Pemetrexed teva - infusioonilahuse kontsentraat (25mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pemetrexed Teva, 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml kontsentraati sisaldab 25 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddiatsiidina).

Üks 4 ml kontsentraadi viaal sisaldab 100 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddiatsiidina). Üks 20 ml kontsentraadi viaal sisaldab 500 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddiatsiidina). Üks 40 ml kontsentraadi viaal sisaldab 1000 mg pemetrekseedi (pemetrekseeddiatsiidina).

INN. Pemetrexedum

Teadaolevat toimet omav abiaine

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat).

Värvitu kuni helekollane või rohekaskollane lahus.

Ei sisalda nähtavaid osakesi.

Kontsentraadi pH väärtus: 6,6...7,8

Osmolaalsus: 260...320 mOsmol / kg

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Pleura maliigne mesotelioom

Pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientide raviks, kellel esineb mitteresetseeritav pleura maliigne mesotelioom.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud esmavaliku raviks patsientidele, kellel esineb lokaalselt levinunud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1).

Pemetrekseedi monoteraapia on näidustatud lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk- kopsuvähi, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga, säilitusraviks patsientidele, kelle haigus ei ole progresseerunud vahetult pärast plaatinapreparaati sisaldavat keemiaravi (vt lõik 5.1).

Pemetrekseedi monoteraapia on näidustatud teise valiku raviks patsientidele, kellel esineb lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, mis ei ole prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga (vt lõik 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Pemetrexed Teva’t tohib manustada ainult arsti juhendamisel, kes on kvalifitseerunud vähivastaste kemoterapeutikumide kasutamisele.

Pemetrexed Teva kombinatsioonis tsisplatiiniga

1. Pemetrexed Teva soovitatavaks annuseks on 500 mg/kehapinna m2 (KP), mida manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul 21-päevase tsükli esimesel päeval. Tsisplatiini soovitatavaks annuseks on 75 mg/m2 KP, mida infundeeritakse kahe tunni jooksul, ligikaudu

30 minutit pärast pemetrekseedi infusiooni lõpetamist, 21-päevase tsükli esimesel päeval. Enne ja/või pärast tsisplatiini manustamist peavad patsiendid saama sobivat antiemeetilist ravi ja piisavalt vedelikku (vt ka tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttest spetsiifilist annustamisjuhendit).

Pemetrexed Teva monoteraapia

1. Patsientidel, keda ravitakse seoses mitteväikerakk-kopsuvähiga, pärast eelnevat keemiaravi, on Pemetrexed Teva soovitatavaks annuseks 500 mg/m2 KP, mida manustatakse veenisisese infusioonina 10 minuti jooksul 21-päevase tsükli esimesel päeval.

Premedikatsiooni skeem

Nahareaktsioonide esinemissageduse ja raskusastme vähendamiseks tuleb pemetrekseedi manustamisele eelneval päeval, manustamispäeval ja sellele järgneval päeval manustada kortikosteroidi. Kortikosteroidi annus peab vastama 4 mg deksametasoonile, manustatuna suu kaudu kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4).

Toksilisuse vähendamiseks tuleb pemetrekseediga ravitavatele patsientidele manustada täiendavalt ka vitamiine (vt lõik 4.4). Patsiendid peavad saama suu kaudu iga päev foolhapet või foolhapet (350...1000 mikrogrammi) sisaldavat multivitamiini. Vähemalt viis annust foolhapet tuleb võtta seitsme päeva jooksul enne pemetrekseedi esimest annust, ning manustamine peab jätkuma kogu ravikuuri ajal ja 21 päeva jooksul pärast pemetrekseedi viimast annust. Samuti tuleb patsientidele pemetrekseedi esimesele annusele eelneval nädalal ning seejärel üks kord iga järgneva kolme tsükli jooksul manustada lihasesiseselt -vitamiiniB (1000 mikrogrammi). Esimesele pemetrekseedi manustamisele järgnevaid -vitamiiniB süste võib teha pemetrekseedi annustamise päeval.

Jälgimine

Pemetrekseediga ravitavatele patsientidele tuleb enne iga annust määrata vereanalüüs, sh leukotsütaarne valem ja trombotsüütide arv. Maksa- ja neerufunktsiooni hindamiseks tuleb iga kord enne kemoterapeutikumi manustamist teha verebiokeemia analüüsid. Enne keemiaravi iga tsükli algust peab patsient vastama järgmistele kriteeriumidele: neutrofiilide absoluutarv peab olema

≥ 1500 rakku/mm3 ja trombotsüüte ≥ 100 000 rakku/mm. Kreatiniini kliirens peab olema ≥ 45 ml/min.

Üldbilirubiin peab olema ≤ 1,5 korda üle normi ülemise piiri. Alkaalne fosfataas, aspartaataminotransferaas (ASAT või SGOT) ja alaniinaminotransferaas (ALAT või SGPT) peavad olema ≤ 3 korda üle normi ülemise piiri. Alkaalse fosfataasi, ASAT ja ALAT väärtusi ≤ 5 korda üle normi ülemise piiri võib aktsepteerida sel juhul, kui tuumor on metastaseerunud maksa.

Annuse kohandamised

Annuse kohandamised iga järgneva tsükli alguses peavad põhinema eelmise ravitsükli kõige madalamatel hematoloogilistel väärtustel või maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel. Piisava taastumise võimaldamiseks võib ravi edasi lükata. Pärast taastumist tuleb patsiendil ravi taasalustada vastavalt tabelites 1, 2 ja 3 esitatud juhenditele, mis kehtivad Pemetrexed Teva kasutamise kohta monoteraapiana või kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Tabel 1 – Annuse muutmise tabel Pemetrexed Teva (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini kohta –– hematoloogiline toksilisus

aNeed kriteeriumid vastavad National Cancer Institute (NCI) toksilisuse üldiste kriteeriumide (Common Toxicity Criteria, CTC v2,0; NCI 1998) definitsioonile ≥ CTC 2. astme verejooks.

Kui patsiendil tekivad mittehematoloogilise toksilisuse ≥ 3. astme nähud (välja arvatud neurotoksilisus), tuleb Pemetrexed Teva ära jätta nii kauaks, kuni nähud taanduvad patsiendi ravieelsele tasemele või madalamale. Ravi tuleb taasalustada vastavalt tabelis 2 esitatud juhenditele.

Tabel 2 – Annuse muutmise tabel Pemetrexed Teva (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini kohta – mittehematoloogiline toksilisus A,B

bvälja arvatud neurotoksilisus

Neurotoksilisuse korral soovitatakse Pemetrexed Teva ja tsisplatiini annuseid kohandada vastavalt tabelis 3 esitatule. 3. või 4. astme neurotoksilisuse tuvastamisel tuleb ravi lõpetada.

Tabel 3 – Pemetrexed Teva (üksi või kombinatsioonis) ja tsisplatiini annuse muutmise tabel – neurotoksilisus

aNCI toksilisuse üldised kriteeriumid (CTC v2,0; NCI 1998)

Pemetrexed Teva-ravi tuleb lõpetada, kui patsiendil tekib pärast kahe annuse vähendamist 3. või 4. astme hematoloogilise või mittehematoloogilise toksilisuse nähud ning pärast 3. või 4. astme neurotoksilisuse tuvastamist tuleb ravi kohe lõpetada.

Eakad: Kliinilised uuringud ei ole näidanud, et 65-aastased ja vanemad patsiendid oleksid kõrvaltoimetest enam ohustatud kui nooremad. Annuseid ei ole vaja vähendada teisiti kui noorematel patsientidel.

Lapsed: Puudub Pemetrexed Teva asjakohane kasutamine lastel pleura maliigse mesotelioomi ja mitteväikerakk-kopsuvähi näidustusel.

Neerukahjustusega patsiendid (standardne Cockrofti ja Gaulti valem või glomerulaarfiltratsiooni kiirus, mõõdetuna Tc99m-DPTA seerumi kliirensi meetodil): Pemetrekseed elimineerub eeskätt muutumatuna neerude kaudu. Kliinilistes uuringutes ei vajanud patsiendid kreatiniini kliirensiga ≥ 45 ml/min rohkem annuse kohandamisi kui teised patsiendid. Pemetrekseedi kasutamise kohta

patsientidel kreatiniini kliirensiga alla 45 ml/min on seni andmeid puudulikult; seetõttu ei soovitata pemetrekseedi neil kasutada (vt lõik 4.4).

Maksakahjustusega patsiendid: ASAT (SGOT), ALAT (SGPT) või üldbilirubiini ning pemetrekseedi farmakokineetika vahel ei ole täheldatud mingeid seoseid. Kuid maksakahjustusega patsiente, kellel on bilirubiin > 1,5 korda üle normi ülemise piiri ja/või aminotransferaas > 3,0 korda üle normi ülemise

piiri (ilma maksa metastaasideta) või > 5,0 korda üle normi ülemise piiri (kaasnevad maksa metastaasid), ei ole spetsiaalselt uuritud.

Manustamisviis

Enne ravimi käsitsemist või manustamist tuleb järgida ettevaatusabinõusid, vt lõik 6.6.

Pemetrexed Teva tuleb manustada intravenoosse infusioonina 10 minuti jooksul iga 21-päevase tsükli esimesel päeval. Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Imetamine (vt lõik 4.6).

Samaaegne kollapalaviku vaktsinatsioon (vt lõik 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

1. Pemetrekseed võib pärssida luuüdi, mille tulemuseks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia (või pantsütopeenia) (vt lõik 4.8). Müelosupressiooniga seotud toksilisus nõuab tavaliselt annuse vähendamist. Patsiente tuleb ravi ajal müelosupressiooni suhtes uurida ning pemetrekseedi ei tohi manustada enne, kui neutrofiilide absoluutarv on ≥ 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv

≥ 100 000 rakku/mm. Järgmiste tsüklite annuste vähendamised peavad põhinema eelnevas tsüklis tuvastatud neutrofiilide madalaimal absoluutarvul, trombotsüütide arvul ja maksimaalsel mittehematoloogilisel toksilisusel (vt lõik 4.2).

Kui ravieelselt oli manustatud foolhapet ja -vitamiini,B täheldati vähem toksilisust ja 3. või 4. astme hematoloogiliste ja mittehematoloogiliste toksilisuste, nt neutropeenia, febriilse neutropeenia ja koos infektsiooniga esineva 3. või 4. astme neutropeenia vähenemist. Seetõttu tuleb kõigile pemetrekseediga ravitavatele patsientidele soovitada raviga seotud toksiliste toimete profülaktikaks kasutada foolhapet ja -vitamiiniB (vt lõik 4.2).

Eelnevalt kortikosteroidravi mittesaanud patsientidel on täheldatud nahareaktsioone. Eelravi deksametasooniga (või selle ekvivalendiga) võib vähendada nahareaktsioonide esinemissagedust ja raskusastet (vt lõik 4.2).

Kuna uuritud patsientide hulk kreatiniini kliirensiga alla 45 ml/min on ebapiisav, siis pemetrekseedi ei soovitata kasutada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on < 45 ml/min (vt lõik 4.2).

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsiendid (kreatiniini kliirens 45...79 ml/min) peaksid hoiduma kasutamast mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVR) nagu ibuprofeen ja atsetüülsalitsüülhape (> 1,3 g ööpäevas) 2 päeva enne pemetrekseedi manustamist, manustamispäeval ja 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.5).

Pemetrekseedravile määratud kerge või mõõduka neerupuudulikkusega patsiendid peavad katkestama pika eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVA-de kasutamise vähemalt 5 päeva enne pemetrekseedi manustamist, manustamispäeval ja vähemalt 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.5).

Ainult pemetrekseedi või koos teiste kemoterapeutiliste ravimitega manustamisel on teatatud tõsistest neerukahjustustest, sealhulgas ägedast neerupuudulikkusest. Paljudel patsientidel, kellel need juhud esinesid, olid eelnevalt olemas neerukahjustuse tekkimise riskifaktorid, nagu dehüdratsioon või eelnev hüpertensioon või diabeet. Turuletulekujärgselt on pemetrekseedi kasutamisel ainuravimina või koos teiste kemoterapeutiliste ravimitega teatatud ka nefrogeensest suhkruta diabeedist ja neeru tubulaarnekroosist. Enamik nendest tüsistustest taandus pärast pemetrekseedi kasutamise lõpetamist. Ravi ajal tuleb patsiente korrapäraselt kontrollida ägeda tubulaarnekroosi, neerufunktsiooni vähenemise ning nefrogeense suhkruta diabeedi nähtude ja sümptomite (nt hüpernatreemia) suhtes.

Õõnevedelike – nt pleuraefusiooni või astsiidi korral – toime pemetrekseedile ei ole veel täielikult välja selgitatud. Pemetrekseediga läbi viidud II faasi uuringus 31-l stabiilse õõnevedelikega soliidtuumoriga patsiendil, näidati, et puudusid erinevused pemetrekseedi annuse plasmakontsentratsiooni normaliseerumises või kliirensis võrreldes patsientidega, kelle õõnevedelikke ei olnud dreneeritud. Seega tuleb kaaluda õõnevedelike dreneerimist enne pemetrekseedi manustamist, kuid see ei pruugi olla vajalik.

Kuna pemetrekseed kombinatsioonis tsisplatiiniga on seedetraktile toksiline, on täheldatud rasket dehüdratsiooni. Seetõttu tuleb patsientidele enne ja/või pärast ravimi manustamist ordineerida adekvaatset antiemeetilist ravi ja manustada piisavalt vedelikku.

Kliiniliste uuringute ajal pemetrekseediga esines raskeid kardiovaskulaarseid atakke aeg-ajalt, sh müokardiinfarkti ning tserebrovaskulaarset atakki, tavaliselt teise tsütotoksilise ravimiga kombinatsioonis manustamisel. Enamus patsientidest, kellel neid atakke täheldati, omasid eelnevalt kardiovaskulaarseid riskifaktoreid (vt lõik 4.8).

Vähihaigetel esineb sageli nõrgenenud immuunvastus, mille tulemusena ei soovitata samaaegselt kasutada nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Suguküpsetel meestel tuleb soovitada ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast seda last mitte eostada. Soovitatav on kasutada kontratseptiivseid abinõusid või loobuda seksuaalvahekordadest. Kuna pemetrekseedravi võib põhjustada pöördumatut viljatust, on meestel soovitav enne ravi konsulteerida sperma hoiustamise osas.

Viljastumisvõimelised naised peavad pemetrekseedravi ajal rakendama tõhusat kontratseptsiooni (vt lõik 4.6).

Kiiritusravi saanud patsientidel on täheldatud kiirituskopsupõletikku kas enne või pärast ravi pemetrekseediga või selle ajal. Need patsiendid vajavad erilist tähelepanu ja ettevaatlik tuleb olla teiste radiosensibiliseerivate toimeainete kasutamisel.

Eelnevalt nädalaid või aastaid kiiritusravi saanud patsientidel on täheldatud kiiritusravist tingitud löövet.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pemetrekseed elimineerub peamiselt muutumatul kujul neerude kaudu tubulaarsekretsiooni ning vähemal määral glomerulaarfiltratsiooni teel. Samaaegne nefrotoksiliste ravimite (nt aminoglükosiidid, lingudiureetikumid, plaatinaühendid, tsüklosporiin) manustamine võib põhjustada pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Sellist kombinatsiooni tuleb kasutada ettevaatusega. Vajadusel tuleb kreatiniini kliirensit hoolikalt jälgida.

Teiste tubulaarselt erituvate ravimite (nt probenetsiid, penitsilliin) samaaegne manustamine võib põhjustada pemetrekseedi kliirensi pikenemist. Nende ravimite kombineerimisel pemetrekseediga tuleb olla ettevaatlik. Vajadusel tuleb kreatiniini kliirensit hoolikalt jälgida.

Normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min) patsientidel mittesteroidse põletikuvastase ravimi (MSPVA nagu ibuprofeen > 1600 mg ööpäevas) ja atsetüülsalitsüülhapet (≥ 1,3 g ööpäevas) suuremad annused võivad vähendada pemetrekseedi eliminatsiooni ning selle tagajärjel suurendada pemetrekseedi kõrvaltoimete esinemissagedust. Seetõttu tuleb normaalse

neerufunktsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens ≥ 80 ml/min), kellele manustatakse pemetrekseedi, kasutada suuremates annustes MSPVA-sid või atsetüülsalitsüülhapet ettevaatusega.

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 45...79 ml/min) peaks vältima samaaegset pemetrekseedi ja MSPVA (nt ibuprofeen) või atsetüülsalitsüülhappe kasutamist suuremates annustes 2 päeva enne pemetrekseedi manustamist, manustamispäeval ja 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist (vt lõik 4.4).

Andmete puudumise tõttu võimaliku koostoime suhtes pikema eliminatsiooni poolväärtusajaga MSPVA-dega nagu piroksikaam või rofekoksiib tuleb kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel nende võtmine katkestada vähemalt 5 päeva enne pemetrekseedi manustamist ja vähemalt 2 päeva pärast pemetrekseedi manustamist seoses võimaliku koostoimega (vt lõik 4.4). Kui MSPVA- de samaaegne manustamine on vajalik, tuleb patsiente hoolikalt jälgida toksilisuse, eriti müelosupressiooni ja seedetrakti toksilisuse ilmingute suhtes.

Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksaensüümide mõjul. In vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et pemetrekseed ei põhjusta eeldatavasti CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 ja CYP1A2 poolt metaboliseeritavate ravimite metaboolse kliirensi kliiniliselt olulist vähenemist.

Kõigi tsütotoksiliste ravimite ühised koostoimed:

Kuna vähihaigetel esineb kõrgenenud tromboosirisk, kasutatakse tihti antikoagulatiivset ravi. Kuna verehüübivus võib inimesel haiguste ajal suurel määral kõikuda ning suukaudsete antikoagulantide ja vähivastaste kemoterapeutikumide vahel võib esineda koostoime, siis tuleb INR (International Normalised Ratio/rahvusvaheline normaliseeritud suhtarv) sagedamini jälgida, kui patsienti on otsustatud samaaegselt suukaudsete antikoagulantidega ravida.

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud: Kollapalaviku vaktsiin – fataalse generaliseerunud vaktsineerimisjärgse haigestumise risk (vt lõik 4.3).

Samaaegne kasutamine on mittesoovitatav: Nõrgestatud elusvaktsiinid (v.a. kollapalavik, mille puhul on samaaegne kasutamine vastunäidustatud) – risk süsteemseks haigestumiseks, mis võib lõppeda letaalselt. See risk on suurem isikutel, kelle immuunvastus on nõrgestatud juba põhihaiguse poolt. Tuleb kasutada inaktiveeritud vaktsiini, kui see on olemas (poliomüeliit) (vt lõik 4.4).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Viljastumisvõimelised naised peavad pemetrekseedravi ajal rakendama efektiivseid kontratseptsioonimeetmeid. Pemetrekseed võib avaldada geneetiliselt kahjulikke toimeid. Suguküpsetel meestel on soovitav ravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast seda last mitte eostada. Soovitatakse rakendada kontratseptsioonimeetmeid või hoiduda suguühtest.

Rasedus

Pemetrekseedi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad, kuid nii nagu teised antimetaboliidid, võib arvatavasti ka pemetrekseed raseduse ajal manustamisel põhjustada raskeid sünnidefekte. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Pemetrekseedi tohib raseduse ajal kasutada ainult tungiva vajaduse korral, pärast emale loodetava kasu põhjalikku kaalumist oodatavate riskidega lootele (vt lõik 4.4).

Imetamine

Seni ei ole teada, kas pemetrekseed imendub rinnapiima, mistõttu ei saa välistada kõrvaltoimeid imikule. Pemetrekseedravi ajaks tuleb imetamine lõpetada (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Kuna esineb võimalus, et pemetrekseedravi põhjustab pöördumatut viljatust, on soovitav meestel enne ravi alustamist konsulteerida seemnerakkude hoiustamise osas.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski on täheldatud, et pemetrekseed võib põhjustada väsimust. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada, et väsimuse esinemisel nad ei juhiks autot ega töötaks masinatega.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Seoses pemetrekseediga, kasutatuna kas monoteraapias või kombineerituna, on kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olnud luuüdi supressioon, mis väljendub aneemia, neutropeenia, leukopeenia, trombotsütopeeniana; ja seedetrakti toksilisus, mis väljendub anoreksia, iivelduse, oksendamise, kõhulahtisuse, kõhukinnisuse, farüngiidi, mukosiidi ja stomatiidina. Teiste kõrvaltoimete hulka kuuluvad neerutoksilisus, aminotranferaaside väärtuste tõus, alopeetsia, väsimus, dehüdratsioon, nahalööve, infektsioonid/sepsis ja neuropaatiad. Harvaesinevate nähtudena on täheldatud Stevensi- Johnsoni sündroomi ja epidermise toksilist nekrolüüsi.

Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Allpool esitatud tabelis on esitatud kõrvaltoimete esinemissagedused ja raskusastmed, millest on teatatud > 5%-l 168-st mesotelioomi patsiendist, kes said randomiseeritult tsisplatiini ja pemetrekseedi ning 163-st mesotelioomiga patsiendist, kes said randomiseeritult ainult tsisplatiini. Mõlemad ravirühmad hõlmasid eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsiente, kes said lisaks vajalikul määral foolhapet ja -vitamiini.B

Kõrvaltoimed

Hinnanguline esinemissagedus: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni< 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000) ja teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel - spontaansete teadete põhjal).

Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

• *Toksilisuse erinevate astmete kohta vt NCI CTC 2. versiooni, v.a termin „kreatiniini kliirensi vähenemine“,
• **mis on tuletatud terminist „neerude ja kuseteede häired.
• ***Vastavalt NCI CTCle (v2,0; NCI 1998) tuleb maitsetundlikkuse häireid ja alopeetsiat registreerida ainult 1. või 2. astmena.

Selles tabelis kasutati 5%-list äralõiget, et kaasata kõiki juhtumeid, mille puhul peeti võimalikuks seost pemetrekseedi ja tsisplatiiniga.

Kliiniliselt olulisteks CTC toksilisusteks, millest teatati ≥ 1%-l ja ≤ 5%-l patsientidest, kes olid randomiseeritult määratud tsisplatiini ja pemetrekseedi gruppi, olid: neerupuudulikkus, infektsioon, palavik, neutropeenia palavikuga, ASAT, ALAT ja GGT tõus, urtikaaria ja valu rinnus.

Kliiniliselt olulisteks CTC toksilisusteks, millest teatati < 1%-l patsientidest, kes olid randomiseeritult määratud tsisplatiini ja pemetrekseedi gruppi, olid arütmia ja motoorne neuropaatia.

Alljärgnevas tabelis on esitatud nende kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste, mida on registreeritud > 5%-l 265-st patsiendist, kes olid randomiseeritult määratud gruppi, milles manustati ainult pemetrekseedi koos foolhappe ja -vitamiiniga,B ja 276-st patsiendist, kes olid randomiseeritult määratud ainult dotsetakseeli gruppi. Kõigil patsientidel oli diagnoositud lokaalselt progresseerunud või metastaseerunud mitte-väikerakk-kopsuvähk ning nad olid saanud eelnevat keemiaravi.

• *Toksilisuse iga astme kohta vt NCI CTC 2. versiooni.
• **Vastavalt NCIle CTC (v2,0; NCI 1998) tuleb alopeetsiat registreerida ainult 1. või 2. astmena.

Selles tabelis kasutati 5%-list äralõiget, et kaasata kõiki juhtumeid, mille puhul peeti võimalikuks seost pemetrekseediga.

Kliinilise tähtsusega CTC toksilisusteks, millest teatati ≥ 1%-l ja ≤ 5%-l patsientidest, kes olid randomiseeritult määratud pemetrekseedi gruppi, olid neutropeeniata infektsioon, neutropeenia palavikuga, allergiline reaktsioon/ülitundlikkus, kreatiniini taseme tõus, motoorne neuropaatia, sensoorne neuropaatia, multiformne erüteem ja kõhuvalu.

Kliinilise tähtsusega CTC toksilisuseks, millest teatati < 1%-l patsientidest, kes olid randomiseeritult määratud pemetrekseedi gruppi, oli supraventrikulaarne arütmia.

Kolme pemetrekseedi monoteraapia II faasi uuringu (n = 164) integreeritud tulemused ja ülal kirjeldatud pemetrekseedi monoteraapia III faasi uuringu tulemused olid kliiniliselt oluliste 3. ja 4. astme laboratoorsete toksilisusenähtude poolest sarnased, v.a neutropeenia (vastavalt 12,8% ja 5,3%) ja alaniinaminotransferaasi tõus (vastavalt 15,2% ja 1,9%). Need erinevused olid arvatavasti

tingitud patsientide populatsioonierinevustest, sest II faasi uuringud hõlmasid nii eelneva keemiaravita kui ka tõhusalt eelravitud rinnanäärmevähiga patsiente, kellel esinesid eelnevalt maksa metastaasid ja/või kõrvalekalded maksafunktsiooni testides enne ravi.

Alljärgnevas tabelis on esitatud selliste kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste, millel arvati olevat võimalik seos uuringuravimiga ja millest teatati > 5%-l 839-st mitteväikerakk-kopsuvähki (MVRKV) põdevast patsiendist, kes olid randomiseeritud tsisplatiini ja pemetrekseedi rühma, ja 830- st MVRKV põdevast patsiendist, kes olid randomiseeritud tsisplatiini ja gemtsitabiini rühma. Kõik patsiendid said uuringuravimit esialgse ravina lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud MVRKV puhul ning mõlema ravirühma patsiendid said täiendavat ravi foolhappe ja -vitamiiniga.B

• *Pväärtused < 0,05 võrreldes pemetrekseedi/tsisplatiini gemtsitabiini/tsisplatiiniga Fisheri täpsustesti abil.
• **Toksilisuse iga astme kohta vt NCI CTC (v2,0; NCI 1998)
• ***Vastavalt NCI CTCle (v2,0; NCI 1998) tuleb maitsetundlikkuse häireid ja alopeetsiat registreerida ainult 1. või 2. astmena.

Selles tabelis kasutati 5%-list äralõiget, et kaasata kõiki juhtumeid, mille puhul peeti võimalikuks seost pemetrekseedi ja tsisplatiiniga.

Kliiniliselt oluliste toksilisuse juhtumite hulgas, millest teatati ≥ 1%-l ja ≤ 5%-l patsientidest, kes olid randomiseeritud tsisplatiini ja pemetrekseedi rühma, on ASAT tõus, ALAT tõus, infektsioon, febriilne neutropeenia, neerupuudulikkus, palavik, dehüdratsioon, konjunktiviit ja kreatiniini kliirensi vähenemine.

Kliiniliselt oluliste toksilisuse juhtumite hulgas, millest teatati < 1%-l patsientidest, kes olid randomiseeritud tsisplatiini ja pemetrekseedi rühma, on GGT tõus, valu rinnus, arütmia ja motoorne neuropaatia.

Kliiniliselt olulised toksilised toimed olid soolises lõikes ühesugused kogu patsientide populatsioonil, kes said pemetrekseedi ja tsisplatiini.

Järgnevas tabelis on toodud nende uuringuravimiga võimalikult seotud kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste, millest on teatatud > 5%-l 800-st patsiendist, kes randomiseeriti saama pemetrekseedi monoteraapiat ja 402-st patsiendist, kes randomiseeeriti saama platseebot pemetrekseedi monoteraapia säilitusraviks kasutamise uuringus (uuring JMEN: N:663) ja jätkama pemetrekseediga säilitusravi (PARAMOUNT: N=539) uuringus. Kõikidel patsientidel oli diagnoositud IIIB või IV astme mitteväikeserakuline kopsuvähk ja nad olid eelnevalt saanud plaatinapreparaati sisaldavat kemoteraapiat. Mõlema uuringurühma patsiendid said lisaks foolhapet ja -vitamiini.B

Lühendid: ALAT = alaniinaminotransferaas; ASAT = aspartaataminotransferaas; CTCAE = kõrvaltoime üldised terminoloogilised kriteeriumid (Common Terminology Criteria for Adverse Event); NCI = National Cancer Institute; SGOT = seerumi glutamaat-oksaloatsetaat-aminotransferaas; SGPT = seerumi glutamaat-püruvaat-aminotransferaas.

• *Esinemissageduste definitsioon: väga sage ≥ 10%; sage > 5% ja < 10%. Selle tabeli puhul kasutati 5% äralõiget (cutoff), et lisada kõik kõrvaltoimed, mis loeti võimalikult seotuks pemetrekseediga.
• **Vt iga toksilisuse astme NCI CTCAE kriteeriumid (versioon 3.0; NCI 2003). Näidatud teatise määrad on vastavuses CTVAE versiooniga 3.0.
• ***Integreeritud kõrvaltoimete tabelis on kombineeritud uuringute JMEN pemetrekseedi säilitusravi (N=663) ja PARAMOUNT pemetrekseedi jätkuv säilitusravi (N=539) tulemused.

****Kombineeritud termin hõlmab seerumi/vere kreatiniini sisalduse tõusu, glomerulaarfiltratsiooni kiiruse vähenemist, neerupuudulikkust ja neerude/genitourinaarseid häireid.

Mistahes raskusastme kliiniliselt oluline CTC toksilisus, millest teatati ≥ 1%-l ja ≤ 5%-l patsientidest, kes randomiseeriti saama pemetrekseedi, hõlmab järgimisi kõrvaltoimeid: febriilne neutropeenia, infektsioon, trombotsüütide arvu langus, kõhulahtisus, kõhukinnisus, alopeetsia, kihelus/sügelus, palavik (neutropeenia puudumisel), silma pindmine haigus (sh konjunktiviit), suurenenud pisaravool, pearinglus ja motoorne neuropaatia.

Kliiniliselt oluline CTC toksilisus, millest teatati < 1%-l patsientidest, kes randomiseeriti saama pemetrekseedi, hõlmab järgimisi kõrvaltoimeid: allergiline reaktsioon/ülitundlikkus, multiformne erüteem, supraventrikulaarne arütmia ja kopsu trombemboolia.

Ohutust hinnati patsientidel, kes randomiseeriti saama pemetrekseedi (N=800). Kõrvaltoimete esinemissagedust hinnati patsientidel, kes said ≤ 6 tsüklit pemetrekseedi säilitusraviks (N=519) ning seda võrreldi patsientidega, kes said > 6 tsüklit pemetrekseedi (N=281). Kõrvaltoimete (kõik astmed) suurenemist täheldati pikemaajalise ekspositsiooni korral. Olulist võimalikult uuringuravimiga seotud

1. või 4. astme neutropeenia esinemissageduse tõusu täheldati pemetrekseedi pikema avaldumise puhul (≤ 6 tsüklit: 3,3%, ≤ 6 tsüklit: 6,4%: p=0,046). Pikemaajalise kasutamise puhul ei täheldatud statistiliselt olulisi erinevusi ühegi üksiku 3., 4. või 5. astme kõrvaltoime osas.

Aeg-ajalt teatati pemetrekseedi kliiniliste uuringute ajal, tavaliselt teise tsütotoksilise ainega koosmanustamise korral, rasketest kardiovaskulaarsetest ja tserebrovaskulaarsetest atakkidest, sh müokardiinfarkt, stenokardia, ajuinsult ja transitoorne ajuisheemia. Enamusel patsientidest, kellel neid atakke täheldati, esinesid eelnevalt kardiovaskulaarsed riskifaktorid.

Kliiniliste uuringute ajal pemetrekseediga teatati harva hepatiidi juhtudest, mis olid potentsiaalselt tõsised.

Kliiniliste uuringute ajal pemetrekseediga teatati aeg-ajalt pantsütopeeniast.

Pemetrekseediga ravitud patsientidel on kliinilistes uuringutes aeg-ajalt teatatud koliidist (sealhulgas intestinaalne ja rektaalne veritsus, mis on mõnedel juhtudel lõppenud surmaga, soole mulgustumine, soolekärbus ja tüfliit).

Pemetrekseediga ravitud patsientidel on kliinilistes uuringutes aeg-ajalt teatatud ka interstitsiaalsest pneumoniidist koos hingamispuudulikkusega, mis on mõnedel juhtudel lõppenud surmaga.

Pemetrekseediga ravitud patsientidel on aeg-ajalt teatatud tursete juhtudest.

Pemetrekseediga ravitud patsientidel on kliinilistes uuringutes aeg-ajalt teatatud ösofagiidist/kiiritusösofagiidist.

Kliiniliste uuringute ajal pemetrekseediga on sageli teatatud sepsisest, mis mõnel juhul on lõppenud surmaga.

Turuletulekujärgse järelevalve ajal on pemetrekseediga ravitud patsientidel teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

Ainult pemetrekseedi või koos teiste kemoterapeutiliste ravimitega manustamisel on aeg-ajalt teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest (vt lõik 4.4). Turuletulekujärgselt on teatatud nefrogeensest suhkruta diabeedist ja neeru tubulaarnekroosist (esinemissagedus „teadmata“).

Kiiritusravi saanud patsientidel on aeg-ajalt teatatud kiirituspneumoniidist kas enne või pärast ravi pemetrekseediga või selle ajal (vt lõik 4.4).

Eelnevalt kiiritusravi saanud patsientidel on harva teatatud kiiritusravist tingitud lööbest (vt lõik 4.4).

Aeg-ajalt on teatatud perifeerse isheemia juhtudest, mis on mõnikord põhjustanud jäseme nekroosi.

Harva on teatatud bulloossete seisundite juhtudest, sh Stevensi-Johnsoni sündroomist ja epidermise toksilisest nekrolüüsist, mis mõnedel juhtudel on lõppenud surmaga.

Harva on pemetrekseediga ravitud patsientidel teatatud immuunvahendatud hemolüütilisest aneemiast.

Harva on teatatud anafülaktilise šoki juhtudest.

Teadmata esinemissagedusega on teatatud peamiselt alajäsemete erütematoossest ödeemist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamise korral teatatud sümptomiteks on olnud neutropeenia, aneemia, trombotsütopeenia, mukosiit, sensoorne polüneuropaatia ja lööve. Üleannustamise komplikatsioonina on oodata luuüdi supressiooni, mille ilminguteks on neutropeenia, trombotsütopeenia ja aneemia. Lisaks võib esineda infektsioon, millega võivad kaasneda palavik, kõhulahtisus ja/või mukosiit. Üleannuse kahtluse korral tuleb jälgida patsiendi verepilti ning vajadusel ordineerida toetavat ravi. Pemetrekseedi üleannuse ravis tuleb kaaluda kaltsiumfolinaadi/foliinhappe kasutamist.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, foolhappe analoogid, ATC-kood: L01BA04

Pemetrexed Teva (pemetrekseed) on mitmesuunalise toimega vähivastane antifolaat, mille toime avaldub raku replikatsiooniks vajalike folaatidest sõltuvate metaboolsete protsesside katkestamises.

In vitro uuringutest on selgunud, et pemetrekseed käitub mitmesuunalise toimega antifolaadina, inhibeerides tümidülaatsüntaasi (TS), dihüdrofolaadi reduktaasi (DHFR) ja glütsiinamiidribonukleotiidi formüültransferaasi (GARFT), mis on tümidiin- ja puriin-nukleotiidide uuestisünteesi folaatidest sõltuvad võtmeensüümid. Pemetrekseedi transpordivad rakku nii redutseeritud folaatkandja kui membraani folaate siduva valgu transportsüsteem. Rakus konverteeritakse pemetrekseed kiiresti ja laialdaselt ensüüm folüülpolüglutamaatsüntetaasi abil polüglutamaatideks. Polügluglutamaadid jäävad rakku ning on isegi tugevamad TS ja GARFT inhibiitorid.

Polüglutamatsioon on tuumorirakkudes ja väiksemal määral normaalsetes kudedes toimuv protsess, mis sõltub ajast ja kontsentratsioonist. Polüglutameeritud metaboliitidel on pikem intratsellulaarne poolväärtusaeg, mille tulemuseks on ravimi kestvam toime maliigsetes rakkudes.

Kliiniline efektiivsus:

Mesotelioom:

Mitmekeskuseline randomiseeritud üksikpime III faasi uuring EMPHACIS, milles pleura maliigse mesotelioomiga, eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidele manustati pemetrekseedi ja tsisplatiini või ainult tsisplatiini, näitas, et patsientidel, keda raviti pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooniga, esines kliiniliselt märkimisväärne 2,8-kuuline paremus keskmise elulemuse osas, võrreldes tsisplatiini monoteraapiat saanutega.

Ravi toksilisuse vähendamiseks lisati uuringu jooksul täiendavalt väikeses annuses foolhapet ja B- vitamiini. Selle uuringu primaarne analüüs hõlmas kõigi patsientide populatsiooni, kes olid randomiseeritult määratud uuringuravimi gruppi (randomiseeritud ja ravitud). Alagrupi analüüs teostati nende patsientidega, kes said kogu uuringu ravikuuri jooksul lisaks foolhapet ja -vitamiiniB (lisand). Alljärgnevasse tabelisse on kokku võetud nende efektiivsuse analüüside tulemused:

Pemetrekseedi pluss tsisplatiini efektiivsus võrreldes tsisplatiiniga pleura maliigse mesotelioomi korral

Lühend: CI = usaldusintervall

• *pväärtus väljendab võrdlust kahe haru vahel.
• **pemetrekseedi/tsisplatiini harus, randomiseeritud ja ravitud (N=225) ning lisandiga (N=167)

Kopsuvähi sümptomite skaalat kasutades ilmnes, et pemetrekseedi/tsisplatiini harus (212 patsienti) esines statistiliselt märkimisväärne pleura maliigse mesotelioomiga seotud kliiniliselt oluliste sümptomite (valu ja düspnoe) paranemine võrreldes ainult tsisplatiini haruga (218 patsienti). Samuti täheldati kopsufunktsiooni testide statistiliselt märkimisväärseid erinevusi. Raviharud eristusid seeläbi, et pemetrekseedi/tsisplatiini harus kopsufunktsioon paranes, kuid kontrollharus kopsufunktsioon aja jooksul halvenes.

Seni on vähe andmeid selliste pleura maliigse mesotelioomiga patsientide kohta, keda on ravitud ainult pemetrekseediga.

1. Pemetrekseedi annuses 500 mg/m2 uuriti monoteraapiana 64-l eelnevalt keemiaravi mittesaanud pleura maliigse mesotelioomiga patsiendil. Üldine vastuse määr oli 14,1%.

Mitteväikerakk-kopsuvähk, teise valiku ravi:

Pemetrekseedi dotsetakseeliga võrdlev mitmekeskuseline randomiseeritud avatud III faasi uuring lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud MVRKV patsientidega, kes olid saanud keemiaravi, näitas mediaanset elulemust – pemetrekseediga ravitud patsientidel 8,3 kuud [ravikavatsusega (ITT) populatsioon n=283] ja dotsetakseeliga ravitud patsientidel 7,9 kuud (ITT n=288). Eelnev kemoteraapia ei sisaldanud pemetrekseedi. MVRKV histoloogia mõju raviefektile üldise elulemuse osas oli pemetrekseedi kasuks, võrreldes dotsetakseeliga, välja arvatud prevaleeruvalt lamerakulised histoloogiad (n=399; 9,3 versus 8,0 kuud, korrigeeritud HR=0,78; 95% CI=0,61...1,00; p=0,047), kusjuures lamerakk-kartsinoomi histoloogia korral oli eelis dotsetakseeli kasuks (n=172; 6,2 versus 7,4 kuud, korrigeeritud HR=1,56; 95% CI=1,08...2,26; p=0,018). Histoloogia alamgruppides ei täheldatud mingeid kliiniliselt olulisi erinevusi pemetrekseedi ohutusprofiili osas.

Ühest eraldatud randomiseeritud III faasi kontrolliga uuringust saadud piiratudarvulised kliinilised andmed näitavad, et pemetrekseedi efektiivsusandmed (üldine elulemus, progressioonivaba elulemus) on samasugused nii neil patsientidel, kes olid eelnevalt saanud dotsetakseeli (n=41) kui neil, kes olid ilma eelneva dotsetakseelravita (n=540).

Pemetrekseedi ja dotsetakseeli efektiivsuse võrdlus MVRKV patsientidel ITT populatsioonil

Lühendid: CI=usaldusintervall; HR=riski suhtarv; ITT=ravikavatsus; n=kogu populatsiooni suurus.

Mitteväikerakk-kopsuvähk, esmavaliku ravi:

Ühes mitmekeskuselises randomiseeritud avatud III faasi uuringus, milles võrreldi pemetrekseedi ja tsisplatiini gemtsitabiini ja tsisplatiiniga eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidel, kellel esines lokaalselt kaugelearenenud või metastaseerunud (IIIb või IV staadium) mitteväikerakk-kopsuvähk (MVRKV), näidati, et pemetrekseed koos tsisplatiiniga (ravikavatsusega [ITT] populatsioonil n=862) vastas oma esmasele eesmärgile ning omas samasugust kliinilist efektiivsust üldsuremuse (korrigeeritud riski suhtarvuga 0,94; 95% CI=0,84...1,05) osas nagu gemtsitabiin koos tsisplatiiniga (ITT n=863). Kõigil selle uuringu poolt hõlmatud patsientidel oli ECOG jõudlusvõime 0 või 1. Esmane efektiivsusanalüüs põhines ITT populatsioonil. Põhilisi efektiivusjärelduste tundlikkuse analüüse hinnati ka protokollis kvalifitseeritud (PQ) populatsioonil. PQ populatsiooni kasutavad efektiivsusanalüüsid on kooskõlas ITT populatsiooni analüüsidega ning toetavad AC kombinatsiooni mittehalvemust GC kombinatsiooniga võrreldes.

Progressioonivaba elulemus (PVE) ja üldine ravivastuse määr olid raviharude vahel sarnased: PVE mediaan oli pemetrekseedi ja tsisplatiini kombinatsiooni puhul 4,8 kuud ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 5,1 kuud (korrigeeritud riski suhtarv 1,04; 95% CI=0,94...1,15) ning üldine ravivastuse määr oli pemetrekseedi ja tsisplatiini puhul 30,6% (95% CI=27,3...33,9) ning gemtsitabiini ja tsisplatiini puhul 28,2% (95% CI=25,0...31,4). PVE andmeid kinnitas osaliselt sõltumatu ülevaatus (ülevaatuseks valiti randomiseeritult välja 400/1725 patsienti).

Üldisele elulemusele avalduva MVRKV histoloogia mõju analüüs näitas kliiniliselt olulisi erinevusi elulemusele, olenevalt histoloogiast – vt allpool esitatud tabelit.

1. Pemetrekseedi + tsisplatiini efektiivsus VS. gemtsitabiin + tsisplatiin esmavaliku ravina Mitteväikerakk-kopsuvähi puhul – ITT populatsioon ja histoloogilised alagrupid

Lühendid: CI=usaldusintervall; ITT=ravikavatsus; N=kogu populatsiooni suurus.

aStatistiliselt oluline mittehalvemus, kusjuures kogu usaldusintervall riski suhtarvu kohta on täielikult allpool 1,17645 mittehalvemuse piiri (p < 0,001).

Kaplani-Meieri graafikud üldise elulemuse kohta histoloogia alusel

Histoloogiliste alamgruppide lõikes ei täheldatud pemetrekseedil koos tsisplatiiniga ohutusprofiilide kliiniliselt olulisi erinevusi.

Pemetrekseedi ja tsisplatiiniga ravitud patsiendid vajasid vähem vereülekandeid (16,4% versus 28,9%, p < 0,001), erütrotsüütide ülekandeid (16,1% versus 27,3%, p < 0,001) ja trombotsüütide ülekandeid (1,8% versus 4,5%, p=0,002). Samuti vajasid need patsiendid vähem erütropoetiini/darbopoetiini (10,4% versus 18,1%, p < 0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% versus 6,1%, p=0,004) ja rauapreparaatide (4,3% versus 7,0%, p=0,021) manustamist.

Mitteväikerakk-kopsuvähk, säilitusravi:

JMEN

Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrolliga III faasi uuringus (JMEN) võrreldi pemetrekseedi säilitusravi + parima toetusravi (best supportive care, BSC) (n=441) ning platseebo + BSC (n=222) efektiivsust ja ohutust lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel, kellel ei tekkinud haiguse progresseerumist pärast 4 tsüklit esmavaliku ravi, mis sisaldas tsisplatiini või karboplatiini kombinatsioonis gemtsitabiini, paklitakseeli või dotsetakseeliga. Pemetrekseedi sisaldavat esmavaliku ravi ei kasutatud. Kõikidel sellesse uuringusse kaasatud patsientidel oli ECOG jõudlusvõime 0 või 1. Patsiendid said säilitusravi kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust mõõdeti alates randomiseerimise hetkest pärast esmavaliku ravi (induktsioonravi) lõppemist. Patsiendid said keskmiselt 5 tsüklit säilitusravi pemetrekseediga ja 3,5 tsüklit platseebot. ≥ 6 ravitsüklit pemetrekseediga sai kokku 213 patsienti (48,3%) ja ≥ 10 ravitsüklit pemetrekseediga sai kokku

103 patsienti (23,4%).

Uuring saavutas esmase tulemusnäitaja ja näitas progressioonivaba elulemuse (PFS) statistiliselt olulist paranemist pemetrekseedi rühmas platseeborühmaga võrreldes (n=581, sõltumatult hinnatud populatsioon; keskmine vastavalt 4,0 kuud ja 2,0 kuud) (riskisuhe=0,60, 95% CI=0,49…0.73,

p < 0,00001). Patsientide röntgenülesvõtete sõltumatu ülevaatus kinnitas uurija PFS hindamise tulemusi. Üldise elulemuse mediaan kõikidel uuringus osalenutel (n=663) oli 13,4 kuud pemetrekseedi rühmas ja 10,6 kuud platseeborühmas, riskisuhe=0,79 (95% CI=0,65…0,95; p=0,01192).

Kooskõlas teiste pemetrekseedi uuringutega täheldati JMEN-uuringus efektiivsuse erinevust mitteväikerakk-kopsuvähi histoloogilise pildi alusel. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel (n=430, sõltumatult hinnatud populatsioon) oli keskmine PFS 4,4 kuud pemetrekseedi rühmas ja 1,8 kuud platseeborühmas, riskisuhe=0,47, 95% CI=0,37…0,60, p=0,00001. Muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk- kopsuvähiga patsientidel (n=481) oli üldise elulemuse mediaan 15,5 kuud pemetrekseedi rühmas ja 10,3 kuud platseeborühmas (riskisuhe=0,70, 95% CI=0,56…0,88, p=0,002). Kui induktsioonfaas kaasa arvata, oli muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel üldise elulemuse mediaan 18,6 kuud pemetrekseedi rühmas ja 13,6 kuud platseeborühmas (riskisuhe=0,71, 95% CI=0,56…0,88, p=0,002).

Lamerakulise histoloogiaga patsientidelt saadud progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse tulemused ei näidanud pemetrekseedi eelist võrreldes platseeboga.

Erineva histoloogia alarühmades ei täheldatud pemetrekseedi ohutusprofiili kliiniliselt olulisi erinevusi.

JMEN: Kaplani-Meieri graafikud progressioonivaba elulemuse (PFS) ja üldise elulemuse kohta pemetrekseed võrreldes platseeboga muu kui prevaleeruvalt lamerakulise histoloogiaga mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidel:

line PFS

Pemetrekseed

Platseebo

elulemus ne

Pemetrekseed

Platseebo

PARAMOUNT

Mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga III faasi uuring (PARAMOUNT) võrdles pemetrekseed + BSC jätkuva säilitusravi (n=359) efektiivsust ja ohutust võrreldes platseebo + BSC’ga (n=180) patsientidel, kellel oli lokaalselt kaugelearenenud (IIIB staadium) või metastaseerunud (IV staadium) MVRKV muu kui valdavalt lamerakulise histoloogiaga ning kellel haigus ei progresseerunud pärast 4 tsüklit esimese rea kaksikravi pemetrekseedi ja tisplatiini kombinatsiooniga. Pemetrekseedi + tsisplatiiniga induktsioonravi saanud 939 patsiendist randomiseeriti 539 patsienti saama säilitusravi pemetrekseedi või platseeboga. Pemetrekseedi + tsisplatiini induktsioonravile randomiseeritud patsientidest saavutas 44,9% täieliku/osalise ravivastuse ning 51,9% patsientidest saavutas ravivastusena haiguse stabiliseerumise. Säilitusraviks randomiseeritud patsientidel oli nõutav ECOG sooritusstaatus 0 või 1. Mediaanne aeg pemetrekseedi + tsisplatiini induktsioonravi algusest kuni säilitusravi alguseni oli 2,96 kuud nii pemetrekseedi kui platseebogrupis. Randomiseeritud patsiendid said ravimit kuni haiguse progresseerumiseni. Efektiivsust ja ohutust hinnati randomiseerimise hetkest pärast esimese rea (induktsioon) ravi lõpuleviimist. Patsiendid said keskmiselt 4 tsüklit pemetrekseedi säilitusravi ja 4 tsüklit platseebot. Kokku lõpetas ≥ 6-tsüklilise säilitusravi pemetrekseediga 169 patsienti (47,1%), mis kokku moodustas vähemalt 10 tsüklit pemetrekseediga.

Uuringus saavutati eelnevalt püstitatud esmased tulemusnäitajad. Pemetrekseedi grupis olid PFS-i osas statistiliselt olulised paremad näitajad võrreldes platseebogrupiga (n=472, sõltumatult hinnatud populatsioon; vastavalt keskmiselt 3,9 kuud ja 2,6 kuud) (riskide suhe=0,64, 95% CI=0,51...0,81, p=0,0002). Sõltumatult hinnatud patsientide andmed kinnitavad PFS osas uuringu läbiviija poolt saadud tulemusi. Randomiseeritud patsientidel (mõõdetuna ravi alustamisest ravimitega pemetrekseedi + tsisplatiini esimese rea ravina induktsioonravis) oli uurija poolt hinnatud keskmine PFS 6,9 kuud pemetrekseedi grupis ja 5,6 kuud platseebogrupis (riskide suhe=0,59 95% CI=0,47...0,74).

Pärast pemetrekseedi + tsisplatiini induktsioonravi (4 tsüklit) oli ravi pemetrekseediga üldise elulemuse suhtes statistiliselt platseebost parem (mediaan 13,9 kuud versus 11,0 kuud, riskisuhe=0,78, 95%CI=0,64...0,96, p=0,0195). Elulemuse lõpliku analüüsi ajal oli 28,7% pemetrekseedi grupi patsientidest elus või väljunud jälgimise ajal uuringust, võrreldes 21,7% platseebogrupi patsientidega. Pemetrekseedi suhteline raviefekt oli kõikide alagruppide vahel kooskõlas (sh haiguse staadium, induktsioonravi vastus, ECOG PS, suitsetamine, sugu, histoloogia ja vanus) ning sarnane sellega, mida täheldati korrigeerimata OS ja PFS analüüsis. 1. ja 2. aasta elulemuse määrad olid pemetrekseediga ravitud patsientidel vastavalt 58% ja 32% võrreldes platseebogrupi 45% ja 21%-ga. Alates pemetrekseedi + tsisplatiini esimese rea induktsioonravist oli OS mediaan pemetrekseedi grupis

16,9 kuud ja platseebogrupis 14,0 kuud (riskisuhe=0,78, 95% CI=0,64...0,96). Patsientide protsent, kes said uuringu järgselt ravi, oli pemetrekseedi grupis 64,3% ja platseebogrupis 71,7%.

PARAMOUNT: Kaplan Meieri diagramm - progressioonivaba elulemus (PFS) ja üldine elulemus (OS) jätkuva pemetrekseedi säilitusravi VERSUS platseebo kasutamisel MVRKV

patsientidel, kellel on muu kui valdavalt lamerakuline histoloogia (hinnatud alates randomiseerimisest)

Tõenäoline PFS

Progressioonivaba elulemus

Pemetrekseed

Platseebo

PFS aeg (kuud)

Tõenäoline elulemus

Üldine elulemus

Pemetrekseed

Platseebo

Elulemus (kuud)

Pemetrekseedi säilitusravi ohutusprofiilid olid kahes uuringus (JMEN ja PARAMOUNT) sarnased.

Farmakokineetilised omadused

Pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi pärast selle manustamist monoteraapiana on hinnatud 426-l erinevate soliidtuumoritega vähipatsiendil, kellele manustati 10-minutilise infusioonina

1. ,2...838 mg/m2 annuseid. Pemetrekseedi jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni korral on 9 l/m. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 81% pemetrekseedist seondub plasmavalkudega. Neerupuudulikkuse erinevad astmed ei mõjutanud märkimisväärselt valguseonduvust. Pemetrekseed metaboliseerub vähesel määral maksas. Pemetrekseed elimineerub peamiselt uriiniga, kusjuures

24 tunni jooksul pärast manustamist on 70...90% annusest tuvastatav uriinis algsel kujul. In vitro uuringud viitavad, et pemetrekseed eritub aktiivselt OAT3 abil (orgaaniline anioonide transportija). Pemetrekseedi totaalne süsteemne kliirens on 91,8 ml/min ja plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens 90 ml/min) patsientidel 3,5 tundi. Kliirens võib samal patsiendil 19,3% ulatuses kõikuda. Süsteemselt tsirkuleeriva pemetrekseedi kogus (AUC) ja maksimaalne kontsentratsioon plasmas suurenevad annusega võrdeliselt. Pemetrekseedi farmakokineetika on korduvate ravitsüklite kestel järjekindel.

Samaaegselt manustatav tsisplatiin ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetilisi omadusi. Suukaudse foolhappe ja lihasesisese -vitamiiniB lisamine ei mõjuta pemetrekseedi farmakokineetikat.

Prekliinilised ohutusandmed

Pemetrekseedi manustamine tiinetele hiirtele põhjustas embrüonaalse elulemuse langust, loote kaalu langust, mõnede skeletistruktuuride mittetäielikku luustumist ja suulaelõhet.

Pemetrekseedi manustamine isashiirtele põhjustas reproduktsioonitoksilisust, mis avaldus viljakuse languse ja testiste atroofiana. Üheksa kuud veenisiseseid boolussüste saanud jahikoertel läbiviidud uuringus täheldati testikulaarseid muutusi (sperma kattekoe degeneratsioon/nekroos). See näitab, et pemetrekseed võib kahjustada meeste fertiilsust. Emasloomade fertiilsust ei uuritud.

Pemetrekseedi mutageensust ei tuvastatud in vitro kromosomaalaberratsiooni testis hiina hamstri munasarjarakuga ega Amesi testis. Hiirtega läbi viidud in vivo mikrotuuma testid tõestasid, et pemetrekseed on klastogeenne.

Pemetrekseedi kartsinogeensuse hindamiseks ei ole uuringuid läbi viidud.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

Veevaba sidrunhape

Trometamool

Süstevesi

Sobimatus

Pemetrekseed on füüsikaliselt sobimatu kaltsiumi sisaldavate lahustite, sh Ringeri laktaat-süstelahuse ja Ringeri süstelahusega. Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

Pemetrexed Teva sisaldab abiainena trometamooli. Trometamool on sobimatu tsisplatiiniga, tulemuseks on tsisplatiini lagundamine. Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega. Manustamiseks kasutatav intravenoosne infusioonisüsteem tuleb pärast Pemetrexed Teva manustamist läbi loputada.

Kõlblikkusaeg

Avamata viaal 100 mg: 12 kuud.

500 mg ja 1000 mg: 18 kuud.

Infusioonilahused

Pemetrekseedi infusioonilahuste keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel, ega tohiks ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C.

Säilitamise eritingimused

Avamata viaal

Hoida külmkapis (2°C...8°C) . Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

100 mg/4 ml I tüüpi läbipaistvast klaasist viaal, mis on suletud fluoropolümeerkattega bromobutüülkorgi, alumiiniumkatte ning plastkaanega. Viaalis on 4 ml lahust, igas milliliitris 25 mg pemetrekseedi.

500 mg/20 ml I tüüpi läbipaistvast klaasist viaal, mis on suletud fluoropolümeerkattega bromobutüülkorgi, alumiiniumkatte ning plastkaanega. Viaalis on 20 ml lahust, igas milliliitris 25 mg pemetrekseedi.

1000 mg/40 ml I tüüpi läbipaistvast klaasist viaal, mis on suletud fluoropolümeerkattega bromobutüülkorgi, alumiiniumkatte ning plastkaanega. Viaalis on 40 ml lahust, igas milliliitris 25 mg pemetrekseedi.

Viaalidel on läbipaistev kate ja nad on pappkarpides.

Pakendis on 1 viaal.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

1. Pemetrekseedi lahjendamisel veenisisese infusioonina manustamiseks kasutage aseptilist tehnikat.
2. Arvutage välja annus ja Pemetrexed Teva 25 mg/ml infusioonilahuse kontsentraadi vajalik maht.
3. Pemetrexed Teva tuleb lahjendada säilitusainetevaba 5% glükoosilahusega. Vajalik kogus pemetrekseedi kontsentraati lahjendatakse 100 ml 5% glükoosilahusega ja manustatakse intravenoosse infusioonina 10 minuti jooksul.
4. Ülal esitatud juhendi järgi valmistatud pemetrekseedi infusioonilahus sobib polüvinüülkloriidist ja polüolefiinist manustamissüsteemide ja infusioonikottidega.
5. Enne manustamist tuleb parenteraalseid ravimeid vaadelda lahustumata osakeste ja värvuse muutumise suhtes. Lahustumata osakeste avastamisel mitte manustada.
6. Pemetrekseedi lahused on mõeldud ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ettevaatusabinõud valmistamisel ja manustamisel: Nagu teistegi potentsiaalselt toksiliste vähivastaste ravimitega, tuleb ka pemetrekseedi infusioonilahuste valmistamisel ja käsitsemisel rakendada ettevaatust. Soovitatav on kasutada kaitsekindaid. Pemetrekseedi lahuse nahale sattumisel pesta nahka kohe ja põhjalikult seebi ja veega. Pemetrekseedi lahuse sattumisel limaskestale loputada limaskesta põhjalikult veega. Pemetrekseed ei tekita ville. Pemetrekseedi ekstravasatsiooni puhuks spetsiifiline antidoot puudub. Seoses pemetrekseedi ekstravasatsiooniga on registreeritud vähe juhtumeid, mis ei ole uurija hinnangul olnud tõsised. Ekstravasatsiooni korral tuleb toimida vastavalt kohalikele tavadele nii nagu teiste ville mittetekitavate ainetega.

MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.

Swensweg 5, Haarlem

2031 GA

Holland

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.06.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2018