemorraagiline diatees

– Hiljutine suurem operatsioon

– Hiljutine verejooks (nt. intrakraniaalne, gastrointestinaalne, intraokulaarne, pulmonaarne)

– Ilmsed verejooksu tunnused

– Hiljutine aktiivne peptiline haavand

– Vanus üle 65 aasta.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

– Anafülaksia: Refludan võib põhjustada anafülaktilisi reaktsioone, sh anafülaksiat ja šokki (vt

lõiku 4.8). Surmaga lõppenud anafülaktilistest reaktsioonidest on teatatud teise või järgmise

Refludan’i kordusravikuuri saanud patsientidel. Seetõttu tuleb enne patsiendile Refludan’i

kordusravi määramist kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi. Kuna need reaktsioonid on

immuunsüsteemi vahendatud, võib suureneda oht patsientidele, kellele on hiljuti manustatud

hirudiini või hirudiini analoogi. Refludan’i ravi alustamisel peab olema viivitamatult

kättesaadav meditsiiniline abi koos anafülaktiliste reaktsioonide raviga.

– Patsiente tuleb informeerida, et nad on saanud Refludan’i.

– Neerukahjustuse korral võib suhteline üleannustamine tekkida ka standardsel

annustamisrežiimil. Seetõttu tuleb raviarstil hoolikalt kaaluda manustamise riski ja sellest

oodatavat kasu. Neerukahjustusega patsientide korral võib osutuda vajalikuks lepirudiiniravist

loobuda. Teadaoleva või kahtlustatava neerupuudulikkuse korral tuleb infusioonikiirust

vähendada (vt lõike 4.2 ja 5.2).

– Puudub kogemus lepirudiini manustamise kohta olulise maksakahjustusega patsientidele. Maksa

tsirroos võib samuti mõjutada lepirudiini neerude kaudu eritumist. Tõsine maksakahjustus (nt

maksa tsirroos) võib tugevdada lepirudiini antikoaguleerivat toimet tänu vitamiin K-st sõltuvate

koagulatsioonifaktorite vähenenud tootmisest põhjustatud koagulatsioonihäiretele.

– Hirudiinivastaste antikehade tekkimist registreeriti umbes 40% II tüüpi HIT patsientidel ning

seda eriti üle viie päeva kestvate raviperioodide korral. See võib põhjustada lepirudiini

antikoaguleeriva toime tugevnemist tänu viivitusele aktiivsete lepirudiini ja antihirudiini

kompleksite neerude kaudu kõrvaldamisel. Seetõttu tuleb ka pikaajalise ravi korral rangelt

aPTT-d jälgida. Lepirudiini neutraliseerimise või positiivsete antikeha testide tulemustega

seotud allergiliste reaktsioonide tunnuseid ei leitud.

– Kombineeritud ravi kogemus koos trombolüütiliste preparaatidega II tüüpi HIT patsientidel on

väga piiratud. Kuna sel juhul tuleb arvestada tõsise verejooksu ohtu, tuleb Refludan’i annust

oluliselt vähendada. Optimaalne Refludan’i annustamisrežiim neil juhtudel ei ole teada.

– Kasutamine lastel: Ohutus ja efektiivsus pediaatriliste patsientide jaoks on kindlaks määramata.

– Eakad patsiendid: Eakatel patsientidel on suurenenud antikoagulatsiooniga kaasnev

verejooksuoht. Lepirudiini annustamisel tuleb eakate patsientide koral arvestada

neerukahjustuse võimalust. Spetsiaalset annuse kohandamist eakate patsientide jaoks ei tehta.

Annustamise kohandamisel lähtutakse neerufunktsioonist, kehakaalust ja aPTT väärtusest (vt

lõiku 4.2).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud.

Kaasnev ravi koos trombolüütikutega (nt rt-PA või streptokinaas) võib

– suurendada verejooksu komplikatsioonide ohtu

– oluliselt tugevdada Refludan’i toimet aPTT pikendamisel.

Kaasnev ravi kumariiniderivaatidega (vitamiin K antagonistidega) ja trombotsüütide funktsiooni

mõjutavate ravimitega võib samuti tõsta verejooksu ohtu.

Samaaegset kasutamist koos

– trombotsüütide vastaste preparaatidega peale atsetüüsalitsüülhappe, nagu tiklopidiin ja

klopidogreel,

– GpIIb/IIIa retseptori antagonistidega, nagu eptifibatiid, tirofibaan või abtsiksimaab,

– teiste trombiiniinhibiitoritega, nagu madala molekulkaaluga hepariinid

ei ole hinnatud.

4.6 Rasedus ja imetamine

Refludan’i ohutus inimese raseduse või imetamise ajal on kindlaks määramata.

Standardne embrüo-loote toksilisuse uuring näitas kutsika ja ema ellujäämisprotsendi vähenemist.

Hetkel puudub informatsioon Refludan’i kasutamise kohta imetamise ajal.

Seetõttu tuleb hoiduda Refludan’i manustamisest rasedatele või imetavatele naistele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole oluline.

4.8 Kõrvaltoimed

Enamik soovimatuid kõrvaltoimeid, mis esinesid Refuldaniga ravitud patsientidel, olid

üldiselt seotud veritsusega (>1/10). Eluohtlikke veritsemisi (kaasaarvatud intrakraniaalne

veritsus) registreeriti aeg-ajalt (≥1/1 000 kuni <1/100) patsientidel, kellel esines kliinilises

uuringus akuutne koronaarne sündroom. Intensiivistatud turustusejärgsel ülevaatusel HIT

tüüp II, esines fataalne veritsus 1 % ja intrakraniaalne veritsus 0,2 % patsientidest

Refuldani teatatud kõrvaltoimed on toodud alljärgnevas tabelis:

Väga sage (>1/10); sage (>1/100, 1/1 000 1/10 000 <1/1 000); väga harv (<1/10 000)

Süsteem, organ, klass; Väga sage; Harv

Immuunsüsteemi häired; - ; Anafülaktilised/oidsed reaktsioonid

Vaskulaarsed häired; Aneemia või hemoglobiini taseme langemine ilma nähtava veritsuse allikata; Hematoom; Veritsemine torkekohtadest; Epistaks; Hematuuria; Gastrointestinaalne veritsus; Vaginaalne veritsus; Rektaalne veritsus; Pulmonaarne verejooks; Postoperatiivne hemotooraks; Hemoperikard; Intrakraniaalne veritsus; Punastamine; Šokk ja fataalne šokk

Hingamisteede, rindkere ja mediastiinumi häired; - ; Köha; Sisisev hingamiskahin; Düspnoe

Naha- ja nahaaluskoe kahjustused; - ; Allergilised naha reaktsioonid (kaasaarvatud lööve); Pruritus; Urtikaaria; Angioödeem    (kaasaarvatud: näoödeem, keeleödeem kõriödeem)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid; - ;Palavik; Külmavärinad süstimiskoha reaktsioonid, kaasaarvatud valu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise korral võib suureneda verejooksu oht.

Hetkel puudub lepirudiini jaoks spetsiaalne vastumürk. Eluohtliku verejooksu ja lepirudiini

ülemäärase plasmataseme kahtluse korral tuleb järgida järgmiseid soovitusi:

– PEATAGE viivitamatult Refludan’i manustamine

– Määrake aPTT ja olukorrale vastavalt teised koagulatsiooniparameetrid

– Määrake hemoglobiinitase ja valmistuge vereülekandeks

– Järgige kehtivaid šokiteraapia juhiseid.

Lisaks võib üksikjuhtude teadete ja in-vitro andmete alusel selles olukorras osutuda kasulikuks

hemofiltratsioon või hemodialüüs (kasutades suure läbivooluga dialüüsimembraane lõikepunktiga

50 000 Daltonit).

Sigadel teostatud uuringute tulemused näitasid, et märkimisväärselt vähendas verejooksu kestust

von Willebrandi faktori kasutamine (vWF, 66 RÜ/kehakaalu kg).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: tromboosivastane aine - otsene trombiini inhibiitor ATC kood: B01AE02

Lepirudiin ([Leu1, Thr2]-63-desulfohirudin) on pärmirakkudest saadav rekombinantne hirudiin. Selle

65 amiinohappest koosneva polüpeptiidi molekulkaal on 6979,5 Daltonit. Jälgkogustes toodavad

looduslikku hirudiini kõrghomoloogse isopolüpeptiidide perekonna kujul apteegikaanid Hirudo

medicinalis.

Lepirudiin on kõrgspetsiifiline otsene tromiiniinhibiitor. Selle aktiivsust mõõdetakse kromogeenilise

testiga. Üheks antitrombiini ühikuks (ATU) on hirudiini kogus, mis neutraliseerib ühe ühiku trombiini

WHO preparaadi 89/588. Lepirudiini eriaktiivsus on ligikaudu 16 000 ATU/mg.

Selle toimeviis ei sõltu antitrombiin III-st. Hüübivusfaktor 4 ei inhibeeri lepirudiini. Üks hirudiini

molekul seob ühe trombiinimolekuli ning blokeerib nii trombiini trombogeense aktiivsuse.

See mõjutab kõiki trombiinist sõltuvaid koagulatsiooniteste, nt aPTT väärtused suurenevad annusest

sõltuvalt.

Käesolevas ravimi omaduste kokkuvõttes toodud informatsioon II tüüpi HIT kohta põhineb kahe

prospektiivse uuringu andmetel kokku 198 Refludan’iga ravitud II tüüpi HIT-patsiendiga.

Tromboembooliaga II tüüpi HIT (125 patsienti) korral moodustas kogusurevus uuringuperioodi vältel

ligikaudu 9% ning amputatsioone ja tromboemboolilisi tüsistusi registreeriti vastavalt 6% ja 10%.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Lepirudiini farmakokineetilisi omadusi intravenoosse manustamise korral kirjeldab hästi

kahesektsiooniline mudel. Jaotumine on põhiliselt piiratud rakuvälise vedelikuga ning selle esialgne

poolväärtusaeg on ligikaudu 10 minutit. Kõrvaldumine toimub esimest järku protsessi kujul lõpliku

poolväärtusajaga noortel tervetel vabatahtlikel ligikaudu 1,3 tundi.

Nii eritumine kui metabolism toimuvad neerudes ning ligikaudu 45% manustatud annusest on

määratav uriinis. Umbes 35% annusest eritatakse muutumatu ühendina.

Lepirudiini süsteemne kliirens väheneb proportsionaalselt efektiivse glomerulaarse

filtratsioonikiirusega. Naispatsientidel on süsteemne kliirens ligikaudu 25% madalam kui

meespatsientidel.

Eakatel patsientidel on lepirudiini süsteemne kliirens ligikaudu 25% madalam kui noorematel

patsientidel. Iga eraldi võetuna põhjustab vanusevahemikus 30...70 aastat kliirensi 7% vähenemise.

Suurem osa kliirensi erinevusest noorte ja eakate patsientide vahel on tingitud neerufunktsiooni

erinevustest. Terminaalse neerupuudulikkusega patsientidel registreeriti kõrvaldumise poolväärtusaja

pikenemist kuni 2 päevani.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üldine toksilisus

Nagu võis oodata, näitasid ühekordse ja korduva annuse toksilisuseuuringud hiirtel, rottidel ja ahvidel

lepirudiini ülemäärase farmakodünaamilise mõjutuse kahjulikke kõrvaltoimeid. Ahvidel esines

võrkkesta verejooksu. Lisaks esines rottidel kerget kuni mõõdukat regionaalsete lümfisõlmede

siinushistiotsütoosi ja põrna hemosideriinivarude vähenemist. Mõnedel ahvidel tekkinud

hirudiinivastased antikehad põhjustasid lõpliku poolväärtusaja pikenemist ja tugevdasid lepirudiini

süsteemset toimet.

Mutageensus

Sellekohased standardsed testid ei näidanud lepirudiini mutageenset ega klastogeenset toimet.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

– Mannitool

– Naatriumhüdroksiid pH 7-ni reguleerimiseks

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Pärast lahustamist kasutada viivitamatult.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Mitte hoida sügavkülmas.

Hoida viaal välispakendis.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Süsteviaal:

Värvitu klaasviaal (I tüüpi klaas) suletud broombutüülkummist infusioonisulguriga, plastikust

mahakeeratava korgi ja alumiiniumkorgiga.

Pakendid:

– 1 viaaliga pakk

– 10 viaaliga pakk

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja muuks käsitlemiseks

Üldised soovitused

– Lahustamine ja edasine lahjendamine tuleb läbi viia steriilsetes tingimustes.

– Lahustamiseks tuleb kasutada süstevett või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahust.

– Edasiseks lahjendamiseks sobivad 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahus või 5% glükoosilahus.

– Kiireks ja täielikuks lahustamiseks süstige 0,4 ml lahustit vaakumviaali ning loksutage seda

õrnalt. Lahustamisel peab tavaliselt vähem kui 3 minuti jooksul tekkima selge ja värvitu lahus.

– Ärge kasutage häguseid või tahkete osakestega lahuseid.

– Valmistatud lahust tuleb kasutada viivitamatult.

– Enne manustamist tuleb preparaat soojendada toatemperatuurini.

– Kogu kasutamata lahus tuleb nõuetekohaselt hävitada.

– Süstimiseks tuleb kasutada ainult polüpropüleensüstlaid.

5 mg/ml kontsentratsiooniga Refludan’i lahuse valmistamine

Intravenoosseks boolussüstiks kontsentratsiooniga 5 mg/ml on vaja:

– Lahustada ühe viaali sisu (20 mg lepirudiini) 0,4 ml süstevees või 9 mg/ml (0,9%)

naatriumkloriidi lahuses.

– Lõppkontsentratsioon 5 mg/ml saavutatakse lahuse tõmbamisel steriilsesse ühekordsesse

süstlasse (mahuga vähemalt 5 ml) ja edasisel lahjendamisel kogumahuni 4 ml 9 mg/ml (0,9%)

naatriumkloriidi või 5% glükoosilahusega.

– Valmislahus tuleb manustada sõltuvalt kehakaalust (vt 4.2).

2 mg/ml kontsentratsiooniga Refludan’i lahuse valmistamine

Pidevaks intravenoosseks infusiooniks on vaja 2 mg/ml kontsentratsiooniga lahust:

– Lahustage kahe viaali sisu (kummaski 20 mg lepirudiini) kumbki 0,4 ml süstevees 9 mg/ml

(0,9%) naatriumkloriidi lahuses.

– Lõppkontsentratsioon 2 mg/ml saavutatakse mõlema lahusekoguse tõmbamisel ühte steriilsesse

ühekordsesse perfuusorisüstlasse (mahuga 50 ml) ning edasisel lahjendamisel kuni kogumahuni

20 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi või 5% glükoosilahusega.

– Perfuusoriautomaadi infusioonikiirus tuleb valida sõltuvalt kehakaalust (vt 4.2).

– Perfuusorisüstalt tuleb vahetada vähemalt iga 12 tunni järel pärast infusiooni alustamist.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Celgene Europe Ltd., Riverside House, Riverside Walk, Windsor SL4 1NA, Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/97/035/003 REFLUDAN - 20 mg – Pulber süste- või infusioonilahuse valmistamiseks -

1 viaal

EU/1/97/035/004 REFLUDAN - 20 mg - Pulber süste- või infusioonilahuse valmistamiseks -

10 viaali

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmane väljastamine: 13-03-1997

Viimane uuendamine: 05-03-2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV