Olmesartan medoxomilamlodipine sandoz - õhukese polümeerikattega tablett (40mg +5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz 20 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz 40 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz 20 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 20 mg olmesartaanmedoksomiili ja 5 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoosmonohüdraat 4,20 mg.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz 40 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 5 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoosmonohüdraat 8,40 mg.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 10 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina).

Teadaolevat toimet omav abiaine: laktoosmonohüdraat 8,40 mg.

INN. Olmesartanum medoxomilum, amlodipinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz 20 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid:

valge või valkjas ümmargune õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „20 5“ ja mille läbimõõt on ligikaudu 7,1 mm.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz 40 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid:

kollane ümmargune õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „40 5“ ja mille läbimõõt on ligikaudu 9,1 mm.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid:

roosa ümmargune õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on pimetrükk „40 10“ ja mille läbimõõt on ligikaudu 9,1 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel, kellel olmesartaanmedoksomiili või amlodipiini monoteraapia ei taga piisavat vererõhu langust (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'e soovitatav annus on üks tablett ööpäevas.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz 20 mg/5 mg võib manustada patsientidele, kellel ei ole saavutatud piisavat vererõhu langust 20 mg olmesartaanmedoksomiili või 5 mg amlodipiini kasutamisel. Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz 40 mg/5 mg võib manustada patsientidele, kellel ei ole saavutatud piisavat vererõhu langust Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz 20 mg/5 mg kasutamisel.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz 40 mg/10 mg võib manustada patsientidele, kellel ei ole saavutatud piisavat vererõhu langust Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz 40 mg/5 mg kasutamisel.

Enne fikseeritud kombinatsioonile üleminekut on soovitatav ravimi individuaalsete komponentide annuseid astmeliselt tiitrida. Kui see on kliiniliselt otstarbekas, võib kaaluda otsest üleminekut monoteraapialt fikseeritud kombinatsiooni kasutamisele.

Ravi mugavuse tagamiseks võib olmesartaanmedoksomiili ja amlodipiini eraldi tablettidena saavad patsiendid üle viia toimeaineid samades annustes sisaldava Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'e kasutamisele.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz't võib võtta koos toiduga või ilma.

Eakad (65-aastased või vanemad)

Üldjuhul ei ole vaja eakatel annust kohandada, aga annuse suurendamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kui ravimi annust tuleb suurendada olmesartaanmedoksomiili suurima soovitava ööpäevase annuseni 40 mg, tuleb hoolikalt jälgida patsiendi vererõhu väärtusi.

Neerukahjustus

Olmesartaanmedoksomiili suurim annus kerge kuni mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 20…60 ml/min) patsientidel on 20 mg olmesartaanmedoksomiili üks kord ööpäevas, sest suuremate annuste kasutamise kogemus selles patsientide populatsioonis on piiratud. Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'e kasutamine neerufunktsiooni raske kahjustuse (kreatiniini kliirens < 20 ml/min) korral ei ole soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel on soovitatav jälgida seerumi kaaliumi- ja kreatiniinisisaldust.

Maksakahjustus

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'e manustamisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel on olmesartaanmedoksomiili soovitatav algannus 10 mg üks kord ööpäevas ja suurim annus 20 mg üks kord ööpäevas. Diureetikume ja/või muid hüpertensioonivastaseid ravimeid saavatel maksakahjustusega patsientidel on soovitatav hoolikalt jälgida vererõhu väärtusi ja neerufunktsiooni. Olmesartaanmedoksomiili manustamise kogemus raske maksakahjustusega patsientidele puudub.

Nagu kõigi kaltsiumi antagonistide puhul, pikeneb ka amlodipiini poolväärtusaeg maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel. Seetõttu puuduvad selles patsientide populatsioonis ka annustamissoovitused ja Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'e kasutamisel tuleb olla ettevaatlik. Amlodipiini farmakokineetikat ei ole raske maksakahjustusega patsientidel uuritud. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb amlodipiini annustamist alustada kõige väiksemast annusest ja annust aeglaselt tiitrida. Raske maksakahjustusega patsientidel on Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'e kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Lapsed

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'e ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses alla 18 aasta ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Tablett tuleb neelata alla piisava koguse vedelikuga (nt klaasitäie veega). Tabletti ei tohi närida ja tablett tuleb võtta iga päev samal kellaajal.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete, dihüdropüridiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Raske maksapuudulikkus ja sapipais (vt lõik 5.2).

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'e samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Ravimis sisalduva amlodipiini tõttu on Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz vastunäidustatud ka patsientidele, kellel on:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• raske hüpotensioon;
• šokk (sh kardiogeenne šokk);
• vasaku vatsakese väljavoolu takistus (nt kõrgema astme aordistenoos);
• hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus pärast ägedat müokardiinfarkti.

Hüpovoleemia või organismi vähenenud naatriumisisaldusega patsiendid

Sümptomaatiline hüpotensioon, eriti pärast esimest annust, võib tekkida patsientidel, kellel on veremaht ja/või naatriumisisaldus vähenenud intensiivse diureetikumravi, soola piirava dieedi, kõhulahtisuse või oksendamise tagajärjel. Sellised seisundid tuleb enne Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'e manustamist korrigeerida ja ravi alguses patsienti hoolikalt jälgida.

Teised reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi stimuleerimisega seotud seisundid

Patsientidel, kelle veresoonte toonus ja neerufunktsioon sõltuvad eelkõige reniin-angiotensiin- aldosteroonsüsteemi aktiivsusest (nt raske südame paispuudulikkusega või kaasuva neeruhaigusega, sh neeruarteri stenoosiga patsiendid), on seda süsteemi mõjutavate ravimite (nt angiotensiin II retseptori antagonistid) kasutamist seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria või harvadel juhtudel ägeda neerupuudulikkuse tekkega (vt lõik 4.8).

Renovaskulaarne hüpertensioon

Kui kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ühte töötavat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsiente ravitakse reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi mõjustavate ravimitega, esineb suurenenud risk raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks.

Neerukahjustus ja neerusiirdamine

Kui Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz't kasutatakse neerufunktsiooni kahjustusega patsientide raviks, on soovitatav regulaarselt jälgida seerumi kaaliumi- ja kreatiniini sisaldust. Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'e kasutamine neerufunktsiooni raske kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 20 ml/min) ei ole soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Puudub kogemus olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini kasutamise kohta hiljutise neerusiirdamisega patsientidel või terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega (st kreatiniini kliirens < 12 ml/min) patsientidel.

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad

On tõendeid, et AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori blokaatorite või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, tuleb seda teha ainult spetsialisti järelevalve all, jälgides hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüüte ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid ei tohi samaaegselt kasutada diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel on olmesartaanmedoksomiili ja amlodipiini ekspositsioon suurenenud (vt lõik 5.2). Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'e manustamisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik. Mõõduka maksakahjustusega patsientide ravis ei tohi olmesartaanmedoksomiili annus ületada 20 mg ööpäevas (vt lõik 4.2). Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb amlodipiini annustamist alustada annustamisvahemiku väiksemast annusest ning ettevaatlik tuleb olla nii ravi alustamisel kui ka annuse suurendamisel. Raske maksakahjustusega patsientidel on Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'e kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Hüperkaleemia

Nagu teiste angiotensiin II antagonistide ja AKE-inhibiitorite korral, võib ravi ajal tekkida hüperkaleemia, eriti neerufunktsiooni kahjustuse ja/või südamepuudulikkusega patsientidel (vt lõik 4.5). Ohustatud patsientidel on soovitatav hoolikalt jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Samaaegsel kasutamisel koos kaaliumipreparaatide, kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või muude kaaliumisisaldust suurendada võivate ravimitega (nt hepariin jt) tuleb olla ettevaatlik ning hoolikalt jälgida seerumi kaaliumisisaldust.

Liitium

Nagu teiste angiotensiin II retseptorite antagonistide puhul, ei soovitata ka Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz't ja liitiumi koos manustada (vt lõik 4.5).

Aordi- või mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Amlodipiini sisalduse tõttu tuleb, nii nagu ka teiste vasodilataatorite puhul, manustada Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz't erilise ettevaatusega patsientidele, kellel on aordi- või mitraalklapi stenoos või obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia.

Primaarne aldosteronism

Primaarse aldosteronismiga patsientidel ei esine tavaliselt ravivastust antihüpertensiivsetele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiinsüsteemi inhibeerimise kaudu. Seetõttu ei soovitata sellistel patsientidel Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz't kasutada.

Südamepuudulikkus

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi inhibeerimise tagajärjel võivad tundlikel inimestel tekkida neerufunktsiooni muutused. Raske südamepuudulikkusega patsientidel, kelle neerufunktsioon võib sõltuda reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi aktiivsusest, on ravi angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite ja angiotensiini retseptori antagonistidega seostatud oliguuria ja/või progresseeruva asoteemia ning (harva) ägeda neerupuudulikkuse ja/või surmaga.

Südamepuudulikkusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega. Pikaajalises platseebokontrolliga uuringus, mis käsitles amlodipiini kasutamist NYHA III ja IV klassi südamepuudulikkusega patsientidel, registreeriti amlodipiinravi saavas rühmas märksa rohkem kopsuturse tekkimist kui platseeborühmas (vt lõik 5.1). Kaltsiumikanali blokaatoreid, sealhulgas amlodipiini, tuleb kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel kasutada ettevaatusega, kuna need võivad suurendada tulevaste kardiovaskulaarjuhtude riski ja suremust.

Tsöliaakiasarnane enteropaatia

Väga harvadel juhtudel on teatatud pärast mõne kuu kuni aastatepikkust olmesartaani kasutamist raskest, kroonilisest kõhulahtisusest koos olulise kehakaalulangusega, mis on tingitud arvatavasti lokaliseeritud hilinenud ülitundlikkusreaktsioonist. Patsientide soole biopsia on sageli näidanud hattude atroofiat. Kui need sümptomid tekivad patsiendil ravi käigus olmesartaaniga ja muud ilmsed haiguse põhjused puuduvad, tuleb ravi olmesartaaniga kohe katkestada ning raviga uuesti alustada ei tohi. Kui nädala jooksul pärast ravi katkestamist esineb patsiendil ikka veel kõhulahtisust, tuleb pidada nõu spetsialistiga (nt gastroenteroloog).

Etnilised erinevused

Nagu ka teiste angiotensiin II antagonistide puhul, on Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'e toime mustanahalistel patsientidel mõnevõrra nõrgem kui mittemustanahalistel patsientidel, mis võib olla tingitud vähese reniini sisalduse suuremast levimusest mustanahaliste patsientide populatsioonis.

Eakad

Eakatel peab annuse suurendamine toimuma ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Rasedus

Ravi angiotensiin II antagonistidega ei tohi raseduse ajal alustada. Välja arvatud juhtudel, mil angiotensiin II antagonisti kasutamist peetakse hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerivad patsiendid üle viia tõestatud rasedusaegse ohutusega alternatiivsele hüpertensioonivastasele ravile. Raseduse kindlakstegemisel tuleb ravi angiotensiin II antagonistidega otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Muu

Nagu iga antihüpertensiivse toimega ravimi korral, võib ülemäärane vererõhu langus südame isheemiatõve või isheemilise tserebrovaskulaarse haigusega patsiendil põhjustada müokardiinfarkti või ajuinsulti.

Laktoos

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Võimalikud koostoimed, mis on seotud olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini kombinatsioonravimiga Samaaegsel kasutamisel tuleb arvestada alljärgnevaga:

Teised antihüpertensiivsed ained

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'e vererõhku langetav toime võib tugevneda samaaegsel kasutamisel koos teiste antihüpertensiivse toimega ravimitega (nt alfablokaatorid, diureetikumid).

Võimalikud koostoimed, mis on seotud Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'e toimeaine olmesartaanmedoksomiiliga

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav:

AKE-inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid või aliskireen

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvaltoimete, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (k.a äge neerupuudulikkus) sagenemisega võrreldes monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Seerumi kaaliumi sisaldust mõjutavad ravimid

Samaaegne kasutamine koos kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate toidulisandite, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või seerumis kaaliumi hulka suurendavate teiste ravimitega (nt hepariin, AKE-inhibiitorid) võib suurendada kaaliumi sisaldust seerumis (vt lõik 4.4). Kui koos Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'ega kirjutatakse välja seerumi kaaliumi sisaldust mõjutavaid ravimeid, on soovitatav jälgida seerumi kaaliumi sisaldust.

Liitium

On teatatud mööduvast liitiumisisalduse suurenemisest seerumis ja toksilisusest, kui liitiumi manustati koos angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja harva ka angiotensiin II antagonistidega. Seetõttu ei soovitata Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz't ja liitiumi samaaegselt kasutada (vt lõik 4.4). Kui Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'e ja liitiumi samaaegne kasutamine on vajalik, on soovitatav seerumi liitiumisisaldust hoolikalt jälgida.

Samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVAd), sh selektiivsed COX-2 inhibiitorid,

atsetüülsalitsüülhape (>3 g ööpäevas) ja mitteselektiivsed MSPVAd

Angiotensiin II antagonistide samaaegsel manustamisel koos MSPVAdega võib antihüpertensiivne toime väheneda. Lisaks sellele võib angiotensiin II antagonistide ja MSPVAde samaaegne kasutamine suurendada neerufunktsiooni languse riski ja põhjustada seerumi kaaliumisisalduse suurenemist. Seetõttu on sellise kombinatsioonravi alguses soovitatav jälgida neerufunktsiooni ja tagada patsiendi adekvaatne hüdratsioon.

Sapphapete sekvestrant kolesevelaam

Sapphapete sekvestrandi kolesevelaamvesinikkloriidi samaaegne manustamine vähendab olmesartaani süsteemset ekspositsiooni ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni ja vähendab t1/2. Olmesartaanmedoksomiili manustamine vähemalt 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi vähendab ravimite koostoime mõju. Tuleb kaaluda olmesartaanmedoksomiili manustamist vähemalt 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi annust (vt lõik 5.2).

Täiendav teave

Pärast ravi antatsiididega (alumiiniummagneesiumhüdroksiid) täheldati olmesartaani biosaadavuse mõõdukat langust.

Olmesartaanmedoksomiilil ei olnud olulist toimet varfariini farmakokineetikale ega farmakodünaamikale, samuti digoksiini farmakokineetikale. Olmesartaanmedoksomiili manustamisel koos pravastatiiniga ei täheldatud tervetel vabatahtlikel kliiniliselt olulisi toimeid kummagi koostisaine farmakokineetikale.

Olmesartaanil ei olnud in vitro kliiniliselt olulist inhibeerivat toimet inimese tsütokroom P450 ensüümidele 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 ning see ei avaldanud üldse või avaldas minimaalset toimet roti tsütokroom P450 aktiivsusele. Olmesartaani ja ülalmainitud tsütokroom P450 ensüümide vahendusel metaboliseeritavate ravimite vahel ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Võimalikud koostoimed, mis on seotud Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'e toimeaine amlodipiiniga

Teiste ravimite mõju amlodipiinile

CYP3A4 inhibiitorid

Amlodipiini samaaegne kasutamine koos CYP3A4 tugevate või mõõdukate inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, seenevastased asoolid, makroliidid, nagu erütromütsiin, verapamiil või diltiaseem) võib põhjustada amlodipiini ekspositsiooni olulist suurenemist. Nende farmakokineetiliste muutuste kliiniline toime võib olla eakatel enam väljendunud. Seetõttu võib olla vajalik kliiniline jälgimine ja annuse kohandamine.

Klaritromütsiin on CYP3A4 inhibiitor. Patsientidel, kes kasutavad klaritromütsiini koos amlodipiiniga, esineb suurenenud hüpotensiooni risk. Kui amlodipiini võetakse koos klaritromütsiiniga, on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida.

CYP3A4 indutseerijad

Samaaegsel manustamisel teadaolevate CYP3A4 indutseerijatega võib amlodipiini plasmakontsentratsioon muutuda. Seetõttu tuleb nii samaaegse manustamise ajal kui selle järgselt jälgida vererõhku ja kaaluda annuse kohandamist, eriti tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, liht- naistepuna) puhul.

Amlodipiini koosmanustamine greipfruudi või greipfruudimahlaga ei ole soovitatav, kuna see võib põhjustada mõnedel patsientidel amlodipiini biosaadavuse suurenemist ning seeläbi vererõhku langetava toime tugevnemist.

Dantroleen (infusioon)

Loomadel on verapamiili ja intravenoosse dantroleeni manustamise järel täheldatud hüperkaleemiaga seotud surmaga lõppevat vatsakeste virvendusarütmiat ja kardiovaskulaarset kollapsit. Hüperkaleemia ohu tõttu soovitatakse pahaloomulise hüpertermia soodumusega patsientidel ja pahaloomulise hüpertermia ravis vältida kaltsiumikanali blokaatoreid (nt amlodipiin).

Amlodipiini mõju teistele ravimitele

Amlodipiini vererõhku langetav toime liitub teiste antihüpertensiivsete omadustega ravimite vererõhku langetava toimega.

Kliinilistes koostoime uuringutes amlodipiin ei mõjutanud atorvastatiini, digoksiini ega varfariini farmakokineetikat.

Simvastatiin

10 mg amlodipiini korduval koosmanustamisel 80 mg simvastatiiniga oli tulemuseks simvastatiini ekspositsiooni suurenemine 77% võrreldes ainult simvastatiini manustamisega. Amlodipiini saavatel patsientidel tuleb simvastatiini annust piirata 20 mg-ni ööpäevas.

Takroliimus

Amlodipiiniga koosmanustamisel esineb veres takroliimuse sisalduse suurenemise risk. Takroliimuse toksilisuse vältimiseks tuleb amlodipiinipatsientidel, keda ravitakse takroliimusega, jälgida takroliimuse sisaldust veres ja vajaduse korral takroliimuse annust kohandada.

Tsüklosporiin

Siiratud neeruga patsientidel tehtud prospektiivses uuringus täheldati tsüklosporiini minimaalse kontsentratsiooni suurenemist (keskmiselt 40%) amlodipiiniga samaaegsel kasutamisel. Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'e ja tsüklosporiini samaaegne kasutamine võib suurendada tsüklosporiini ekspositsiooni. Samaaegsel kasutamisel tuleb jälgida tsüklosporiini taset ja vajadusel vähendada tsüklosporiini annust.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus (vt lõik 4.3.)

Andmed olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini kasutamise kohta rasedatel puuduvad. Reproduktiivtoksilisuse uuringuid katseloomadel ei ole olmesartaanmedoksomiili/amlodipiiniga tehtud.

Olmesartaanmedoksomiil

Angiotensiin II antagonistide kasutamine raseduse esimesel trimestril ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Angiotensiin II antagonistide kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed teratogeensuse tekkimise ohu kohta pärast AKE-inhibiitorite kasutamist raseduse esimesel trimestril ei ole võimaldanud järeldusi teha; riski vähest suurenemist ei saa siiski välistada. Kuigi angiotensiin II retseptorite antagonistide kasutamisega seotud riski kohta puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed, võib samasuguseid ohte esineda ka selle ravimirühma puhul. Välja arvatud juhtudel, mil angiotensiin II antagonisti kasutamist peetakse hädavajalikuks, tuleb rasestumist planeerival naisel alustada ravi tõestatud rasedusaegse ohutusega alternatiivse hüpertensioonivastase ravimiga. Raseduse kindlakstegemisel tuleb ravi angiotensiin II antagonistidega kohe lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi.

Raseduse teisel ja kolmandal trimestril on angiotensiin II antagonistidel tõestatud fetotoksiline toime (vähenenud neerufunktsioon, oligohüdramnion, kolju luustumise aeglustumine) ja neonataalne toksilisus (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui naine on alates raseduse teisest trimestrist saanud angiotensiin II antagoniste, on soovitatav kontrollida ultraheliuuringu abil neerufunktsiooni ja kolju luustumist. Imikuid, kelle emad on kasutanud angiotensiin II antagoniste, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Amlodipiin

Piiratud arvu rasedate kohta saadud andmed ei näita amlodipiini ega teiste kaltsiumikanali blokaatorite kahjulikku toimet loote tervisele. Siiski võib pikeneda sünnituse kestus.

Seetõttu ei ole Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz't soovitatav raseduse esimesel trimestril kasutada. Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4)

Imetamine

Olmesartaan eritub lakteerivate rottide piima. Samas ei ole teada, kas olmesartaan eritub inimese rinnapiima.

Amlodipiin eritub inimese rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3...7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada. Sarnased dihüdropüridiini-tüüpi kaltsiumikanali blokaatorid erituvad rinnapiima.

Kuna olmesartaani ja amlodipiini kasutamise kohta imetamise ajal informatsioon puudub, ei ole Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'e kasutamine soovitatav ja tuleks eelistada alternatiivseid ravimeid, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini uuritud, eriti kui ema imetab vastsündinut või enneaegselt sündinud last.

Fertiilsus

Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravitud patsientidel on kirjeldatud pöörduvaid biokeemilisi muutusi spermatotsüütide peas. Kliinilised andmed amlodipiini võimaliku toime kohta viljakusele on ebapiisavad. Ühes rottidega läbiviidud uuringus täheldati toimet isaslooma viljakusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'el võib olla kerge või mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Antihüpertensiivset ravi saavatel patsientidel võib aeg-ajalt esineda pearinglus, peavalu, iiveldus või väsimus, mis võib mõjutada reageerimisvõimet. Soovitatav on olla ettevaatlik, eriti ravi alguses.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ravi ajal olmesartaanmedoksomiili/amlodipiiniga on perifeersed tursed (11,3%), peavalu (5,3%) ja pearinglus (4,5%).

Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes, turuletulekujärgsetes ohutusuuringutes ja spontaanselt teatatud kõrvaltoimed on summeeritud alltoodud tabelis, samuti ravimis

sisalduvate üksikkomponentide olmesartaanmedoksomiili ja amlodipiini kõrvaltoimed, mis baseeruvad nende teadaoleval ohutusprofiilil.

Kõrvaltoimete esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmisi kriteeriume: väga sage (≥ 1/10),

sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000),

teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Angiotensiin II retseptori blokaatorite võtmisega ajalises seoses on üksikjuhtudel täheldatud rabdomüolüüsi. Amlodipiiniga ravitud patsientidel on teatatud ekstrapüramidaalse sündroomi üksikjuhtudest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

Andmed olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini üleannustamise kohta puuduvad. Olmesartaanmedoksomiili üleannustamise kõige tõenäolisemateks sümptomiteks on hüpotensioon ja tahhükardia, parasümpaatilise närvisüsteemi stimuleerimisel võib esineda ka bradükardiat. Amlodipiini üleannustamine kutsub esile ülemäärase perifeerse vasodilatatsiooni koos väljendunud hüpotensiooni ja võimaliku reflektoorse tahhükardiaga. Kirjeldatud on väljendunud ja potentsiaalselt pikaajalist süsteemset hüpotensiooni, sh surmaga lõppevat šokki.

Ravi

Kui ravimi manustamisest on möödunud vähe aega, võib kaaluda maoloputust. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus on näidatud, et aktiivsöe manustamine kohe või kuni 2 tunni vältel pärast amlodipiini manustamist vähendab olulisel määral amlodipiini imendumist.

Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini üleannustamisest põhjustatud kliiniliselt oluline hüpotensioon vajab kardiovaskulaarsüsteemi toetavat aktiivset ravi, sealhulgas südame ja kopsufunktsiooni monitoorimist, jäsemete ülestõstmist ning tsirkuleeriva veremahu ja uriinierituse jälgimist. Veresoonte toonust ja vererõhku võib aidata taastada vasokonstriktori manustamine, kui selleks ei ole vastunäidustusi. Kaltsiumglükonaadi veenisisene manustamine võib aidata vähendada kaltsiumikanalite blokaadi toimeid.

Kuna amlodipiin seondub valkudega suurel määral, ei anna dialüüsi tegemine tõenäoliselt mingit kasu. Ei ole teada, kas olmesartaan on dialüüsitav.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained; angiotensiin II antagonistid ja kaltsiumikanali blokaatorid; ATC-kood: C09DB02.

Toimemehhanism

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz on angiotensiin II retseptori antagonisti olmesartaanmedoksomiili ja kaltsiumikanali blokaatorit amlodipiinbesilaati sisaldav kombinatsioonravim. Nende toimeainete kombinatsioonil on aditiivne antihüpertensiivne toime, mis langetab vererõhku suuremal määral kui kumbki toimeaine eraldi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Olmesartaanmedoksomiil/amlodipiin

1940 patsiendil (71% kaukaasia rassist ja 29% mittekaukaasia rassist patsiendid) läbiviidud 8-nädalases topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga faktoriaalse ülesehitusega uuringus täheldati olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini ükskõik milliste annuste kombinatsiooni kasutamisel oluliselt suuremat diastoolse ja süstoolse vererõhu langust kui kummagi toimeaine monoteraapia korral. Süstoolse/diastoolse vererõhu keskmine muutus oli annusest sõltuv: –24/–14 mm Hg (20 mg/5 mg kombinatsioon), –25/–16 mm Hg (40 mg/5 mg kombinatsioon) ja –30/–19 mm Hg (40 mg/10 mg kombinatsioon).

Olmesartaanmedoksomiil/amlodipiin 40 mg/5 mg langetas istuvas asendis mõõdetud süstoolset/diastoolset vererõhku 2,5/1,7 mmHg võrra rohkem kui olmesartaanmedoksomiil/amlodipiin 20 mg/5 mg. Samamoodi alandas ka olmesartaanmedoksomiil/amlodipiin 40 mg/10 mg istuvas asendis mõõdetud süstoolset/diastoolset vererõhku 4,7/3,5 mmHg võrra rohkem kui olmesartaanmedoksomiil/amlodipiin 40 mg/5 mg.

Patsientide osakaal, kellel saavutati vererõhu eesmärkväärtus (< 140/90 mmHg mittediabeetikutel ja < 130/80 mmHg diabeetikutel), olid olmesartaanmedoksomiil/amlodipiin 20 mg/5 mg, 40 mg/5mg ja 40 mg/10 mg rühmades vastavalt 42,5%, 51% ja 49,1%.

Enamikul juhtudest saavutati olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini kasutamisel hüpertensioonivastane toime esimese kahe ravinädala jooksul.

Teises topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus hinnati amlodipiini lisamise tõhusust kaukaasia rassist patsientide raviskeemi, kelle vererõhk ei olnud 8-nädalase 20 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapiaga adekvaatselt kontrolli all.

Patsientidel, kes jätkasid ainult 20 mg olmesartaanmedoksomiili võtmist, alanes süstoolne/diastoolne vererõhk pärast järgmist 8 ravinädalat –10,6/–7,8 mmHg. 5 mg amlodipiini lisamisel 20 mg olmesartaanmedoksomiilile langes süstoolne/diastoolne vererõhk pärast järgmist 8 ravinädalat –16,2/–10,6 mmHg (p = 0,0006).

Patsientide osakaal, kellel saavutati vererõhu eesmärkväärtus (< 140/90 mmHg mittediabeetikutel ja < 130/80 mmHg diabeetikutel) oli 44,5% 20 mg/5 mg kombinatsiooni rühmas võrreldes 28,5% 20 mg olmesartaanmedoksomiili rühmas.

Järgnevas uuringus hinnati erinevate olmesartaanmedoksomiili annuste lisamise tõhusust kaukaasia rassist patsientide raviskeemi, kelle vererõhk ei olnud 8-nädalase 5 mg amlodipiini monoteraapiaga adekvaatselt kontrolli all.

Patsientidel, kes jätkasid ainult 5 mg amlodipiini võtmist, langes süstoolne/diastoolne vererõhk pärast järgmist 8 ravinädalat –9,9/–5,7 mmHg. 20 mg olmesartaanmedoksomiili lisamisel 5 mg amlodipiinile alanes süstoolne/diastoolne vererõhk pärast järgmist 8 ravinädalat –15,3/–9,3 mmHg ja 40 mg olmesartaanmedoksomiili lisamisel 5 mg amlodipiinile vähenes süstoolne/diastoolne vererõhk –16,7/–9,5 mmHg (p < 0,0001).

Patsientide osakaal, kellel saavutati vererõhu eesmärkväärtus (< 140/90 mmHg mittediabeetikutel ja < 130/80 mmHg diabeetikutel), oli 29,9% patsientide rühmas, kes jätkasid 5 mg amlodipiini monoteraapiat, 53,5% olmesartaanmedoksomiil/amlodipiin 20 mg/5 mg rühmas ja 50,5% olmesartaanmedoksomiil/amlodipiin 40 mg/5 mg rühmas.

Puuduvad randomiseeritud uuringute andmed kontrollimata hüpertensiooniga patsientide kohta, milles oleks võrreldud olmesartaanmedoksomiil/amlodipiini keskmist annust amlodipiini või olmesartaani maksimaalse annuseni suurendatud monoteraapiaga.

Kolm uuringut kinnitasid, et üks kord ööpäevas manustatud olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini vererõhku langetav toime püsis kogu 24-tunnise annustamisintervalli vältel, kusjuures minimaalse ja maksimaalse vererõhku langetava toime suhe (trough-to-peak ratio) oli süstoolse ja diastoolse vererõhu korral vastavalt 71% ja 82%. Lisaks sellele kinnitas ravimi 24-tunnist tõhusust ambulatoorne vererõhu monitoorimine.

Olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini antihüpertensiivne toime ei sõltunud vanusest ega soost ning oli sarnane nii diabeetikute kui ka mittediabeetikute puhul.

Kahes avatud randomiseerimata jätku-uuringus täheldati 49…67% patsientidest, kes said ravi olmesartaanmedoksomiil/amlodipiin 40 mg /5 mg kombinatsioonpreparaadiga, antihüpertensiivse toime püsimist ühe aasta vältel.

Olmesartaanmedoksomiil

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'e komponent olmesartaanmedoksomiil on selektiivne angiotensiin II retseptori (tüüp AT) antagonist. Organismis muudetakse olmesartaanmedoksomiil kiiresti farmakoloogiliselt aktiivseks metaboliidiks olmesartaaniks. Angiotensiin II on reniin-angiotensiin- aldosteroonsüsteemi tähtsaim vasoaktiivne hormoon ja see mängib olulist osa hüpertensiooni patofüsioloogias. Angiotensiin II toimed hõlmavad vasokonstriktsiooni, aldosterooni sünteesi ja vabanemise stimulatsiooni, südame stimulatsiooni ja naatriumi tagasiimendumist neerutorukestes. Olmesartaan pärsib angiotensiin II vasokonstriktoorset ja aldosterooni sekretsiooni stimuleerivat toimet, takistades selle seondumist -retseptorigaAT kudedes, sealhulgas silelihaskoes ja neerupealistes. Olmesartaani toime ei sõltu angiotensiin II sünteesiallikast või -teest. Angiotensiin II (AT) retseptorite selektiivne antagoniseerimine olmesartaani poolt põhjustab reniinisisalduse ning angiotensiin I ja II kontsentratsiooni suurenemist plasmas ning vähendab mõningal määral aldosterooni kontsentratsiooni plasmas.

Hüpertensiooni korral põhjustab olmesartaanmedoksomiil annusest sõltuva pikaajalise arteriaalse vererõhu languse. Puuduvad andmed esimese annuse manustamise järgselt tekkinud hüpotensiooni, pikaajalisest ravist tingitud tahhüfülaksia või pärast ravi äkilist katkestamist tagasilöögi efektina tekkinud vererõhu tõusu kohta.

Olmesartaanmedoksomiil manustatuna üks kord ööpäevas tagab vererõhu tõhusa ja püsiva alanemise kogu 24-tunniseks annustamisintervalliks. Manustamine üks kord ööpäevas kindlustab samasuguse vererõhu languse kui samasuguse ööpäevase annuse manustamine kaks korda ööpäevas.

Pideva raviga saavutatakse suurim vererõhu langus 8 nädalaga pärast ravi algust, kuigi oluline vererõhku langetav toime avaldub juba pärast kahenädalast ravi.

Olmesartaanmedoksomiili toime suremusele ja haigestumusele ei ole siiani teada.

ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) uuringus, mis viidi läbi 2. tüüpi diabeedi, normoalbuminuuria ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskifaktoriga 4447-l patsiendil, uuriti, kas ravi olmesartaaniga lükkab edasi mikroalbuminuuria teket. Jälgimisperioodi jooksul, mille mediaanväärtus oli 3,2 aastat, said patsiendid lisaks teistele antihüpertensiivsetele ravimitele, välja arvatud angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid (ARB), ravi olmesartaani või platseeboga.

Uuringus täheldati esmase tulemusnäitaja – aeg mikroalbuminuuria tekkeni – riski vähenemist olmesartaanirühmas. Pärast kohandamist vererõhu erinevuste suhtes ei olnud selle riski vähendamine enam statistiliselt oluline, 8,2% patsientidest olmesartaanirühmas (178-l 2160-st) ja 9,8%-l patsientidest platseeborühmas (210-l 2139-st) arenes mikroalbuminuuria.

Teiseste tulemusnäitajatena kardiovaskulaarseid tüsistusi täheldati 96 patsiendil (4,3%) olmesartaanirühmas ja 94 patsiendil (4,2%) platseeborühmas. Kardiovaskulaarse suremuse esinemissagedus oli olmesartaanirühmas suurem kui platseeborühmas (15 patsienti (0,7%) vs. 3 patsienti (0,1%)), samas kui mittefataalse insuldi (14 patsienti (0,6%) vs. 8 patsienti (0,4%)), mittefataalse müokardiinfarkti (17 patsienti (0,8%) vs. 26 patsienti (1,2%)) ja mittekardiovaskulaarse suremuse (11 patsienti (0,5%) vs. 12 patsienti (0,5%)) esinemissagedus oli mõlemas uuringurühmas sarnane. Üldine suremus oli olmesartaanirühmas numbriliselt suurem (26 patsienti (1,2%) vs. 15 patsienti (0,7%)), mis oli eelkõige seotud surmaga lõppenud kardiovaskulaarsete tüsistuste suurema arvuga.

ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) uuringus hinnati olmesartaani toimeid renaalsetele ja kardiovaskulaarsetele ravitulemitele 577-l randomiseeritud Jaapani ja Hiina päritolu 2. tüüpi diabeedi ja diagnoositud nefropaatiaga patsiendil. Jälgimisperioodi vältel, mille mediaanväärtus oli 3,1 aastat, said patsiendid lisaks teistele antihüpertensiivsetele ravimitele, sealhulgas AKE-inhibiitorid, kas olmesartaani või platseebot.

Esmast liittulemusnäitajat (esimene järgmistest ilmingutest: seerumi kreatiniinisisalduse kahekordistumine, lõppstaadiumis neeruhaiguse teke, mis tahes põhjusel surm) täheldati 116 patsiendil olmesartaanirühmas (41,1%) ja 129 patsiendil platseeborühmas (45,4%) (riskitiheduste suhe: 0,97, 95% usaldusvahemik 0,75...1,24; p = 0,791). Teisest kardiovaskulaarset liittulemusnäitajat täheldati 40-l olmesartaaniga ravitud patsiendil (14,2%) ja 53-l platseeboga ravitud patsiendil (18,7%). See kardiovaskulaarne liittulemusnäitaja hõlmas kardiovaskulaarset surma, mida täheldati 10 patsiendil (3,5%) olmesartaanirühmas võrrelduna 3 patsiendiga (1,1%) platseeborühmas, üldist suremust (19 patsienti (6,7%) vs. 20 patsienti (7,0%)), mittefataalset insulti (8 patsienti (2,8%) vs. 11 patsienti (3,9%)) ning mittefataalset müokardiinfarkti (3 patsienti (1,1%) vs. 7 patsienti (2,5%)).

Amlodipiin

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'e amlodipiinkomponent on kaltsiumikanali blokaator, mis inhibeerib kaltsiumiioonide transmembraanset sisenemist südame- ja silelihasrakkudesse läbi voltaaž- sõltuvate L-tüüpi kaltsiumikanalite. Eksperimentaalsed andmed näitavad, et amlodipiin seondub nii dihüdropüridiini kui mitte-dihüdropüridiini seondumiskohtadega. Amlodipiin on suhteliselt veresoontespetsiifiline, mistõttu tema toime veresoonte silelihasrakkudele on tugevam kui südamelihase rakkudele. Amlodipiini hüpertensioonivastase toime mehhanism on seotud ravimi otsese arterite silelihaseid lõõgastava toimega, mille tulemusena väheneb nii perifeersete veresoonte vastupanu kui ka langeb vererõhk.

Hüpertensiooni korral põhjustab amlodipiin annusest sõltuva pikaajalise arteriaalse vererõhu languse. Puuduvad andmed esimese annuse manustamise järgselt tekkinud hüpotensiooni, pikaajalisest ravist tingitud tahhüfülaksia või pärast ravi äkilist katkestamist tagasilöögi efektina tekkinud vererõhu tõusu kohta.

Pärast ravimi terapeutiliste annuste manustamist hüpertensiooniga patsientidele kutsub amlodipiin esile vasodilatatsiooni, mille tulemusena langeb nii lamavas, istuvas kui ka seisvas asendis mõõdetud vererõhk. Amlodipiini pikaajalisel manustamisel ei kaasne vererõhu langusega südame löögisageduse või plasma katehhoolamiinide sisalduse olulist muutust. Normaalse neerufunktsiooniga hüpertensiivsetel patsientidel vähenes amlodipiini terapeutiliste annuste manustamise tulemusena neeruveresoonte vastupanu ning suurenes glomerulaarfiltratsiooni kiirus ja efektiivne plasmavool neerudes filtratsioonifraktsiooni muutuse või proteinuuria tekketa.

Südamepuudulikkusega patsientide hemodünaamika uuringud ja kliinilised koormustaluvuse uuringud NYHA II...IV klassi südamepuudulikkusega patsientidel näitasid, et amlodipiin ei halvenda koormustaluvust, ei vähenda vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni ega süvenda kliinilisi sümptomeid.

Platseebokontrolliga uuring (PRAISE), mis kavandati NYHA III...IV klassi südamepuudulikkusega patsientide uurimiseks, kellele manustati digoksiini, diureetikume ja AKE-inhibiitoreid, näitas, et amlodipiin ei suurendanud südamepuudulikkusega patsientide suremuse ega suremuse/haigestumise kombineeritud riski.

Amlodipiini pikaajalises platseebokontrolliga jätku-uuringus (PRAISE-2) NYHA III ja NYHA IV klassi südamepuudulikkuse patsientidel ilma kliiniliste sümptomiteta või objektiivse leiuta, mis viidanuks võimalikule isheemilisele haigusele, stabiilses annuses AKE-inhibiitorite, digitaalise preparaatide ja diureetikumide korral ei näidanud amlodipiin toimet üldisele ega kardiovaskulaarsele suremusele. Samas patsientide grupis seostati amlodipiini kopsuturse suurenenud juhtude arvuga, ehkki südamepuudulikkuse seisundi halvenemine ei erinenud oluliselt platseeboga ravituist.

Südameinfarkti vältiva ravi kliiniline uuring (ALLHAT)

Uuemate medikamentoosse ravi meetodite võrdlemiseks viidi läbi randomiseeritud topeltpime haigestumuse-suremuse uuring, mida nimetati südameinfarkti vältimiseks tehtava hüpertensioonivastase ja lipiide vähendava ravi uuringuks (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT): amlodipiini 2,5…10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriili 10…40 mg ööpäevas (AKE-inhibiitor) esimese rea ravimina võrreldes tiasiiddiureetikumi kloortalidooniga 12,5…25 mg ööpäevas kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral.

Kokku randomiseeriti 33 357 hüpertensiooniga patsienti vanuses 55 aastat või üle selle ning neid jälgiti keskmiselt 4,9 aastat. Patsientidel oli vähemalt üks täiendav koronaartõve (CHD) riskitegur, mis hõlmas müokardiinfarkti või insulti anamneesis (>6 kuu jooksul enne uuringusse kaasamist) või tõestust muu aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse kohta (üldskoor 51,5%), 2. tüüpi diabeeti (36,1%), HDL- kolesterooli <35 mg/dL (11,6%), elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia alusel diagnoositud vasaku vatsakese hüpertroofiat (20,9%) või suitsetamist käesoleval hetkel (21,9%).

Esmase tulemusnäitaja komponentideks olid letaalne koronaartõbi või mitteletaalne müokardiinfarkt. Oluline erinevus esmase tulemusnäitaja osas amlodipiini- ja kloortalidoonipõhise ravi vahel puudus: RR 0,98 95% usaldusvahemik (0,90...1,07) p=0,65. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuuluv südamepuudulikkuse esinemine (kombineeritud tulemusnäitaja kardiovaskulaarne komponent) oli oluliselt suurem amlodipiinirühmas võrreldes kloortalidoonirühmaga [10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% usaldusvahemik (1,25…1,52), p<0,001]. Sellele vaatamata puudus oluline erinevus mis tahes põhjustel suremuses amlodipiinil põhineva ravi ja kloortalidoonil põhineva ravi vahel: RR 0,96 95% usaldusvahemik (0,89…1,02), p=0,20.

Muu teave

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiini retseptori blokaatoriga.

ONTARGET uuring hõlmas südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna eelneva haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiini II retseptori blokaatorite jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori blokaatoreid ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiini retseptori blokaatoriga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus,

südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvaltoimetest ja huvipakkuvatest tõsistest kõrvaltoimetest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerutalitluse häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

Farmakokineetilised omadused

Olmesartaanmedoksomiil/amlodipiin

Pärast olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini suukaudset manustamist saabuvad olmesartaani ja amlodipiini maksimaalsed plasmasisaldused vastavalt 1,5…2 tunni ja 6…8 tunni pärast. Kahe toimeaine imendumise kiirus ja määr olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini manustamisel on sarnane kahe toimeaine eraldi tablettidena manustamisel täheldatud imendumise kiiruse ja määraga. Toit ei mõjuta Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz'e tablettides olevate olmesartaani ja amlodipiini biosaadavust.

Olmesartaanmedoksomiil

Imendumine and jaotumine

Olmesartaanmedoksomiil on eelravim. Seedetraktist imendumise ajal muudetakse see soole limaskestas ja portaalveres esinevate esteraaside toimel kiiresti farmakoloogiliselt aktiivseks metaboliidiks olmesartaaniks. Plasmas ega ekskreetides ei ole tuvastatud muutumatul kujul olmesartaanmedoksomiili või külgahela medoksomiilrühma. Olmesartaani keskmine absoluutne biosaadavus manustamisel tablettidena oli 25,6%.

Olmesartaani keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (CMAX) saabub ligikaudu 2 tunni jooksul pärast olmesartaanmedoksomiili suukaudset manustamist ja olmesartaani plasmakontsentratsioonid suurenevad peaaegu lineaarselt, kui manustatakse suurenevaid ühekordseid suukaudseid annuseid kuni ligikaudu 80 mg.

Toidul on olmesartaani biosaadavusele minimaalne toime ja seetõttu võib olmesartaanmedoksomiili manustada koos toiduga või ilma.

Kliiniliselt olulisi soolisi erinevusi olmesartaani farmakokineetikas ei ole täheldatud.

Olmesartaan seondub hästi plasmavalkudega (99,7%), kuid võimalus seondumiskohalt väljatõrjumise tõttu tekkivateks kliiniliselt olulisteks koostoimeteks teiste samal ajal manustatavate valkudega ulatuslikult seonduvate toimeainetega on väike (nagu kinnitas kliiniliselt oluliste koostoimete puudumine olmesartaanmedoksomiili ja varfariini vahel). Olmesartaani seondumine vererakkudega on ebaoluline. Keskmine jaotusruumala pärast intravenoosset manustamist on väike (16...29 l).

Biotransformatsioon ja eritumine

Olmesartaani totaalne plasmakliirens oli tavaliselt 1,3 l/h (CV, 19%) ja see oli suhteliselt aeglane võrreldes maksa verevooluga (ligikaudu 90 l/h). Pärast 14C-märgistatud olmesartaanmedoksomiili ühekordset suukaudset manustamist eritus 10...16% manustatud radioaktiivsusest uriiniga (suuremalt jaolt 24 tunni jooksul pärast manustamist) ja ülejäänud osa tuvastatud radioaktiivsusest eritus väljaheitega. Lähtudes süsteemsest biosaadavusest 25,6% võib arvutada, et imendunud olmesartaan elimineeritakse nii neerude kaudu (ligikaudu 40%) kui ka hepatobiliaarse ekskretsiooni teel (ligikaudu 60%). Kogu määratud radioaktiivsus tuvastati olmesartaanina. Ühtegi teist olulist metaboliiti ei leitud. Olmesartaani enterohepaatiline tsirkulatsioon on minimaalne. Et suurem osa olmesartaanist eritub sapiga, on selle manustamine sapiteede obstruktsiooniga patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Olmesartaani lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg varieerus vahemikus 10...15 tundi pärast mitmekordset suukaudset manustamist. Tasakaalukontsentratsioon saabus pärast esimeste annuste manustamist ja pärast 14-päevast pidevat manustamist ei täheldatud edasist kumuleerumist. Renaalne kliirens oli ligikaudu 0,5...0,7 l/h ega sõltunud annusest.

Ravimi koostoimed

Sapphapete sekvestrant kolesevelaam

Samaaegne 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 3750 mg kolesevelaamvesinikkloriidi manustamine tervetele uuritavatele põhjustas olmesartaani CMAX 28% ja AUC 39% vähenemist. Väiksemat mõju CMAX ja AUC vähenemisele, vastavalt 4% ja 15%, täheldati, kui olmesartaanmedoksomiil manustati 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi. Olmesartaani eliminatsiooni poolväärtusaeg vähenes 50...52%, olenemata sellest, kas seda manustati samaaegselt või 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi (vt lõik 4.5).

Amlodipiin

Imendumine and jaotumine

Amlodipiin imendub terapeutilistes annustes pärast suukaudset manustamist hästi ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 6...12 tundi pärast manustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64...80%. Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringutes on näidatud, et ligikaudu 97,5% ringlevast amlodipiinist on seotud plasmavalkudega.

Amlodipiini imendumist ei mõjuta ravimi võtmine koos toiduga.

Biotransformatsioon ja eritumine

Lõplik plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on 35...50 tundi ning see on kooskõlas ühekordse annustamisega ööpäevas. Amlodipiin metaboliseeritakse intensiivselt maksas inaktiivseteks metaboliitideks. Uriiniga eritub 10% amlodipiini muutumatul kujul ning 60% metaboliitidena.

Olmesartaanmedoksomiil ja amlodipiin

Patsientide erirühmad

Lapsed (alla 18-aastased)

Farmakokineetilised andmed laste kohta puuduvad.

Eakad (65-aastased või vanemad)

Eakatel hüpertensiivsetel patsientidel (65...75-aastased) suurenes olmesartaani kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) tasakaaluolekus ligikaudu 35% ja väga vanadel inimestel (≥ 75-aastased) ligikaudu 44% võrreldes noorema vanuserühmaga (vt lõik 4.2). See võib olla vähemalt osaliselt seotud neerufunktsiooni ealise keskmise langusega antud vanuserühmas. Sellest hoolimata soovitatakse eakatele patsientidele samu annuseid kui noorematele, aga annuse suurendamisel tuleb olla ettevaatlik.

Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg on nii eakatel kui noorematel patsientidel sarnane. Vanematel patsientidel võib hakata kliirens vähenema, mistõttu võib suureneda AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaeg. AUC suurenemine ja poolväärtusaja pikenemine südame paispuudulikkusega patsientidel olid selle eagrupi uuringus ootuspärased (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel suurenes olmesartaani AUC tasakaaluolekus kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkuse korral vastavalt 62%, 82% ja 179% võrreldes kontrollrühma kuulunud tervete vabatahtlikega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Amlodipiin metaboliseerub maksas ulatuslikult inaktiivseteks metaboliitideks. 10% lähteainest eritatakse muutumatul kujul uriiniga. Amlodipiini plasmakontsentratsiooni muutused ei korreleeru neerufunktsiooni kahjustuse raskusastmega. Neid patsiente võib ravida amlodipiini tavaannustega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Maksakahjustus

Pärast ühekordset suukaudset manustamist olid olmesartaani AUC väärtused kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vastavalt 6% ja 65% suuremad võrreldes tervete kontrollrühma kuulunud vabatahtlikega. Olmesartaani seondumata fraktsioon 2 tundi pärast annuse manustamist oli tervetel vabatahtlikel ning kerge ja mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel vastavalt 0,26%, 0,34% ja 0,41%. Pärast korduvat manustamist mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele oli

olmesartaani keskmine AUC ligikaudu 65% võrra suurem kui kontrollrühma kuulunud tervetel vabatahtlikel. Tervetel ja maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel olid olmesartaani keskmised -iMAXC väärtused sarnased. Raske maksakahjustusega patsientidel ei ole olmesartaanmedoksomiili farmakokineetikat uuritud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Amlodipiini kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel on kliinilised andmed väga piiratud. Kahjustatud maksafunktsiooniga patsientidel on amlodipiini kliirens vähenenud ja poolväärtusaeg pikenenud, mistõttu AUC on ligikaudu 40…60% võrra suurem (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Prekliinilised ohutusandmed

Arvestades iga toimeaine erinevat mittekliinilist toksilisuse profiili, ei ole kombinatsioonravimi korral oodata toksilisuse suurenemist, sest mõlemal toimeainel on erinev sihtorgan (olmesartaanmedoksomiilil neerud ja amlodipiinil süda).

Kolmekuulise kestusega olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini kombinatsiooni korduva suukaudse manustamise toksilisuse uuringus rottidel täheldati järgmisi muutusi: punaste vereliblede arvuga seotud parameetrite vähenemine ja neerude muutused, mis võivad olla põhjustatud olmesartaanmedoksomiilkomponendist. Lisaks sellele täheldati muutusi sooletraktis (valendiku laienemine ning difuusne niudesoole ja käärsoole limaskesta paksenemine), neerupealistes (glomerulaarsete kortikaalsete rakkude hüpertroofia ja fastsikulaarsete kortikaalsete rakkude vakuoliseerumine) ja piimanäärme juhade hüpertroofiat, mida võis põhjustada amlodipiinkomponent. Need muutused ei olnud enam väljendunud kui juba individuaalsete toimeainete kasutamisel täheldatud muutused, samuti ei ilmnenud mitte ühtegi uut seni kirjeldamata toksilisust ega täheldatud sünergilist toksilist toimet.

Olmesartaanmedoksomiil

1. Korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel olid olmesartaanmedoksomiilil teiste AT1 retseptori antagonistide ja AKE-inhibiitoritega sarnased toimed: vere suurenenud uurea- (BUN) ja kreatiniinisisaldus; südame kaalu langus; punavere näitajate langus (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit); histoloogilised viited neerukahjustusele (regeneratiivsed lesioonid neeru epiteelis, basaalmembraani paksenemine, neerutuubulite dilatatsioon). Need olmesartaanmedoksomiili farmakoloogilisest toimest tingitud ebasoovitavad nähud on ilmnenud ka teiste AT1 retseptoriantagonistide ja AKE-inhibiitorite prekliinilistes uuringutes ja neid saab vähendada naatriumkloriidi samaaegse manustamisega suu kaudu. Mõlemal liigil ilmnes plasma reniini suurenenud aktiivsus ja neeru jukstaglomerulaarsete rakkude hüpertroofia/hüperplaasia. Nendel muutustel, mis on tüüpilised AKE-inhibiitorite klassile ja teistele AT1 retseptori antagonistidele, ei näi olevat mingit kliinilist tähtsust.
2. Nagu teised AT1 retseptori antagonistid, suurendas olmesartaan in vitro rakukultuurides kromosoomis katkemiste teket. Selliseid toimeid ei ilmnenud mitmetes in vivo uuringutes, kus kasutati olmesartaanmedoksomiili väga suurtes suukaudsetes annustes (kuni 2000 mg/kg kohta). Võrdlevate genotoksilisuse uuringute üldised andmed näitavad, et on väga ebatõenäoline olmesartaani genotoksiliste toimete olemasolu, kui seda kasutatakse kliinilistes tingimustes.

Kaheaastases kantserogeensusuuringus rottidel ja kuuekuulises kantserogeensusuuringus transgeensetel hiirtel ei täheldatud olmesartaanmedoksomiilil kantserogeenset toimet.

Rottide reproduktiivsusuuringus ei mõjutanud olmesartaanmedoksomiil viljakust ja puudusid tõendid teratogeense toime kohta. Nagu teiste angiotensiin II antagonistide puhul, oli ekspositsiooni järel olmesartaanmedoksomiilile järglaste elulemus vähenenud ning pärast emasloomade ekspositsiooni tiinuse hilises järgus või laktatsiooni ajal ilmnes neeruvaagna dilatatsioon. Sarnaselt teiste antihüpertensiivsete ravimitega on näidatud, et olmesartaanmedoksomiil on tiinetele küülikutele kahjulikum kui tiinetele rottidele, samas ei olnud viiteid lootetoksilisusele.

Amlodipiin

Reproduktsioonitoksikoloogia

Rottide ja hiirtega läbiviidud reproduktiivsusuuringutes ilmnesid inimestele soovitatavast maksimumannusest ligikaudu 50 korda suuremate annuste juures (mg/kg skaalal) poegimise aja edasilükkumine, sünnitegevuse pikenemine ja järglaste elulemuse vähenemine.

Kahjulik toime fertiilsusele

1. Rottidel, keda raviti amlodipiiniga (isaseid 64 päeva ja emaseid 14 päeva enne paaritamist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (8-kordne* maksimaalne inimesele soovitatav annus 10 mg, arvestades mg/m2 kohta), kahjulikku toimet viljakusele ei täheldatud. Teises rottidega tehtud uuringus, mille käigus raviti isaseid rotte 30 päeva amlodipiinbesilaadiga annuses, mis on mg/kg alusel võrreldav inimestel kasutatava annusega, vähenes plasma folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni sisaldus, samuti sperma tihedus, valminud spermatiidide ning Sertoli rakkude arv.

Kartsinogenees, mutagenees

1. Kahe aasta vältel amlodipiiniga (kalkuleeritud kontsentratsioonid vastavad päevaannustele 0,5; 1,25 ja 2,5 mg/kg/päevas) ravitud hiirtel ja rottidel ei ilmnenud mingisuguseid kartsinogeensuse tunnuseid. Suurim annus (mg/m2 alusel hiirtel ligilähedane maksimaalsele soovitatavale kliinilisele annusele 10 mg; rottidel kaks korda kõrgem*) oli sarnane hiirte, kuid mitte rottide poolt talutud suurima annusega.

Mutageensusuuringutes ei leitud mitte mingisuguseid ravimist tingitud toimeid ei geeni ega kromosoomi tasemel.

* lähtub patsiendist kehakaaluga 50 kg.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Laktoosmonohüdraat

Naatriumkroskarmelloos

Eelželatiniseeritud maisitärklis

Magneesiumstearaat

Mikrokristalliline tselluloos ränidioksiidiga

Tableti kate

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz 20 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool/PEG 3350 Talk

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz 40 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool/PEG 3350 Talk

Kollane raudoksiid (E172)

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Sandoz 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol

Titaandioksiid (E171)

Makrogool/PEG 3350 Talk

Kollane raudoksiid (E172)

Punane raudoksiid (E172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Pärast pudeli esmast avamist: 100 päeva.

Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

Säilitamistingimusi pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbisurutavad AL-AL blistrid (OPA/Al/PVC-Al).

HDPE-pudel polüpropüleenist lastekindla keeratava korgiga, millel on induktsioonkuumutatud tihend, või on pudeliaval läbipaistev isoleerkiht. Pudel sisaldab desikanti, mida ei tohi alla neelata.

Pakendi suurused: AL-AL blister

10, 14, 28, 30, 56, 90, 98 õhukese polümeerikattega tabletti.

HDPE-pudel

28 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti koos 1g desikanti sisaldava mahutiga.

250 õhukese polümeerikattega tabletti koos kokku 2g desikanti sisaldava ühe või kahe (1 x 2g või 2 x 1g) mahutiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovśkova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBRID

20 mg/5 mg: 954117

40 mg/5 mg: 954217

40 mg/10 mg: 954317

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.11.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2018