Olmesartan medoxomilamlodipine teva - õhukese polümeerikattega tablett (40mg +5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva, 40 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva, 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva, 40 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Üks Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 5 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina).

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva, 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid: Üks Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 10 mg amlodipiini (amlodipiinbesilaadina).

INN. Olmesartanum medoxomilum, amlodipinum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks 40 mg/5 mg tablett sisaldab 24,6 mg laktoosmonohüdraati. Üks 40 mg/10 mg tablett sisaldab 24,6 mg laktoosmonohüdraati.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

40 mg/5 mg: Kollakad ümmargused standardse kaksikkumerusega õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „5“ ja teisel küljel on poolitusjoon, pimetrükk „4“ vasakul ja „0“ paremal pool poolitusjoont. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

40 mg/10 mg: Pruunikaspunased ümmargused standardse kaksikkumerusega õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on pimetrükk „10“ ja teisel küljel on poolitusjoon, pimetrükk „4“ vasakul ja „0“ paremal pool poolitusjoont. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanutel, kellel olmesartaanmedoksomiili või amlodipiini monoteraapia ei taga piisavat vererõhu langust (vt lõigud 4.2 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva soovitatav annus on 1 tablett ööpäevas.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva 40 mg/5 mg on näidustatud patsientidele, kellel vererõhk ei ole 20 mg olmesartaani ja 5 mg amlodipiini kombinasiooni abil piisavalt kontrolli all.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva 40 mg/10 mg on näidustatud patsientidele, kellel vererõhk ei ole Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva 40 mg/5 mg abil piisavalt kontrolli all.

Enne fikseeritud kombinatsioonile üleminekut on soovitatav ravimi individuaalsete komponentide annuseid järk-järgult kohandada. Kliinilise näidustuse korral võib kaaluda ka kohest üleminekut monoteraapialt fikseeritud kombinatsioonile.

Kasutamise hõlbustamiseks võib olmesartaanmedoksomiili ja amlodipiini monoteraapiana saavatele patsientidele määrata samade annustega Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva kombineeritud ravimit.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva’t võib võtta koos toiduga või ilma.

Patsientide erirühmad Eakad

Üldjuhul ei ole vaja eakate patsientide jaoks annust kohandada, aga annuse suurendamisel tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kui ravimi annust tuleb suurendada olmesartaanmedoksomiili maksimaalse soovitava ööpäevase annuseni 40 mg, tuleb hoolikalt jälgida patsiendi vererõhu väärtusi.

Neerukahjustus

Olmesartaanmedoksomiili maksimaalne annus kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 20…60 ml/min) on 20 mg olmesartaanmedoksomiili üks kord ööpäevas, sest suuremate annuste kasutamise kogemus selles patsientide rühmas on piiratud. Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva kasutamine raske neerukahjustuse (kreatiniini kliirens < 20 ml/min) korral ei ole soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel on soovitatav jälgida seerumi kaaliumi- ja kreatiniini sisaldust.

Maksakahjustus

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva manustamisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Mõõduka maksakahjustusega patsientidel on olmesartaanmedoksomiili soovitatav algannus 10 mg üks kord ööpäevas ja maksimaalne annus 20 mg üks kord ööpäevas. Diureetikume ja/või teisi hüpertensioonivastaseid ravimeid saavatel maksakahjustusega patsientidel on soovitatav hoolikalt jälgida vererõhu väärtusi ja neerufunktsiooni. Olmesartaanmedoksomiili manustamise kogemus raske maksakahjustusega patsientidele puudub.

Nagu kõigi kaltsiumikanali blokaatorite puhul, pikeneb ka amlodipiini poolväärtusaeg maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ja annustamissoovitusi ei ole kindlaks tehtud. Seetõttu tuleb Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva kasutamisel nendel patsientidel olla ettevaatlik. Amlodipiini farmakokineetikat ei ole uuritud raske maksakahjustuse korral. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb amlodipiini annustamist alustada kõige väiksemast annusest ja annust aeglaselt tiitrida. Raske maksakahjustusega patsientidel on Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva kasutamine vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Lapsed

Olmesartaani ja amlodipiini kombinatsiooni ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Tablett tuleb neelata alla piisava koguse vedelikuga (nt klaasitäie veega). Tabletti ei tohi närida ja tablett tuleb võtta iga päev samal ajal.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete, dihüdropüridiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

Raske maksapuudulikkus ja sapipais (vt lõik 5.2).

Olmesartaani ja amlodipiini kombinatsiooni samaaegne kasutamine aliskireeni sisaldavate ravimitega on vastunäidustatud suhkurtõve või neerukahjustusega (GFR < 60 ml/min/1,73 m) patsientidele (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Ravimis sisalduva amlodipiini tõttu on Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva vastunäidustatud veel järgmistel juhtudel:

•raske hüpotensioon;

•šokk (sh kardiogeenne šokk);

•vasaku vatsakese väljavoolu takistus (nt kõrgema astme aordistenoos);

•hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus pärast ägedat müokardiinfarkti.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpovoleemiaga või organismi vähenenud naatriumi sisaldusega patsiendid: sümptomaatiline hüpotensioon, eriti pärast esimest annust, võib tekkida patsientidel, kellel on veremaht ja/või naatriumi sisaldus vähenenud intensiivse diureetikumravi, piiratud soolasisaldusega dieedi, kõhulahtisuse või oksendamise tagajärjel. Sellised seisundid tuleb enne olmesartaani ja amlodipiini kombinatsiooni manustamist korrigeerida ja ravi alguses patsienti hoolikalt jälgida.

Teised seisundid, millega kaasneb reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi stimulatsioon: patsientidel, kelle veresoonte toonus ja neerufunktsioon sõltuvad põhiliselt reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi aktiivsusest (nt raske südame paispuudulikkusega või neeruhaigusega patsiendid, sealhulgas neeruarteri stenoosiga patsiendid), on ravi seda süsteemi mõjustavate ravimitega (nt angiotensiin II retseptori antagonistid) seostatud ägeda hüpotensiooni, asoteemia, oliguuria või, harvadel juhtudel, ägeda neerupuudulikkuse tekkega.

Renovaskulaarne hüpertensioon: kui kahepoolse neeruarteri stenoosiga või ühte töötavat neeru varustava neeruarteri stenoosiga patsiente ravitakse reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi mõjustavate ravimitega, esineb risk raske hüpotensiooni ja neerupuudulikkuse tekkeks.

Neerufunktsiooni kahjustus ja neerutransplantatsioon: kui olmesartaani ja amlodipiini kombinatsiooni kasutatakse neerufunktsiooni kahjustusega patsientide raviks, on soovitatav regulaarselt jälgida seerumi kaaliumi ja kreatiniini sisaldust. Olmesartaani ja amlodipiini kombinatsiooni manustamine neerufunktsiooni raske kahjustusega patsientidele (kreatiniini kliirens < 20 ml/min) ei ole soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Puudub kogemus olmesartaani ja amlodipiini kombinatsiooni kasutamise kohta hiljutise neerutransplantatsiooniga patsientidel või terminaalstaadiumis neerupuudulikkusega (st kreatiniini kliirens < 12 ml/min) patsientidel.

Reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad: on tõendeid, et AKE- inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegne kasutamine suurendab hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (k.a äge neerupuudulikkus) riski. Seetõttu ei soovitata RAAS-i kahekordset blokaadi AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeni samaaegse kasutamisega (vt lõigud 4.5 ja 5.1).

Kui kahekordset blokeerivat ravi peetakse vältimatult vajalikuks, võib seda teha ainult spetsialisti järelevalve all, jälgides hoolikalt neerufunktsiooni, elektrolüütide sisaldust ja vererõhku.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi samaaegselt kasutada diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

Maksakahjustus: maksakahjustusega patsientidel on olmesartaanmedoksomiili ja amlodipiini ekspositsioon suurenenud (vt lõik 5.2). Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva manustamisel kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidele tuleb olla ettevaatlik. Mõõduka maksakahjustusega patsientide ravis ei tohi olmesartaanmedoksomiili annus ületada 20 mg ööpäevas (vt lõik 4.2). Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb amlodipiini annustamist alustada annustamisvahemiku väiksemast annusest ning ettevaatlik tuleb olla nii ravi alustamisel kui ka annuse suurendamisel. Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva kasutamine raske maksakahjustusega patsientidel on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Hüperkaleemia: nagu teiste angiotensiin II antagonistide ja AKE -inhibiitorite korral, võib ravi ajal tekkida hüperkaleemia, eriti neerufunktsiooni kahjustuse ja/või südamepuudulikkusega patsientidel (vt lõik 4.5). Ohustatud patsientidel on soovitatav hoolikalt jälgida seerumi kaaliumi sisaldust.

Samaaegsel kasutamisel koos kaaliumipreparaatide, kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või muude kaaliumi sisaldust suurendada võivate ravimitega (hepariin jt) tuleb olla ettevaatlik ning hoolikalt jälgida seerumi kaaliumi sisaldust.

Liitium: nagu teiste angiotensiin II retseptorite antagonistide puhul, ei soovitata ka Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva’t ja liitiumi koos manustada (vt lõik 4.5).

Aordi- või mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia: amlodipiini sisalduse tõttu tuleb, nii nagu ka teiste vasodilataatorite puhul, manustada Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva’t erilise ettevaatusega patsientidele, kellel on aordi- või mitraalklapi stenoos või obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia.

Primaarne aldosteronism: primaarse aldosteronismiga patsiendid ei reageeri üldiselt hüpertensioonivastastele ravimitele, mis toimivad reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi pärssivalt. Seetõttu ei soovitata sellistel patsientidel Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva’t kasutada.

Südamepuudulikkus: reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi inhibeerimise tagajärjel võivad tundlikel patsientidel tekkida neerufunktsiooni muutused. Raske südamepuudulikkusega patsientidel, kelle neerufunktsioon võib sõltuda reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi aktiivsusest, on ravi korral angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite ja angiotensiini retseptori antagonistidega täheldatud oliguuriat ja/või progresseeruvat asoteemiat ning (harva) ägedat neerupuudulikkust ja/või surma.

Südamepuudulikkusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega. Pikaajalises platseebokontrolliga uuringus, mis käsitles amlodipiini kasutamist raske südamepuudulikkusega (NYHA III ja IV) patsientidel oli teatatud kopsuturse esinemissagedus suurem kui platseeborühmas (vt lõik 5.1). Kaltsiumikanali blokaatoreid, sh amlodipiini, tuleb kasutada ettevaatusega südame paispuudulikkusega patsientidel, sest need võivad suurendada edaspidi kardiovaskulaarsete tüsistuste ja suremuse riski.

Tsöliaakiasarnane enteropaatia: väga harvadel juhtudel on teatatud pärast mõne kuu kuni aastate pikkust olmesartaani kasutamist raskest, kroonilisest kõhulahtisusest koos olulise kehakaalulangusega, mis on tingitud arvatavasti lokaliseeritud hilinenud ülitundlikkusreaktsioonist. Patsientide soole biopsia on tihti näidanud hattude atroofiat. Kui ravi ajal olmesartaaniga tekivad patsiendil need sümptomid ja puuduvad teised selged etioloogiad, tuleb ravi olmesartaaniga koheselt lõpetada ja seda ei tohi uuesti alustada. Kui kõhulahtisus ei parane nädala möödudes pärast ravimi kasutamise lõpetamist, siis tuleb kaaluda erialaspetsialisti (nt gastroenteroloog) nõuande vajadust.

Etnilised erinevused: nagu teiste angiotensiin II antagonistide puhul, on ka Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva vererõhku langetav toime mõnevõrra nõrgem mustanahalistel kui mittemustanahalistel patsientidel, mis võib olla tingitud vähese reniini sisalduse suuremast levimusest mustanahaliste patsientide populatsioonis.

Eakad: eakatel peab annuse suurendamine toimuma ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Rasedus: ravi angiotensiin II antagonistidega ei tohi raseduse ajal alustada. Rasestumist planeerival naisel tuleb alustada ravi tõestatud rasedusaegse ohutusega alternatiivse hüpertensioonivastase ravimiga, välja arvatud juhtudel, mil angiotensiin II antagonisti kasutamist peetakse hädavajalikuks. Raseduse kindlakstegemisel tuleb ravi angiotensiin II antagonistiga kohe katkestada ja vajaduse korral alustada ravi mõne muu preparaadiga (vt lõigud 4.3 ja 4.6).

Muu: nagu iga antihüpertensiivse toimega ravimi korral, võib ülemäärane vererõhu langus südame isheemiatõve või isheemilise tserebrovaskulaarse haigusega patsiendil põhjustada müokardiinfarkti või ajuinsulti.

Laktoos: Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva õhukese polümeerikattega tabletid sisaldavad laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Võimalikud koostoimed, mis on seotud Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva’ga:

Samaaegsel kasutamisel tuleb arvestada alljärgnevaga:

Teised antihüpertensiivse toimega ravimid

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva vererõhku langetav toime võib tugevneda samaaegsel kasutamisel koos teiste antihüpertensiivse toimega ravimitega (nt alfablokaatorid, diureetikumid).

Võimalikud koostoimed, mis on seotud Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva toimeaine

olmesartaanmedoksomiiliga:

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav:

AKE-inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid või aliskireen:

Kliiniliste uuringute andmed on näidanud, et reniin-angiotensiin-aldosteroonsüsteemi (RAAS) kahekordne blokaad kombinatsioonravil AKE-inhibiitorite, angiotensiin II retseptori antagonistide või aliskireeniga on seotud kõrvaltoimete, nt hüpotensiooni, hüperkaleemia ja neerufunktsiooni languse (sh äge neerupuudulikkus) sagenemisega võrreldes RAAS-süsteemi toimiva aine monoteraapiaga (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.1).

Seerumi kaaliumi sisaldust mõjutavad ravimid:

Samaaegne kasutamine koos kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumi sisaldavate toidulisandite, kaaliumi sisaldavate soolaasendajate või seerumi kaaliumi sisaldust suurendavate teiste ravimitega (nt hepariin, AKE-inhibiitorid) võib suurendada kaaliumi sisaldust seerumis (vt lõik 4.4). Kui koos Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva’ga kirjutatakse välja seerumi kaaliumi sisaldust mõjutavaid ravimeid, on soovitatav jälgida seerumi kaaliumi sisaldust.

Liitium:

On teatatud mööduvast liitiumi sisalduse suurenemisest seerumis ja toksilisusest, kui liitiumi manustati koos angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorite ja harva ka angiotensiin II antagonistidega. Seetõttu ei soovitata Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva’t ja liitiumi samaaegselt kasutada (vt lõik 4.4). Kui Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva ja liitiumi samaaegne kasutamine on vajalik, on soovitatav seerumi liitiumi sisaldust hoolikalt jälgida.

Samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik:

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d), sealhulgas selektiivsed COX-2 inhibiitorid, atsetüülsalitsüülhape (annuses > 3 g ööpäevas) ja mitteselektiivsed MSPVA-d:

Angiotensiin II antagonistide samaaegsel manustamisel koos MSPVA-dega võib väheneda angiotensiin II antagonistide hüpertensioonivastane toime. Lisaks sellele võib angiotensiin II antagonistide ja MSPVA-de samaaegne kasutamine suurendada neerufunktsiooni halvenemise riski ja põhjustada seerumi kaaliumi sisalduse suurenemist. Seetõttu on sellise kombinatsioonravi alguses soovitatav jälgida neerufunktsiooni ja tagada patsiendi adekvaatne hüdratsioon.

Sapphapete sekvestrant kolesevelaam:

Sapphapete sekvestrandi kolesevelaamvesinikkloriidi samaaegne manustamine vähendab olmesartaani süsteemset ekspositsiooni ja maksimaalset plasmakontsentratsiooni ja vähendab t1/2. Olmesartaanmedoksomiili manustamine vähemalt 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi vähendab ravimite koostoime mõju. Tuleb kaaluda olmesartaanmedoksomiili manustamist vähemalt 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi annust (vt lõik 5.2).

Täiendav teave

Pärast ravi antatsiididega (alumiiniummagneesiumhüdroksiid) täheldati olmesartaani biosaadavuse mõõdukat langust.

Olmesartaanmedoksomiilil ei olnud olulist toimet varfariini farmakokineetikale ega farmakodünaamikale, samuti digoksiini farmakokineetikale. Olmesartaanmedoksomiili manustamisel koos pravastatiiniga ei täheldatud tervetel vabatahtlikel kliiniliselt olulisi toimeid kummagi koostisaine farmakokineetikale.

Olmesartaanil ei olnud in vitro kliiniliselt olulist inhibeerivat toimet inimese tsütokroom P450 ensüümidele 1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4 ning see ei avaldanud üldse või avaldas minimaalset toimet roti tsütokroom P450 aktiivsusele. Olmesartaani ja ülalmainitud tsütokroom P450 ensüümide vahendusel metaboliseeritavate ravimite vahel ei ole oodata kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Võimalikud koostoimed, mis on seotud Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva toimeaine

amlodipiiniga:

Teiste ravimite toimed amlodipiinile:

CYP3A4 inhibiitorid: amlodipiini samaaegne kasutamine koos CYP3A4 tugevate või mõõdukate inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, asooli-tüüpi seenevastased ravimid, makroliidid, nagu erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või diltiaseem) võib suurendada oluliselt amlodipiini plasmakontsentratsiooni. Kliiniliselt võib PK muutus enam väljenduda eakatel. Seega võib olla vajalik kliiniline jälgimine ja annuse kohandamine.

Klaritromütsiin on CYP3A4 inhibiitor. Patsientidel, kes saavad klaritromütsiini koos amlodipiiniga, on suurem hüpotensiooni risk. Amlodipiini ja klaritromütsiini samaaegsel manustamisel on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida.

CYP3A4 indutseerijad: samaaegsel manustamisel teadaolevate CYP3A4 indutseerijatega võib amlodipiini plasmakontsentratsioon varieeruda. Seetõttu tuleb nii samaaegse manustamise ajal kui selle järgselt jälgida vererõhku ning kaaluda annuse kohandamist, seda eeskätt tugevate CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, naistepuna) puhul.

Amlodipiini kasutamine koos greibiga või greibimahlaga ei ole soovitatav, kuna amlodipiini biosaadavus võib mõnedel patsientidel suureneda, põhjustades vererõhku langetava toime tugevnemist.

Dantroleen (infusioon): loomkatsed on näidanud verapamiili ja intravenoosse dantroleeni kasutamise järgselt letaalset vatsakeste fibrillatsiooni ja kardiovaskulaarset kollapsit seoses hüperkaleemiaga. Hüperkaleemia ohu tõttu on soovitatav vältida kaltsiumikanali blokaatorite, nagu amlodipiin, samaaegset kasutamist patsientidel, kellel on soodumus maliigsele hüpertermiale, ja maliigse hüpertermia ravis.

Amlodipiini toimed teistele ravimitele: amlodipiini koosmanustamisel teiste vererõhku langetavate ravimitega tugevneb antihüpertensiivsete ravimite vererõhku langetav toime.

Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud amlodipiin atorvastatiini, digoksiini ega varfariini toimet.

Simvastatiin: amlodipiini 10 mg korduvate annuste samaaegne manustamine simvastatiiniga annuses 80 mg suurendas simvastatiini ekspositsiooni 77% võrreldes ainult simvastatiini manustamisega. Amlodipiini saavatel patsientidel tuleb simvastatiini annust piirata 20 mg-ni ööpäevas.

Takroliimus: samaaegsel manustamisel koos amlodipiiniga esineb veres takroliimuse sisalduse suurenemise risk, aga sellise koostoime farmakokineetiline mehhanism ei ole täielikult teada. Et ära hoida takroliimuse toksilisust, tuleb amlodipiinipatsientidel, keda ravitakse takroliimusega, jälgida takroliimuse sisaldust veres ja vajaduse korral takroliimuse annust kohandada.

Tsüklosporiin: prospektiivses uuringus neerusiirdamispatsientidel täheldati tsüklosporiini minimaalse kontsentratsiooni suurenemist keskmiselt 40%, kui samaaegselt kasutati amlodipiini. Olmesartaanmedoksomiili ja amlodipiini kombinatsiooni ja tsüklosporiini samaaegne manustamine võib suurendada tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni. Samaaegsel kasutamisel tuleb jälgida tsüklosporiini sisaldust ja vajaduse korral tuleb tsüklosporiini annust vähendada.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus (vt lõik 4.3)

Andmed olmesartaani ja amlodipiini kasutamise kohta rasedatel puuduvad. Reproduktiivtoksilisuse uuringuid katseloomadel ei ole olmesartaani ja amlodipiini kombinatsiooniga tehtud.

Olmesartaanmedoksomiil (Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva toimeaine)

Angiotensiin II antagonistide kasutamine raseduse esimesel trimestril ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). Angiotensiin II antagonistide kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Epidemioloogilised andmed AKE-inhibiitorite võimaliku teratogeense toime kohta kasutamisel raseduse esimesel trimestril on vastukäivad, siiski ei saa mõningast riski suurenemist välistada. Et kontrollitud epidemioloogilised andmed angiotensiin II antagonistide kohta puuduvad, ei saa sarnast riski välistada ka selle rühma ravimite puhul. Rasestumist planeerival naisel tuleb alustada ravi tõestatud rasedusaegse ohutusega alternatiivse hüpertensioonivastase ravimiga, välja arvatud juhtudel, mil angiotensiini II antagonistide kasutamist peetakse hädavajalikuks. Raseduse kindlakstegemisel tuleb ravi angiotensiin II antagonistiga kohe katkestada ja vajaduse korral alustada muud ravi.

Kokkupuude angiotensiin II antagonistidega raseduse teisel ja kolmandal trimestril põhjustab inimestel teadaolevalt fetotoksilist toimet (vähenenud neerufunktsioon, oligohüdramnion, kolju luustumise aeglustumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3).

Kui naine on alates raseduse teisest trimestrist saanud angiotensiin II antagonisti, on soovitatav kontrollida ultraheliuuringu abil neerufunktsiooni ja kolju luustumist. Imikuid, kelle emad on kasutanud angiotensiin II antagonisti, tuleb hoolikalt jälgida hüpotensiooni suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Amlodipiin (Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva toimeaine)

Piiratud arvu rasedate kohta saadud andmed ei näita amlodipiini ega teiste kaltsiumikanali blokaatorite kahjulikku toimet loote tervisele. Siiski võib pikeneda sünnituse kestus.

Seetõttu ei ole olmesartaani ja amlodipiini kombinatsiooni soovitatav kasutada raseduse esimesel trimestril ja see on vastunäidustatud raseduse teisel ja kolmandal trimestril (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine

Olmesartaan eritub lakteerivate rottide piima. Siiski ei ole teada, kas olmesartaan eritub inimese rinnapiima. Amlodipiin eritub inimese rinnapiima. Hinnanguliselt jääb imiku saadav annus ema annusega võrreldes kvartiilide vahemikku 3...7%, maksimaalselt 15%. Amlodipiini toime imikutele ei ole teada. Sarnased dihüdropüridiini-tüüpi kaltsiumikanali blokaatorid erituvad rinnapiima.

Puudub teave olmesartaani kasutamise kohta imetamise ajal. Olmesartaani ja amlodipiini kombinatsiooni kasutamine ei ole soovitatav ja tuleb eelistada alternatiivseid ravimeid, mille ohutusprofiil imetamise ajal on paremini uuritud, eriti kui ema imetab vastsündinud või enneaegselt sündinud last.

Fertiilsus

Mõnedel patsientidel, keda on ravitud kaltsiumikanali blokaatoritega, on teatatud pöörduvatest biokeemilistest muutustest spermatosoidide peas. Kliinilised andmed amlodipiini võimalikust toimest viljakusele on ebapiisavad. Ühes rottidega läbi viidud uuringus täheldati kõrvaltoimeid isaste rottide viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Mõnikord võib hüpertensioonivastast ravi saavatel patsientidel esineda pearinglust, peavalu, iiveldust või väsimust, mis võivad halvendada reageerimisvõimet. Soovitatav on olla ettevaatlik, eriti ravi alguses.

4.8Kõrvaltoimed

Olmesartaani ja amlodipiini kombinatsioon:

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed ravi ajal olmesartaani ja amlodipiini kombinatsiooniga on perifeersed tursed (11,3%), peavalu (5,3%) ja pearinglus (4,5%).

Olmesartaani ja amlodipiini kombinatsiooni kõrvaltoimed kliinilistes uuringutes, turuletulekujärgsetes ohutusuuringutes ja spontaanselt teatatud kõrvaltoimed on summeeritud alltoodud tabelis, samuti ravimis sisalduvate üksikkomponentide olmesartaanmedoksomiili ja amlodipiini kõrvaltoimed, mis põhinevad nende toimeainete teadaoleval ohutusprofiilil.

Kõrvaltoimete esinemissageduse klassifitseerimisel on kasutatud järgmisi kriteeriume: Väge sage (≥ 1/10)

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10) Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100) Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)

Väga harv (< 1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Angiotensiin II retseptori blokaatorite võtmisega ajalises seoses on üksikjuhtudel teatatud rabdomüolüüsist. Amlodipiiniga ravitud patsientidel on teatatud ekstrapüramidaalse sündroomi üksikjuhtudest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Sümptomid:

Andmed olmesartaani ja amlodipiini kombinatsiooni üleannustamise kohta puuduvad. Olmesartaanmedoksomiili üleannustamise kõige tõenäolisemateks sümptomiteks on hüpotensioon ja tahhükardia; parasümpaatilise (vagaalse) närvisüsteemi stimuleerimisel võib esineda ka bradükardiat. Amlodipiini üleannustamine kutsub eeldatavasti esile ülemäärase perifeerse vasodilatatsiooni koos väljendunud hüpotensiooni ja võimaliku reflektoorse tahhükardiaga. On teatatud väljendunud ja kestvast süsteemsest hüpotensioonist koos šoki ja letaalse lõppega.

Ravi:

Kui üleannustamisest on möödunud vähe aega, võib kaaluda maoloputust. Tervetel vabatahtlikel läbi viidud uuringus on näidatud, et aktiivsöe manustamine kohe või kuni 2 tunni jooksul pärast amlodipiini manustamist vähendab olulisel määral amlodipiini imendumist.

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva üleannustamisest põhjustatud kliiniliselt oluline hüpotensioon vajab kardiovaskulaarsüsteemi toetavat aktiivset ravi, sealhulgas südame ja kopsufunktsiooni monitoorimist, jäsemete ülestõstmist ning tsirkuleeriva veremahu ja uriinierituse jälgimist. Veresoonte toonuse taastamiseks ja vererõhu tõstmiseks võib manustada vasokonstriktorit, kui selle kasutamiseks ei ole vastunäidustusi. Kaltsiumikanalite blokaadi neutraliseerimiseks võib intravenoosselt manustada kaltsiumglükonaati.

Kuna amlodipiin on peamiselt seotud plasmavalkudega, ei ole dialüüsist selle eemaldamisel tõenäoliselt abi. Ei ole teada, kas olmesartaan on dialüüsitav.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: angiotensiin II antagonistid ja kaltsiumikanali blokaatorid, ATC-kood: C09DB02.

Toimemehhanism

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva on angiotensiin II retseptori antagonisti olmesartaanmedoksomiili ja kaltsiumikanali blokaatorit amlodipiinbesilaati sisaldav kombinatsioonravim. Nende toimeainete kombinatsioonil on aditiivne hüpertensioonivastane toime, mis langetab vererõhku suuremal määral kui kumbki toimeaine eraldi.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Olmesartaani ja amlodipiini kombinatsioon

1940 patsiendil (71% kaukaasia rassist ja 29% mittekaukaasia rassist patsiendid) läbiviidud 8-nädalases topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga faktoriaalse ülesehitusega uuringus täheldati olmesartaani ja amlodipiini kõigi annusekombinatsioonide kasutamisel oluliselt suuremat diastoolse ja süstoolse vererõhu langust kui kummagi toimeaine monoteraapia korral. Süstoolse/diastoolse vererõhu keskmine muutus oli annusest sõltuv: –24/–14 mmHg (kombinatsioon 20 mg/5 mg), –25/–16 mmHg (kombinatsioon 40 mg/5 mg) ja –30/–19 mmHg (kombinatsioon

40 mg/10 mg).

Olmesartaani ja amlodipiini kombinatsioon 40 mg /5 mg langetas istuvas asendis mõõdetud süstoolset/diastoolset vererõhku 2,5/1,7 mmHg võrra rohkem kui olmesartaani ja amlodipiini kombinatsioon 20 mg/5 mg. Samamoodi langetas ka olmesartaani ja amlodipiini kombinatsioon

40 mg/10 mg istuvas asendis mõõdetud süstoolset/diastoolset vererõhku 4,7/3,5 mmHg võrra rohkem kui olmesartaani ja amlodipiini kombinatsioon 40 mg/5 mg.

Patsientide osakaal, kellel saavutati vererõhu eesmärkväärtus (< 140/90 mmHg mittediabeetikutel ja < 130/80 mmHg diabeetikutel), olid olmesartaani ja amlodipiini kombinatsioonide 20 mg/5 mg,

40 mg/5 mg ja 40 mg/10 mg rühmades vastavalt 42,5%, 51% ja 49,1%.

Enamikul juhtudest saavutati olmesartaani ja amlodipiini kombinatsiooni kasutamisel hüpertensioonivastane toime üldiselt esimese 2 ravinädala jooksul.

Teises topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus hinnati amlodipiini lisamise tõhusust kaukaasia rassist patsientide raviskeemi, kelle vererõhk ei olnud 8-nädalase 20 mg olmesartaanmedoksomiili monoteraapiaga adekvaatselt kontrolli all.

Patsientidel, kes jätkasid ainult 20 mg olmesartaanmedoksomiili võtmist, langes süstoolne/diastoolne vererõhk pärast järgmist 8 ravinädalat –10,6/–7,8 mmHg. 5 mg amlodipiini lisamisel 20 mg olmesartaanmedoksomiilile langes süstoolne/diastoolne vererõhk pärast järgmist

8 ravinädalat -16,2/-10,6 mmHg (p = 0,0006).

Patsientide osakaal, kellel saavutati vererõhu eesmärkväärtus (< 140/90 mmHg mittediabeetikutel ja < 130/80 mmHg diabeetikutel) oli 44,5% 20 mg/5 mg kombinatsiooni rühmas võrreldes 28,5%-ga 20 mg olmesartaanmedoksomiili rühmas.

Järgnevas uuringus hinnati erinevate olmesartaanmedoksomiili annuste lisamise tõhusust kaukaasia rassist patsientide raviskeemi, kelle vererõhk ei olnud 8-nädalase 5 mg amlodipiini monoteraapiaga adekvaatselt kontrolli all.

Patsientidel, kes jätkasid ainult 5 mg amlodipiini võtmist, langes süstoolne/diastoolne vererõhk pärast järgmist 8 ravinädalat –9,9/–5,7 mmHg. 20 mg olmesartaanmedoksomiili lisamisel 5 mg amlodipiinile langes süstoolne/diastoolne vererõhk pärast järgmist 8 ravinädalat –15,3/–9,3 mmHg ja 40 mg olmesartaanmedoksomiili lisamisel 5 mg amlodipiinile vähenes süstoolne/diastoolne

vererõhk -16,7/-9,5 mmHg (p < 0,0001).

Patsientide osakaal, kellel saavutati vererõhu eesmärkväärtus (< 140/90 mmHg mittediabeetikutel ja < 130/80 mmHg diabeetikutel), oli 29,9% patsientide rühmas, kes jätkasid 5 mg amlodipiini monoteraapiat, 53,5% olmesartaani ja amlodipiini kombinatsiooni 20 mg/5 mg rühmas ja 50,5% olmesartaani ja amlodipiini kombinatsiooni 40 mg/5 mg rühmas.

Puuduvad randomiseeritud uuringute andmed kontrollimata hüpertensiooniga patsientide kohta, milles oleks võrreldud olmesartaani ja amlodipiini kombinatsiooni keskmist annust amlodipiini või olmesartaani maksimaalse annuseni suurendatud monoteraapiaga.

Kolm uuringut kinnitasid, et üks kord ööpäevas manustatud olmesartaani ja amlodipiini kombinatsiooni vererõhku langetav toime püsis kogu 24-tunnise annustamisintervalli vältel, kusjuures minimaalse ja maksimaalse vererõhku langetava toime suhe (trough-to-peak ratio) oli süstoolse ja diastoolse vererõhu korral vastavalt 71% ja 82%. Lisaks sellele kinnitas ravimi 24-tunnist tõhusust ambulatoorne vererõhu monitoorimine.

Olmesartaani ja amlodipiini kombinatsiooni antihüpertensiivne toime ei sõltunud vanusest ega soost ning oli sarnane nii diabeetikute kui ka mittediabeetikute puhul.

Kahes avatud randomiseerimata jätku-uuringus täheldati 49…67% patsientidest, kes said ravi olmesartaani ja amlodipiini kombinatsiooni 40 mg/5 mg kombinatsioonpreparaadiga, antihüpertensiivse toime püsimist ühe aasta jooksul.

Olmesartaanmedoksomiil (Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva toimeaine)

Olmesartaani ja amlodipiini kombinatsiooni olmesartaanmedoksomiilkomponent on selektiivne angiotensiin II retseptori (tüüp AT1) antagonist. Organismis muudetakse olmesartaanmedoksomiil kiiresti farmakoloogiliselt aktiivseks metaboliidiks olmesartaaniks. Angiotensiin II on reniin- angiotensiin-aldosteroonsüsteemi tähtsaim vasoaktiivne hormoon ja see mängib olulist osa hüpertensiooni patofüsioloogias. Angiotensiin II toimed hõlmavad vasokonstriktsiooni, aldosterooni sünteesi ja vabanemise stimulatsiooni, südame stimulatsiooni ja naatriumi tagasiimendumist neerutorukestes. Olmesartaan pärsib angiotensiin II vasokonstriktoorset ja aldosterooni sekretsiooni stimuleerivat toimet, takistades selle seondumist AT1-retseptoriga kudedes, sealhulgas silelihaskoes ja neerupealistes. Olmesartaani toime ei sõltu angiotensiin II sünteesiallikast või -teest. Angiotensiin II (AT1) retseptorite selektiivne antagoniseerimine olmesartaani poolt põhjustab reniini sisalduse ning angiotensiin I ja II kontsentratsiooni suurenemist plasmas ning vähendab mõningal määral aldosterooni kontsentratsiooni plasmas.

Hüpertensiooni korral põhjustab olmesartaanmedoksomiil annusest sõltuva pikaajalise arteriaalse vererõhu languse. Ei ole andmeid esimese annuse manustamise järgselt tekkinud hüpotensiooni,

pikaajalisest ravist tingitud tahhüfülaksia või pärast ravi äkilist katkestamist tagasilöögi efektina tekkinud vererõhu tõusu kohta.

Olmesartaanmedoksomiil manustatuna üks kord ööpäevas tagab vererõhu tõhusa ja püsiva languse kogu 24-tunniseks annustamisintervalliks. Manustamine üks kord ööpäevas kindlustab sarnase vererõhu languse kui sama ööpäevase annuse manustamine kaks korda ööpäevas.

Pideva raviga saavutatakse maksimaalne vererõhu langus 8 nädalaga pärast ravi algust, kuigi oluline vererõhku langetav toime avaldub juba pärast kahenädalast ravi.

Olmesartaanmedoksomiili toime suremusele ja haigestumusele ei ole siiani teada.

ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) uuringus, mis viidi läbi 2. tüüpi diabeedi, normoalbuminuuria ja vähemalt ühe täiendava kardiovaskulaarse riskifaktoriga 4447-l patsiendil, uuriti, kas ravi olmesartaaniga lükkab edasi mikroalbuminuuria teket. Jälgimisperioodi jooksul, mille mediaanväärtus oli 3,2 aastat, said patsiendid lisaks teistele antihüpertensiivsetele ravimitele, välja arvatud angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid (ARB), ravi olmesartaani või platseeboga.

Uuringus täheldati esmase tulemusnäitaja – aeg mikroalbuminuuria tekkeni – riski vähenemist olmesartaanirühmas. Pärast kohandamist vererõhu erinevuste suhtes ei olnud selle riski vähendamine enam statistiliselt oluline, 8,2%-l patsientidest olmesartaanirühmas (178-l 2160-st) ja 9,8%-l patsientidest platseeborühmas (210-l 2139-st) arenes mikroalbuminuuria.

Teiseste tulemusnäitajatena kardiovaskulaarseid tüsistusi täheldati 96 patsiendil (4,3%) olmesartaanirühmas ja 94 patsiendil (4,2%) platseeborühmas. Kardiovaskulaarse suremuse esinemissagedus oli olmesartaanirühmas suurem kui platseeborühmas (15 patsienti (0,7%) vs. 3 patsienti (0,1%)), samas kui mittefataalse insuldi (14 patsienti (0,6%) vs. 8 patsienti (0,4%)), mittefataalse müokardiinfarkti (17 patsienti (0,8%) vs. 26 patsienti (1,2%)) ja mittekardiovaskulaarse suremuse (11 patsienti (0,5%) vs. 12 patsienti (0,5%)) esinemissagedus oli mõlemas uuringurühmas sarnane. Üldine suremus oli olmesartaanirühmas numbriliselt suurem (26 patsienti (1,2%) vs. 15 patsienti (0,7%)), mis oli eelkõige seotud surmaga lõppenud kardiovaskulaarsete tüsistuste suurema arvuga.

ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) uuringus hinnati olmesartaani toimeid renaalsetele ja kardiovaskulaarsetele ravitulemitele 577-l randomiseeritud Jaapani ja Hiina päritolu 2. tüüpi diabeedi ja diagnoositud nefropaatiaga patsiendil. Jälgimisperioodi jooksul, mille mediaanväärtus oli 3,1 aastat, said patsiendid lisaks teistele antihüpertensiivsetele ravimitele, sealhulgas AKE-inhibiitorid, kas olmesartaani või platseebot.

Esmast liittulemusnäitajat (aeg esimeseni järgmistest ilmingutest: seerumi kreatiniini sisalduse kahekordistumine, lõppstaadiumis neeruhaiguse teke, mis tahes põhjusel surm) täheldati 116 patsiendil olmesartaanirühmas (41,1%) ja 129 patsiendil platseeborühmas (45,4%) (riskitiheduste suhe: 0,97, 95% usaldusvahemik 0,75...1,24; p = 0,791). Teisest kardiovaskulaarset liittulemusnäitajat täheldati 40-l olmesartaaniga ravitud patsiendil (14,2%) ja 53-l platseeboga ravitud patsiendil (18,7%). See kardiovaskulaarne liittulemusnäitaja hõlmas kardiovaskulaarset surma, mida täheldati 10 patsiendil (3,5%) olmesartaanirühmas võrrelduna 3 patsiendiga (1,1%) platseeborühmas, üldist suremust (19 patsienti (6,7%) vs. 20 patsienti (7,0%)), mittefataalset insulti (8 patsienti (2,8%) vs. 11 patsienti (3,9%)) ning mittefataalset müokardiinfarkti (3 patsienti (1,1%) vs. 7 patsienti (2,5%)).

Amlodipiin (Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva toimeaine)

Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva amlodipiinkomponent on kaltsiumikanali blokaator, mis inhibeerib kaltsiumiioonide transmembraanset sisenemist südame- ja silelihasrakkudesse läbi voltaaž- sõltuvate L-tüüpi kaltsiumikanalite. Eksperimentaalsed andmed näitavad, et amlodipiin seondub nii dihüdropüridiini kui ka mitte-dihüdropüridiini seondumiskohtadega. Amlodipiin on suhteliselt veresoontespetsiifiline, mistõttu selle toime veresoonte silelihasrakkudele on tugevam kui südamelihase rakkudele. Amlodipiini hüpertensioonivastase toime mehhanism on seotud ravimi otsese

arterite silelihaseid lõõgastava toimega, mille tulemusena väheneb nii perifeersete veresoonte vastupanu kui ka langeb vererõhk.

Hüpertensiooni korral põhjustab amlodipiin annusest sõltuva pikaajalise arteriaalse vererõhu languse. Ei ole andmeid pärast esimese annuse manustamist tekkinud hüpotensiooni, pikaajalisest ravist tingitud tahhüfülaksia või pärast ravi äkilist katkestamist tagasilöögi efektina tekkinud vererõhu tõusu kohta.

Pärast ravimi terapeutiliste annuste manustamist hüpertensiooniga patsientidele kutsub amlodipiin esile vasodilatatsiooni, mille tulemusena langeb nii lamavas, istuvas kui ka seisvas asendis mõõdetud vererõhk. Amlodipiini pikaajalisel manustamisel ei kaasne vererõhu langusega südame löögisageduse või plasma katehhoolamiinide sisalduse olulist muutust. Normaalse neerufunktsiooniga hüpertensiivsetel patsientidel vähenes amlodipiini terapeutiliste annuste manustamise tulemusena neeruveresoonte vastupanu ning suurenes glomerulaarfiltratsiooni kiirus ja efektiivne plasmavool neerudes filtratsioonifraktsiooni muutuse või proteinuuria tekketa.

Südamepuudulikkusega patsientide hemodünaamika uuringud ja kliinilised koormustaluvuse uuringud NYHA II...IV klassi südamepuudulikkusega patsientidel näitasid, et amlodipiin ei halvenda koormustaluvust, ei vähenda vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni ega süvenda kliinilisi nähte ja sümptomeid.

Platseebokontrolliga uuring (PRAISE), mis kavandati NYHA III...IV klassi südamepuudulikkusega patsientide uurimiseks, kellele manustati digoksiini, diureetikume ja AKE-inhibiitoreid, näitas, et amlodipiin ei suurendanud südamepuudulikkusega patsientide suremuse ega suremuse/haigestumise kombineeritud riski.

Amlodipiini pikaajalises platseebokontrolliga jätku-uuringus (PRAISE-2) NYHA III ja NYHA IV klassi südamepuudulikkuse patsientidel ilma kliiniliste sümptomiteta või objektiivse leiuta, mis viidanuks võimalikule isheemilisele haigusele, stabiilses annuses AKE-inhibiitorite, digitaalise preparaatide ja diureetikumide korral ei näidanud amlodipiin toimet üldisele ega kardiovaskulaarsele suremusele. Samas patsientide grupis seostati amlodipiini kopsuturse suurenenud juhtude arvuga, ehkki südamepuudulikkuse seisundi halvenemine ei erinenud oluliselt platseeboga ravituist.

Südameinfarkti vältiva ravi uuring (ALLHAT)

Randomiseeritud topeltpime haigestumuse-suremuse uuring, mida nimetati südameinfarkti vältimiseks tehtava hüpertensioonivastase ja lipiide vähendava ravi uuringuks (Antihypertensive and Lipid- Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) viidi läbi, et võrrelda uuemaid medikamentoosse ravi meetodeid: amlodipiini 2,5…10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriili 10…40 mg ööpäevas (AKE-inhibiitor) esimese rea ravina võrreldes tiasiiddiureetikumi kloortalidooniga 12,5…25 mg ööpäevas kerge kuni mõõduka hüpertensiooni korral.

Kokku randomiseeriti 33 357 hüpertensiooniga patsienti vanuses 55 aastat või vanemad ning neid jälgiti keskmiselt 4,9 aasta jooksul. Patsientidel oli vähemalt üks südame isheemiatõve (CHD) lisariskifaktor, mille hulka kuuluvad: eelnev müokardiinfarkt või insult (> 6 kuud enne uuringusse kaasamist) või dokumenteeritult muu aterosklerootiline südameveresoonkonna haigus (CVD) (kokku 51,5% patsientidest), 2. tüüpi diabeet (36,1%), HDL-kolesterool < 35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia alusel diagnoositud vasaku vatsakese hüpertroofia (20,9%), suitsetamine käesoleval hetkel (21,9%).

Esmase tulemusnäitaja komponentideks olid fataalne südame isheemiatõbi või mittefataalne müokardiinfarkt. Võrreldes kloortalidooniga ei täheldatud amlodipiinravi korral esmase tulemusnäitaja osas statistiliselt olulist erinevust: suhteline risk (RR) 0,98, 95% usaldusintervall (CI) (0,90…1,07),

p = 0,65. Teiseste tulemusnäitajate hulka kuuluv südamepuudulikkuse (kombineeritud kardiovaskulaarse tulemusnäitaja komponent) esinemissagedus oli amlodipiinravi rühmas märkimisväärselt suurem kui kloortalidoonravi rühmas (10,2% vs. 7,7%, RR 1,38, 95% CI (1,25…1,52), p < 0,001). Samas ei esinenud amlodipiinravi rühma ja kloortalidoonravi rühma vahel olulist erinevust mis tahes põhjustel suremuse osas (RR 0,96, 95% CI (0,89…1,02), p = 0,20).

Muu teave:

Kahes suures randomiseeritud, kontrollitud uuringus (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) ja VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) uuriti kombinatsioonravi AKE-inhibiitori ja angiotensiin II retseptori antagonistiga.

ONTARGET uuring hõlmas südameveresoonkonna või ajuveresoonkonna eelneva haigusega või 2. tüüpi diabeedi ja tõendatud kaasuva elundkahjustusega patsiente. VA NEPHRON-D hõlmas 2. tüüpi diabeedi ja diabeetilise nefropaatiaga patsiente.

Uuringud näitasid olulise kasu puudumist neerude ja/või südameveresoonkonna tulemusnäitajatele ja suremusele, samas täheldati hüperkaleemia, ägeda neerukahjustuse ja/või hüpotensiooni riski suurenemist monoteraapiaga võrreldes. Tulemused on asjakohased ka teiste AKE-inhibiitorite ja angiotensiin II retseptori antagonistide jaoks, arvestades nende sarnaseid farmakodünaamilisi omadusi.

AKE-inhibiitoreid ja angiotensiin II retseptori antagoniste ei tohi seetõttu kasutada samaaegselt diabeetilise nefropaatiaga patsientidel.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) oli uuring, mis oli kavandatud hindama kasu aliskireeni lisamisest standardravile AKE-inhibiitori või angiotensiin II retseptori antagonistiga 2. tüüpi diabeediga patsientidel, kellel oli krooniline neeruhaigus, südameveresoonkonna haigus või mõlemad. Uuring lõpetati varakult ohutusnäitajate riski tõusu tõttu. Südameveresoonkonnaga seotud surma ja insuldi juhtumeid oli aliskireeni rühmas arvuliselt rohkem kui platseeborühmas ning kõrvaltoimetest ja huvipakkuvatest tõsistest kõrvaltoimetest (hüperkaleemia, hüpotensioon ja neerufunktsiooni häire) teatati aliskireeni rühmas sagedamini kui platseeborühmas.

5.2Farmakokineetilised omadused

Olmesartaani ja amlodipiini kombinatsioon

Pärast olmesartaanmedoksomiili ja amlodipiini kombinatsiooni suukaudset manustamist saabuvad olmesartaani ja amlodipiini maksimaalsed plasmasisaldused vastavalt 1,5…2 tunni ja 6…8 tunni pärast. Kahe toimeaine imendumise kiirus ja määr olmesartaani ja amlodipiini kombinatsiooni manustamisel on sarnane kahe toimeaine eraldi tablettidena manustamisel täheldatud imendumise kiiruse ja määraga. Toit ei mõjuta olmesartaani ja amlodipiini kombinatsioontablettides oleva olmesartaani ja amlodipiini biosaadavust.

Olmesartaanmedoksomiil (Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva toimeaine)

Imendumine ja jaotumine:

Olmesartaanmedoksomiil on eelravim. Seedetraktist imendumise ajal muudetakse see soole limaskestas ja portaalveres esinevate esteraaside toimel kiiresti farmakoloogiliselt aktiivseks metaboliidiks olmesartaaniks. Plasmas ega roojas ei ole tuvastatud muutumatul kujul olmesartaanmedoksomiili ega külgahela medoksomiilrühma. Olmesartaani keskmine absoluutne biosaadavus manustamisel tablettidena oli 25,6%.

Olmesartaani keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (CMAX) saabub ligikaudu 2 tunni jooksul pärast olmesartaanmedoksomiili suukaudset manustamist ja olmesartaani plasmakontsentratsioonid suurenevad peaaegu lineaarselt, kui manustatakse suurenevaid ühekordseid suukaudseid annuseid kuni ligikaudu 80 mg.

Toidul oli olmesartaani biosaadavusele minimaalne toime ja seetõttu võib olmesartaanmedoksomiili manustada koos toiduga või ilma.

Kliiniliselt olulisi soolisi erinevusi olmesartaani farmakokineetikas ei ole täheldatud.

Olmesartaan seondub hästi plasmavalkudega (99,7%), kuid võimalus seondumiskohalt väljatõrjumise tõttu tekkivateks kliiniliselt olulisteks koostoimeteks teiste samal ajal manustatavate valkudega ulatuslikult seonduvate toimeainetega on väike (nagu kinnitas kliiniliselt oluliste koostoimete puudumine olmesartaanmedoksomiili ja varfariini vahel). Olmesartaani seondumine vererakkudega on ebaoluline. Keskmine jaotusruumala pärast intravenoosset manustamist on väike (16...29 l).

Biotransformatsioon ja eritumine:

Olmesartaani totaalne plasmakliirens oli tavaliselt 1,3 l/h (CV, 19%) ja see oli suhteliselt aeglane võrreldes maksa verevooluga (ligikaudu 90 l/h). Pärast 14C-märgistatud olmesartaanmedoksomiili ühekordset suukaudset manustamist eritus 10...16% manustatud radioaktiivsusest uriiniga (suuremalt jaolt 24 tunni jooksul pärast manustamist) ja ülejäänud osa tuvastatud radioaktiivsusest eritus roojaga. Lähtudes süsteemsest biosaadavusest 25,6% võib arvutada, et imendunud olmesartaan elimineeritakse nii neerude kaudu (ligikaudu 40%) kui ka hepatobiliaarse ekskretsiooni teel (ligikaudu 60%). Kogu määratud radioaktiivsus tuvastati olmesartaanina. Ühtegi teist olulist metaboliiti ei leitud. Olmesartaani enterohepaatiline ringlussevõtt on minimaalne. Kuna suurem osa olmesartaanist eritub sapiga, on selle manustamine sapiteede obstruktsiooniga patsientidele vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Olmesartaani lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on pärast korduvat suukaudset manustamist vahemikus 10...15 tundi. Tasakaalukontsentratsioon saabub pärast esimeste annuste manustamist ja pärast 14-päevast korduvat manustamist ei täheldatud edasist kumuleerumist. Renaalne kliirens on ligikaudu 0,5...0,7 l/h ega sõltu annusest.

Ravimi koostoimed

Sapphapete sekvestrant kolesevelaam:

Samaaegne 40 mg olmesartaanmedoksomiili ja 3750 mg kolesevelaamvesinikkloriidi manustamine tervetele vabatahtlikele põhjustas olmesartaani CMAX 28% ja AUC 39% vähenemist. Väiksemat mõju CMAX ja AUC vähenemisele (vastavalt 4% ja 15%) täheldati, kui olmesartaanmedoksomiili manustati 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi. Olmesartaani eliminatsiooni poolväärtusaeg vähenes 50...52% võrra, sõltumata sellest, kas seda manustati samaaegselt või 4 tundi enne kolesevelaamvesinikkloriidi (vt lõik 4.5).

Amlodipiin (Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva toimeaine)

Imendumine ja jaotumine:

Pärast terapeutiliste annuste suukaudset manustamist imendub amlodipiin hästi ning maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 6...12 tunni jooksul pärast ravimi võtmist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64…80%. Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 97,5% ringlevast amlodipiinist seondub plasmavalkudega.

Amlodipiini imendumist ei mõjuta ravimi võtmine koos toiduga.

Biotransformatsioon ja eritumine:

Lõplik plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 35...50 tundi ja see on vastavuses 1 kord ööpäevas annustamisega. Amlodipiin metaboliseerub laialdaselt maksas inaktiivseteks metaboliitideks. Uriiniga eritub lähteühendist 10% muutumatul kujul ja 60% metaboliitidena.

Olmesartaanmedoksomiil ja amlodipiin (Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva toimeained)

Patsientide erirühmad

Lapsed (alla 18-aastased):

Farmakokineetilised andmed laste kohta puuduvad.

Eakad (65-aastased või vanemad):

Eakatel hüpertensiivsetel patsientidel (65...75-aastased) suurenes olmesartaani kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) tasakaaluolekus ligikaudu 35% ja väga eakatel inimestel (≥ 75-aastased) ligikaudu 44% võrreldes noorema vanuserühmaga (vt lõik 4.2). See võib olla vähemalt osaliselt seotud neerufunktsiooni ealise keskmise langusega selles vanuserühmas. Siiski on soovitatavad annused eakatele inimestele samad kui noorematele, aga annuse suurendamisel tuleb olla ettevaatlik.

Aeg, mis kulub amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks, on sarnane nii eakatel kui noorematel isikutel. Eakatel patsientidel kaldub amlodipiini kliirens vähenema, millest on tingitud AUC suurenemine ja eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemine. AUC suurenemine ja poolväärtusaja pikenemine südame paispuudulikkusega patsientidel olid selle vanuserühma uuringus ootuspärased (vt lõik 4.4).

Neerukahjustus:

Neerukahjustusega patsientidel suurenes olmesartaani AUC tasakaaluolekus kerge, mõõduka ja raske neerukahjustuse korral vastavalt 62%, 82% ja 179% võrreldes kontrollrühma kuulunud tervete vabatahtlikega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Amlodipiin metaboliseerub ulatuslikult inaktiivseteks metaboliitideks. 10% lähteainest eritatakse muutumatul kujul uriiniga. Amlodipiini plasmakontsentratsiooni muutused ei korreleeru neerufunktsiooni kahjustuse raskusastmega. Nendele patsientidele võib manustada amlodipiini tavaannuseid. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Maksakahjustus:

Pärast ühekordset suukaudset manustamist on olmesartaani AUC väärtused kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vastavalt 6% ja 65% suuremad võrreldes tervete sobitatud kontrollrühma kuulunud vabatahtlikega. Olmesartaani seondumata fraktsioon 2 tundi pärast annuse manustamist oli tervetel vabatahtlikel ning kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsientidel vastavalt 0,26%, 0,34% ja 0,41%. Pärast korduvat manustamist mõõduka maksakahjustusega patsientidele on olmesartaani keskmine AUC ligikaudu 65% võrra suurem kui sobitatud kontrollrühma kuulunud tervetel vabatahtlikel. Tervetel ja maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on olmesartaani keskmised CMAX-i väärtused sarnased. Raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole olmesartaanmedoksomiili farmakokineetikat uuritud (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Amlodipiini kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel on kliinilised andmed väga piiratud. Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on amlodipiini kliirens vähenenud ja poolväärtusaeg pikenenud, mistõttu AUC on ligikaudu 40…60% võrra suurem (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Arvestades kummagi toimeaine erinevat mittekliinilist toksilisuse profiili, ei ole kombinatsioonravimi korral oodata toksilisuse suurenemist, sest mõlemal toimeainel on erinev sihtorgan (olmesartaanmedoksomiilil neerud ja amlodipiinil süda).

Kolmekuulise kestusega olmesartaanmedoksomiili/amlodipiini kombinatsiooni korduva suukaudse manustamise toksilisuse uuringus rottidel täheldati järgmisi muutusi: punaste vereliblede arvuga seotud parameetrite vähenemine ja neerude muutused, mis võivad olla põhjustatud olmesartaanmedoksomiilkomponendist. Lisaks sellele täheldati muutusi sooletraktis (valendiku laienemine ning difuusne niudesoole ja käärsoole limaskesta paksenemine), neerupealistes (glomerulaarsete kortikaalsete rakkude hüpertroofia ja fastsikulaarsete kortikaalsete rakkude vakuoliseerumine) ja piimanäärme juhade hüpertroofiat, mida võis põhjustada amlodipiinkomponent. Need muutused ei olnud rohkem väljendunud kui juba individuaalsete toimeainete kasutamisel täheldatud muutused, samuti ei ilmnenud mitte ühtegi uut toksilisust ega täheldatud sünergilist toksilist toimet.

Olmesartaanmedoksomiil (Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva toimeaine)

Korduvtoksilisuse uuringutes rottidel ja koertel olid olmesartaanmedoksomiilil teiste AT1 retseptori antagonistide ja AKE-inhibiitoritega sarnased toimed: vere suurenenud uurea- (BUN) ja kreatiniini sisaldus; südame kaalu langus; punavereliblede näitajate langus (erütrotsüüdid, hemoglobiin, hematokrit); histoloogilised viited neerukahjustusele (regeneratiivsed lesioonid neeru epiteelis, basaalmembraani paksenemine, neerutuubulite dilatatsioon). Need olmesartaanmedoksomiili farmakoloogilisest toimest tingitud kõrvaltoimed on ilmnenud ka teiste AT1 retseptori antagonistide ja AKE-inhibiitorite prekliinilistes uuringutes ja neid saab vähendada naatriumkloriidi samaaegse

manustamisega suu kaudu. Mõlemal liigil ilmnes plasma reniini suurenenud aktiivsus ja neeru jukstaglomerulaarsete rakkude hüpertroofia/hüperplaasia. Nendel muutustel, mis on tüüpilised AKE- inhibiitorite klassile ja teistele AT1 retseptori antagonistidele, ei näi olevat mingit kliinilist tähtsust.

Nagu teised AT1 retseptori antagonistid, suurendas olmesartaan in vitro rakukultuurides kromosoomi katkemiste teket. Selliseid toimeid ei ilmnenud mitmetes in vivo uuringutes, kus kasutati olmesartaanmedoksomiili väga suurtes suukaudsetes annustes (kuni 2000 mg/kg kohta). Võrdlevate genotoksilisuse uuringute üldised andmed viitavad sellele, et olmesartaani genotoksiliste toimete olemasolu on väga ebatõenäoline, kui seda kasutatakse kliinilistes tingimustes.

Olmesartaanmedoksomiil ei olnud kartsinogeenne 2-aastases uuringus rottidel ega kahes 6-kuulises uuringus transgeensetel hiirtel.

Rottide reproduktiivsusuuringus ei mõjutanud olmesartaanmedoksomiil viljakust ja puudusid tõendid teratogeense toime kohta. Nagu teiste angiotensiin II antagonistide puhul, oli kokkupuute järel olmesartaanmedoksomiiliga järglaste elulemus vähenenud ning pärast emasloomade ekspositsiooni tiinuse hilises järgus või laktatsiooni ajal ilmnes neeruvaagna dilatatsioon. Sarnaselt teiste antihüpertensiivsete ravimitega on näidatud, et olmesartaanmedoksomiil on tiinetele küülikutele kahjulikum kui tiinetele rottidele, samas ei olnud viiteid lootetoksilisusele.

Amlodipiin (Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva toimeaine)

Reproduktsioonitoksilisus

Rottide ja hiirtega läbi viidud reproduktsiooniuuringutes on näidatud ligikaudu 50 korda suuremates annustes kui soovitatav maksimaalne annus inimesel mg/kg kohta, et esines poegimise edasilükkumist, pikaleveninud sünnitegevust ja järglaste elulemuse vähenemist.

Toime fertiilsusele

Rottidel, keda raviti amlodipiiniga (isaseid 64 päeva ja emaseid 14 päeva enne paaritamist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (8-kordne* maksimaalne inimesele soovitatav annus 10 mg, arvestades mg/m2 kohta), kahjulikku toimet viljakusele ei täheldatud. Teises rottidega läbi viidud uuringus, kus isasloomi raviti amlodipiinbesilaadiga 30 päeva jooksul annuses, mis on mg/kg kohta võrreldav inimesel kasutatava annusega, leiti, et vähenes plasma folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni sisaldus ja samuti vähenes sperma tihedus ning küpsete spermatiidide ja Sertoli rakkude arv.

Kartsinogenees, mutagenees

Rottidel ja hiirtel, kes said amlodipiini toiduga kahe aasta jooksul kontsentratsioonides, mis arvutatuna päevaannuse tasemele olid 0,5; 1,25 ja 2,5 mg/kg ööpäevas, ei ilmnenud tõendeid kartsinogeensusest. Suurim annus (mg/m2 alusel hiirtel ligilähedane maksimaalsele soovitatud annusele 10 mg; rottidel kaks korda kõrgem*) oli sarnane hiirte, kuid mitte rottide poolt talutud maksimaalse annusega. Mutageensuse uuringud ei näidanud ravimist tulenevaid toimeid ei geeni ega kromosoomi tasemel.

* aluseks on patsient kehakaaluga 50 kg

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos

Laktoosmonohüdraat

Krospovidoon

Povidoon

Naatriumtärklisglükolaat (kartul)

Hüdreeritud kolloidne ränidioksiid

Magneesiumstearaat

Õhuke polümeerikate:

Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol (E1203) Makrogool (E1521, polüetüleenglükool)

Talk (E553b)

Punane raudoksiid (E172) (ainult Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva 40 mg/10 mg õhukese polümeerikattega tabletid)

Titaandioksiid (E171) (ainult Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva 40 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid)

Kollane raudoksiid (E172) (ainult Olmesartan medoxomil/Amlodipine Teva 40 mg/5 mg õhukese polümeerikattega tabletid)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid

OPA/alumiinium/PE+ desikant – alumiiniumblisterpakendid

40 mg/5 mg: pakendi suurused 28, 28 (28x1), 30, 30 (30x1), 56, 90, 98, 120 õhukese polümeerikattega tabletti.

40 mg/10 mg: pakendi suurused 28, 28 (28x1), 30, 30 (30x1), 56, 90, 98, 120 õhukese polümeerikattega tabletti.

Pudel

100 õhukese polümeerikattega tabletti

Polüpropüleenist lastekindla korgiga HDPE pudel, milles on desikandiga mahuti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V. Swensweg 5 Haarlem 2031GA Holland

8.MÜÜGILOA NUMBRID

40 mg/5 mg: 954717

40 mg/10 mg: 954817

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.11.2017

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2018