Possia

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Possia, 90 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 90 mg tikagreloori.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Ümmargused kaksikkumerad kollased tabletid, mille ühel küljel on märgistus ’90’ tähe ’T’ kohal,

teine külg sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Possia, manustatuna koos atsetüülsalitsüülhappega (ASA), on näidustatud aterotrombootiliste

sündmuste ennetamiseks täiskasvanud patsientidel, kellel on äge koronaarsündroom (ebastabiilne

stenokardia, ST-elevatsioonita müokardiinfarkt (NSTEMI) või ST-elevatsiooniga müokardiinfarkt

(STEMI)); sh patsientidel, keda on ravitud medikamentoosselt ja neil, kellele on tehtud perkutaanne

koronaarinterventsioon (PCI) või aorto-koronaarne šunteerimine (CABG).

Edasine teave vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi preparaadiga Possia tuleb alustada ühekordse 180 mg küllastusannusega (kaks 90 mg tabletti) ja

seejärel jätkata annusega 90 mg kaks korda ööpäevas.

Patsiendid, kes kasutavad Possiat, peavad iga päev manustama ka atsetüülsalitsüülhapet, juhul kui see

ei ole spetsiaalselt vastunäidustatud. Atsetüülsalitsüülhappe algannuse järel tuleb Possiat manustada

koos säilitusannuses (75-150 mg) ASA-ga (vt lõik 5.1).

Ravi on soovitav jätkata kuni 12 kuud, v.a. juhul kui Possia kasutamise katkestamine on kliiniliselt

näidustatud (vt lõik 5.1). Kogemused enam kui 12 kuud kasutamisest on piiratud.

Ägeda koronaarsündroomiga (ÄKS) patsientidel võib igasuguse trombotsüütidevastase ravi, sh Possia,

enneaegne katkestamine suurendada kardiovaskulaarse surma või patsiendi kaasuvast haigusest

tingitud müokardiinfarkti riski. Seetõttu tuleb vältida ravi enneaegset katkestamist.

Tabletivõtmise unustamist tuleb samuti vältida. Patsient, kel jääb Possia annus võtmata, peab võtma

ainult ühe 90 mg tableti (järgmise annuse) selleks määratud ajal.

Klopidogreeliga ravitud patsiendid võivad vajadusel otse lülituda Possia ravile (vt lõik 5.1).

Üleminekut prasugreeliga ravilt Possiale ei ole uuritud.

Patsientide erirühmad

Eakad

Annustamist ei ole eakatel vaja kohandada (vt lõik 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustus

Annust ei ole vaja neerukahjustusega patsientidel kohandada (vt lõik 5.2). Puudub teave dialüüsil

olevate patsientide ravi kohta ja seetõttu ei soovitata Possiat nendel patsientidel kasutada.

Maksafunktsiooni kahjustus

Annust ei ole kerge maksakahjustusega patsientidel vaja kohandada. Possiat ei ole uuritud keskmise

raskusega või raske maksakahjustusega patsientidel. Seetõttu on selle kasutamine raske

maksakahjustusega patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.2, 4.4, 5.2).

Lapsed

Alla 18-aastastel lastel ei ole uuritud Possia toimet ja ohutust kasutamisel täiskasvanutele kinnitatud

näidustustel. Sellekohased andmed puuduvad (vt lõik 5.1, 5.2).

Manustamisviis

Suukaudne manustamine. Possia võib manustada koos toiduga või ilma.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes

• Aktiivne patoloogiline veritsus

• Anamneesis koljusisene verejooks (vt lõik 4.8)

• Keskmine või raske maksakahjustus (vt lõik 4.3, 4.4, 5.2)

• Tikagreloori koosmanustamine tugeva CYP3A4 inhibiitoriga (nt ketokonasool, klaritromütsiin,

nefasodoon, ritonaviir ja atasanaviir) on vastunäidustatud, kuna koosmanustamine võib

tikagreloori plasmataset oluliselt tõsta (vt lõik 4.4, 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Veritsusrisk

III faasi keskse uuringuna teostatud PLATO-uuringus (PLAtelet Inhibition and Patient Outcomes,

18624 patsienti) olid peamisteks väljalülitamise kriteeriumideks veritsusohu tõus, kliiniliselt oluline

trombotsütopeenia või aneemia, anamneesis koljusisene verejooks, gastrointestinaalne verejooks

viimase 6 kuu jooksul või oluline kirurgiline protseduur viimase 30 päeva jooksul. ÄKS patsientidel,

keda raviti Possia ja ASA-ga, oli risk aorto-koronaarse šunteerimisega mitteseotud olulisele veritsusele

PLATO järgi ja üldisemalt meditsiinilist sekkumist nõudvale veritsusele, s.t. olulisele ja

vähemolulisele veritsusele tõusnud, risk ei olnud tõusnud fataalsele või eluohtlikule veritsusele (vt lõik

4.8).

Seetõttu tuleb teadaoleva veritsusriskiga patsientidel Possia kasutamise kasulikkust hinnata

aterotrombootiliste sündmuste ennetamise suhtes. Kliinilise näidustuse korral tuleb Possia

ettevaatusega kasutada järgmistes patsientide rühmades:

• veritsuskalduvusega patsiendid (nt hiljutise trauma või operatsiooniga, hüübimishäiretega,

aktiivse või hiljutise mao-ja sooletrakti veritsusega patsiendid). Possia kasutamine on

vastunäidustatud aktiivse patoloogilise veritsusega, varasema koljusisese verejooksuga või

keskmise või raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3);

• patsiendid, kellele samaaegselt manustatakse ravimeid, mis võivad suurendada veritsusriski (nt

mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVR), suukaudsed antikoagulandid ja/või

fibrinolüütikumid) 24 tunni jooksul Possia annuse manustamisest).

Puuduvad andmed Possia mõju kohta trombotsüütide ülekande hemostaatilisele toimele; vereringluses

olev Possia võib inhibeerida patsiendile üle kantud trombotsüüte. Kuna Possia manustamine koos

desmopressiiniga ei vähendanud standarditud tingimustes tehtud testis veritsusaega, ei ole

desmopressiin tõenäoliselt efektiivne kliiniliselt olulise veritsuse raviks (vt lõik 4.5).

Antifibrinolüütiline ravi (aminokaproon- või traneksaamhape) ja/või rekombinantne VIIa

hüübimisfaktor võivad hemostaasi suurendada. Ravi Possiaga võib jätkata, kui veritsuse põhjus on

kindlaks tehtud ja kontrolli alla saadud.

Operatiivne ravi

Patsientidel tuleb soovitada teatada Possia kasutamisest arstidele ja hambaarstidele enne plaanilisi

operatsioone või uue ravimi kasutama hakkamist.

PLATO-uuringus põhjustas Possia aorto-koronaarse šunteerimise (CABG) läbinud patsientidel

rohkem verejookse kui klopidogreel, kui ravi lõpetati üks päev enne operatsiooni, kuid ravi

lõpetamisel kaks või enam päeva enne operatsiooni esines olulisi verejookse sama palju (vt lõik 4.8).

Kui patsient peab minema plaanilisele operatsioonile ja antitrombotsütaarset toimet soovitakse vältida,

tuleb ravi Possiaga katkestada 7 päeva enne operatsiooni (vt lõik 5.1).

Bradükardiast tingitud sündmuste riskiga patsiendid

Tavaliselt asümptomaatiliste ventrikulaarsete pauside registreerimise tõttu varasemas kliinilises

uuringus, arvati bradükardiast tingitud sündmuste suurenenud riskiga patsiendid (nt ilma

südamerütmurita patsiendid, kellel on siinussõlme nõrkuse sündroom, 2. või 3. astme AV-blokaad või

bradükardiast tingitud sünkoobiga patsiendid) Possia ohutuse ja efektiivsuse põhiuuringust (PLATO)

välja. Seetõttu tuleb piiratud kliinilise kogemuse tõttu nende patsientide ravimisel olla ettevaatlik (vt

lõik 5.1).

Lisaks tuleb olla ettevaatlik Possia koosmanustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate

ravimitega. Siiski ei leitud PLATO-uuringus tõendeid kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete kohta

tikagreloori samaaegsel manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega (nt 96%

beetablokaatoritega, 33% kaltsiumantagonistide diltiaseemi ja verapamiiliga ning 4% digoksiiniga) (vt

lõik 4.5).

PLATO Holter-monitooringu uuringus leiti, et ÄKS ägedas faasis kogesid patsiendid >3 sek

ventrikulaarseid pause rohkem tikagreloori kui klopidogreeli kasutamisel. Tikagreloori ravi ajal

Holter-monitooringu uuringul avastatud ventrikulaarseid pause esines enam kroonilise

südamepuudulikkusega patsientidel kui üldises ÄKS ägedas faasis oleval uuringupopulatsioonil,

seejuures mitte nendel, kes olid saanud ühe kuu jooksul ravi tikagrelooriga või võrdluses

klopidogreeliga. Kliiniliselt avalduvaid kõrvaltoimeid (sealhulgas sünkoope või südamerütmuri

paigaldamist) nimetatud patsiendirühmas sellega seotud ei olnud (vt lõik 5.1).

Õhupuudus

Õhupuudus tekkis 13,8% Possiaga ja 7,8% klopidogreeliga ravitud patsientidel. 2,2% patsientidest

seostasid uurijad õhupuudust Possia raviga. Õhupuudus on enamasti kerge kuni mõõdukas ja laheneb

sageli ravi katkestamata. Astma või KOK-iga patsientidel on absoluutne risk Possia ravi ajal kogeda

õhupuudust tõusnud (vt lõik 4.8). Patsientidel, kellel on anamneesis astma ja/või KOK, tuleb

tikagreloori ettevaatusega kasutada. Mehhanismi ei ole välja selgitatud. Kui ravi ajal Possiaga

õhupuudus pikeneb või süveneb või tekib uus õhupuuduse episood, tuleb seda hoolikalt uurida ning

talumatuse korral tuleb ravi Possiaga lõpetada.

Kreatiniini tõus

Kreatiniini tase võib tõusta ravi jooksul Possiaga (vt lõik 4.8). Mehhanismi ei ole välja selgitatud.

Neerude funktsiooni tuleb kontrollida pärast ühte kuud ning seejärel vastavalt väljakujunenud

praktikale, pöörates erilist tähelepanu ≥75 a patsientidele, keskmise/raske neerufunktsiooni

kahjustusega patsientidele ja neile, kes saavad samaaegset ravi ARB-dega.

Kusihappe tõus

PLATO-uuringus oli tikagreloori patsientidel tõusnud risk hüperurikeemia tekkeks võrreldes nendega,

kes saavad ravi klopidogreeliga (vt lõik 4.8). Ettevaatlik tuleb olla tikagreloori manustamisel

hüperurikeemiaga või podagraga seotud artriidiga patsientidel. Ennetava abinõuna tuleks kusihappe

nefropaatiaga patsientidel tikagreloori kasutamist mitte soovitada.

Muu

Tulenevalt PLATO-uuringus täheldatud ASA säilitusannuse ja tikagreloori suhtelise efektiivsuse

suhtest võrreldes klopidogreeliga, Possia manustamine koos kõrges säilitusannuses ASA-ga

(>300 mg) ei ole soovitatav (vt lõik 5.1).

Samaaegne Possia ja tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite (nt ketokonasooli, klaritromütsiini,

nefasodooni, ritonaviiri ja atasanaviiri) manustamine on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Samaaegne manustamine võib põhjustada olulist Possia plasmakontsentratsiooni suurenemist (vt lõik

4.5).

Samaaegset Possia ja tugevatoimeliste CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiini, deksametasooni,

fenütoiini, karbamasepiini ja fenobarbitaali) manustamist ei soovitata, kuna koosmanustamine võib

viia tikagreloori plasmakontsentratsiooni ja efektiivsuse langusele (vt lõik 4.5).

Samaaegne Possia ja kitsa terapeutilise vahemikuga CYP3A4 substraatide (nt tsisapriid ja ergotamiini

alkaloidid) manustamine ei ole soovitatav, kuna tikagreloor võib suurendada nende ravimite

plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.5). Samaaegne Possia ja suuremate simvastatiini või lovastatiini

annuste kasutamine kui 40 mg ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Digoksiini koosmanustamisel Possiaga on soovitav patsiendi hoolikas kliiniline ja laboratoorne

jälgimine (vt lõik 4.5).

Puuduvad andmed Possia ja tugevate P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitorite (nt verapamiil, kinidiin,

tsüklosporiin) koosmanustamise kohta, mille tulemusel tikagreloori plasmakontsentratsioon võib

tõusta. Kui koosmanustamist ei saa vältida, tuleb neid koosmanustada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Tikagreloori metabolism toimub peamiselt CYP3A4 vahendusel, mille nõrk pärssija ta on. Lisaks

toimub tikagreloori metabolism ka P-gp vahendusel, mille nõrk pärssija ta on ning võib suurendada

P-gp seonduvate ainete plasmakontsentratsioone.

Teiste ravimite toime Possiale

Ravimid, mida metaboliseerib CYP3A4

CYP3A4 inhibiitorid

• Tugevatoimelised CYP3A4 inhibiitorid – Ketokonasooli ja tikagreloori koosmanustamine

suurendas tikagreloori maksimaalset plasmakontsentratsiooni Cmax ja kõveraalust pindala AUC

vastavalt 2,4 ja 7,3 korda. Aktiivse metaboliidi Cmax ja AUC vähenesid vastavalt 89% ja 56%

võrra. Teiste tugevatoimeliste CYP3A4 inhibiitorite (klaritromütsiini, nefasodooni, ritonaviiri ja

atanasaviiri) toime on tõenäoliselt samasugune ning nende samaaegne manustamine koos

Possiaga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3, 4.4).

• Mõõdukad CYP 3A4 inhibiitorid – Diltiaseemi ja tikagreloori koosmanustamisel suurenes

tikagreloori Cmax 69% ja AUC 2,7 korda, aktiivse metaboliidi Cmax vähenes 38% võrra ning

AUC ei muutunud. Tikagreloor ei mõjutanud diltiaseemi taset plasmas. Teistel mõõdukatel

CYP3A4 inhibiitoritel (nt amprenaviir, aprepitant, erütromütsiin ja flukonasool) on eeldatavalt

sarnane toime ja neid võib samuti Possiaga koos manustada.

CYP3A indutseerijad

Rifampitsiini ja tikagreloori koosmanustaminel vähenesid tikagreloori Cmax ja AUC vastavalt 73% ja

86% võrra. Aktiivse metaboliidi Cmax ei muutunud ja AUC vähenes 46% võrra. Teiste CYP3A4

indutseerijate (nt deksametasooni, fenütoiini, karbamasepiini ja fenobarbitaali) toime eeldatavasti

vähendab samuti Possia plasmakontsentratsiooni. Tikagreloori koosmanustamine tugevate CYP3A

indutseerijatega võib põhjustada tikagreloori plasmakontsentratsiooni ja efektiivsuse vähenemist (vt

lõik 4.4).

Muud ravimid

Kliinilise farmakoloogilise koostoime uuringutes tuvastati, et tikagreloori ja hepariini, enoksapariini ja

ASA või desmopressiini koosmanustamine ei mõjutanud tikagreloori või aktiivse metaboliidi

farmakokineetikat või ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni võrreldes tikagrelooriga eraldi.

Kliinilise näidustuse korral tuleb hemostaasi mõjutavaid ravimeid kasutada Possiaga kombineerides

ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Puuduvad andmed Possia ja tugevate P-gp inhibiitorite (nt verapamiil, kinidiin, tsüklosporiin)

koosmanustamise kohta, mille tulemusel tikageloori plasmakontsentratsioon võib tõusta. Kliinilise

näidustuse korral tuleb neid koosmanustada ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Possia toimed teiste ravimitele

Ravimid, mida metaboliseerib CYP3A4

• Simvastatiin – Tikagreloori ja simvastatiini koosmanustamisel suurenes simvastatiini Cmax 81%

võrra ja AUC 56% võrra ning simvastatiinhappe Cmax 64% võrra ja AUC 52% võrra,

individuaalselt oli mõnedel isikutel tõus kahe- kuni kolmekordne. Tikagreloori

koosmanustamine simvastatiini annustega, mis ületavad 40 mg ööpäevas võib põhjustada

simvastatiini kõrvaltoimete ilmnemist ning seda tuleb kaaluda potentsiaalset kasu silmas

pidades. Simvastatiin ei mõjutanud tikagreloori taset plasmas. Possial võib olla samasugune

toime lovastatiinile. Samaaegne Possia ja suuremate simvastatiini või lovastatiini annuste

kasutamine kui 40 mg ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

• Atorvastatiin – Atorvastatiini ja tikagreloori koosmanustamisel suurenes atorvastatiinhappe Cmax

23% ja AUC 36% võrra. Samasuguseid AUC ja Cmax suurenemisi täheldati atorvastatiinhappe

kõigi metaboliitide korral. Neid suurenemisi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

• Sarnast toimet teistele CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvatele statiinidele ei saa välistada.

PLATO-uuringus kasutas 93% uuringu kohordist ka erinevaid statiine ning statiinide ohutus ei

tekitanud tikagreloori saavatel patsientidel probleeme.

Tikagreloor on kerge CYP3A4 inhibiitor. Samaaegne Possia ja kitsa terapeutilise vahemikuga

CYP3A4 substraatide (nt tsisapriid ja ergotamiini alkaloidid) manustamine ei ole soovitatav, kuna

Possia võib suurendada nende ravimite plasmakontsentratsiooni (vt lõik 4.4).

Ravimid, mida metaboliseerib CYP2C9

Possia ja tolbutamiidi koosmanustamine ei põhjustanud kummagi ravimi plasmakontsentratsiooni

muutusi, mis viitab sellele, et tikagreloor ei ole CYP2C9 inhibiitor ja tõenäoliselt ei muuda CYP2C9

vahendatud ravimite, nagu varfariini ja tolbutamiidi, metabolismi.

Suukaudsed kontratseptiivid

Possia, levonorgestreeli ja etinüülöstradiooli koosmanustamine suurendas etinüülöstradiooli plasma

kontsentratsiooni ligikaudu 20% võrra, kuid ei muutnud levonorgestreeli farmakokineetikat.

Kliiniliselt olulist mõju suukaudsete kontratseptiivide efektiivsusele ei ole levonorgestreeli ja

etinüülöstradiooli koosmanustamisel Possiaga oodata.

P-glükoproteiiniga seonduvad ained (sh digoksiin, tsüklosporiin)

Possia samaaegsel manustamisel suurenesid digoksiini Cmax 75% ja AUC 28% võrra. Digoksiini

koosmanustamisel tikagrelooliga suurenesid digoksiini minimaalse püsikontsentratsiooni keskmised

tasemed ligikaudu 30% ja üksikjuhtudel maksimaalselt kuni 2 korda. Digoksiini juuresolek ei

mõjutanud tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi Cmax ja AUC. Väikese terapeutilise indeksiga P-gp

sõltuvate ravimite nagu digoksiin ja tsüklosporiin ning Possia koosmanustamisel on soovitatav

asjakohane kliiniline ja/või laboratoorne seire (vt lõik 4.4).

Muu samaaegne ravi

Teadaolevalt bradükardiat indutseerivad ravimid

Põhiliselt asümptomaatiliste ventrikulaarsete pauside ja bradükardia tõttu tuleb Possia samaaegsel

manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega olla ettevaatlik (vt lõik 4.4). Siiski ei

leitud PLATO-uuringus tõendeid kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete kohta tikagreloori samaaegsel

manustamisel teadaolevalt bradükardiat indutseerivate ravimitega (nt 96% beetablokaatoritega, 33%

kaltsiumantagonistide diltiaseemi ja verapamiiliga ning 4% digoksiiniga).

PLATO-uuringus manustati Possia enamasti koos ASA, prootonpumba inhibiitorite, statiinide,

beetablokaatorite, angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja angiotensiini retseptori

blokaatoritega sõltuvalt kaasuvatest haigusseisunditest pikema aja jooksul ning hepariini,

madalmolekulaarset hepariini ja intravenoosseid GpIIb/IIIA inhibiitoreid lühema aja jooksul (vt lõik

5.1). Mingeid tõendeid kliiniliselt oluliste ebasoovitavate koostoimete kohta nende ravimitega ei

tuvastatud.

Possia samaaegne manustamine hepariini, enoksapariini või desmopressiiniga ei mõjutanud

aktiveeritud osalist tromboplastiini aega (aPTT), aktiveeritud hüübimisaega (ACT) ega Xa faktori

analüüsi tulemusi. Siiski tuleb võimalike farmakodünaamiliste koostoimete tõttu olla ettevaatlik Possia

manustamisel koos teadaolevalt hüübimist mõjutavate ravimitega (vt lõik 4.4).

SSRI-de (nt paroksetiin, sertraliin ja tsitalopraam) manustamisega seostatud kutaansete veritsuste tõttu

on soovitatav kasutamisel koos Possiaga olla ettevaatlik, kuna see võib suurendada veritsusriski.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid rasestumise vältimiseks

Possia ravi jooksul.

Rasedus

Andmed Possia kasutamise kohta rasedatel on piiratud või puuduvad. Andmed loomkatsetest näitavad

reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Possiat ei soovitata kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Olemasolevad loomkatsetest saadud farmakodünaamilised/toksikoloogilised andmed näitavad

tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi eritumist rinnapiima (vt lõik 5.3). Ei saa välistada riski

vastsündinutele/imikutele. Tuleb langetada otsus, kas katkestada imetamine või ravi Possiaga,

arvestades imetamisest saadavat kasu lapsele ning ravist saadavat kasu naisele.

Fertiilsus

Tikagreloor ei mõjutanud isaste ega emaste loomade fertiilsust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid Possia mõju kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemisele ei ole tehtud. Possial ei ole

arvatavalt autojuhtimisele ja masinate käsitsemisele mingit mõju või see mõju on tühine.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Possia ohutust ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (ebastabiilse stenokardia, ST-elevatsioonita ja

ST-elevatsiooniga müokardiinfarkti patsientidel) hinnati 3. faasi keskse kliinilise uuringu (ingl k

PLATelet Inhibition and Patient Outcomes, PLATO, osales 18624 patsienti) põhjal. Uuringus võrreldi

Possiaga ravitud patsiente (Possia küllastusannus 180 mg ja säilitusannus 90 mg kaks korda päevas)

patsientidega, keda raviti klopidogreeliga (küllastusannus 300–600 mg, seejärel säilitusannus 75 mg

üks kord päevas). Mõlemaid ravimeid manustati kombineeritult atsetüülsalitsüülhappega (ASA) ja

teiste tavaraviskeemide ravimitega.

Kõige tavalisemad täheldatud kõrvaltoimed tikagrelooriga ravitud patsientidel olid õhupuudus, põrutus

ja ninaverejooks ning neid kõrvaltoimeid esines sagedamini kui klopidogreeliga ravitud rühmas.

Kõrvaltoimete kokkuvõte tabelina

Järgmisi kõrvaltoimeid täheldati Possia kliinilistes uuringutes (vt tabel 1).

Kõrvaltoimed klassifitseeritakse vastavalt esinemissagedustele ja organsüsteemide klassidele.

Sageduskategooriad on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt

(≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<10000), teadmata (ei ole võimalik

hinnata olemasolevate andmete alusel).

# PLATO-uuringu tikagreloori rühmas ei esinenud hemartroosi (n=9235); sagedus on arvutatud

punkthindamise 95% usaldusvahemiku ülemisest piirist (3/x, milles x on kogu rühma suurus ehk

9235). 3/9235 annab tulemuse, mis paigutub sageduskategooriasse “harv”.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Veritsus

PLATO-uuringu veritsusjuhtumite kokkuvõte on esitatud tabelis 2.

Veritsuskategooria definitsioonid:

Fataalne või eluohtlik veritsus: kliiniliselt jälgitav koos hemoglobiini langusega >50 g/l või ≥4

erütrotsüüdimassi ühiku ülekande; või fataalne; või koljusisene; või intraperikardiaalne koos

südametamponaadiga; või seoses hüpovoleemilise shoki või vasopressoreid või kirurgiat nõudva raske

hüpotensiooniga.

Oluline muu veritsus: kliiniliselt jälgitav koos hemoglobiini langusega 30-50 g/l või 2-3 erütrotsüüdimassi

ühiku ülekande; või oluliselt seisundit halvendav.

Vähemoluline veritsus: verejooksu sulgemiseks või raviks on vaja meditsiinilist sekkumist.

Oluline veritsus TIMI järgi: Kliiniliselt jälgitav koos hemoglobiini langusega >50 g/l või koljusisene

verejooks.

Vähemoluline veritsus TIMI järgi: Kliiniliselt jälgitav koos hemoglobiini langusega 30-50 g/l.

Possia ja klopidogreel ei erinenud PLATO-uuringus järgmiste suhtarvude poolest: fataalne või

eluohtlik veritsus PLATO järgi, oluline veritsus PLATO järgi, oluline veritsus TIMI järgi või

vähemoluline veritsus TIMI järgi (tabel 2). Siiski ilmnes tikagreloori korral enam olulisi ja

vähemolulisi veritsusi kokku PLATO järgi kui klopidogreeli kasutamisel. PLATO-uuringus esines

üksikutel patsientidel fataalset veritsust: 20-l (0,2%) tikagreloori kasutajal ning 23-l (0,3%)

klopidogreeli kasutajal (vt lõik 4.4).

Üldine ega protseduuriga mitteseotud oluline veritsus PLATO järgi ei olnud prognoositav vanuse, soo,

kehakaalu, rassi, geograafilise piirkonna, kaasuvate haiguste, kaasuva ravi ega anamneesi põhjal, mis

sisaldas teavet varasema insuldi või mööduva isheemilise ataki kohta. Seega ei määratletud ühtegi

rühma riski all olevaks.

Aorto-koronaarse šunteerimisega seotud veritsus: 42%-l 1584-st aorto-koronaarse šunteerimise

patsiendist (12% kohordist) esines olulist fataalset või eluohtlikku veritsust PLATO järgi ilma

ravirühmade vahelise erinevuseta. Fataalne aorto-koronaarse šunteerimisega seotud veritsus tekkis

6 patsiendil kummaski ravirühmas (vt lõik 4.4).

Aorto-koronaarse šunteerimisega ja mistahes protseduuriga mitteseotud veritsus: Possia ja

klopidogreeli rühmade vahel ei olnud erinevust aorto-koronaarse šunteerimisega mitteseotud PLATOuuringus

oluliseks fataalseks või eluohtlikuks määratletud veritsuse esinemises, kuid PLATO järgi

määratletud oluline veritsus kokku, TIMI järgi oluline ja TIMI järgi oluline ja vähemoluline veritsus

esinesid sagedamini tikagreloori kasutamisel. Kui jätta välja kõik protseduuriga seotud veritsused,

toimus enam veritsusi tikagreloori rühmas kui klopidogreeli rühmas (Tabel 2). Ravi katkestamine

protseduuriga mitteseotud veritsuse tõttu oli tavalisem tikagreloori rühmas (2,9%) kui klopidogreeli

rühmas (1,2%; p<0,001).

Koljusisene verejooks: Koljusiseseid protseduuriga mitteseotud veritsusi esines rohkem tikagreloori

rühmas (27 verejooksu 26-l patsiendil, 0,3%) kui klopidogreeli rühmas (14 veritsust, 0,2%), millest 11

verejooksu tikagreloori ning 1 klopidogreeli rühmas olid fataalsed. Üldises fataalse lõppega

verejooksude hulgas erinevust ei olnud.

Õhupuudus

Õhupuudusest on raporteeritud Possia ravi ajal. Kõiki õhupuudusega seotud kõrvalnähte (õhupuudus,

õhupuudus puhkeseisundis, õhupuudus koormusel, paroksüsmaalne öine õhupuudus ja öine

õhupuudus) esines 13,8%-l tikagreloori patsientidest ning 7,8%-l klopidogreeli patsientidest

(kõrvalnähud esitatud kombineeritult). 2,2%-l tikagreloori patsientidest ja 0,6%-l klopidogreeli

patsientidest PLATO-uuringus leiti kausaalne seos õhupuuduse ja ravi vahel ning mõned juhud olid

rasked (0,14% tikagreloori ja 0,02% klopidogreeli rühmas) (vt lõik 4.4). Enamus õhupuuduse

sümptomitest olid kerged või keskmise raskusega, enamusest neist teatati kui üksikjuhust ravi

alustamise järgselt.

Klopidogreeliga võrreldes võib astmaga või KOK-iga patsientidel, kes saavad ravi tikagrelooriga, olla

suurenenud risk kerge õhupuuduse (3,29% ja 0,53% vastavalt tikagreloori ja klopidogreeli rühmas) ja

raske õhupuuduse (0,38% ja 0% vastavalt tikagreloori ja klopidogreeli rühmas) tekkeks.

Absoluutarvudes oli see risk suurem kui PLATO üldpopulatsioonis. Astma ja/või KOK-iga

patsientidel tuleb tikagreloori ettevaatusega kasutada (vt lõik 4.4).

Ligikaudu 30% episoodidest lahenes 7 päeva jooksul. PLATO-uuringus osales kongestiivse

südamepuudulikkusega, kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega ja astmaga patsiente; nendel ning

vanuritel tekkis õhupuudus suurema tõenäosusega. Õhupuuduse tõttu katkestas Possia rühmas 0,9%

patsientidest ravi ning klopidogreeli rühmas 0,1%. Õhupuuduse suurem hulk Possiaga ei ole seotud

uue või süvenenud südame- või kopsuhaigusega (vt lõik 4.4). Possia ei mõjuta kopsufunktsiooni teste.

Laboriuuringud

Kreatiniini tõus: PLATO-uuringus suurenes enam kui 30% seerumi kreatiniini kontsentratsioon 25,5%

tikagreloori saavatest patsientidest võrreldes 21,3% klopidogreeli saavatest patsientidest ning enam

kui 50% 8,3% tikagreloori rühmas võrreldes 6,7% klopidogreeli rühmas. Enam kui 50% kreatiniini

tõus oli enamväljendunud üle 75-aastastel patsientidel (13,6% ja 8,8% vastavalt tikagreloori ja

klopidogreeli rühmades), uuringu alguses raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (17,8% ja

12,5% vastavalt tikagreloori ja klopidogreeli rühmades) ja samaaegset ravi ARB-dega saavatel

patsientidel (11,2% ja 7,1% vastavalt tikagreloori ja klopidogreeli rühmades). Neerudega seotud

tõsiste kõrvaltoimete ja kõrvaltoimete, mis põhjustasid ravi katkestamist, hulk oli ravirühmades

sarnane. Neerudega seotud kõrvaltoimeid tekkis 4,9%-l tikagreloori ja 3,8%-l klopidogreeli ravi

saavatest patsientidest, kuid kausaalselt ravist tingitud neerudega seotud kõrvaltoimeid esines võrdselt:

54 (0,6%) ning 43 (0,5%) vastavalt tikagreloori ja klopidogreeli rühmas.

Kusihappe tõus: PLATO-uuringus suurenes kusihappe kontsentratsioon seerumis üle

referentsvahemiku ülemise piiri 22%-l tikagreloori saavatest patsientidest võrreldes 13%-ga

klopidogreeli rühmas. Keskmine kusihappe kontsentratsioon suurenes ligikaudu 15% tikagreloori

korral võrreldes ligikaudu 7,5%-ga klopidogreeli korral ning vähenes pärast ravi lõpetamist ligikaudu

7%-ni tikagreloori korral, kuid mitte klopidogreeli korral. Hüperurikeemiaga seotud kõrvaltoimetest

teatati 0,5%-l tikagreloori ja 0,2%-l klopidogreeli rühmas. Nendest kõrvaltoimetest olid raviga

kausaalselt seotud 0,05% tikagreloori ja 0,02% klopidogreeli rühmas. Podagraga seotud artriidist

teatati 0,2% tikagreloori ja 0,1% klopidogreeli rühmas; ühelgi juhul ei olnud uurijate hinnangul

tegemist kausaalse seosega.

4.9 Üleannustamine

Tikagreloor on kergesti talutav kuni 900 mg annustes. Tõusva annuse uuringus oli mao-sooletrakti

toksilisus annus-limiteeruv. Teised kliiniliselt olulised kõrvanähud, mis võivad üleannustamisel

tekkida, on õhupuudus ja ventrikulaarsed pausid (vt lõik 4.8).

Üleannustamise korral tuleb jälgida nimetatud võimalike kõrvalnähtude suhtes ja kaaluda EKGmonitooringut.

Hetkel ei tunta antidooti Possia toime vastu ning ravim ei ole eeldatavasti dialüüsiga eemaldatav (vt

lõik 4.4). Üleannustamise ravi peab järgima kohalikke ravitavasid. Possia üleannustamise eeldatav

toime on trombotsüütide inhibeerimisega seotud veritsusriski pikenenud kestus. Veritsuse ilmnemisel

tuleb rakendada asjakohaseid meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, v.a. hepariin.

ATC kood: B01AC24

Toimemehhanism

Possia sisaldab tikagreloori, mis kuulub tsüklopentüültriasoolpürimidiinide (CPTP) keemilisse klassi

ning on selektiivne adenosiindifosfaadi (ADP) retseptori antagonist. See toimib P2Y12 ADPretseptorile

nii, et võib ära hoida ADP-vahendatud trombotsüütide aktivatsiooni ja agregatsiooni.

Tikagreloor on suukaudsel manustamisel aktiivne ning pöörduva toimega trombotsüütide P2Y12 ADPretseptorile.

Tikagreloor ei seondu ADP seondumiskohaga, kuid tema toime trombotsüütide P2Y12

ADP-retseptorile blokeerib signaali ülekande.

Farmakodünaamiline toime

Toime algus

Stabiilse südame koronaarhaigusega atsetüülsalitsüülhapet (ASA) saavatel patsientidel algab

tikagreloori farmakoloogiline toime kiiresti, tikagreloori põhjustatud trombotsüütide agregatsiooni

inhibitsioon (IPA) oli 0,5 tunni möödumisel pärast 180 mg küllastusannuse manustamist ligikaudu

41% ning suurim IPA (89%) saavutati 2–4 tundi annuse manustamise järel ja püsis 2-8 tundi. 90%

patsientidest oli lõplik IPA >70% 2 tunni möödumisel annuse manustamisest.

Toime lõppemine

Kui ravi tikagrelooriga katkestatakse vähem kui 96 tundi enne protseduuri, on CABG protseduuri

planeerimisel tikagrelooriga seotud veritsusrisk tõusnud võrreldes klopidogreeliga.

Andmed raviskeemi vahetamise kohta

Klopidogreeli vahetamine tikagreloori vastu põhjustas IPA absoluutset suurenemist 26,4% võrra ning

tikagreloori vahetamine klopidogreeli vastu põhjustas IPA absoluutset vähenemist 24,5% võrra.

Patsientide ravis võib klopidogreeli vahetada tikagreloori vastu ilma, et trombotsüütide agregatsiooni

pärssiv toime katkeks (vt lõik 4.2).

Kliiniline tõhusus ja ohutus

Topeltpimedas randomiseeritud PLATO-uuringus uuriti 18624 patsienti, kellel oli viimase 24 tunni

jooksul tekkinud ebastabiilse stenokardia, mitte-ST-elevatsiooniga müokardiinfarkti (NSTEMI) või

ST-elevatsiooniga müokardiinfarkti sümptomid ning kes said esialgu medikamentoosset ravi või tehti

perkutaanne koronaarne interventsioon (PCI) või aorto-koronaarne šunteerimine (CABG).

Igapäevasele ASA annusele lisatud tikagreloor annuses 90 mg kaks korda ööpäevas oli 75 mg

klopidogreelist parem kombineeritud tulemusnäitaja (kardiovaskulaarne (KV) surm, müokardiinfarkt

(MI) või ajuinsult) ennetamisel ning erinevus ilmnes eelkõige KV surma ja MI arvel. Patsientidele

manustati klopidogreeli algannuses 300 mg (600 mg kui oli teostatud PCI) või 180 mg tikagreloori.

Tulemus ilmnes varakult (absoluutse riski langus [ARR] 1,0% ja suhtelise riski langus [RRR] 12% 30

päeva jooksul) koos püsiva ravitoime, 1,9% ARR ja 16% RRR 12 kuu jooksul. See on aluseks

patsientide ravimisel tikagrelooriga kuni 12 kuu jooksul (vt lõik 4.2). 54 ACS patsiendi ravimisel

tikagrelooriga klopidogreeli asemel ennetatakse 1 aterotrombootiline sündmus; 91 patsiendi ravimisel

ennetatakse 1 KV surm (vt joonis 1 ja tabel 3).

Tikagreloori klopidogreelist parem ravitoime ilmneb ühtlaselt alarühmades, kus on arvestatud

alljärgnevaid näitajaid: kehakaal, sugu, suhkurtõve, mööduvate isheemia atakkide, mittehemorraagilise

insuldi või revaskulariseerimise olemasolu anamneesis; kaasuv ravi (hepariinid, GbpIIb/IIIa

inhibiitorid ja prootonpumba inhibiitorid) (vt lõik 4.5); indekseeritud lõppdiagnoos (STEMI,

NSTEMI, ebastabiilne stenokardia); randomiseerimisel määratud raviviis (invasiivne või

medikamentoosne).

Täheldati nõrgalt olulist seost ravi ja piirkonna vahel; kui kogu maailmas on esmase tulemusnäitaja

riskisuhe soodsam ravi korral tikagrelooriga, siis Põhja-Ameerikas, mida esindas ligikaudu 10% kogu

uuritud populatsioonist, on riskisuhe soodsam klopidogreeli ravi korral (seose p-väärtus = 0,045).

Süvaanalüüsis ilmneb võimalik seos ASA annusega, mille järgi tikagreloori efektiivsus langeb seoses

ASA annuse suurenemisega. Possiale kaasnev ASA ööpäevane püsiannus peaks olema 75-150 mg (vt

lõigud 4.2 ja 4.4).

Joonisel 1 on kujutatud hinnanguline esimese sündmuse tekkerisk ühendatud tulemusnäitajate korral.

Joonis 1 Aeg esimese kardiovaskulaarse surma, müokardiinfarkti ja insuldini (PLATO)

Possia vähendas esmase ühendatud tulemusnäitaja ilmnemist võrreldes klopidogreeliga nii ebastabiilse

stenokardia ja/või ST-elevatsioonita müokardiinfarkti kui ka ST-elevatsiooniga müokardiinfarkti

populatsioonis (Tabel 3).

aARR = absoluutse riski langus; RRR = suhtelise riski langus = (1-šansside suhe) x 100%. Negatiivne RRR

näitab suhtelise riski suurenemist.

bv.a. diagnoosimata müokardiinfarkt.

cSRI = raske retsidiveeruv isheemia; RI = retsidiveeruv isheemia; TIA = mööduv isheemiline atakk; ATE =

arteriaalne trombootiline sündmus. Kõik MI hõlmab ka diagnoosimata MI, mille kuupäevaks on

kokkuleppeliselt diagnoosimise kuupäev.

dnominaalne olulisuse väärtus; kõik teised on formaalselt statistiliselt olulised eelnevalt määratletud hierarhilise

testimise poolt.

Holter-monitooringu uuring

Selleks, et PLATO-uuringus uurida pause vatsakeste töös ja muid rütmihäirete episoode, viisid uurijad

läbi Holter-monitooringut peaaegu 3000 patsiendiga alarühmas, kellest ligikaudu 2000 patsiendil olid

kirjeldatud rütmihäired, ägeda koronaarsündroomi ägedas faasis ja üks kuu pärast seda. Peamiseks

huvipakkuvaks muutujaks olid üle 3 sekundi pikkused pausid vatsakeste töös. Tikagrelooriga avaldus

ägedas faasis ventrikulaarseid pause suuremal hulgal patsientidest (6,0%) kui klopidogreeli

kasutamisel (3,5%) ning kuu aja pärast oli see näitaja vastavalt 2,2% ja 1,6% (vt lõik 4.4).

Ventrikulaarsete pauside suurem hulk ÄKS ägedas faasis ilmnes enam kroonilise

südamepuudulikkusega tikagreloori patsientidel (9,2%, vrld. 5,4% ilma kroonilise

südamepuudulikkuseta patsientidel; klopidogreeli patsientidel 4,0%, vrld. 3,6% ilma kroonilise

südamepuudulikkuseta patsientidel). Taoline düsbalanss ei esinenud esimesel kuul: 2,0% ja 2,1%

vastavalt kroonilise südamepuudulikkusega ja ilma tikagreloori saavad patsiendid; 3,8% ja 1,4%

vastavalt samad tulemused klopidogreeli rühmas). Kliinilisi tagajärgi (sh vajadust paigaldada

südamerütmureid) selles patsientide rühmas ei esinenud.

PLATO geneetiline alauuring

CYP2C19 ja ABCB1 genotüpiseerimine 10285-l PLATO-uuringu patsiendil andis võimaluse määrata

seosed genotüübi ja PLATO tulemuste vahel. Tikagreloori paremus klopidogreeli ees peamiste KV

sündmuste vähendamisel ei olnud oluliselt seotud patsiendi CYP2C19 või ABCB1 genotüübiga.

Sarnaselt kogu PLATO-uuringule ei erinenud ühendatud oluline veritsus PLATO järgi tikagreloori ja

klopidogreeli rühmas, sõltumata CYP2C19 või ABCB1 genotüübist. Aorto-koronaarse šunteerimisega

mitteseotud oluline veritsus PLATO järgi oli sagedasem tikagreloori kui klopidogreeli rühma nendel

patsientidel, kellel puudus üks või enam CYP2C19 funktsionaalset alleeli, kuid võrdne nende

klopidogreeli patsientidega, kellel funktsionaalsed alleelid ei puudunud.

Ühendatud kombineeritud efektiivsus ja ohutus

Ühendatud kombineeritud efektiivsuse ja ohutuse (KV surm, MI, insult või PLATO järgi oluline

veritsus kokku) andmed näitavad, et Possia suurem kliiniline kasu võrreldes klopidogreeliga ei ole

kadunud peamiste veritsusega seotud sündmuste tõttu (ARR 1,4%, RRR 8%, riskisuhe 0,92%; p =

0,0257) 12 kuu jooksul pärast ägedat koronaarsündroomi.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on loobunud nõudest, mille kohaselt eksisteerib kohustus esitada Possia

uuringute tulemused laste populatsioonide kõigi alarühmade kohta pediaatrilise uurimise kava järgi ja

kinnitatud näidustuse korral (vt lõik 4.2, 5.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tikagreloori farmakokineetika on lineaarne ning tikagreloori ja aktiivse metaboliidi

(AR-C124910XX) plasma kontsentratsioonid korreleeruvad ligikaudu annuse suurusega kuni annuseni

1260 mg.

Imendumine

Tikagreloor imendub kiiresti, tmax mediaan on ligikaudu 1,5 tundi. Peamise tsirkuleeriva metaboliidi

AR-C124910XX (samuti aktiivne) moodustumine tikagreloorist toimub kiiresti: tmax mediaan on

ligikaudu 2,5 tundi. Söömata olekus isikule suukaudselt manustatud tikagreloor annuses 90 mg annab

Cmax väärtusega 529 ng/ml ja AUC 3451 ng.h/ml. Metaboliidi vastavate väärtuste suhtarvud on 0,28

(Cmax) ja 0,42 (AUC).

Tikagreloori keskmine absoluutne biosaadavus oli hinnanguliselt 36%. Väga rasvase toidu

manustamine põhjustas tikagreloori kõveraaluse pindala AUC suurenemise 21% võrra ja aktiivse

metaboliidi maksimaalse plasmakontsentratsiooni Cmax vähenemise 22% võrra, kuid ei mõjutanud

tikagreloori Cmax või aktiivse metaboliidi AUC. Neid väikesi muutusi peeti kliiniliselt vähetähtsaiks,

seetõttu võib tikagreloori manustada koos toiduga.

Tikagreloor ning tema aktiivne metaboliit on P-gp-ga seonduvad ained.

Jaotumine

Püsiva plasmakontsentratsiooni saavutamisel on tikagreloori jaotusruumala 87,5 l. Tikagreloor ja selle

aktiivne metaboliit seonduvad suures osas inimese plasmavalkudega (> 99,7%).

Biotransformatsioon

CYP3A4 on peamine ensüüm, mis on seotud tikagreloori metabolismi ja selle aktiivse metaboliidi

moodustumisega ning nende koostoimed teiste CYP3A substraatidega ulatuvad aktiveerimisest

pärssimiseni.

Peamine tikagreloori metaboliit on AR-C124910XX, mis in vitro katsetes tõendatult seondub samuti

aktiivselt trombotsüütide P2Y12 ADP-retseptoriga. Aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsioon

moodustab ligikaudu 30-40% tikagreloori plasmakontsentratsioonist.

Eliminatsioon

Tikagreloor elimineeritakse põhilises osas maksa ainevahetuse kaudu. Kui manustada radioaktiivselt

märgistatud tikagreloori, on radioaktiivsuse keskmine määr eritistes 84% (57,8% väljaheites, 26,5%

uriinis). Tikagreloori ja selle aktiivset metaboliiti eraldus uriiniga vähem kui 1% annusest. Aktiivne

metaboliit elimineerub kõige tõenäolisemalt põhiliselt sapierituse kaudu. Keskmine poolväärtusaeg t1/2

oli ligikaudu 7 tundi tikagreloori korral ja 8,5 tundi aktiivse metaboliidi korral.

Patsientide erirühmad

Eakad

Eakatel (≥ 75aastastel) ÄKS patsientidel täheldati tikagreloori (ligikaudu 25% mõlema, Cmax ja AUC,

korral) ja selle aktiivse metaboliidi suuremaid plasma kontsentratsioone kui noorematel patsientidel

populatsiooni farmakokineetilisel analüüsil. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks (vt lõik 4.2).

Lapsed

Possia kasutamist ei ole hinnatud lastel (vt lõik 4.2, 5.1).

Soolised erinevused

Naistel täheldati tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi suuremaid plasma kontsentratsioone kui

meestel. Neid erinevusi ei peeta kliiniliselt olulisteks.

Neerufunktsiooni kahjustus

Tikagreloori ja selle aktiivse metaboliidi plasma kontsentratsioonid olid ligikaudu 20% väiksemad

raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) võrreldes normaalse

neerufunktsiooniga isikutega (vt lõik 4.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge maksakahjustusega patsientidel olid tikagreloori Cmax ja AUC vastavalt 12% ja 23% võrra

suuremad võrreldes vastavate tervete isikutega (vt lõik 4.2). Tikagreloori kasutamist ei ole uuritud

keskmise raskusega või raske maksakahjustusega patsientidel ning selle kasutamine nendel

patsientidel on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3, 4.4).

Etnilised rühmad

Aasia päritolu patsientidel oli ravimi biosaadavus 39% võrra suurem kui europiididel. Patsientidel, kes

määratlesid end mustanahalistena, oli tikagreloori biosaadavus 18% väiksem kui europiididel.

Kliinilise farmakoloogia uuringutes oli tikagreloori plasma kontsentratsioon (Cmax ja AUC)

jaapanlastel ligikaudu 40% (20% pärast kohandamist kehakaalu järgi) suurem kui europiididel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilised andmed tikagreloori ja tema peamise metaboliidi kohta ei osuta mitteaktsepteeritavale

kõrvaltoimete riskile inimesel tavaliste farmakoloogiliste ohutusuuringute, üksik- ja korduvannuse

toksilisuse ja genotoksilisuse põhjal.

Mitmetel loomaliikidel täheldati mao-seedetrakti ärritust ravimi kliiniliselt oluliste plasmatasemete

juures (vt lõik 4.8).

Emasrottidel suurenes emakakasvajate (adenokartsinoomide) ja maksaadenoomide arv.

Emakatuumorite tekkemehhanismiks on tõenäoliselt hormonaalse tasakaalu kadumine, mis viib

kasvajate arengule rottidel. Maksaadenoomide tekkemehhanismiks on tõenäoliselt närilistele

spetsiifilise ensüümi induktsioon maksas. Seega, kartsinogeensust näitavad leiud ei ole tõenäoliselt

inimestel olulised.

Rottidel leiti väiksemaid arenguanomaaliaid emastele rottidele manustatud toksiliste annuste juures

(ohutuse marginaal 5,1). Küülikutel ilmnes emasloomadele manustatud kõrgete annuste juures, mis ei

andnud mürgistuse nähte (ohutuse marginaal 4,5), loodete maksa ja skeleti arengu kerge hilinemine.

Uuringud rottidel ja küülikutel on näidanud reproduktiivset toksilisust, millega kaasnevad emaslooma

veidi vähenenud kaalutõus, neonataalne elulemus ja sünnikaal ning kasvu pidurdumine. Tikagreloor

põhjustas emasloomadel ebaregulaarset tsüklit (põhiliselt tsükli pikenemist), kuid ei mõjutanud üldist

isas- ja emasloomade viljakust. Radioaktiivse ühendiga märgistatud tikagrelooriga teostatud

farmakokineetilistes uuringutes on ilmnenud, et toimeaine ja selle metaboliidid erituvad rottide piima

(vt lõik 4.6).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mannitool (E421)

Kaltsiumvesinikfosfaat

Magneesiumstearaat (E470b)

Naatriumglükolaattärklis

Hüdroksüpropüültselluloos (E463)

Tableti kate

Talk

Titaandioksiid (E171)

Kollane raud(III)oksiid (E172)

Polüetüleenglükool 400

Hüpromelloos (E464)

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

• PVC-PVDC/alumiiniumfooliumist läbipaistvas blisterpakendis (päikese/kuu sümbolitega) 10

tabletti; pappkarbis 60 (6 blistrit) või 180 (18 blistrit) tabletti.

• PVC-PVDC/alumiiniumfooliumist läbipaistvas kalenderblisterpakendis (päikese/kuu

sümbolitega) 14 tabletti; pappkarbis 14 (1 blister), 56 (4 blistrit) või 168 (12 blistrit) tabletti.

• PVC-PVDC/alumiiniumfooliumist perforeeritud ühikannuselises blisterpakendis 10 tabletti;

pappkarbis 100x1 (10 blistrit) tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja muuks käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

AstraZeneca AB

S-151 85

Södertälje

Rootsi

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/656/001-006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa kuupäev: 3. detsember 2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Üksikasjaline teave selle toote kohta on olemas Euroopa ravimiameti (EMA) kodulehel