Pradaxa

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Pradaxa 75 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 75 mg dabigatraaneteksilaati.

Abiained: üks kõvakapsel sisaldab 2 mikrogrammi päikeseloojangukollast (E110).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapslid

Sissepressitud märgistusega kapslid, millel on helesinine läbipaistmatu kaas ja kreemjas läbipaistmatu

korpus suurusega 2, mis on täidetud kollakate pelletitega. Kaanele on sissepressitud firma Boehringer

Ingelheim sümbol ning korpusele „R75“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Venoossete trombembooliate primaarne preventatsioon täiskasvanud patsientidel, kel on sooritatud

elektiivne kogu puusaliigese või kogu põlveliigese kirurgiline asendamine.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Venoosse trombemboolia (VTE) preventsioon

Patsientidel pärast elektiivset põlveliigese asendamise operatsiooni

Soovitatav Pradaxa annus on 220 mg üks kord ööpäevas, manustades kaks 110 mg kapslit. Ravi tuleb

alustada, manustades suu kaudu ühe kapsli 1...4 tundi pärast operatsiooni lõppu, ning jätkata seejärel,

manustades 2 kapslit üks kord ööpäevas, kokku 10 päeva jooksul.

Patsientidel pärast elektiivset puusaliigese asendamise operatsiooni

Soovitatav Pradaxa annus on 220 mg üks kord ööpäevas, manustades kaks 110 mg kapslit. Ravi tuleb

alustada, manustades suu kaudu ühe kapsli 1...4 tundi pärast operatsiooni lõppu, ning jätkata seejärel,

manustades 2 kapslit üks kord ööpäevas, kokku 28...35 päeva jooksul.

Kui hemostaas ei ole tagatud, tuleb mõlema operatsiooni korral ravi alustamisega viivitada. Kui ravi ei

alustata operatsiooni päeval, tuleb ravi alustada, manustades 2 kapslit ööpäevas.

Neerukahjustus

Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens (CrCL) <30 ml/min) on Pradaxa-ravi

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Mõõduka neerukahjustusega (CrCL 30...50 ml/min) patsientidega on kliiniline kogemus piiratud.

Nende patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Soovitatav annus on 150 mg ööpäevas, mida

manustatakse, võttes kaks 75 mg kapslit korraga, ööpäevase üksikannusena (vt lõik 4.4 ja 5.1).

Enne Pradaxa-ravi alustamist tuleb hinnata neerufunktsiooni CrCL arvestamise kaudu, et ravist välja

arvata raske neerukahjustusega patsiendid (st CrCL < 30 ml/min) (vt lõike 4.3, 4.4 ja 5.2).

Ravi ajal tuleb neerufunktsiooni hinnata teatavates kliinilistes olukordades, kui kahtlustatakse, et

neerufunktsioon võib langeda või halveneda (nagu nt hüpovoleemia, dehüdratsiooni ja mõningate

kaasuvate ravide puhul jne).

Pradaxa kasutamine kombinatsioonis tugevate P-glükoproteiini (P-gp) inhibiitoritega nagu nt

amiodarooni, kinidiini või verapamiiliga

Patsientidel, kes saavad samaaegselt dabigatraaneteksilaati ja amiodarooni, kinidiini või verapamiili,

tuleb Pradaxa ööpäevane annus vähendada 150 mg-ni, manustades üks kord ööpäevas kaks 75 mg

kapslit (vt lõik 4.4 ja 4.5). Sellisel juhul tuleb Pradaxa’t ja neid ravimeid võtta samal ajal.

Mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel, keda ravitakse samaaegselt dabigatraaneteksilaadi ja

verapamiiliga, tuleb kaalutleda Pradaxa annuse vähendamist kuni 75 mg ööpäevas (vt lõik 4.4 ja 4.5).

Eakad

Seoses eakate patsientidega (> 75 eluaasta) on kliiniline kogemus piiratud. Nende patsientide

ravimisel tuleb olla ettevaatlik. Soovituslik annus on 150 mg ööpäevas, mida manustatakse kahe

75 mg kapsli üksikannusena (vt lõik 4.4 ja 5.1).

Kuna neerukahjustus võib sageli esineda eakatel patsientidel (>75 aasta), tuleb neil patsientidel enne

Pradaxa-ravi alustamist hinnata neerufunktsiooni CrCL arvestamise kaudu, et ravist välja arvata raske

neerukahjustusega patsiendid (st CrCL < 30 ml/min). Ravi ajal tuleb samuti neerufunktsiooni hinnata

teatavates kliinilistes olukordades, kui kahtlustatakse, et neerufunktsioon võib langeda või halveneda

(nagu nt hüpovoleemia, dehüdratsiooni ja mõningate kaasuvate ravide puhul jne) (vt lõike 4.3, 4.4 ja

5.2).

Maksakahjustus

Kliinilistesse uuringutesse, milles uuriti venoosse trombemboolia vältimist pärast plaanilist puusa- või

põlveliigese kirurgilist asendamist, ei lülitatud patsiente, kelle maksaensüümide tase oli üle

kahekordse normi piiri (ULN). Selle patsientide alarühma kohta puudub ravikogemus, mistõttu

Pradaxa’t ei soovitata sel rühmal kasutada (vt lõike 4.4 ja 5.2).

Kehakaal

Patsientidel kehakaaluga alla 50 kg või üle 110 kg on soovitusliku annustamise osas kliiniline

kogemus väga piiratud. Olemasolevatest kliinilistest ja kineetilistest andmetest tulenevalt ei ole annuse

kohandamine vajalik (vt lõik 5.2), kuid tähelepanelik kliiniline jälgimine on soovitatav (vt lõik 4.4).

Sugu

Olemasolevatest kliinilistest ja kineetika andmetest tulenevalt ei ole annuse kohandamine vajalik (vt

lõik 5.2).

Üleviimine

Pradaxa-ravilt parenteraalsele antikoagulandile:

enne Pradaxa’lt parenteraalsele antikoagulandile üleminekut on soovitatav vahele jätta 24-tunnine

intervall pärast Pradaxa viimast annust (vt lõik 4.5).

Parenteraalselt antikoagulandilt Pradaxa’le:

kuna vastavad andmed puuduvad, siis ei soovitata alustada Pradaxa manustamist, enne kui oleks

pidanud toimuma järgmine plaaniline parenteraalse antikoagulandi manustamine (vt lõik 4.5).

Lapsed

Pradaxa’t ei ole kasutatud lastel seoses näidustusega: venoossete trombembooliate primaarne

preventatsioon patsientidel, kel on sooritatud elektiivne kogu puusaliigese või kogu põlveliigese

kirurgiline asendamine.

Pradaxa’t ei soovitata kasutada alla 18-aastastel patsientidel, kuna puuduvad andmed ohutuse ja

efektiivsuse kohta.

Vahelejäänud annus

Ununenud dabigatraaneteksilaadi annuse võib siiski võtta kuni 6 tundi enne järgmist plaanilist annust.

Kui järgmise plaanilise annuseni on jäänud vähem kui 6 tundi, tuleb vahelejäänud annus jätta võtmata.

Üksikannuste vahelejätmisel ei tohi võtta kahekordset annust.

Manustamisviis

Pradaxa tuleb alla neelata koos veega, olenemata söögiajast.

Patsiente tuleb teavitada, et nad ei avaks kapslit, kuna see see võib suurendada veritsusriski (vt lõike

5.2 ja 6.6).

4.3 Vastunäidustused

- ülitundlikkus toimeaine või mõne abiaine suhtes, loetelu vt lõik 6.1

- raske neerukahjustus (CrCL <30 ml/min) (vt lõik 4.2)

- aktiivne kliiniliselt oluline verejooks

- veritsusohuga orgaaniline kahjustus

- spontaanne või farmakoloogiline hemostaasi kahjustus

- maksakahjustus või –haigus, mis võib mõjustada elulemust.

- kaasuv ravi süsteemse ketokonasooliga, tsüklosporiiniga, itrakonasooliga ja takroliimusega (vt

lõik 4.5)

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Maksakahjustus

Kontrollitud kliinilistesse uuringutesse, milles uuriti venoosse trombemboolia vältimist pärast

plaanilist puusa- või põlveliigese kirurgilist asendamist, ei lülitatud patsiente, kelle maksaensüümide

tase oli üle kahekordse normi piiri (ULN). Selle patsientide alarühma kohta puudub ravikogemus,

mistõttu Pradaxa’t ei soovitata sel rühmal kasutada (vt lõik 4.4 ja 5.2).

Hemorraagiline risk

Nagu kõiki antikoagulante, tuleb ka dabigatraaneteksilaati kasutada ettevaatlikult suurenenud

veritsusriskiga seisundite puhul. Dabigatraanravi ajal võib veritsus esineda suvalises kohas.

Seletamatule hemoglobiini ja/või hematokriti näidu või vererõhu langusele peab järgnema

veritsuskoha otsing.

Sellised faktorid nagu vähenenud neerufunktsioon (CrCL 30...50 ml/min), vanus ≥ 75 kehakaal <50 kg

aastat või samaaegne ravi tugevate P-gp inhibiitoritega (nt amiodaroon, kinidiin või verapamiil)

põhjustavad dabigatraani kontsentratsiooni tõusu plasmas (vt lõik 4.2, 4.5 ja 5.2).

Atsetüülsalitsüülhappe (ASH), klopidogreeli või mittesteroidse põletikuvastase ravimi (NSAID)

kasutamine, aga ka ösofagiidi, gastriidi või gastroösofageaalse reflukshaiguse, mis vajavad ravi

prootonpumba inhibiitorite (PPI) või histamiin-2 (H2) blokaatoritega, olemasolu suurendab GI

verejooksu ohtu. GI verejooksu vältimiseks võib kaaluda PPI manustamist.

Kogu raviperioodi jooksul soovitatakse patsienti hoolikalt kliiniliselt jälgida (verejooksude või

aneemia sümptomite osas), eriti kombineeritud riskifaktorite puhul (vt lõik 5.1).

Tabelis 1 esitatakse kokkuvõetuna faktorid, mis võivad suurendada veritsusriski.

Farmakodünaamilised ja- kineetilised

faktorid

Vanus ≥ 75 aastat

Faktorid, mis tõstavad dabigatraani

kontsentratsiooni plasmas

Tähtsamad:

• Keskmise raskusega neerupuudulikkus

(CrCL 30...50 ml/min)

• Kaasuv ravi P-gp inhibiitriga

Vähemtähtsad:

• Madal kehakaal (< 50 kg)

Farmakodünaamilised koostoimed • ASH

• NSAID

• Klopidogreel

Haigused / protseduurid, millega kaasneb

eriline verejooksude risk

• Kaasasündinud või omandatud

hüübivushäired

• Trombotsütopeenia või trombotsüütide

funktsionaalsed defektid

• Aktiivne seedetrakti haavandtõbi

• Hiljutine seedetrakti verejooks

• Hiljutine biopsia või suurem trauma

• Hiljutine peaajusisene verejooks

• Peaajau, selja või silma operatsioon

• Bakteriaalne endokardiit

Dabigatraaniga seotud antikoagulatsiooni mõõtmisest võib abi olla liiga kõrgete dabigatraani

kontsentratsioonide vältimisel, kui kaasnevad täiendavad riskifaktorid.

Aktiveeritud osalise tromboplastiiniaja (aPTT) test on laialdaselt kättesaadav ning osutab ligikaudselt

dabigatraani abil saavutatud antikoagulatsiooni intensiivsusele. Verejooksudega või verejooksude

riskiga patsientide puhul võib aPTT testist kasu olla liigse antikoagulatiivse toime määramise

abistamiseks. Ometi on aPTT testil piiratud tundlikkus ning see ei sobi antikoagulatiivse toime täpseks

kvantifitseerimiseks, eriti dabigatraani kõrgete kontsentratsioonide puhul plasmas. Kõrgeid aPTT

väärtusi tuleb tõlgendada ettevaatusega.

Vajadusel tuleb sooritada tundlikumaid kvantitatiivseid teste nagu näiteks kalibreeritud lahjendatud

trombiiniaeg (dTT) (vt lõik 5.1).

Patsiendid, kel areneb äge neerupuudulikkus, peavad lõpetama Pradaxa kasutamise (vt lõik 4.3).

Alla 50 kg kaaluvate patsientide kohta on vähe andmeid (vt lõik 5.2).

Raskete verejooksude korral tuleb ravi katkestada ja verejooksu kohta uurida (vt lõik 4.9).

Koos Pradaxa’ga ei tohi manustada ravimeid, mis võivad suurendada hemorraagia riski, või neid tuleb

kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.5).

Koostoime P-gp indutseerijatega

Manustamine koos P-gp indutseerijatega (nt rifampitsiin, naistepuna (Hypericum perforatum),

karbamasepiin, fenütoiin või avasimiib) põhjustab oodatavasti dabigatraani kontsentratsiooni langust

plasmas, mistõttu seda tuleb vältida (vt lõike 4.5 ja 5.2).

Operatsioonid ja protseduurid

Dabigatraaneteksilaati kasutavatel patsientidel, kes lähevad operatsioonile või invasiivsetele

protseduuridele, esineb suurenenud veritsusrisk. Seega võib kirurgiliste sekkumiste puhul vajalikuks

osutuda dabigatraaneteksilaadi ajutine ärajätmine.

Ravi ajutisel katkestamisel seoses protseduuridega tuleb olla ettevaatlik ja õigustatud on

antikoagulatsiooni monitooring. Neerupuudulikkusega patsientidel võib dabigatraani kliirens kesta

kauem (vt lõik 5.2). Seda tuleb arvesse võtta enne igasuguseid protseduure. Sellistel juhtudel võib

koagulatsiooni test (vt lõike 4.4 ja 5.1) aidata välja selgitada, kas hemostaas on ikka veel kahjustatud.

Preoperatiivne faas

Tabelis 2 on kokkuvõetult esitatud ravi katkestamise reeglid enne invasiivseid või kirurgilisi

protseduure.

Neerufunktsioon

(CrCL ml/min)

Hinnanguline

poolväärtusaeg

(tundides)

Lõpetada dabigatraan enne plaanilist operatsiooni

Kõrge veritsusrisk või

suurem operatsioon

Standardne risk

≥ 80 ~13 2 päeva varem 24 tundi varem

≥ 50...< 80 ~15 2...3 päeva varem 1...2 päeva varem

≥ 30... 48

tunni)

Erakorralise sekkumise vajadusel tuleb dabigatraaneteksilaat ajutiselt ära jätta. Operatsiooni /

protseduuri tuleb võimalusel edasi lükata kuni vähemalt 12 tundi pärast viimast annust. Kui

operatsiooni ei saa edasi lükata, võib esineda suurenenud veritsusrisk. Seda veritsusriski tuleb võrrelda

protseduuri pakilisusega.

Spinaalanesteesia/epiduraalanesteesia/lumbaalpunktsioon

Sellised protseduurid nagu spinaalanesteesia võivad vajada täielikku hemostaatilist funktsiooni.

Spinaal- või epiduraalhematoomi risk võib suureneda traumaatilise või korduva punkteerimise

tagajärjel ja epiduraalkateetrite pikaajalisel kasutamisel. Pärast kateetri eemaldamist peab mööduma

vähemalt 2 tundi enne dabigatraaneteksilaadi esimese annuse manustamist. Need patsiendid vajavad

sagedast jälgimist spinaal- või epiduraalhematoomi neuroloogiliste sümptomite osas.

Suurenenud veritsusriskiga postoperatiivsed patsiendid

Veritsusriskiga patsiente või ravimi liiga kõrge kontsentratsiooni riskiga patsiente, eriti mõõduka

neerupuudulikkusega (CrCL 30...50 ml/min) patsiente, tuleb ravida ettevaatlikult (vt lõike 4.4 ja 5.1).

Jätkake ravi pärast seda, kui täielik hemostaas on saavutatud.

Kirurgilisest suremusest enim ohustatud ja trombembooliate oluliste riskifaktoritega patsiendid

Seoses selliste patsientidega on dabigatraani efektiivsuse ja ohutuse kohta vähe andmeid, mistõttu

nende patsientide ravimisel tuleb olla ettevaatlik.

Reieluukaela murru kirurgiline ravi

Seni puuduvad andmed Pradaxa kasutamise kohta patsientidel, kel sooritatakse reieluukaela murru

kirurgiline ravi, mistõttu seda ravimit ei soovitata.

Värvained

Pradaxa kõvakapslid sisaldavad värvainet päikeseloojangukollane (E110), mis võib põhjustada

allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antikoagulandid ja trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ained

Järgmisi ravimeid pole uuritud ning need võivad koos Pradaxa’ga kasutades suurendada veritsusriski:

UFH ja hepariini derivaadid, madala molekulaarkaaluga hepariinid (LMWH), fondaparinuks,

desirudiin, trombolüütikumid, GPIIb/IIIa retseptori antagonistid, tiklopidiin, dekstraan,

sulfiinpürasoon, rivaroksabaan, prasugreel ja K-vitamiini antagonistid (vt lõik 4.4).

UFH-d tohib manustada sellistes annustes, mis on vajalikud tsentraalsete venoossete või arteriaalsete

püsikateetrite avatuna hoidmiseks (vt lõik 4.2 ja 4.4).

Klopidogreel: Noorte tervete meesvabatahtlikega läbiviidud I faasi uuringus ei põhjustanud

dabigatraaneteksilaadi ja klopidogreeli samaaegne manustamine mingit täiendavat kapillaarse

veritsusaja pikenemist, võrreldes klopidogreeli monoteraapiaga. Lisaks ei muutunud oluliselt

dabigatraani AUCτ,ss ja Cmax,ss ja dabigatraani toime koagulatsiooni mõõtühikud või klopidogreeli

toime mõõdupuuna trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimine, kui võrrelda kombinatsioonravi ja

vastavaid monoteraapiaid. Klopidogreeli 300 mg või 600 mg löökannuste puhul suurenesid

dabigatraani AUCτ,ss ja Cmax,ss umbes 30...40 % (vt lõik 4.4).

ASH: Dabigatraaneteksilaadi ja ASH samaaegse manustamise toimet veritsusriskile uuriti kodade

fibrillatsiooniga patsientidel II faasi uuringus, milles rakendati randomiseeritult ASH samaaegset

manustamist. Logistilisel regressioonianalüüsil põhinevalt võib ASH ja 150 mg dabigatraaneteksilaadi

samaaegne manustamine kaks korda ööpäevas tõsta igasuguste veritsuste riski 12...18% võrra ja 24%

võrra 81 mg ja 325 mg ASH puhul (vt lõik 4.4).

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (NSAIDid): On selgunud, et kui NSAIDe kasutada

lühiajaliselt perioperatiivseks analgeesiaks, ei kaasne mingit veritsusriski suurenemist, kui samaaegselt

kasutada dabigatraaneteksilaati. Pikaajalisel kasutamisel suurendasid NSAIDid veritsusriski ligikaudu

50% võrra nii dabigatraani kui varfariini puhul. Seetõttu soovitatakse veritsusriski tõttu – eriti

NSAIDide puhul, mille eliminatsiooni poolväärtusaeg on üle 12 tunni, – veritsuse sümptomite osas

hoolikat jälgimist (vt lõik 4.4).

Madala molekulaarkaaluga hepariinid (LMWH): LMWHde nagu enoksapariini ja

dabigatraaneteksilaadi samaaegset kasutamist ei ole spetsiifiliselt uuritud. Pärast üleviimist 3-päevaselt

enoksapariinravilt annustega 40 mg ööpäevas nahaalusi (sc) oli 24 tundi pärast enoksapariini viimast

annust tsirkuleeruva dabigatraani kogus veidi väikesem, kui see oli pärast dabigatraaneteksilaadi

(ühekordne 220 mg annus) manustamist üksikult. Pärast dabigatraaneteksilaadi manustamist

enoksapariini eelravi järgselt täheldati anti-FXa/FIIa aktiivsuse suurenemist, võrreldes sellega, mis

järgnes dabigatraaneteksilaadi kasutamisele üksikult. Arvatakse, et see on tingitud enoksapariinravi

ülekande-efektist, ning seda ei peeta kliiniliselt oluliseks. Eelravi enoksapariiniga ei muutnud oluliselt

teisi dabigatraaniga seotud antikoagulatsiooni teste.

Dabigatraaneteksilaadi ja dabigatraani metaboolse profiiliga seotud kõrvaltoimed

Dabigatraaneteksilaat ja dabigatraan ei metaboliseeru tsütokroom P450 ensüümsüsteemi abil ning in

vitro ei toimi inimese tsütokroom P450 ensüümidesse. Seetõttu ei ole sellega seotud ravimkoostoimeid

dabigatraaniga oodata.

Koostoimed transportijatega

P-gp inhibiitorid

Dabigatraaneteksilaat on väljutustransportija P-gp substraat. Samaaegsel tugevate P-gp inhibiitorite (nt

amiodarooni, verapamiili, kinidiini, ketokonasooli ja klaritromütsiini) manustamisel on oodata

dabigatraani kontsentratsiooni tõusu plasmas.

Dabigatraani koosmanustamisel tugevate P-gp inhibiitoritega on vajalik – kui pole spetsiifiliselt teisiti

kirjeldatud – tähelepanelik kliiniline jälgimine (veritsuse või aneemia sümptomite otsimine).

Koagulatsioonitest aitab välja selgitada dabigatraani kõrgenenud kontsentratsioonist tingitud suurema

veritsusriskiga patsiente (vt lõik 4.2, 4.4 ja 5.1).

Ketokonasooli süsteemne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Teiste tugevate P-gp

inhibiitoritega (nt amiodaroon, kinidiin või verapamiil) tuleb olla ettevaatlik (vt lõike 4.2 ja 4.4).

Ketokonasool: ketokonasool suurendas pärast ühekordset 400 mg annust totaalseid dabigatraani

AUC0-∞ ja Cmax väärtusi vastavalt 138% ja 135% võrra ja pärast 400 mg ketokonasooli korduvat

manustamist üks kord ööpäevas vastavalt 153% ja 149% võrra. Ketokonasool ei muutnud

maksimaalse kontsentratsiooni saavutamise aega, lõplikku poolväärtusaega ega keskmist

resideerimisaega (vt lõik 4.4). Samaaegne süsteemne ravi ketokonasooliga on vastunäidustatud (vt lõik

4.3).

Amiodaroon: Pradaxa manustamisel koos amiodarooni ühekordse suukaudse 600 mg annusega ei

muutunud oluliselt amiodarooni ega tema aktiivse metaboliidi DEA imendumise ulatus ega kiirus.

Dabigatraani AUC ja Cmax suurenesid vastavalt umbes 60 % ja 50 % võrra. Koostoime mehhanism ei

ole veel täielikult selge. Arvestades amiodarooni pika poolväärtusajaga, võivad potentsiaalsed

ravimkoostoimed avalduda mitme nädala jooksul pärast amiodarooni ärajätmist (vt lõike 4.2 ja 4.4).

Patsientidel, keda ravitakse VTEte vältimiseks pärast puusa- või põlveliigese kirurgilist asendamist,

tuleb annust vähendada kuni 150 mg, manustades üks kord ööpäevas 2 Pradaxa 75 mg kapslit, kui nad

saavad samaaegselt dabigatraaneteksilaati ja amiodarooni (vt lõik 4.2). Tähelepanelik kliiniline

jälgimine on vajalik dabigatraaneteksilaadi kombineerimisel amiodarooniga veritsuste esinemisel, eriti

kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel.

Kinidiin: kinidiini anti 200 mg annusena üle tunni kuni koguannuseni 1 000 mg.

Dabigatraaneteksilaati anti kaks korda ööpäevas kolmel järjestikusel päeval, kolmandal päeval kas

koos kinidiiniga või ilma selleta. Dabigatraani AUCτ,ss suurenes keskmiselt 53% ja Cmax,ss 56% võrra

samaaegse kinidiini manustamise korral (vt lõike 4.2 ja 4.4).

Patsientidel, keda ravitakse VTEte vältimiseks pärast puusa- või põlveliigese kirurgilist asendamist,

tuleb annust vähendada kuni 150 mg, manustades üks kord ööpäevas 2 Pradaxa 75 mg kapslit, kui nad

saavad samaaegselt dabigatraaneteksilaati ja kinidiini (vt lõik 4.2). Tähelepanelik kliiniline jälgimine

on vajalik dabigatraaneteksilaadi kombineerimisel kinidiiniga veritsuste esinemisel, eriti kerge kuni

mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel.

Verapamiil: dabigatraaneteksilaadi (150 mg) koosmanustamisel suukaudse verapamiiliga suurenesid

dabigatraani Cmax ja AUC, kuid selle muutuse suurusjärk oleneb verapamiili ravimvormist ja

manustamise ajastusest (vt lõike 4.2 ja 4.4).

Tsirkuleeriva dabigatraani koguse suurimat tõusu täheldati verapamiili toimeainet kiiresti vabastava

koostise esmakordsel kasutamisel, kui seda oli manustatud üks tund enne dabigatraaneteksilaadi

võtmist (Cmax suurenes umbes 180% võrra ja AUC umbes 150% võrra). See toime vähenes

progresseeruvalt, kui kasutati verapamiili toimeainet aeglaselt vabastavat koostist (Cmax suurenes

umbes 90% võrra ja AUC umbes 70% võrra) või manustati verapamiili korduvaid annuseid (Cmax

suurenes umbes 60% võrra ja AUC umbes 50% võrra).

Seega on dabigatraani ja verapamiili samaaegsel kasutamisel vajalik hoolikas kliiniline jälgimine

(verejooksu või aneemia sümptomite osas). Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kes saavad

pärast puusa- või põlveliigese kirurgilist asendamist samaaegselt dabigatraaneteksilaati ja verapamiili,

tuleb Pradaxa annust vähendada kuni 150 mg, võttes üks kord ööpäevas kaks 75 mg kapslit. Keskmise

astme neerupuudulikkusega patsientidel, kes saavad samaaegselt dabigatraaneteksilaati ja verapamiili,

tuleb kaalutleda Pradaxa annuse vähendamist kuni 75 mg ööpäevas (vt lõik 4.2 ja 4.4). Tähelepanelik

kliiniline jälgimine on vajalik dabigatraaneteksilaadi kombineerimisel verapamiiliga veritsuste

esinemisel, eriti kerge kuni mõõduka neerupuudulikkusega patsientidel.

Mingit märkimisväärset koostoimet ei täheldatud, kui verapamiili manustati 2 tundi pärast

dabigatraaneteksilaati (Cmax suurenes umbes 10% võrra ja AUC umbes 19% võrra). See on seletatav

dabigatraani imendumise lõpule jõudmisega 2 tunni pärast (vt lõik 4.4).

Klaritromütsiin: Klaritromütsiini (500 mg 2 korda ööpäevas) manustamisel koos

dabigatraaneteksilaadiga tervetele vabatahtlikele suurenes AUC umbes 19% ja Cmax umbes 15%

võrra, kusjuures see ei mõjustanud kliinilist ohutust. Siiski ei saa dabigatraani ja klaritromütsiini

kombinatsiooni kasutavatel patsientidel välistada kliiniliselt olulist koostoimet. Seega tuleb rakendada

tähelepanelikku jälgimist, kui dabigatraaneteksilaati kasutatakse koos klaritromütsiiniga, eriti

veritsuste esinemisel, iseäranis patsientidel, kel esineb kerge või mõõdukas neerukahjustus.

Järgmisi P-gp inhibiitoreid ei ole kliiniliselt uuritud kuid in vitro tulemustest võib eeldada sarnast

toimet nagu koos ketokonasooliga: itrakonasool, takroliimus ja tsüklosporiin ning nende samaaegne

kasutamine Pradaxa’ga ei ole soovitav (vt lõik 4.4).

Posakonasooli kohta puuduvad nii kliinilised kui ka in vitro uuringud, seega ei ole samaaegne

kasutamine Pradaxa’ga soovitav. Ebapiisavad kliinilised andmed on saadaval Pradaxa ja dronedarooni

koosmanustamise kohta ning nende samaaegne kasutamine ei ole soovitav (vt lõik 4.4).

P-gp indutseerijad

Samaaegne P-gp indutseerija (nt rifampitsiin, naistepuna (Hypericum perforatum), karbamasepiin,

fenütoiin või avasimiib) manustamine põhjustab oodatavasti dabigatraani kontsentratsiooni langust,

mistõttu sellist kombinatsiooni tuleb vältida (vt lõike 4.4 ja 5.2).

Rifampitsiin: uuritava indutseerija rifampitsiini eelnev manustamine annustena 600 mg üks kord

ööpäevas 7 päeva vältel vähendas totaalset dabigatraani maksimaalset kontsentratsiooni 65,5% ja

totaalset ekspositsiooni 67% võrra. 7-ndaks päevaks pärast rifampitsiinravi lõppu vähenes indutseeriv

toime, millest tulenes dabigatraani ekspositsiooni lähedus referentsväärtusele. Järgmise 7 päeva pärast

ei täheldatud täiendavat biosaadavuse suurenemist.

Teised P-gp mõjutavad ravimid

Proteaasi inhibiitorid nagu ritonaviir ning kombinatsioonid ritonaviir-lopinaviir, ritonaviir-tipranaviir

ja nelfinaviir-sakvinaviir mõjustavad P-glükoproteiini (kas inhibeerides või indutseerides).

Neid ei ole uuritud, mistõttu ei soovitata samaaegseks raviks Pradaxa’ga.

P-gp substraat

Digoksiin: uuringus, mis viidi läbi 24 terve inimesega ja milles manustati Pradaxa’t samaaegselt

digoksiiniga, ei täheldatud mingeid muutusi tsirkuleeriva digoksiini koguses ega kliiniliselt olulisi

muutusi tsirkuleeriva dabigatraani hulgas.

Mao pH

Pantoprasool: Pradaxa ja pantoprasooli samaaegsel manustamisel täheldati umbes 30 %-list

dabigatraani kontsentratsioonikõvera aluse pindala vähenemist. Kliinilistes uuringutes on koos

Pradaxa’ga manustatud pantoprasooli ja teisi prootonpumba inhibiitoreid (PPI) ning samaaegne PPI

raviga ei täheldatud Pradaxa efektiivsuse vähenemist.

Ranitidiin: Ranitidiini manustamine koos Pradaxa’ga ei avaldanud mingit kliiniliselt olulist toimet

dabigatraani imendumise ulatusele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Pradaxa kasutamise kohta rasedatel on andmeid ebapiisavalt.

Loomuuringud on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne oht inimesele ei ole

teada.

Viljastumisvõimelised naised peavad dabigatraan-ravi ajal rasestumist vältima. Pradaxa’t ei tohi

raseduse ajal ilma tungiva vajaduseta kasutada.

Imetamine

Dabigatraani toime kohta rinnapiimaga toidetavatele imikutele kliinilised andmed puuduvad.

Pradaxa-ravi ajaks tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Andmed inimeste kohta puuduvad

Loomuuringutes täheldati toimet emasloomade fertiilsusele, mis avaldus implantatsioonide

vähenemisena ja implantatsioonieelse tiinusekatkemise sagenemisena 70 mg/kg annuste (väljendab 5

korda kõrgemat taset plasmas kui patsientidel) puhul. Mingeid muid toimeid emasloomade

fertiilsusele ei täheldatud. Ei tuvastatud mingit mõju isasloomade fertiilsusele. Rottidel ja küülikutel

täheldati loote kehakaalu ja elulemuse vähenemist koos embrüonaalsete hälvete sagenemisega emale

toksiliste annuste korral (väljendades 5...10 korda kõrgemat plasmakontsentratsiooni kui patsientidel).

Pre- ja postnataalses uuringus täheldati lootesuremuse suurenemist emasloomale toksiliste annuste

(vastasid 4 korda kõrgematele plasmakontsentratsioonidele, kui patsientidel täheldatud) puhul.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Neli aktiivselt kontrollitud VTE profülaktika uuringut hõlmasid kokku 10084 patsienti, kellele

manustati vähemalt üks annus uuritavat ravimit. Neist 5419 patsienti said ööpäevas 150 mg või

220 mg Pradaxa’t, samas kui 389 said annuseid alla 150 mg ööpäevas ja 1168 annuseid üle 220 mg

ööpäevas.

Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeteks on verejooksud, mida on registreeritud kokku ligikaudu

14 %-l patsientidest. Tõsiste verejooksude (sh haavaverejooksud) esinemissagedus on alla 2 %.

Ehkki suuremate või raskete verejooksude esinemissagedus on kliinilistes uuringutes olnud harv, võib

neid siiski esineda, ning hoolimata asukohast võivad nad põhjustada püsivat puuet, eluohtlikke või

koguni letaalseid tagajärgi.

Kõrvaltoimed

Tabelis 3 on kõrvaltoimed liigitatud organsüsteemi klassi nimetuse ja esinemissageduse alusel,

lähtuvalt järgmisest traditsioonist: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1 000, <

1/100); harv (≥1/10 000, 1/1 000); väga harv (1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate

andmete alusel).

Organsüsteemi klass / Eelistatav termin Dabigatraaneteksilaat

150 mg

Dabigatraaneteksilaat

220 mg

Ravitud patsientide arv 2 737 2 682

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aneemia Sage Sage

Trombotsütopeenia Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Hemoglobiini langus Sage Sage

Hematokriti langus Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkus ravimi suhtes Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Sügelus Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Lööve Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Urtikaaria Harv Harv

Bronhospasm Teadmata Teadmata

Närvisüsteemi häired

Koljusisene verejooks Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Vaskulaarsed häired

Hematoom Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Hemorraagia Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Haava veritsus Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Ninaverejooks Sage Sage

Veriköha Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Seedetrakti häired

Seedetrakti veritsus Sage Sage

Pärasoole veritsus Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Hemorroidide veritsus Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Kõhuvalu Sage Sage

Kõhulahtisus Sage Sage

Düspepsia Sage Sage

Iiveldus Sage Sage

Seedetrakti haavand Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Gastro-ösofagiit Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Gastro-ösofageaalne reflukshaigus Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Oksendamine Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Düsfaagia Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Maksa ja sapiteede häired

Alaniinaminotransferaasi taseme tõus Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Aspartaataminotransferaasi taseme tõus Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Maksafunktsiooni häire / Ebanormaalne

maksafunktsiooni test

Sage Sage

Maksaensüümide taseme tõus Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Hüperbilirubineemia Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Naha veritsus Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Hemartroos Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Neerude ja kuseteede häired

Hematuuria Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Süste koha veritsus Harv Harv

Kateteriseerimiskoha veritsus Harv Harv

Verine mädaeritus Harv Harv

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Lõikuse koha veritsus Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Traumaatiline verejooks Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Protseduurijärgne hematoom Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Protseduurijärgne verejooks Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Postoperatiivne aneemia Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Protseduurijärgne mädaeritus Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Haavaeritus Aeg-ajalt Aeg-ajalt

Kirurgilised ja meditsiinilised protseduurid

Haava drenaaž Harv Harv

Protseduurijärgne drenaaž Harv Harv

Veritsus

Tabelis 4 on esitatud patsientide arv (%), kel esines VTE preventsiooni raviperioodil kahes keskses

kliinilises uuringus veritsusjuhtumeid vastavalt annusele.

Dabigatraaneteksilaat

Ravitud 1 866 (100,0) 1 825 (100,0) 1 848 (100,0)

Suurem verejooks 24 (1,3) 33 (1,8) 27 (1,5)

Igasugune veritsus 258 (13,8) 251 (13,8) 247 (13,4)

Suuremad verejooksud defineeriti RE-NOVATE ja RE-MODEL uuringutes järgmiselt:

• letaalse lõppega verejooks

• kliiniliselt ilmne ja oodatavast rohkem verejooks, millega kaasnes vähemalt 20 g/l (vastavalt

1,24 mmol/l) oodatavast suurem langus hemoglobiini näitajas

• kliiniliselt ilmne ja oodatavast rohkem verejooks, mis vajas vähemalt 2 ühiku võrra oodatust

enama erütrotsüütide massi või täisvere ülekannet

• sümptomaatiline retroperitoneaalne, koljusisene, silmasisene või lülisambasisene verejooks

• verejooks, mis vajas ravi lõpetamist

• verejooks, mis vajas uut operatsiooni.

Objektiivset testimist vajati retroperitoneaalse verejooksu diagnoosimiseks (ultraheli või

kompuutertomograafia (KT) ülesvõte) ning koljusisese ja lülisambasisese verejooksu diagnoosimiseks

(KT ülesvõte või magnetresonantstomograafia).

4.9 Üleannustamine

Soovituslikest suuremate dabigatraaneteksilaadi annuste manustamine põhjustab patsiendil suuremat

verejooksude ohtu.

Üleannustamise kahtlusel võivad koagulatsioonitestid aidata veritsusriski kindlaks määrata (vt lõike

4.4 ja 5.1). Kalibreeritud kvantitatiivne dTT test või korduvad dTT mõõtmised võimaldavad ennustada

aega kuni teatavate dabigatraani kontsentratsioonide saabumiseni (vt lõik 5.1) – ka siis, kui on

alustatud täiendavate meetmete nt dialüüsi kasutamist.

Liigne antikoagulatsioon võib vajada Pradaxa-ravi katkestamist. Dabigatraanile puudub spetsiifiline

antidoot. Hemorraagiliste tüsistuste puhul tuleb ravi lõpetada ja verejooksu asukohta uurida. Kuna

dabigatraan eritub eeskätt neerude kaudu, tuleb tagada piisav diurees. Ordinaatori äranägemisel tuleb

rakendada sobivat toetusravi nagu kirurgiline hemostaas ja veremahu asendamine.

Kuna dabigatraani valguseonduvus on väike, on ta dialüüsitav, kuid kliiniline kogemus selle meetodi

kasulikkuse kinnitamiseks kliinilistest uuringutest on limiteeritud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: otsesed trombiini inhibiitorid, ATC-kood: B01AE07.

Dabigatraaneteksilaat on madalmolekulaarne eelravim, millel puudub farmakoloogiline toime. Pärast

suukaudset manustamist imendub dabigatraaneteksilaat kiiresti ja konverteeritakse esteraaskatalüseeritud

hüdrolüüsi kaudu vereplasmas ja maksas dabigatraaniks. Dabigatraan on tugev,

konkureeriv ja pöörduv otsene trombiini inhibiitor ning on põhiline toimeaine plasmas.

Kuna trombiin (seriiniproteaas) võimaldab vere hüübimisprotsessis fibrinogeeni muundumist

fibriiniks, takistab tema inhibeerimine trombide teket. Dabigatraan inhibeerib ka vaba trombiini,

fibriiniga seotud trombiini ja trombiini poolt esile kutsutud trombotsüütide agregatsiooni.

In vivo ja ex vivo loomuuringud on tõestanud tromboosi erinevates loommudelites antitrombootilist

efektiivsust ning hüübimisvastast toimet pärast dabigatraani veenisisest ja pärast

dabigatraaneteksilaadi suukaudset manustamist.

Dabigatraani plasmakontsentratsiooni ja antikoagulatiivse toime tugevuse vahel on II faasi uuringute

põhjal selge korrelatsioon.

Dabigatraani tasakaaluseisundi (3 päeva pärast) maksimaalne kontsentratsioon (geomeetriline

keskmine) plasmas, mõõdetuna umbes 2 tundi pärast 220 mg dabigatraaneteksilaadi manustamist oli

70,8 ng/ml, 80...460 ng/ml piirides (vahemikus 25...75 ptotsenti).

Dabigatraani minimaalne kontsentratsioon (geomeetriline keskmine), mõõdetuna annustevahelise

intervalli lõpus (s.o. 24 tundi pärast 220 mg dabigatraani annust), oli keskmiselt 22,0 ng/ml,

13,0...35,7 ng/ml piirides (vahemikus 25...75 ptotsenti) (vt lõik 4.4).

Kasutades dTT-d, kaasneb dabigatraani kontsentratsioonidega üle 200 ng/ml, mõõdetuna minimaalse

kontsentratsiooni ajal pärast 150 mg manustamist kaks korda ööpäevas (10...16 tundi pärast eelmist

annust), suurenenud veritsusrisk (vt lõike 4.4 ja 4.9).

Etniline päritolu

Kliiniliselt olulisi etnilisi erinevusi europiidsete, afro-ameerika, hispaania, jaapani või hiina patsientide

seas ei täheldatud.

Suure liigese asendusoperatsiooni järgse venoosse tromboembolismi (VTE) profülaktika kliinilised

uuringud

Kahes suuremahulises randomiseeritud paralleelgruppidega topeltpimedas annust kinnitavas uuringus

said patsiendid, kel sooritati valikuliselt suurem ortopeediline operatsioon (üks seoses põlveliigese

vahetuse ja teine puusaliigese vahetusega), Pradaxa’t 75 mg või 110 mg 1...4 tunni jooksul pärast

operatsiooni ning seejärel 150 mg või 220 mg ööpäevas, mis kindlustas hemostaasi, või enoksapariini

40 mg operatsioonieelsel päeval ning operatsioonijärgselt iga päev. RE-MODEL uuringus

(põlveliigese vahetus) kestis ravi 6...10 päeva ja RE-NOVATE uuringus (puusaliigese vahetus) 28...35

päeva. Kokku raviti vastavalt 2 076 (põlveliigese vahetus) ja 3 494 (puusaliigese vahetus) patsienti.

Mõlema uuringu esmaseks kombineeritud tulemusnäitajaks oli kõigi VTE-te (sh kopsuemboolia,

proksimaalne ja distaalne süvaveenide tromboos, vaatamata sellele, kas kaasnesid sümptomid või see

tuvastati vaid rutiinse venograafia abil) arv koos üldsuremusega. Suurte VTE-te (sh kopsuemboolia ja

proksimaalne süvaveenide tromboos, vaatamata sellele, kas kaasnesid sümptomid või see tuvastati

vaid rutiinse venograafia abil) arv koos VTE-st tingitud suremusega oli sekundaarne kombineeritud

tulemisnäitaja, millele omistatakse suuremat kliinilist tähtsust.

Mõlema uuringu tulemused näitasid, et Pradaxa 220 mg ja 150 mg antitrombootiline toime ei jäänud

kõigist VTE-test tingitud suremuse ja üldsuremuse osas statistiliselt alla enoksapariinile. Suurte VTEte

ja VTE-st tingitud suremuse esinemissageduse punkthinnang 150 mg annuse puhul oli veidi halvem

kui enoksapariinil (tabel 5). Paremaid tulemusi täheldati 220 mg annuse puhul, kus suurte VTE-te

punkthinnang oli veidi parem kui enoksapariinil (tabel 5).

Kliinilised uuringud on läbi viidud patsiendipopulatsioonil keskmise vanusega >65 aasta.

3. faasi kliinilistes uuringutes ei täheldatud efektiivsuse ja ohutuse osas mingeid meeste- ja

naistevahelisi erinevusi.

RE-MODEL ja RE-NOVATE uuringutes uuritud patsiendipopulatsioonist (5539 ravitud patsienti)

põdes 51 % kaasuvat hüpertooniatõbe, 9 % südame isheemiatõbe, 9 % diabeeti ja 20 %-l oli

anamneesis venoosne puudulikkus. Neist haigustest mitte ükski ei ilmutanud mingit mõju dabigatraani

toimetele VTE profülaktika või veritsuste osas.

Suurte VTE-te ja VTE-test tingitud suremuse (sekundaarne tulemusnäitaja) andmed olid esmase

tulemusnäitaja andmete suhtes homogeensed ning need on näidatud tabelis 5.

Andmed kõigi VTE-te ja üldsuremuse (esmase tulemusnäitaja) kohta on esitatud tabelis 6.

Andmed määratletud suurte verejooksude esinemise kohta on esitatud allpool tabelis 7.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on loobunud kohustusest esitada Pradaxa uuringutulemused kõigi pediaatrilise

populatsiooni alamgruppide kohta trombembooliate preventsiooniks kinnitatud näidustuste puhul

(kasutamine lastel vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Pärast suukaudset manustamist konverteeritakse dabigatraaneteksilaat kiiresti ja täielikult

dabigatraaniks, mis on plasmas leiduv aktiivne vorm. Eelravim dabigatraaneteksilaadi lõhustamine

esteraas-katalüüsitud hüdrolüüsi kaudu aktiivseks ühendiks dabigatraaniks on peamine metaboolne

reaktsioon. Pärast Pradaxa suukaudset manustamist on dabigatraani absoluutne biosaadavus ligikaudu

6,5 %.

Pärast Pradaxa suukaudset manustamist tervetele vabatahtlikele iseloomustas dabigatraani

farmakokineetilist profiili kiire kontsentratsiooni tõus plasmas, kusjuures Cmax saavutati 0,5 kuni 2,0

tunni jooksul pärast manustamist.

Imendumine

Uuring, milles hinnati dabigatraaneteksilaadi postoperatiivset imendumist 1...3 tundi pärast

operatsiooni, näitas suhteliselt aeglast imendumist, võrreldes tervete vabatahtlikega, ning sujuvat

plasmakontsentratsiooni ja aja profiili ilma kõrgete maksimaalsete plasmakontsentratsioonideta.

Maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas saabuvad postoperatiivsel perioodil 6 tundi pärast

manustamist, mis on tingitud soodustavatest teguritest nagu anesteesia, seedetrakti parees ja

kirurgilised toimed, olenemata suukaudsest ravimvormist. Ühes edasises uuringus tõestati, et aeglane

ja edasilükkunud imendumine esineb tavaliselt ainult operatsiooni päeval. Järgnevatel päevadel on

dabigatraani imendumine kiire ning maksimaalsed kontsentratsioonid plasmas saavutatakse 2 tundi

pärast ravimi manustamist. Toit ei mõjusta dabigatraaneteksilaadi biosaadavust, kuid pikendab

maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumiseni kuluvat aega 2 tunni võrra.

Suukaudne biosaadavus võib olla 75% võrra suurenenud, võrreldes referentskapsli vormiga, kui

pelleteid võetakse ilma hüdroksüpropüülmetüültselluloos (HPMC) kapsli katteta. Seega tuleb

kliinilises kasutamises alati säilitada HPMC kapslite terviklikkust, et vältida dabigatraaneteksilaadi

ettekavatsematult suurendatud biosaadavust. Seetõttu tuleb patsiente hoiatada, et nad ei avaks kapsleid

ega võtaks sisse kapslita pelleteid (nt toidule või jookide sisse puistatuna) (vt lõik 4.2).

Jaotumine

On täheldatud dabigatraani vähest seondumist inimese plasmavalkudega (34...35 %), mis ei olene

kontsentratsioonist. Dabigatraani jaotusruumala 60...70 l ületab kogu kehavedeliku mahu, mis viitab

dabigatraani mõõdukale jaotumisele kudedes.

Cmax ja kontsentratsioonikõvera alune pindala olenevad annusest. Tervetel eakatel patsientidel esines

dabigatraani plasmakontsentratsioonide bieksponentsiaalne langus keskmise lõpliku poolväärtusajaga

11 tundi. Pärast mitut annustamist täheldati lõplikku poolväärtusaega umbes 12...14 tundi.

Poolväärtusaeg oli annusest sõltuv. Poolväärtusaeg pikeneb neerufunksiooni kahjustuse korral, nagu

näidatud tabelis 8.

Biotransformatsioon ja eliminatsioon

Dabigatraani metabolismi ja eritumist uuriti tervetel meestel pärast radioaktiivselt märgistatud

dabigatraani ühekordset veenisisest manustamist. Pärast veenisisest annust elimineerus dabigatraanist

tulenenud radioaktiivsus eeskätt uriiniga (85 %). Eritumine väljaheitega moodustas 6 % manustatud

annusest. Kogu radioaktiivsusest vabanemine vahemikus 88...94 % manustatud annusest saabus 168

tundi pärast manustamist. Dabigatraan konjugeerub, moodustades farmakoloogilise toimega

atsüülglükuroniide. Esinevad nelja positsiooniga isomeerid – 1-O, 2-O, 3-O ja 4-O-atsüülglükuroniid –

, millest igaüks moodustab plasmas vähem kui 10 % kogu dabigatraanist. Teiste metaboliitide jälgi on

avastatud ainult ülimalt tundlike analüütiliste meetodite abil. Dabigatraan elimineerub eeskätt

muutumatul kujul uriini kaudu kiirusega umbes 100 ml/min, olenevalt glomerulaarfiltratsiooni

kiirusest.

Eripopulatsioonid

Neerupuudulikkus

I faasi uuringutes oli tsirkuleeriva dabigatraani hulk (AUC) pärast Pradaxa suukaudset manustamist

mõõduka neerupuudulikkusega (CrCl vahemikus 30...50 ml/min) vabatahtlikel ligikaudu 2,7 korda

suurem kui terve neerufunktsiooniga inimestel.

Vähesel arvul raske neerupuudulikkusega (CrCl 10...30 ml/min) vabatahtlikel oli tsirkuleeriva

dabigatraani hulk (AUC) ligikaudu 6 korda suurem ja poolväärtusaeg ligikaudu 2 korda pikem kui

terve neerufunktsiooniga inimestel (vt lõik 4.2, 4.3 ja 4.4).

Eakad patsiendid

Eakate inimestega läbiviidud spetsiifilised I faasi farmakokineetika uuringud näitasid AUC 40...60 %

suurenemist ja rohkem kui 25 % Cmax tõusu, võrreldes nooremate täiskasvanutega.

Vanuse toimet tsirkuleeriva dabigatraani hulgale kinnitati RE-LY uuringus, kus ≥75-aastastel

patsientidel esines umbes 31 % kõrgem minimaalne kontsentratsioon ja <65-aastastel patsientidel

umbes 22 % madalam minimaalne kontsentratsioon, võrreldes 65...75-aastaste patsientidega (vt lõike

4.2 ja 4.4).

Maksapuudulikkus

Kaheteistkümnel mõõduka maksapuudulikkusega (Child Pugh’ B) isikul ei täheldatud tsirkuleeriva

dabigatraani hulga osas mingit muutust, võrreldes 12 terve maksafunktsiooniga isikuga (vt lõik 4.2 ja

4.4).

Kehakaal

Dabigatraani minimaalsed kontsentratsioonid olid üle 100 kg kaaluvatel patsientidel umbes 20 %

madalamad kui 50...100 kg kaaluvatel patsientidel. Enamus (80,8 %) patsiente kuulus kaalu

vahemikku ≥50 kg...<100 kg ning neil ei avastatud selget erinevust (vt lõike 4.2 ja 4.4). ≤50 kg

kaaluvate patsientide kohta on kliinilised andmed piiratud.

Sugu

Tsirkuleeriva toimeaine kogus primaarses VTE preventsiooni uuringus oli naispatsientidel umbes

40...50% suurem ning annuse kohandamist ei soovitata.

Etniline kuuluvus

Dabigatraani farmakokineetika ja –dünaamika osas ei täheldatud europiidsete, afro-ameerika,

hispaania, jaapani ja hiina patsientide lõikes mingeid kliiniliselt olulisi etnilisi erinevusi.

Farmakokineetilised koostoimed

Membraani transportvalgu P-gp substraat on eelravim dabigatraaneteksilaat, mitte dabigatraan.

Seetõttu on uuritud samaaegset kasutamist P-gp transpordi inhibiitoritega (amiodaroon, verapamiil,

klaritromütsiin, kinidiin ja ketokonasool) ja indutseerijatega (rifampitsiin) (vt lõike 4.2, 4.4 ja 4.5).

In vitro koostoime uuringud ei tõestanud mingit tsütokroom P450 peamiste isoensüümide

inhibeerimist ega indutseerimist. Seda kinnitasid tervete vabatahtlikega läbiviidud in vivo uuringud,

kel ei avaldanud see ravim koostoimeid järgmiste ravimitega: atorvastatiin (CYP3A4), digoksiin

(koostoime P-gp osas) ja diklofenak (CYP2C9).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilised traditsioonilised farmakoloogilise ohutuse, korduvannuse toksilisuse ja genotoksilisuse

uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Korduvannuse toksikoloogia uuringutes täheldatud toimed olid tingitud dabigatraani liialdatud

farmakodünaamilisest toimest.

Toimet naiste viljakusele täheldati implantatsioonide vähenemiste ja implantatsioonieelsete raseduse

katkemiste arvu suurenemiste näol annuse 70 mg/kg (5-kordne plasmakontsentratsioon patsientidel)

korral. Rottidel ja küülikutel täheldati emale toksiliste annuste (5...10-kordne plasmakontsentratsioon

patsientidel) korral loote kehakaalu ja elujõulisuse vähenemist ning arenguhälvete sagenemist. Pre- ja

postnataalsetes uuringutes täheldati lootesuremuse suurenemist emasloomale toksiliste annuste (annus

vastas plasmatasemele, mis oli 4 korda kõrgem patsientidel täheldatust) korral.

Rottide ja hiirtega läbiviidud eluaegsetest toksikoloogia uuringutest ei saadud mingeid tõendeid

dabigatraani tumorigeense potentsiaali kohta kuni 200 mg/kg maksimaalsete annuste puhul.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli täidis

• Viinhape

• Kummiaraabik

• Hüpromelloos

• Dimetikoon 350

• Talk

• Hüdroksüpropüültselluloos

Kapsli kest

• Karrageeni polüsahhariidid

• Kaaliumkloriid

• Titaandioksiid

• Indigokarmiin (E132)

• Päikeseloojangukollane (E110)

• Hüpromelloos

• Puhastatud vesi

Must farmatseutiline tint

• Šellak

• N-butüülalkohol

• Isopropüülalkohol

• Tööstuslik metüleeritud piiritus

• Must raudoksiid (E172)

• Puhastatud vesi

• Propüleenglükool

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

Blister ja pudel: 3 aastat

Avatud pudelist tohib ravimit kasutada 4 kuu jooksul.

6.4 Säilitamise eritingimused

Blister

Niiskuse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis.

Pudel

Niiskuse eest kaitsmiseks hoida originaalpakendis. Hoidke pudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Karbid, milles paikneb 1, 3 või 6 blisterriba (10 x 1, 30 x 1, 60 x 1) perforeeritud alumiiniumist

ühikannuse blistrites. Blisterleht koosneb alumiiniumkattefooliumist, mis on omakorda kaetud

polüvinüülkloriid-polüvinüülatsetaadi kopolümeer akrülaadiga (PVCAC akrülaadiga) ja on

kokkupuutes ravimiga, ning põhja alumiiniumfooliumist koos polüvinüülkloriidiga (PVC), mis on

kokkupuutes ravimiga.

Keeratava korgiga polüpropüleenpudel sisaldab 60 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Pradaxa kapslite eemaldamisel blisterpakendist juhinduge järgnevatest nõuannetest:

• kõvakapslite blisterlehelt väljavõtmiseks tuleb maha koorida toetav foolium.

• kõvakapsleid ei tohi vajutada läbi blisterlehe fooliumi.

• Blisterlehe foolium tuleb maha koorida ainult siis, kui kõvakapslit vajatakse.

Kõvakapslite pudelist välja võtmisel pidage silmas järgmisi nõuandeid:

• Kork avaneb vajutades ja keerates.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

D-55216 Ingelheim am Rhein

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/442/001

EU/1/08/442/002

EU/1/08/442/003

EU/1/08/442/004

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 18/03/2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMA) kodulehel