Pregabalin teva - kõvakapsel (150mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pregabalin Teva, 75 mg kõvakapslid

Pregabalin Teva, 150 mg kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks Pregabalin Teva, 75 mg kõvakapsel sisaldab 75 mg pregabaliini. Üks Pregabalin Teva, 150 mg kõvakapsel sisaldab 150 mg pregabaliini. INN. Pregabalinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Kõvakapsel.

Pregabalin Teva, 75 mg on läbipaistmatud želatiinist kõvakapslid (suurus 3, kogupikkus kinnisena 15,9 mm ± 0,3 mm), millel on roosa kaas ja elevandiluu värvi keha. Kapsli kehal on must reljeefne trükitud märgis „75“. Kapsel on täidetud valge kuni valkja granuleeritud pulbriga.

Pregabalin Teva, 150 mg on elevandiluu värvi läbipaistmatud želatiinist kõvakapslid (suurus 2, kogupikkus kinnisena 18,0 mm ± 0,3 mm), kapsli kehal on must reljeefne trükitud märgis „150“. Kapsel on täidetud valge kuni valkja granuleeritud pulbriga.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Neuropaatiline valu

Perifeerse ja tsentraalse neuropaatilise valu ravi täiskasvanutel.

Epilepsia

Täiendav ravi täiskasvanutel, kellel esinevad partsiaalsed krambid sekundaarse generaliseerumisega või ilma.

Generaliseerunud ärevushäire

Generaliseerunud ärevushäire ravi täiskasvanutel.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Annusevahemik on 150...600 mg ööpäevas, mis jagatakse kaheks või kolmeks annuseks.

Neuropaatiline valu

Pregabaliinravi algannuseks võib olla 150 mg ööpäevas, mis jagatakse kaheks või kolmeks annuseks. Lähtuvalt individuaalsest ravivastusest ja -taluvusest võib annust 3 kuni 7 päeva möödudes suurendada kuni annuseni 300 mg ööpäevas. Vajadusel võib annust suurendada täiendava 7 päeva pärast kuni maksimaalse annuseni 600 mg ööpäevas.

Epilepsia

Pregabaliinravi võib alustada annusega 150 mg ööpäevas, mis jagatakse kaheks või kolmeks annuseks. Lähtuvalt patsiendi individuaalsest ravivastusest ja -taluvusest võib annust ühe nädala pärast suurendada kuni annuseni 300 mg ööpäevas. Vajadusel võib annust suurendada veel ühe nädala pärast kuni maksimaalse annuseni 600 mg ööpäevas.

Generaliseerunud ärevushäire

Annusevahemik on 150...600 mg ööpäevas, manustatuna kahe või kolme eraldi annusena. Ravi vajadust tuleb regulaarselt hinnata.

Pregabaliinravi saab alustada annusega 150 mg ööpäevas. Patsiendi individuaalse ravivastuse ja -taluvuse alusel võib annust suurendada kuni 300 mg-ni ööpäevas ühe nädala pärast. Veel ühe nädala pärast võib annust suurendada kuni 450 mg-ni päevas. Maksimaalse annuse 600 mg ööpäevas saab määrata veel ühe nädala möödudes.

Pregabaliinravi katkestamine

Vastavalt kehtivale kliinilisele praktikale soovitatakse pregabaliinravi katkestamisel seda teha järk- järgult, minimaalselt ühe nädala jooksul, näidustusest sõltumata (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Neerukahjustusega patsiendid

Pregabaliin eritub süsteemsest ringlusest peamiselt neerude kaudu muutumatul kujul.

Kuna pregabaliini kliirens on otseses seoses kreatiniini kliirensiga (vt lõik 5.2), tuleb neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel vähendada annust lähtuvalt individuaalsest vajadusest vastavalt kreatiniini kliirensile (CLcr), kasutades järgnevat valemit, nagu on toodud tabelis 1:

Pregabaliini saab plasmast tõhusalt eemaldada hemodialüüsi teel (50% ravimist 4 tunniga). Hemodialüüsi saavatel patsientidel tuleb pregabaliini ööpäevast annust kohandada lähtuvalt neerufunktsioonist.

Ööpäevasele annusele lisaks tuleb manustada täiendav annus vahetult pärast iga 4-tunnist hemodialüüsi seanssi (vt tabel 1).

Tabel 1. Pregabaliini annuse kohandamine lähtuvalt neerufunktsioonist

TID = Annus jagatud kolmeks BID = Annus jagatud kaheks

* Ööpäevane koguannus (mg/ööpäevas) tuleb jagada vastavalt annustamisskeemile, et saada vajalik mg arv annuse kohta ööpäevas

+ Täiendav annus on ühekordne lisaannus

Maksakahjustusega patsiendid

Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad (vanuses üle 65 aasta)

Eakatel patsientidel võib olla vajalik neerufunktsiooni languse tõttu pregabaliini annust kohandada (vt „Neerukahjustusega patsiendid“).

Lapsed

Pregabaliini ohutus ja efektiivsus alla 12-aastastel lastel ja 12...17-aastastel noorukitel ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on kirjeldatud lõikudes 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Pregabalin Teva’t võib võtta koos toiduga või ilma.

Pregabalin Teva on ainult suukaudseks kasutamiseks.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Diabeediga patsiendid

Vastavalt kehtivale kliinilisele praktikale võib mõnedel diabeediga patsientidel, kes võtavad pregabaliinravi ajal kaalus juurde, olla vajalik kohandada hüpoglükeemiliste ravimite annuseid.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Turuletulekujärgselt on teatatud ülitundlikkusreaktsioonidest, sealhulgas angioödeemi juhtudest. Angioödeemi sümptomite, näiteks näopiirkonna, suuümbruse või ülemiste hingamisteede turse tekkimise korral tuleb ravi pregabaliiniga otsekohe katkestada.

Pearinglus, unisus, teadvuse kadu, segasus ja vaimsed häired

Pregabaliinravi on seostatud pearingluse ja unisusega, mis võib suurendada juhuslike vigastuste (kukkumiste) esinemissagedust eakatel. Turuletulekujärgselt on teatatud ka teadvusekao, segasuse ja vaimsete häirete esinemisest. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada rakendada ettevaatust, kuni nad on harjunud ravimi võimalike toimetega.

Nägemisega seotud kõrvaltoimed

Kontrolliga kliinilistes uuringutes teatas suurem osa pregabaliiniga ravitud patsientidest ähmasest nägemisest kui platseebot saanud patsiendid. Enamikul juhtudel möödus see ravi jätkamisel iseenesest. Kliinilistes uuringutes, milles kasutati oftalmoloogilisi uurimismeetodeid, oli pregabaliinirühmas nägemisteravuse vähenemise ja nägemisvälja muutuste esinemissagedus suurem kui platseeborühmas; fundoskoopiliste muutuste esinemissagedus oli suurem platseeborühmas (vt lõik 5.1).

Turuletulekujärgselt on samuti teatatud nägemisega seotud kõrvaltoimetest, sealhulgas nägemiskaotusest, nägemise hägustumisest või muudest nägemisteravuse muutustest, millest paljud olid mööduvad.

Pregabaliinravi lõpetamisel võivad need nägemisega seotud sümptomid taandareneda või paraneda.

Neerupuudulikkus

On teatatud neerupuudulikkuse juhtudest ja pregabaliini kasutamise lõpetamine näitas mõnel juhul selle kõrvaltoime pöörduvat iseloomu.

Samaaegselt kasutatavate epilepsiavastaste ravimite võtmise lõpetamine

Puuduvad piisavad andmed samaaegselt kasutatavate epilepsiavastaste ravimite võtmise lõpetamise võimalikkuse kohta eesmärgiga jätkata pregabaliini monoteraapiaga, kui kombinatsioonraviga on saavutatud kontroll krambihoogude üle.

Ärajätusümptomid

Pärast lühi- ja pikaajalise ravi katkestamist pregabaliiniga on täheldatud ärajätusümptomite esinemist mõnedel patsientidel. Mainitud on järgmisi sümptomeid: unetus, peavalu, iiveldus, ärevus, kõhulahtisus, gripisündroom, närvilisus, depressioon, valu, konvulsioonid, hüperhidroos ja pearinglus, mis viitavad füüsilisele sõltuvusele. Patsienti tuleb ravi alustamisel sellest teavitada.

Pregabaliini kasutamise ajal või vahetult pärast pregabaliini kasutamise lõpetamist võivad tekkida krambid, sealhulgas epileptiline staatus ja grand mal krambid.

Pikaajalise pregabaliinravi katkestamisel viitavad andmed sellele, et ärajätusümptomite esinemissagedus ja raskusaste võivad olla annusest sõltuvad.

Südame paispuudulikkus

Mõnedel pregabaliiniga ravitud patsientidest on turuletulekujärgse kasutamise käigus teatatud südame paispuudulikkuse tekkest. Selliseid reaktsioone on enamasti täheldatud eakatel kardiovaskulaarsete probleemidega patsientidel, kes said pregabaliinravi neuropaatilise näidustuse tõttu. Nendel patsientidel tuleb pregabaliini kasutamisel olla ettevaatlik. Pregabaliinravi katkestamisel võib reaktsioon taanduda.

Seljaaju vigastusest põhjustatud tsentraalse neuropaatilise valu ravimine

Seljaaju vigastusest põhjustatud tsentraalse neuropaatilise valu ravimisel suurenes üldiste kõrvaltoimete, kesknärvisüsteemi kõrvaltoimete ja eriti unisuse esinemissagedus. See võib olla põhjustatud aditiivsest toimest, mis tekib teiste sellise haigusseisundi puhul vajatavate ravimite (nt spastilisusevastased ravimid) samaaegsel manustamisel. Sellega tuleb arvestada pregabaliini määramisel selle haigusseisundi korral.

Suitsiidimõtted ja suitsidaalne käitumine

Suitsiidimõtetest ja suitsidaalsest käitumisest on teatatud erinevatel näidustustel antiepileptikume saavatel patsientidel. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute metaanalüüs on näidanud, et antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise risk veidi suurenenud. Selle riski tekkemehhanism ei ole teada ja olemasolevate andmete põhjal ei saa pregabaliini saavatel patsientidel välistada suurenenud riski võimalust.

Seetõttu peab patsiente suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise osas jälgima ja vajadusel rakendama vastavat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada, et suitsiidimõtete või suitsidaalse käitumise tekke korral peavad nad pöörduma arsti poole.

Seedetrakti alumise osa funktsiooni nõrgenemine

Turuletulekujärgselt on teatatud alumise seedetrakti nõrgenenud funktsiooni juhtudest (nt soole obstruktsioon, paralüütiline iileus, kõhukinnisus), kui pregabaliini kasutati samaaegselt ravimitega, mis võivad tekitada kõhukinnisust, nagu opioidsed valuvaigistid. Kui pregabaliini kasutatakse kombinatsioonis opioididega, võib kaaluda kõhukinnisust vältivate meetmete kasutamist (eriti naissoost patsientidel ja eakatel).

Väärkasutus, kuritarvitamise võimalikkus või sõltuvus

On teatatud pregabaliini väärkasutuse, kuritarvitamise ja sõltuvuse juhtudest. Pregabaliini kasutamisel tuleb rakendada ettevaatust patsientide puhul, kellel on anamneesis ravimite kuritarvitamine ja patsienti tuleb jälgida pregabaliini väärkasutuse, kuritarvitamise või sõltuvuse sümptomite suhtes (teatatud on tolerantsuse tekkimisest, annuse eskaleerimisest, ravimi sõltuvuskäitumisest).

Entsefalopaatia

On teatatud entsefalopaatia juhtudest, peamiselt patsientidel, kellel on olnud tegemist entsefalopaatia teket soodustavate kaasuvate haigusseisunditega.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Pregabaliini farmakokineetilised koostoimed ei ole tõenäolised, kuna pregabaliin eritub peamiselt muutumatul kujul uriiniga, selle metabolism inimesel on peaaegu olematu (<2% annusest leidub uriinis metaboliitidena), see ei pärsi in vitro ravimite metabolismi ega seondu plasmavalkudega.

In vivo uuringud ja rahvastiku farmakokineetika analüüs

Eelnevaga kooskõlas ei täheldatud in vivo uuringutes kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid pregabaliini ja fenütoiini, karbamasepiini, valproehappe, lamotrigiini, gabapentiini, lorasepaami, oksükodooni või etanooli vahel. Rahvastiku farmakokineetika analüüs näitas, et suukaudsed diabeedivastased ravimid, diureetikumid, insuliin, fenobarbitaal, tiagabiin ja topiramaat ei avaldanud kliiniliselt olulist mõju pregabaliini kliirensile.

Suukaudsed rasestumisvastased ravimid, noretisteroon ja/või etinüülöstradiool

Pregabaliini samaaegne manustamine koos suukaudsete rasestumisvastaste ravimite noretisterooni ja/või etinüülöstradiooliga ei mõjuta kummagi ravimi tasakaaluseisundi farmakokineetikat.

Kesknärvisüsteemi mõjutavad ravimid

Pregabaliin võib tugevdada etanooli ja lorasepaami toimet. Kontrolliga kliinilistes uuringutes ei avaldanud pregabaliini korduvad suukaudsed annused manustatuna samaaegselt oksükodooni, lorasepaami või etanooliga kliiniliselt olulist toimet hingamisfunktsioonile. Turuletulekujärgselt on pregabaliini ja teisi kesknärvisüsteemi (KNS) depressante koos manustanud patsientidel teatatud hingamispuudulikkuse ja kooma juhtudest. Pregabaliin toimib aditiivselt oksükodooni poolt esilekutsutud kognitiivsete ja üldmotoorsete funktsioonide kahjustumisel.

Koostoimed eakatel

Eakatel vabatahtlikel ei ole tehtud spetsiifilisi farmakodünaamilisi koostoimeuuringuid. Koostoimeuuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/kontratseptsioon meestel ja naistel

Kuna võimalik risk inimestele ei ole teada, peavad rasestumisvõimelised naised kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus

Puuduvad andmed pregabaliini kasutamisest rasedatel.

Loomkatsetes on ilmnenud kahjulik toime reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada.

Pregabalin Teva’t ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud siis, kui see on selgelt vajalik (juhul kui kasu emale ületab selgelt võimaliku riski lootele).

Imetamine

Pregabaliin eritub inimese rinnapiima (vt lõik 5.2). Pregabaliini toime vastsündinutele/imikutele on teadmata. Rinnaga toitmise katkestamine või pregabaliinravi katkestamine tuleb otsustada, arvestades imetamisest saadavat kasu lapsele ja ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Puuduvad kliinilised andmed pregabaliini toimete kohta naiste fertiilsusele.

Et hinnata pregabaliini mõju seemnerakkude liikuvusele, anti kliinilistes uuringutes tervetele meestele pregabaliini annuses 600 mg ööpäevas. Pärast 3-kuulist ravi ei täheldatud mõju seemnerakkude liikuvusele.

Fertiilsuse uuringud emasrottidel on näidanud kahjulikke toimeid reproduktiivsusele. Fertiilsuse uuringud isasrottidel on näidanud kahjulikke toimeid reproduktiivsusele ja arengule. Nende tulemuste

kliiniline tähtsus ei ole teada (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Pregabalin Teva’l võib olla kerge või mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Pregabalin Teva võib põhjustada pearinglust ja unisust ning võib seega omada toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Patsientidel soovitatakse mitte juhtida sõidukeid, käsitseda keerulisi masinaid või tegeleda muude võimalikult ohtlike tegevustega, kuni on teada, kas ravim mõjutab nende võimet teha nimetatud toiminguid.

Kõrvaltoimed

Pregabaliini kliinilises programmis osales üle 8900 pregabaliini saanud patsiendi, kellest üle

5600 patsiendi osalesid topeltpimedates platseebokontrolliga uuringutes. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed olid pearinglus ja unisus. Kõrvaltoimed olid enamasti kerge kuni mõõduka tugevusega. Kõigis kontrollitud uuringutes oli kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus 12% pregabaliini saanud patsientidel ning 5% platseebot saanud patsientidel. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed, mis tingisid pregabaliinravi katkestamise, olid pearinglus ja unisus.

Alltoodud tabelis 2 on organsüsteemide klassi ja esinemissageduse (väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel) järgi toodud kõik kõrvaltoimed, mis esinesid sagedamini kui platseeborühmas ja rohkem kui ühel patsiendil. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Loetletud kõrvaltoimed võivad olla seotud ka põhihaigusega ja/või samaaegselt kasutatavate ravimitega.

Seljaaju vigastusest põhjustatud tsentraalse neuropaatilise valu ravimisel suurenes üldiste kõrvaltoimete, KNS-i kõrvaltoimete ja eriti unisuse esinemissagedus (vt lõik 4.4).

Muud reaktsioonid, millest teatati turuletulekujärgselt, on alltoodud nimekirjas märgitud kursiivis.

Tabel 2. Pregabaliini kõrvaltoimed

Närvisüsteemi häired

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Pärast lühi- ja pikaajalise ravi katkestamist pregabaliiniga on täheldatud ärajätunähtude esinemist mõningatel patsientidel. Mainitud on järgmisi sümptomeid: unetus, peavalu, iiveldus, ärevus, kõhulahtisus, gripisündroom, krambid, närvilisus, depressioon, valu, hüperhidroos ja pearinglus, mis viitavad füüsilisele sõltuvusele. Patsienti tuleb ravi alustamisel sellest teavitada. Pikaajalise pregabaliinravi katkestamisel viitavad andmed sellele, et ärajätunähtude esinemissagedus ja raskusaste võivad olla annusest sõltuvad.

Lapsed

Kahes laste uuringus (farmakokineetika ja taluvuse uuring, n=65; 1-aastane avatud jälgimisuuring ohutuse hindamiseks, n=54) leiti, et pregabaliini ohutusprofiil oli sarnane täiskasvanute uuringutes täheldatuga (vt lõigud 4.2, 5.1 ja 5.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Turuletulekujärgselt olid pregabaliini liiga suure annuse võtmisel kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed somnolentsus, segasusseisund, agiteeritus ja rahutus. Teatatud on ka krambihoogudest.

Harvadel juhtudel on teatatud kooma juhtudest.

Pregabaliini üleannuse korral tuleb raviks rakendada üldisi toetavaid abinõusid ja vajadusel hemodialüüsi (vt lõik 4.2 tabel 1).

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: epilepsiavastased ained, teised epilepsiavastased ained, ATC-kood: N03AX16.

Toimeaine pregabaliin on gamma-aminobutüürhappe (GABA, gamma-aminobutyric acid) analoog ((S)-3-(aminometüül)-5- metüülheksanoehape).

Toimemehhanism

Pregabaliin seondub kesknärvisüsteemi voltaaž-sõltuvate kaltsiumkanalite abialaühikuga (α2-δ proteiiniga).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Neuropaatiline valu

Ravimi efektiivsust on näidatud diabeetilise neuropaatia, herpesejärgse neuralgia ja seljaaju vigastuse uuringutes. Ravimi efektiivsust ei ole uuritud teistel neuropaatilise valu mudelitel.

Pregabaliini on uuritud 10-s kontrolliga kliinilises uuringus, mis kestsid kuni 13 nädalat annustamisega kaks korda ööpäevas (BID) ja kuni 8 nädalat annustamisega kolm korda ööpäevas (TID). Kokkuvõttes olid ohutuse ja tõhususe profiilid BID ja TID annustamisrežiimide korral sarnased.

Kuni 12 nädalat kestnud perifeerse ja tsentraalse neuropaatilise valu kliinilistes uuringutes ilmnes esimesel nädalal valu vähenemine, mis püsis kogu raviperioodi vältel.

Kontrolliga kliinilistes uuringutes saavutati perifeerse neuropaatilise valu vähenemine 50% ulatuses valuskaalast 35%-l pregabaliiniga ravitud ja 18%-l platseeboga ravitud patsientidest. Patsientidel, kellel ei esinenud somnolentsust, saavutati nimetatud ulatuses paranemine 33%-l pregabaliiniga ravitud ja 18%-l platseeboga ravitud haigetest. Somnolentsetel patsientidel saadi ravivastus 48%-l pregabaliiniga ja 16%-l platseeboga ravitud patsientidest.

Kontrolliga kliinilises uuringus paranes valu skoor 50% võrra pregabaliiniga ravitud tsentraalse neuropaatilise valuga patsientidest 22%-l ja platseebot saanutest 7%-l.

Epilepsia

Täiendav ravi

Pregabaliini on uuritud 3-s kontrolliga kliinilises uuringus, mis kestsid 12 nädalat kaks korda ööpäevas (BID) või kolm korda ööpäevas (TID) annustamisega. Kokkuvõttes olid ohutuse ja tõhususe profiilid BID ja TID annustamisrežiimide korral sarnased.

Esimesel nädalal täheldati krambihoogude esinemissageduse vähenemist.

Lapsed

Pregabaliini efektiivsus ja ohutus epilepsia täiendravina lapspatsientidel vanuses kuni 12 eluaastat ja noorukitel ei ole tõestatud. Farmakokineetika ja taluvuse uuringus, mis hõlmas patsiente vanuses

3 elukuud kuni 16 eluaastat (n=65), täheldatud kõrvaltoimed olid sarnased täiskasvanutel täheldatutega. 1-aastase avatud ohutusuuringu tulemused 54 epilepsiaga lapse kohta vanuses 3 kuud kuni 16 aastat näitavad, et lastel täheldati täiskasvanute uuringutega võrreldes sagedamini selliseid kõrvaltoimeid nagu püreksia ja ülemiste hingamisteede infektsioonid (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.2).

Monoteraapia (esmase diagnoosiga patsientidel)

Pregabaliini on uuritud 1-s kontrolliga kliinilises uuringus, mis kestis 56 nädalat kaks korda päevas (BID) annustamisega. Pregabaliin ei olnud 6-kuulise krambihoogudeta tulemusnäitaja osas nõrgem kui lamotrigiin. Nii pregabaliin kui ka lamotrigiin olid võrdselt ohutud ja hästi talutavad.

Generaliseerunud ärevushäire

Pregabaliini on uuritud kuues kontrolliga 4…6 nädalat kestnud uuringus, 8 nädalat kestnud eakate patsientide uuringus ja pikaajalises retsidiivide vältimise uuringus, mille topeltpime retsidiivide vältimise faas kestis 6 kuud.

Generaliseerunud ärevushäire sümptomid Hamiltoni ärevuse hindamise skaala (HAM-A, Hamilton Anxiety Rating Scale) alusel leevenesid esimese nädala jooksul.

Kontrolliga kliinilistes uuringutes (kestusega 4…8 nädalat) paranesid HAM-A kogutulemused algsest kuni tulemusnäitajani vähemalt 50% võrra 52%-l pregabaliiniga ravitud patsientidest ja 38%-l platseebot saanud patsientidest.

Kontrolliga kliinilistes uuringutes teatas suurem osa pregabaliiniga ravitud patsientidest ähmasest nägemisest kui platseebot saanud patsiendid. Enamikul juhtudel möödus see ravi jätkamiselt iseenesest.

Kontrolliga kliinilistes uuringutes kasutati oftalmoloogilisi uurimismeetodeid enam kui 3600 patsiendi puhul, uuring hõlmas nägemisteravuse ja nägemisvälja määramist ning laiendatud fundoskoopilist uuringut. Nägemisteravuse vähenemist täheldati 6,5%-l patsientidest pregabaliinirühmas ja 4,8%-l patsientidest platseeborühmas. Nägemisvälja muutusi leiti 12,4%-l pregabaliiniga ravitud patsientidest ja 11,7%-l platseebot saanud patsientidest. Fundoskoopilisi muutusi täheldati 1,7%-l patsientidest pregabaliinirühmas ja 2,1%-l patsientidest platseeborühmas.

Farmakokineetilised omadused

Pregabaliini tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetika on tervetel vabatahtlikel, epilepsiavastaseid ravimeid saavatel epilepsiaga patsientidel ja kroonilise valuga patsientidel sarnane.

Imendumine

Manustamisel tühja kõhuga imendub pregabaliin kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ühe tunni jooksul nii ühekordse kui korduva annuse korral. Pregabaliini biosaadavus on suukaudsel manustamisel ≥ 90% ega sõltu annusest. Korduval manustamisel saavutatakse tasakaalukontsentratsioon 24...48 tunni jooksul. Pregabaliini imendumise kiirus väheneb manustamisel koos toiduga – CMAX väheneb ligikaudu 25...30% ja tMAX pikeneb ligikaudu kuni 2,5 tunnini. Manustamine koos toiduga ei avalda siiski kliiniliselt olulist mõju pregabaliini imendumise määrale.

Jaotumine

Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et pregabaliin läbib hiirtel, rottidel ja ahvidel hematoentsefaalbarjääri. Rottidel läbis pregabaliin platsentaarbarjääri ja ravim eritus lakteerivate rottide piima. Inimesel on pregabaliini näiv jaotusruumala suukaudsel manustamisel ligikaudu 0,56 l/kg. Pregabaliin ei seondu plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Inimesel pregabaliin praktiliselt ei metaboliseeru. Pärast pregabaliini radioaktiivselt märgistatud annuse manustamist andis muutumatu pregabaliin ligikaudu 98% uriinis täheldatud radioaktiivsusest. Pregabaliini N-metüleeritud derivaat – peamine uriinis leiduv pregabaliini metaboliit – andis 0,9% annusest. Prekliinilistes uuringutes ei täheldatud pregabaliini S-enantiomeeri ratsemiseerumist R-enantiomeeriks.

Eritumine

Pregabaliin elimineerub süsteemsest ringlusest peamiselt neerude kaudu muutumatul kujul. Pregabaliini keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg on 6,3 tundi. Pregabaliini plasmakliirens ja neerukliirens on otseses seoses kreatiniini kliirensiga (vt lõik 5.2 „Neerukahjustus“). Neerufunktsiooni langusega või hemodialüüsitavatel patsientidel on vajalik annuseid kohandada (vt lõik 4.2 tabel 1).

Lineaarsus/mittelineaarsus

Pregabaliini farmakokineetika on soovitatud annusevahemiku ulatuses lineaarne. Pregabaliini patsientidevahelised farmakokineetilised erinevused on väikesed (<20%). Korduvate annuste farmakokineetika on tuletatav ühekordse annuse andmetest. Seetõttu ei ole pregabaliini rutiinse plasmakontsentratsiooni järelevalve teostamine vajalik.

Sugu

Kliinilised uuringud näitavad, et sugu ei avalda kliiniliselt olulist mõju pregabaliini sisaldusele plasmas.

Neerukahjustus

Pregabaliini kliirens on otseses seoses kreatiniini kliirensiga. Lisaks on pregabaliin plasmast tõhusalt hemodialüüsi teel eemaldatav (4-tunnise hemodialüüsi seansi järgselt langeb pregabaliini plasmakontsentratsioon ligikaudu 50%). Kuna eliminatsioon neerude kaudu on peamine eritumistee, on neerukahjustusega patsientidel vajalik annust vähendada ja hemodialüüsi järgselt anda täiendav annus (vt lõik 4.2 tabel 1).

Maksakahjustus

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole tehtud spetsiaalseid farmakokineetilisi uuringuid. Kuna pregabaliin ei metaboliseeru olulisel määral ja eritub peamiselt uriiniga muutumatul kujul, ei ole põhjust eeldada, et maksafunktsiooni kahjustus mõjutab pregabaliini plasmakontsentratsiooni olulisel määral.

Lapsed

Pregabaliini farmakokineetikat hinnati farmakokineetika ja taluvuse uuringus epilepsiaga lapspatsientidel (vanuserühmades: 1 kuni 23 elukuud, 2 kuni 6 eluaastat, 7 kuni 11 eluaastat ja 12 kuni 16 eluaastat) annusetasemetel 2,5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg ja 15 mg/kg ööpäevas.

Pärast pregabaliini suukaudset manustamist tühja kõhuga lapspatsientidele oli aeg maksimaalse plasmakontsentratsioonini üldiselt samasugune kogu vanuserühma lõikes – 0,5 tundi kuni 2 tundi pärast annustamist.

Pregabaliini CMAX ja AUC näitajad kasvasid lineaarselt koos annuse suurenemisega igas vanuserühmas. Pediaatrilistel patsientidel kehakaaluga alla 30 kg oli AUC 30% võrra väiksem, mis oli tingitud kehakaalule kohandatud kliirensi 43%-lisest suurenemisest neil patsientidel võrreldes patsientidega, kelle kehakaal oli ≥ 30 kg.

Pregabaliini terminaalne poolväärtusaeg oli kuni 6-aastastel lastel keskmiselt 3 kuni 4 tundi ja 7-aastastel või vanematel lastel keskmiselt 4 kuni 6 tundi.

Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas, et kreatiniini kliirens oli oluliseks kaasmuutujaks pregabaliini oraalsele kliirensile, kehakaal oli oluliseks kaasmuutujaks pregabaliini näivale oraalsele jaotusruumalale ja mõlemad suhted olid lastel ja täiskasvanutel sarnased.

Pregabaliini farmakokineetikat alla 3 kuu vanustel patsientidel ei ole uuritud (vt lõigud 4.2, 4.8 ja 5.1).

Eakad (vanus üle 65 aasta)

Pregabaliini kliirens väheneb vanuse suurenedes, mis on kooskõlas vanuse suurenemisega kaasneva kreatiniini kliirensi langusega. Patsientidel, kellel esineb vanusest tingitud neerufunktsiooni langus, võib olla vajalik vähendada pregabaliini annust (vt lõik 4.2 tabel 1).

Imetavad emad

Iga 12 tunni järel manustatava 150 mg pregabaliini (ööpäevane annus 300 mg) farmakokineetikat hinnati 10 imetaval naisel, kellel oli sünnitusest möödunud vähemalt 12 nädalat. Imetamine mõjutas pregabaliini farmakokineetikat vähe või üldse mitte. Pregabaliin eritus rinnapiima keskmiste tasakaalukontsentratsioonidega, mis moodustasid ligikaudu 76% ema plasmakontsentratsioonist. Imiku hinnanguline ööpäevane rinnapiimaga saadav annus (eeldades piima saamist keskmiselt

150 ml/kg ööpäevas) naistelt, kellele manustatakse 300 mg ööpäevas või maksimaalne annus 600 mg ööpäevas, oleks vastavalt 0,31 või 0,62 mg/kg ööpäevas. Need hinnangulised annused moodustavad mg/kg alusel ligikaudu 7% ema ööpäevasest koguannusest.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse loomkatsetes taluti kliiniliselt olulisi pregabaliini annuseid hästi. Korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja ahvidel täheldati kesknärvisüsteemiga seotud toimeid, sealhulgas hüpoaktiivsust, hüperaktiivsust ja ataksiat. Reetina atroofiat, mida täheldatakse sageli vanadel albiinorottidel, täheldati pärast pikaajalist pregabaliini ekspositsiooni, mis oli ≥5 korda kõrgem kui maksimaalse soovitatud kliinilise annusega tekkiv keskmine ekspositsioon inimesel.

Pregabaliin ei avaldanud teratogeenset toimet hiirtel, rottidel ega küülikutel. Rottidel ja küülikutel ilmnesid loote kahjustused ainult ekspositsioonide korral, mis piisaval määral ületasid inimese ekspositsiooni. Pre- ja postnataalse toksilisuse uuringutes tekitas pregabaliin järglastele arengukahjustusi ekspositsioonide korral, mis ületasid maksimaalse soovitatud ekspositsiooni inimesel >2 korda.

Kahjulikke toimeid emaste ja isaste rottide fertiilsusele täheldati ainult terapeutiliste annuste piisaval ületamisel. Kahjulikud toimed isaste rottide reproduktiivorganitele ja sperma parameetritele olid pöörduvad ja esinesid ainult terapeutilise annuse ületamisel või olid seotud isase roti reproduktiivorganite spontaanse degeneratiivse protsessiga. Seetõttu käsitleti neid toimeid kui kliiniliselt vähese tähtsusega või tähtsusetuid toimeid.

In vitro ja in vivo testide paneeli tulemuste kohaselt ei ole pregabaliin genotoksiline.

Kaheaastased pregabaliini kartsinogeensuse uuringud viidi läbi rottidel ja hiirtel. Ekspositsioonide puhul, mis ületasid inimese maksimaalseid kliinilisi annuseid 600 mg/päevas kuni 24 korda, rottidel kasvajaid ei leitud. Hiirtel ei tõusnud kasvajate esinemissagedus annuste korral, mis olid sarnased keskmiste annustega inimestel, kuid suuremate annuste korral tõusis hemangiosarkoomi esinemissagedus. Pregabaliini poolt esile kutsutud kasvajate formeerumise mittegenotoksiline mehhanism hõlmab trombotsüütide muutusi ja sellega seotud endoteelirakkude proliferatsiooni. Lühiajaliste ja pikaajaliste kliiniliste uuringute piiratud andmete alusel ei esinenud neid trombotsüütide muutusi rottidel ega inimestel. Puuduvad tõendid, mis viitaksid vastava riski olemasolule inimestel.

Noortel rottidel tekkinud kahjustused ei erine kvalitatiivselt täiskasvanud rottidel täheldatud kahjustustest. Siiski on noored rotid tundlikumad. Raviannuste kasutamisel täheldati kesknärvisüsteemi poolt hüperaktiivsuse ja bruksismi kliinilisi tunnuseid ning mõningaid kasvuga seotud muutusi (pöörduv kehakaalu tõusu pidurdumine). Toimeid munasarja tsüklile täheldati ekspositsiooni korral, mis ületas inimese ekspositsiooni 5 korda.

Juveniilsetel rottidel leiti vähenenud akustiline ehmatusvastus 1...2 nädalat pärast kokkupuudet annustega, mis ületasid inimese terapeutilisi annuseid >2 korda. Üheksa nädalat pärast kokkupuudet ei olnud see toime enam jälgitav.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Mannitool

Eelželatiniseeritud maisitärklis

Talk

Kapli kest:

Titaandioksiid (E171) Želatiin

Kollane raudoksiid (E172)

Lisaks 75 mg kapslis:

Punane raudoksiid (E172)

Trükitint:

Šellak

Propüleenglükool Must raudoksiid (E172) Kaaliumhüdroksiid

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Kõlblikkusaeg pärast pudeli esmast avamist: 3 kuud

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

75 mg kapslid:

Pregabalin Teva 75 mg kõvakapslid on pakendatud PVC-alumiinium või üheannuselistesse blistritesse, mis sisaldavad 14, 14x1, 50x1, 56, 56x1, 60, 70, 90, 100 ,100x1 või 120 kapslit. Pregabalin Teva 75 mg kõvakapslid on saadaval ka PP korgiga HDPE pudelites, mis sisaldavad 200 kapslit.

150 mg kapslid:

Pregabalin Teva 150 mg kõvakapslid on pakendatud PVC-alumiinium või üheannuselistesse blistritesse, mis sisaldavad 14, 14x1, 50x1, 56, 56x1, 60, 90, 100, 100x1, 120, 168, 168x1 või 200 kapslit.

Pregabalin Teva 150 mg kõvakapslid on saadaval ka PP korgiga HDPE pudelites, mis sisaldavad 200 kapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.

Swensweg 5, 2031GA Haarlem,

Holland

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Pregabalin Teva, 75 mg: 876615

Pregabalin Teva, 150 mg: 876515

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.07.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2017