Raloxa 60 mg - tabl 60mg n7; n10; n14; n20; n21; n28; n30; n40; n50; n70; n84; n100; n120 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

RALOXA 60 mg, õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 60 mg raloksifeenvesinikkloriidi, mis vastab 56 mg raloksifeenile. INN. Raloxifenum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks tablett sisaldab 123,02 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valged, ovaalsed, õhukese polümeerikattega tabletid, ühele poole sisse pressitud "RX9F", teisele poole "60".

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Osteoporoosi ravi ja profülaktika menopausijärgses eas naistel. On ilmnenud oluline lülisambamurdude, kuid mitte reieluu proksimaalse osa murdude sageduse vähenemine.

Raloksifeeni või muude ravimpreparaatide, sealhulgas östrogeenide, valikul menopausijärgses eas naiste puhul tuleb lähtuda menopausaalsetest sümptomitest, toimest emakale ja rinnanäärmele ning südame- veresoonkonna riskidest ja kasuteguritest (vt lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Soovitatav annus on üks tablett ööpäevas, manustatuna suu kaudu, mida võib sisse võtta mistahes kellaajal, olenemata söögikordadest. Tulenevalt haigusprotsessi iseloomust, on raloksifeen ette nähtud pikaaegseks kasutamiseks.

Üldiselt soovitatakse kaltsiumi ja D-vitamiini lisandeid naistele, kes ei saa neid aineid toidust piisavalt.

Eakad:

Eakatel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Neerukahjustus:

Raske neerukahjustusega patsiendid ei tohi raloksifeeni kasutada (vt lõik 4.3). Mõõduka ja kerge neerukahjustusega patsientidel tuleb raloksifeeni kasutada ettevaatlikult.

Maksakahjustus:

Maksakahjustusega patsientidel ei tohi raloksifeeni kasutada (vt lõik 4.3).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Fertiilses eas naised.

Venoosne trombemboolia (VTE) või selle anamnees, sealhulgas süvaveenide tromboos, kopsuarteri emboolia ja võrkkesta veenide tromboos.

Maksakahjustus, kaasa arvatud kolestaas.

Raske neerukahjustus.

Ebaselge etioloogiaga emaka verejooks.

Raloksifeeni ei tohi kasutada endomeetriumi vähi sümptomite esinemisel, kuna ravimi ohutust selles patsientide rühmas ei ole piisavalt uuritud.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Raloksifeeni seostatakse venoosse trombemboolia kõrgenenud ohuga samal määral kui on teada praegu kasutuseloleva hormoonasendusravi puhul. Riski ja kasu vahekorda tuleb kaaluda mistahes etioloogiaga venoosse trombemboolia riskirühma patsientidel. Raloksifeenravi tuleb katkestada pikaaegse immobilisatsiooniga seotud haiguse või seisundi korral. Ravi tuleb lõpetada nii ruttu kui võimalik või 3 päeva enne immobilisatsiooni algust. Ravi ei tohi uuesti alustada enne, kui põhjuslik seisund on lahenenud ja patsient on taas täielikult liikumisvõimeline.

Dokumenteeritud südame koronaartõve või suurenenud koronaarsete juhtude ohuga menopausijärgses eas naiste seas läbiviidud uuringus selgus, et raloksifeen ei mõjutanud müokardi infarkti, hospitaliseeritud akuutse koronaarsündroomi, üldise suremuse, sealhulgas üldise kardiovaskulaarse suremuse, või insuldi esinemist, võrreldes platseeboga. Siiski oli raloksifeeni võtvatel naistel suurenenud surmajuhtumite arv insuldi tõttu. Surmajuhtumeid insuldi tõttu oli 1,5 korda aastas 1000 platseebot saanud naise kohta ja 2,2 korda aastas 1000 raloksifeeni saanud naise kohta. Seda asjaolu peab arvesse võtma raloksifeeni väljakirjutamisel menopausijärgses eas naistele, kel on olnud insult või esinevad teised olulised insuldi riskifaktorid, nagu mööduv isheemiline atakk või kodade fibrillatsioon.

Puuduvad tõendid endomeetriumi proliferatsiooni kohta. Mistahes emakaverejooks raloksifeenravi ajal on ettenägematu ja seda tuleb spetsialisti poolt uurida. Kaks kõige sagedasemat emakaverejooksuga seotud diagnoosi raloksifeenravi ajal olid emakalimaskesta atroofia ja healoomulised emakalimaskesta polüübid. Menopausijärgses eas naistel, kes said raloksifeenravi 4 aasta jooksul, täheldati healoomulisi emakalimaskesta polüüpe 0,9 %, võrreldes 0,3 %-ga naistel, kes said platseebot.

Raloksifeen metaboliseerub peamiselt maksas. Raloksifeeni ühekordsed annused maksatsirroosi ja kerge maksakahjustusega (Child-Pugh klass A) patsientidel tekitasid raloksifeeni plasmakontsentratsiooni, mis oli ligikaudu 2,5 korda kõrgem kui kontrollrühmas. Tõus korreleerus üldbilirubiini kontsentratsioonidega. Kuni edasiste ohutuse ja efektiivsuse uuringuteni maksapuudulikkusega patsientidel, ei ole raloksifeeni kasutamine selles patsientide rühmas soovitatav. Kui seerumi üldbilirubiini, gamma- glutamüültransferaasi, alkaalse fosfataasi, ALAT ja ASAT väärtused on tõusnud, tuleb neid näitajaid ravi ajal hoolikalt jälgida.

Piiratud kliinilised andmed on näidanud, et suukaudsetest östrogeenidest indutseeritud hüpertriglütserideemia (>5,6 mmol/l) anamneesiga patsientide puhul võib raloksifeen olla seotud seerumi triglütseriidide hulga olulise tõusuga. Niisuguse anamneesiga patsientidel tuleb seerumi triglütseriidide taset raloksifeenravi ajal jälgida.

Raloksifeeni ohutust rinnanäärmevähiga patsientidel ei ole piisavalt uuritud. Raloksifeeni samaaegse kasutamise kohta varajases või hilises staadiumis rinnanäärmevähi ravis kasutatavate ainetega puuduvad andmed. Seetõttu võib raloksifeeni kasutada osteoporoosi raviks ja profülaktikaks ainult pärast rinnanäärmevähi ravi, sh täiendava ravi, lõppu.

Kuna ohutusalane informatsioon raloksifeeni manustamise kohta koos süsteemsete östrogeenidega on piiratud, ei ole selline kasutamine soovitatav.

Raloksifeen ei ole efektiivne vasodilatatsiooni (kuumahoogude) ega teiste östrogeenpuudulikkusest tingitud menopausi sümptomite leevendamisel.

RALOXA 60 mg tabletid sisaldavad laktoosi. Seda ravimit ei tohi manustada harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooni patsientidele.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kaltsiumkarbonaati või alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidide samaaegne manustamine ei mõjuta imenduva raloksifeeni hulka.

Raloksifeeni ja varfariini koosmanustamine ei mõjuta kummagi aine farmakokineetikat. Siiski on täheldatud vähest protrombiiniaja lühenemist ning juhtudel, kui raloksifeeni annustatakse samaaegselt varfariini või mõne muu kumariini derivaadiga, on vajalik protrombiiniaja jälgimine. Mõju protrombiiniajale võib avalduda mitme nädala jooksul, juhul kui raloksifeenravi alustatakse patsientidel, kes on juba eelnevalt kumariin-antikoagulantravil.

Raloksifeenil puudub toime ühekordses annuses antud metüülprednisolooni farmakokineetikale.

Raloksifeen ei mõjuta digoksiini tasakaalukontsentratsiooni puhust AUC-d. Digoksiini CMAX väärtus tõusis vähem kui 5 %.

Samaaegselt kasutatavate ravimite mõju raloksifeeni plasmakontsentratsioonidele on uuritud preventatiivsetes ja raviuuringutes. Sageli koosmanustatavad ravimpreparaadid olid: paratsetamool, mittesteroidsed põletikuvastased ained (nagu atsetüülsalitsüülhape, ibuprofeen ja naprokseen), suukaudsed antibiootikumid, H-antagonistid, H-antagonistid ja bensodiasepiinid. Nende ainete samaaegse manustamise kliiniliselt olulist toimet raloksifeeni plasmakontsentratsioonidele ei leitud.

Vaginaalsete östrogeenipreparaatide kasutamine kliinilises uuringuprogrammis oli lubatud, juhul kui see oli vajalik tupe atroofiasümptomite raviks. Suurenenud kasutamist raloksifeeni ravirühmas võrreldes platseeboga ei täheldatud.

In vitro uuringutes ei mõjutanud raloksifeen varfariini, fenütoiini või tamoksifeeni seondumist plasmavalkudega.

Raloksifeeni ei tohi manustada samaaegselt kolestüramiiniga (või mõne muu anioonvahetajavaiguga), see vähendab oluliselt raloksifeeni imendumist ja enterohepaatilist tsirkulatsiooni.

Raloksifeeni maksimaalsed kontsentratsioonid vähenevad samaaegsel manustamisel ampitsilliiniga. Siiski, kuna raloksifeeni summaarne imendumise määr ja eliminatsioonikiirus jäävad muutumatuks, võib raloksifeeni manustada samaaegselt ampitsilliiniga.

Raloksifeen tõstab vähesel määral hormoone siduvate globuliinide kontsentratsioone, sealhulgas suguhormoone siduvate globuliinide (SHBG), türoksiini siduva globuliini (TGB) ja kortikosteroidi siduva globuliini (CBG) kontsentratsioone, millega kaasneb vastav üldise hormoonide kontsentratsiooni suurenemine. Need muutused ei mõjuta vabade hormoonide kontsentratsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Raloksifeen on kasutamiseks ainult menopausijärgses eas naistel.

Raloksifeeni ei tohi võtta fertiilses eas naised. Manustatuna rasedale naisele võib raloksifeen põhjustada lootekahjustust. Kui ravimit on kogemata kasutatud raseduse ajal või patsient on selle kasutamise ajal rasestunud, tuleb patsienti võimalikest lootekahjustuse ohtudest informeerida (vt lõik 5.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas raloksifeen eritub rinnapiima. Seega ei ole selle ravimi kasutamine imetamise ajal soovitatav. Raloksifeen võib mõjutada lapse arengut.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Raloksifeenil ei ole teadaolevat toimet autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliiniliselt kõige olulisemad kõrvaltoimed, mida täheldati raloksifeeniga ravitud menopausijärgses eas naistel, olid trombemboolilised juhtumid (vt lõik 4.4), mis esinesid vähem kui 1% ravitud patsientidest.

b. Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Allpool esitatud tabel annab ülevaate kõrvaltoimetest ja nende esinemissagedustest rohkem kui 13 000 menopausijärgses eas naist hõlmanud ravi ja ennetamise uuringutest ning lisaks turuletulekujärgsetest uuringutest raporteeritud kõrvaltoimete kohta. Ravi kestus neis uuringutes ulatus 6 kuni 60 kuuni. Enamik kõrvaltoimetest ei vajanud tavaliselt ravi katkestamist.

Turuletulekujärgsete teatiste esinemissagedused on arvutatud lähtuvalt platseeboga kontrollitud kliiniliste uuringute andmetest (hõlmab kokku 15 234 patsienti, 7601 said raloksifeeni 60 mg ja 7633 platseebot), mis viidi läbi osteoporoosiga menopausijärgses eas naistel või kindlaks tehtud koronaartõve (CHD) või koronaartõve suurenenud riskiga naistel, ilma kõrvaltoimete sageduse võrdluseta platseebogrupis.

Profülaktikapopulatsioonis katkestas ravi mis tahes kõrvaltoime tõttu 10,7 % 581-st raloksifeeni saanud patsiendist ja 11,1 % 584-st platseebot saanud patsiendist. Ravipopulatsioonis katkestas ravi mis tahes kõrvaltoime tõttu 12,8 % 2557-st raloksifeenravil olnud patsiendist ja 11,1 % 2576-st platseebot saanud patsiendist.

Kõrvaltoimed on kokkuleppeliselt klassifitseeritud järgnevalt:

Väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt: TrombotsütopeeniaA

Närvisüsteemi häired

Sage: Peavalu, sh. migreenA

Aeg-ajalt: Fataalne insult

Vaskulaarsed häired

Väga sage:Vasodilatatsioon (kuumahood)

Aeg-ajalt: Venoossed trombembooliad, sealhulgas süvaveenide tromboos, kopsuarteri emboolia, silma võrkkesta veenide tromboos, pindmiste veenide tromboflebiit. Arteriaalsed trombemboolilised reaktsioonidA

Seedetrakti häired

Väga sage: Mao-sooletrakti sümptomidA nagu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, düspepsia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage: LööveA

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: Jalakrambid

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Sage: Rinnanäärme kerged sümptomidA nagu valu, suurenemine ja puutehellus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: Gripitaoline sündroom

Sage: Perifeersed tursed

Uuringud

Väga sage: Vererõhu tõusA

A Turuletulekujärgse kogemuse põhjal kaasatud juhud

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Vasodilatatsiooni (kuumahood) esinemissagedus oli raloksifeeni patsientidel veidi suurem kui platseeborühma patsientidel (osteoporoosi profülaktika kliinilised uuringud 2 kuni 8 aastat pärast menopausi – 24,3 % raloksifeeni rühmas ja 18,2 % platseeborühmas; osteoporoosi ravi kliinilised uuringud, keskmine vanus 66 a. – 10,6 % raloksifeeni rühmas ja 7,1 % platseeborühmas). See kõrvaltoime oli kõige sagedasem 6 esimese ravikuu jooksul ja harva tekkis esmakordselt pärast selle aja möödumist.

Uuringus, kus osales dokumenteeritud südame koronaartõvega või suurenenud koronaarsete juhtude (RUTH) ohuga 10101 menopausijärgses eas naist, oli vasodilatatsiooni (kuumahood) esinemissagedus 7,8 % raloksifeeniga ravitud patsientidel ja 4,7 % platseeboga ravitud patsientidel.

Kõigis raloksifeeni platseebokontrolliga osteoporoosi kliinilistes uuringutes ilmnesid venoossed trombembooliad kokku – sealhulgas süvaveenide tromboos, kopsuarteri emboolia ja silma võrkkesta veenide tromboos – sagedusega ligikaudu 0,8 % ehk 3,22 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta. Raloksifeeniga ravitud patsientide suhteline risk võrreldes platseeboga oli 1,60 (CI 0,95; 2,71). Trombemboolia oht oli kõige suurem ravi esimesel neljal kuul. Pindmiste veenide tromboflebiidi esinemissagedus oli alla 1 %.

RUTH uuringus esinesid venoosse trombemboolia juhud esinemissagedusega ligikaudu 2,0 % või 3,88 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta raloksifeeni grupis ja 1,4 % või 2,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta platseebogrupis. Juhuslik suhtarv kõikide venoossete trombembooliate puhul RUTH uuringus oli HR = 1,44, (1,06…1,95). Pindmiste veenide tromboflebiiti esines sagedusel 1 % raloksifeeni grupis ja 0,6 % platseebogrupis.

RUTH uuringus ei mõjutanud raloksifeen insuldi esinemist võrreldes platseeboga. Siiski oli raloksifeeni võtvatel naistel suurenenud surmajuhtumite arv insuldi tõttu. Surmajuhtumeid insuldi tõttu oli 2,2 juhtu aastas 1000 raloksifeeni saanud naise kohta võrreldes 1,5 juhtumiga 1000 platseebot saanud naise kohta

(vt lõik 4.4). Keskmiselt 5,6 aasta jooksul läbi viidud täiendavatest uuringutest selgub,et 59 (1,2%) raloksifeeniga ravitud naistest surid insuldi tõttu võrreldes 39 (0,8%) platseeboga ravitud naistega.

Teise kõrvaltoimena täheldati jalakrampe (profülaktikapopulatsioonis 5,5 % raloksifeeni grupis ja 1,9 % platseebogrupis ning ravipopulatsioonis 9,2 % raloksifeeni grupis ja 6,0 % platseebogrupis).

RUTH uuringus täheldati jalakrampe 12,1 % raloksifeeniga ravitud patsientidel ja 8,3 % platseeboga ravitud patsientidel.

Gripitaolist sündroomi esines 16,2 % raloksifeeniga ravitud patsientidest ja 14,0 %l platseebo patsientidest.

Lisaks kirjeldati veel ühte muutust, mis ei olnud statistiliselt oluline (p > 0,05), kuid mis näitas olulist annusest sõltuvust. Selleks olid perifeersed tursed, mida esines profülaktika populatsioonis sagedusega 3,1 % raloksifeeni grupis ja 1,9 % platseebogrupis ning ravipopulatsioonis sagedusega 7,1 % raloksifeeni grupis ja 6,1 % platseebogrupis.

RUTH uuringus esines perifeerseid turseid 14,1 % raloksifeeniga ravitud patsientidel ja 11,7 % platseeboga ravitud patsientidel, mis oli statistiliselt oluline.

Raloksifeeniga platseebokontrollitud osteoporoosi kliinilistes uuringutes on raloksifeenravi ajal täheldatud kerget trombotsüütide hulga langust (6...10 %).

On täheldatud harvu juhtumeid, kus ASAT ja/või ALAT aktiivsus on mõõdukalt tõusnud ja kus ei saa välistada põhjuslikku seost raloksifeeniga. Samasuguse sagedusega täheldati sarnaseid juhtumeid platseebo patsientide hulgas.

RUTH uuringus dokumenteeritud südame koronaartõvega või suurenenud koronaarsete juhtude ohuga menopausijärgses eas naistel esines lisaks kõrvaltoimena kolelitiaas 3,3 % raloksifeeniga ravitud patsientidel ja 2,6 % platseeboga ravitud patsientidel. Koletsüstektoomia esinemissagedus raloksifeeniga (2,3 %) ei erinenud statistiliselt oluliselt platseebost (2,0 %).

Mõnedes kliinilistes uuringutes on võrreldud raloksifeenravi (n=317) saavaid patsiente pideva kombineeritud (n=110) hormoonasendusraviga (HAR) või tsüklilise (n=205) HAR patsientidega. Rinnanäärmega seotud sümptomite ja emakaverejooksude esinemissagedus oli raloksifeenravi saanud naiste rühmas oluliselt madalam kui naistel, kes said raviks üht kahest HAR vormist.

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes taluti hästi ööpäevaseid annuseid kuni 600 mg 8 nädala jooksul ja 120 mg 3 aasta jooksul.

Täiskasvanute seas on teatatud jalakrampidest ja pearinglusest patsientidel, kes võtsid ühekordselt rohkem kui 120 mg.

Juhuslik üledoos on esinenud alla 2 aastastel lastel, maksimaalne teatatud annus on olnud 180 mg. Juhusliku üledoosi sümptomiteks lastel olid ataksia, pearinglus, oksendamine, nahalööve, kõhulahtisus, treemor ja nahaõhetus ning alkaliinfosfataasi tõus.

Suurim üledoos on olnud ligikaudu 1,5 grammi. Surmajuhtumitest seoses üledoosiga ei ole teatatud.

Raloksifeenvesinikkloriidil puudub spetsiifiline antidoot.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: selektiivsed östrogeeni retseptorite modulaatorid.

ATC-kood: G03XC01

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Selektiivse östrogeeni retseptori modulaatorina toimib raloksifeen selektiivse agonistina või antagonistina östrogeentundlikes kudedes. Agonistina toimib ta luule ja osaliselt ka kolesterooli ainevahetusele (väheneb üld- ja LDL-kolesterooli tase), kuid mitte hüpotalamuses ega emaka või rinnanäärme kudedes.

Raloksifeeni, nagu ka östrogeeni, bioloogilisi toimeid vahendab kõrge afiinsusega seondumine östrogeeniretseptoritega ja geeniekspressiooni regulatsioon. Selle seondumise tulemuseks on mitmete östrogeeni poolt reguleeritud geenide erinev ekspressioon erinevates kudedes. Viimased andmed annavad alust oletada, et östrogeeniretseptor võib reguleerida geeni ekspressiooni vähemalt kahel erineval viisil, mis on ligandi-, koe- ja/või geenispetsiifilised.

a) Toimed luukoele

Klimakteeriumis esineva östrogeeni hulga languse tagajärjeks on luu resorptsiooni märkimisväärne tõus, luumassi kadu ja luumurdude oht. Luumassi kadu on eriti kiire esimese 10 aasta jooksul pärast menopausi, kui luu formeerumise kompensatoorne suurenemine ei ole küllaldane, võrreldes resorptiivsete kaotustega. Muud riskifaktorid, mis võivad viia osteoporoosi väljakujunemiseni, on varajane menopaus, osteopeenia (vähemalt 1 SD alla maksimaalse luumassi), kõhn kehaehitus, Euroopa või Aasia etniline päritolu ja osteoporoosi esinemine perekonnas. Asendusravimid üldiselt väldivad luu ulatuslikku resorptsiooni. Menopausijärgses eas osteoporoosi põdevatel naistel vähendab raloksifeen selgroolülide murdude esinemissagedust, säilitab luumassi ja suurendab luu mineraalset tihedust (LMT).

Nende riskifaktorite põhjal on osteoporoosi vältimine raloksifeeniga näidustatud naistele kümne aasta jooksul pärast menopausi, kui selgroo LMT on 1,0 kuni 2,5 SD alla normaalse noore populatsiooni keskmist väärtust, võttes arvesse nende kõrget eluaegset ohtu osteoporootilisteks murdudeks. Samuti on raloksifeen näidustatud juba tuvastatud osteoporoosi raviks naistel, kelle selgroo LMT on 2,5 SD madalam normaalse noore populatsiooni keskmisest väärtusest ja/või kellel on esinenud selgroolülide murde, hoolimata LMT-st.

i)Luumurdude esinemissagedus. Uuringus, mis hõlmas 7705 menopausijärgses eas naist keskmise vanusega 66 eluaastat ja kellel esines osteoporoos või osteoporoosiga oli kaasnenud luumurd, vähendas ravi raloksifeeniga 3 aasta jooksul selgroolülimurdude esinemissagedust vastavalt 47 % võrra (suhteline risk 0,53, CI 0,35, 0,79; p < 0,001) ja 31 % võrra (suhteline risk 0,69, CI 0,56, 0,86; p > 0,001). 45 osteoporoosiga naist või 15 naist osteoporoosi ja kaasnenud luumurdudega naist vajaksid raloksifeenravi 3 aasta jooksul, vältimaks 1 või enamat selgroolüli murdu. 4 aastat kestnud raloksifeenravi vähendas selgroolülimurdude tekkesagedust vastavalt 46 % (suhteline risk 0,54, CI 0,38; 0,75) ja 32% (suhteline risk 0,68, CI 0,56; 0,83) osteoporoosiga või osteoporoosi ja kaasneva selgroolülimurruga patsientidel. Ainuüksi neljanda raviaasta jooksul vähendas raloksifeen uute selgroolülimurdude riski 39 % võrra (suhteline risk 0,61, CI 0,43; 0,88). Toimet lülisambavälistele murdudele ei ole näidatud. Neljandast kaheksanda raviaastani lubati patsientidel täiendavalt kasutada bisfosfonaate, kaltsitoniini ja fluoriide ja kõik selles uuringus osalenud patsiendid said kaltsiumi ja D- vitamiini lisandeid. RUTH uuringus oli teiseseks tulemusnäitajaks luumurdude kliinilise esinemise koondandmed. Raloksifeen vähendas kliiniliste lülisambamurdude esinemissagedust 35 % võrra, võrreldes platseeboga (HR 0,65, CL 0,47 0,89). Need tulemused võisid olla mõjutatud luukoe mineraalse tiheduse (LMT) algtaseme erinevustest ja lülisamba murdudest. Ravigruppide vahel ei esinenud erinevusi uute lülisambaväliste murdude esinemissageduses. Kogu uuringu ajal oli lubatud kasutada teisi luukoe ravimeid.

ii)Luukoe mineraalne tihedus (LMT): Raloksifeeni efektiivsus, manustatuna üks kord ööpäevas emakaga või emakata kuni 60 aastastele menopausijärgses eas naistele, tehti kindlaks kaheaastase raviperioodi jooksul. Naistel oli menopausist möödunud 2 kuni 8 aastat. Kolm uuringut hõlmasid 1764

menopausijärgses eas naist, keda raviti raloksifeeniga ja kaltsiumiga või platseebo ja kaltsiumi lisandiga. Neist uuringutest ühes olid naised, kellele oli tehtud hüsterektoomia. Raloksifeen suurendas oluliselt reieluukaela, selgroo ja üldist keha luustiku mineraalset tihedust võrreldes platseeboga. Toimeks oli üldiselt luukoe mineraalse tiheduse 2 %-line suurenemine, võrreldes platseeboga. Samasugust luukoe mineraalse tiheduse tõusu täheldati ravigrupil, kes said raloksifeeni kuni 7 aastat. Preventatsiooniuuringutes täheldati raloksifeenravi ajal LMT kasvu või langust järgmisel protsendil patsientidest: lülisammas 37 %-l vähenes ja 63 %-l suurenes; reieluukael 29 %-l vähenes ja 71 %-l suurenes.

iii)Kaltsiumi kineetika. Raloksifeen ja östrogeen mõjutavad luukoe ja kaltsiumi metabolismi sarnaselt. Raloksifeen annuses 60 mg ööpäevas oli seotud vähenenud luuresorptsiooniga ja keskmise positiivse muutusega kaltsiumi tasakaalus, peamiselt vähenenud kaltsiumikao tõttu uriiniga.

iv)Histomorfomeetria (luu kvaliteet). Raloksifeeni ja östrogeene võrdlevas uuringus oli mõlemat ravimit saanud patsientide luu histoloogiliselt normaalne, ilma mineralisatsiooni- või sidumisdefektideta või luuüdi fibroosita. Raloksifeen vähendab luu resorptsiooni. See toime luule avaldub luu ainevahetuse markerite määra alanemisena vereseerumis ja uriinis, radioaktiivse kaltsiumi kineetika uuringutes kindlakstehtud luuresorptsiooni languses, LMT tõusus ja luumurdude esinemissageduse languses.

b) Toime lipiidide metabolismile ja kardiovaskulaarsele riskile

Kliinilised uuringud on näidanud, et raloksifeeni 60 mg ööpäevane annus langetas oluliselt üldkolesterooli (3 kuni 6 %) ja LDL-kolesterooli (4 kuni 10 %) taset. Kõige suurem langus esines kõrge kolesterooli algväärtusega naistel. HDL-kolesterooli ja triglütseriidide kontsentratsioonid oluliselt ei muutunud. Pärast 3 aastat kestnud ravi vähendas raloksifeen fibrinogeeni hulka (6,71 %). Osteoporoosi ravi uuringus vajas tunduvalt väiksem arv raloksifeeni-patsiente hüpolipideemilise ravi alustamist, võrreldes platseebo grupiga.

8 aastat kestnud raloksifeen-ravi ei mõjutanud oluliselt kardiovaskulaarse haigestumise riski osteoporoosi ravi uuringus osalenud patsientidel. Sarnaselt ei mõjutanud raloksifeen võrreldes platseeboga RUTH uuringus müokardiinfarkti, hospitaliseeritud ägeda koronaarsündroomi, insuldi või üldise suremuse, sealhulgas üldise kardiovaskulaarse suremuse esinemissagedust (surmava insuldi ohu suurenemise kohta vt lõik 4.4).

Raloksifeenravi ajal täheldatud venoosse trombemboolia suhteline risk võrreldes platseeboga oli 1,60 (CI 0,95; 2,71) ja 1,0 (CI 0,3; 6,2), võrreldes östrogeen- või hormoonasendusraviga. Trombemboolia risk oli kõige suurem esimesel neljal ravikuul.

c) Toimed endomeetriumile ja vaagnapõhjale

Raloksifeen ei stimuleerinud kliinilistes uuringutes postmenopausis endomeetriumi. Võrreldes platseeboga ei olnud raloksifeen seotud verejooksude või määriva veritsuse ega endomeetriumi hüperplaasiaga. 831 naisel kõigist annusegruppidest hinnati peaaegu 3000 transvaginaalset ultraheli (TVUH) uuringut. Raloksifeeniga ravitavatel naistel ei erinenud endomeetriumi paksus platseebot saanud patsientide omast. Pärast 3 aastast ravi registreeriti transvaginaalse ultraheli abil endomeetriumi paksenemine vähemalt 5 mm võrra 1,9 %-l 211 naisest, keda oli ravitud raloksifeeni annusega 60 mg ööpäevas, võrrelduna 1,8 %-ga 219 naisest, kes olid saanud platseebot. Emakaverejooksude esinemissageduse osas ei täheldatud vahet raloksifeeni ja platseebo gruppidel.

Endomeetriumi biopsiad, võetuna pärast 6-kuulist ravi raloksifeeni annusega 60 mg ööpäevas, ei näidanud ühelgi patsiendil endomeetriumi proliferatsiooni. Lisaks uuringus, milles kasutati 2,5-kordseid raloksifeeni ööpäevaseid soovitatavaid annuseid, ei nähtud endomeetriumi proliferatsiooni ega emaka mahu suurenemist. Osteoporoosi ravi uuringus hinnati endomeetriumi paksust uuringupopulatsioonis (1644 patsienti) üks kord aastas 4 aasta jooksul. Endomeetriumi paksus raloksifeeniga ravitud naistel ei erinenud pärast 4-aastast ravi selle lähteväärtusest. Ei esinenud erinevust tupeveritsuse (“määrimise”) või tupevooluse esinemissageduse osas raloksifeeni ja platseebo gruppide vahel. Kirurgilist vahelesegamist emaka väljalangemise tõttu vajas vähem raloksifeenravi kui platseebot saanud naisi. 3-aastase

raloksifeenravi ohutusandmed näitavad, et raloksifeen ei suurenda vaagnapõhja lõtvumist ega vaagnapõhja operatsioonide vajadust.

4 aasta järel ei suurendanud raloksifeen endomeetriumi- ega munasarjavähi ohtu. Menopausijärgses eas naistel, kes said raloksifeenravi 4 aasta jooksul, registreeriti healoomulisi endomeetriumi polüüpe 0,9 %, võrrelduna 0,3 %-ga platseebot saanud naistest.

d) Toimed rinnanäärmele

Raloksifeen ei stimuleeri rinnanäärme kude. Kõikides platseeboga kontrollitud uuringutes oli raloksifeen eristamatu platseebost rinnanäärme sümptomite esinemissageduse ja raskuse osas (ei esinenud turset, hellust ega rinnanäärme valu).

4 aastat kestnud osteoporoosi raviuuringus (hõlmas 7705 patsienti) vähendas ravi raloksifeeniga platseeboga võrreldes rinnanäärmevähi koguriski 62 % võrra (suhteline risk 0,38; CI 0,21; 0,69), invasiivse rinnanäärmevähi riski 71 % võrra (suhteline risk 0,29; CI 0,13; 0,58) ja invasiivse östrogeeniretseptor (ÖR) positiivse rinnanäärmevähi riski 79 % võrra (suhteline risk 0,21; CI 0,07; 0,50). Raloksifeen ei mõjuta ÖR negatiivse rinnanäärmevähi ohtu. Need andmed toetavad järeldust, et raloksifeenil ei ole olulist östrogeen-agonistlikku toimet rinnanäärmes.

e) Toime kognitiivsele funktsioonile

Mingeid kõrvaltoimeid kognitiivsele funktsioonile ei ole täheldatud.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Raloksifeen imendub kiiresti suukaudse manustamise järgselt. Suukaudsest annusest imendub ligikaudu 60 %. Toimub ulatuslik presüsteemne glükuronideerumine. Raloksifeeni absoluutne biosaadavus on 2 %. Keskmise maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg ja biosaadavus sõltuvad raloksifeeni ja selle glükuroniidmetaboliitide süsteemsest muundumisest ja enterohepaatilisest ringest.

Jaotumine

Raloksifeen jaotub ulatuslikult kudedes. Jaotusruumala ei sõltu annusest. Raloksifeen seondub tugevasti (98...99 %) plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Raloksifeen metaboliseerub ulatuslikult esmasel maksapassaažil glükuroniidkonjugaatideks: raloksifeen- 4’-glükuroniid, raloksifeen-6-glükuroniid ja raloksifeen-6,4’-diglükuroniid. Muid metaboliite ei ole avastatud. Raloksifeen moodustab vähem kui 1 % raloksifeeni ja selle glükuroniidmetaboliitide kombineeritud kontsentratsioonist. Raloksifeeni taset säilitatakse enterohepaatilise taasringlusega, mis annab poolväärtusajaks plasmas 27,7 tundi.

Raloksifeeni suukaudsete üksikannuste manustamisel saadud tulemused ennustavad mitme annuse farmakokineetikat. Raloksifeeni annuste suurendamine annab tulemuseks kontsentratsioonikõveraaluse pindala (AUC) pisut proportsionaalsest väiksema suurenemise.

Eritumine

Suurem osa raloksifeeni annusest ja glükuroniidmetaboliitidest eritub 5 päeva jooksul peamiselt väljaheitega. Vähem kui 6 % eritub uriiniga.

Erirühmad

Neerupuudulikkus. Vähem kui 6 % koguannusest eritub uriiniga. Populatsiooni farmakokineetilises uuringus vähendas 47 %-line vähenemine kreatiniini keha kuivmassile kohandatud kliirensis raloksifeeni kliirensit 17 % ja raloksifeeni konjugaatide kliirensit 15 %.

Maksapuudulikkus: Raloksifeeni üksikannuse farmakokineetikat tsirroosiga ja kerge maksakahjustusega (Child-Pugh klass A) patsientidel on võrreldud tervete isikutega. Raloksifeeni kontsentratsioonid plasmas olid ligikaudu 2,5 korda kõrgemad kui kontrollisikutel ja korreleerusid bilirubiini kontsentratsioonidega.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

2-aastases kantserogeensusuuringus rottidel täheldati emastel rottidel kõrgete annuste juures (279 mg/kg/päevas) granuloos/teekarakuliste munasarjatuumorite esinemissageduse tõusu. Raloksifeeni süsteemne ekspositsioon (AUC) selles rühmas oli ligi 400 korda kõrgem kui menopausijärgses eas naistel 60 mg annuste korral. Hiirtega läbiviidud 21-kuulise kestusega kantserogeensusuuringutes täheldati annuste 41 või 210 mg/kg korral isasloomadel testiste interstitsiaalrakuliste tuumorite ning prostata adenoomide ja adenokartsinoomide ning annustel 210 mg/kg ka prostata leiomüoblastoomide esinemissageduse tõusu. Emastel hiirtel täheldati annuste 9 kuni 242 mg/kg (0,3 kuni 32-kordne inimese AUC) korral munasarjatuumorite esinemissageduse tõusu, mille hulka kuulusid hea- ja pahaloomulised granuloos/teekarakulised tuumorid ja healoomulised epiteelrakulised tuumorid. Emastele närilistele manustati ravimit neis uuringutes nende reproduktiivses eas, kui nende munasarjad funktsioneerisid ning reageerisid hormonaalsele stimulatsioonile väga hästi. Vastandina väga tundlikele munasarjadele selles näriliste mudelis, reageerib inimese munasari pärast menopausi suhteliselt vähe reproduktiivhormonaalsele stimulatsioonile.

Raloksifeen ei olnud genotoksiline üheski paljudest kasutatud testimissüsteemist. Toimed reproduktiivsusele ja arengule olid kooskõlas raloksifeeni teadaoleva farmakoloogilise profiiliga. Annuste 0,1...10 mg/kg/ööpäevas manustamine lõpetas emastel rottidel indlemise ravi ajal, kuid ei lükanud edasi viljakaid paaritumisi pärast ravi lõppu ning vähendas ainult tühisel määral pesakonna suurust, pikendas tiinuse kestust ning muutis neonataalset arengut. Manustatuna implantatsioonieelsel perioodil, põhjustas raloksifeen embrüo implantatsiooni hilinemist ja katkemist, mille tulemuseks oli tiinuse pikenemine ja pesakonna suuruse vähenemine, kuid ei kahjustanud järglaste arengut emapiimast võõrutamiseni. Teratoloogilised uuringud viidi läbi küülikutel ja rottidel. Küülikutel täheldati aborte ja harva vatsakeste vaheseina defekte (> 0,1 mg/kg) ning hüdrotsefaaliat (> 10 mg/kg). Rottidel esines loote arengu peetust, lainjaid roideid ja õõnte moodustumist neerudes (> 1 mg/kg).

Raloksifeen on tugev antiöstrogeen roti emakale ning takistas östrogeen-sõltuvate rinnanäärmetuumorite kasvu rottidel ja hiirtel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalne tselluloos (E460)

Krospovidoon (E1202)

Povidoon K30 (E1201)

Veevaba sidrunhape (E330)

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos (E464)

Makrogool 4000

Laktoosmonohüdraat

Titaandioksiid (E 171)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/Alumiinium blisterpakend ja PVC/Aclar/Alumiinium blisterpakend: 7, 10, 14, 20, 21, 28, 30, 40, 50, 70, 84, 100 või 120tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Synthon BV

Microweg 22

6545 CM Nijmegen

Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.02.2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.10.2013

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2013