Onduarp

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Onduarp 40 mg/5 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 40 mg telmisartaani ja 5 mg amlodipiini (amlodipiinbesülaadina).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d):

Iga tablett sisaldab 168,64 mg sorbitooli (E420).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett

Sinine ja valge ovaalse kujuga kahekihilised tabletid, mille ühele küljele on graveeritud toote kood A1

ning teisele küljele firma logo.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi täiskasvanuil:

Lisaravi

Onduarp on näidustatud täiskasvanuile, kelle vererõhk ei ole piisavalt reguleeritud amlodipiiniga.

Asendusravi

Täiskasvanud patsiendid, kes võtavad telmisartaani ja amlodipiini eraldi tablettidena, võivad selle

asemel võtta Onduarp’i, mis sisaldab samade komponentide annuseid.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Onduarp tablettide soovituslik annus on üks tablett ööpäevas.

Onduarp maksimaalne soovituslik annus on 80 mg/10 mg, üks tablett ööpäevas.

Onduarp on näidustatud pikaajaliseks raviks.

Amlodipiini koosmanustamine greipfruudi või greipfruudimahlaga ei ole soovitav, kuna mõnedel

patsientidel võib biosaadavus suureneneda, põhjustades vererõhku langetava toime tugevnemist (vt lõik

4.5).

Lisaravi

Onduarp 40 mg/5 mg tablette võib kasutada patsientidel, kelle vererõhk ei ole piisavalt reguleeritud

ainult amlodipiini 5 mg annusega.

Enne fikseeritud annuste kombinatsioonile üleviimist soovitatakse komponentide annuste (st

amlodipiini ja telmisartaani) individuaalset tiitrimist. Kliinilise sobivuse korral võib kaalutleda otsest

üleviimist monoteraapialt fikseeritud kombinatsioonile.

Patsiendid, keda on ravitud 10 mg amlodipiiniga ja kel esineb mõni annuse suurusest olenev

kõrvaltoime – nt turse –, võib üle viia Onduarp annusele 40 mg/5 mg üks kord ööpäevas, vähendades

seega amlodipiini annust, ilma et väheneks üldine oodatav antihüpertensiivne ravivastus.

Asendusravi

Patsiendid, kes saavad telmisartaani ja amlodipiini eraldi tablettidena, võivad selle asemel võtta

Onduarp tablette üks kord ööpäevas, mis sisaldavad samasuguse annuse kumbagi komponenti, mis

parandab mugavust ja ravisoostumust.

Eripopulatsioonid

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Väga eakate patsientide kohta on teavet vähe.

Neerukahjustus (vt ka lõiku 4.4)

Kerge või keskmise raskusastme neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annustamist kohandada.

Raskekujulise neerukahjustusega või hemodialüüsi saavate patsientide osas on kogemus piiratud.

Onduarp kasutamisel sellistel patsientidel soovitatakse ettevaatust, kuna amlodipiin ja telmisartaan ei

ole dialüüsitavad.

Maksakahjustus

Kerge või keskmise raskusastme maksakahjustusega patsientidele tuleb Onduarp’i manustada

ettevaatusega. Telmisartaani annus ei tohi ületada 40 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.4). Onduarp on

vastunäidustatud raskekujulise maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Lapsed

Onduarp ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat pole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Manustamisviis

Onduarp’i võib võtta toidust olenemata. Onduarp’i soovitatakse võtta koos vedelikuga.

4.3 Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeainete, dihüdropüridiini derivaatide või ravimi ükskõik millise abiaine

suhtes, mis on loetletud lõigus 6.1

• Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6)

• Sapiteede obstruktiivsed häired ja raskekujuline maksakahjustus

• Šokk (sh kardiogeenne šokk)

• Raskekujuline hüpotensioon

• Vasaku vatsakese väljavoolutee obstruktsioon (nt aordi stenoosi raske aste)

• Hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus pärast ägedat müokardiinfarkti

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rasedus

Ravi angiotensiin II retseptorite antagonistidega ei tohi alustada raseduse ajal. Välja arvatud juhul, kui

peetakse oluliseks ravi jätkamist angiotensiin II retseptori antagonistiga, tuleb rasestumist planeerivad

patsiendid üle viia alternatiivsetele antihüpertensiivsetele ravidele, mille ohutuse profiil raseduse ajal

kasutamisel on tõestatud. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi angiotensiin II retseptori

antagonistidega otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõik 4.3 ja 4.6).

Maksakahjustus

Telmisartaan elimineerub enamal jaol sapiga. Võib oodata, et sapiteede obstruktiivse häire või

maksapuudulikkusega patsientidel esineb vähenenud kliirens. Lisaks – nagu kõigi kaltsiumi

antagonistide puhul – on amlodipiini poolväärtusaeg maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel

pikenenud ning annustamissoovitusi ei ole kehtestatud.

Seetõttu tuleb sellistel patsientidel Onduarp’i kasutada ettevaatusega.

Renovaskulaarne hüpertensioon

Kui patsiente, kel esineb kahepoolne neeruarteri stenoos või ainsa funktsioneeriva neeru arteri stenoos,

ravitakse reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjutavate ravimitega, esineb raske hüpotensiooni

ja neerupuudulikkuse suurenenud risk.

Neerukahjustus ja neeru transplantatsioon

Kui Onduarp’i kasutatakse kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel, soovitatakse kaaliumi ja

kreatiniini kontsentratsiooni seerumis perioodiliselt jälgida. Puudub kogemus Onduarp kasutamise

kohta hiljuti siiratud neeruga patsientidele.

Telmisartaan ja amlodipiin ei ole dialüüsitavad.

Intravaskulaarne hüpovoleemia

Patsientidel, kel on vereruumala ja/või naatriumi sisaldus veres vähenenud – nt tugeva diureetilise

ravi, toidusoola piiramise, kõhulahtisuse või oksendamise tagajärjel –, võib esineda sümptomaatiline

hüpotensioon, eriti pärast esimest annust. Neid seisundeid tuleb enne telmisartaani manustamist

korrigeerida. Kui Onduarp’iga kaasneb hüpotensioon, tuleb patsient asetada lamavasse asendisse ja

kui vajalik, siis infundeerida veeni füsioloogilist naatriumkloriidi lahust. Kui vererõhk on

stabiliseerunud, võib ravi jätkata.

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi kahekordne blokaad

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi inhibeerimise tagajärjel on täheldatud tundlikel inimestel

hüpotensiooni, sünkoopi, hüperkaleemiat ja neerufunktsiooni muutusi (sh ägedat neerupuudulikkust),

eriti seda süsteemi mõjustavate ravimitega kombineerimisel. Seega ei soovitata reniin-angiotensiinaldosterooni

süsteemi kahekordset blokeerimist (nt telmisartaani manustamist koos teiste reniinangiotensiin-

aldosterooni süsteemi blokaatoritega). Kui selliste ravimite samaaegset manustamist

peetakse vajalikuks, soovitatakse neerufunktsiooni tähelepanelikult jälgida.

Teised reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi stimuleerimisega seotud seisundid

Patsientidel, kelle veresoonte toonus ja neerufunktsioon sõltuvad eelkõige reniin-angiotensiinaldosterooni

süsteemi aktiivsusest (nt raske südame paispuudulikkuse või kaasuva neeruhaigusega, sh

neeruarteri stenoosiga patsiendid), on seda süsteemi mõjutavate ravimite kasutamisega kaasnenud äge

hüpotensioon, hüperasoteemia, oliguuria või harvadel juhtudel äge neerupuudulikkus (vt lõik 4.8).

Primaarne aldosteronism

Primaarse aldosteronismiga patsientidel ei esine tavaliselt ravivastust antihüpertensiivsetele ravimitele,

mis toimivad reniin-angiotensiini süsteemi inhibeerimise kaudu. Seega ei ole telmisartaani kasutamine

soovitatav.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos, obstruktiivne hüpertroofiline kardiomüopaatia

Nagu ka teiste vasodilataatoritega, on aordi- ja mitraalklapi stenoosi või obstruktiivse hüpertroofilise

kardiomüopaatiaga patsientide puhul näidustatud eriline ettevaatus.

Ebastabiilne stenokardia, äge müokardiinfarkt

Puuduvad andmed, mis toetaksid Onduarp kasutamist ebastabiilse stenokardia puhul ja

müokardiinfarkti ajal või ühe kuu jooksul pärast seda.

Südamepuudulikkus

Amlodipiini pikaajalistes platseeboga kontrollitud uuringutes (PRAISE-2), millesse olid kaasatud

NYHA III ja IV klassi mitte-isheemilise etioloogiaga südamepuudulikkusega patsiendid, kaasnes

amlodipiiniga rohkem teateid kopsuturse kohta, ehkki platseeboga võrreldes ei esinenud

märkimisväärset erinevust südamepuudulikkuse halvenemise esinemissageduse osas (vt lõik 5.1).

Insuliini või suukaudseid diabeedivastaseid ravimeid saavad suhkurtõve patsiendid

Neil patsientidel võib telmisartaan raviga kaasneda hüpoglükeemia. Seega tuleb neil patsientidel

kaalutleda korralist vereglükoosi taseme jälgimist. Vastaval näidustusel võib vajalikuks osutuda

insuliini või diabeedivastase ravimi annuse kohandamine.

Hüperkaleemia

Reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjustavad ravimid võivad põhjustada hüperkaleemiat.

Hüperkaleemia võib lõppeda surmaga eakatel patsientidel, neerupuudulikkuse või suhkurtõvega

patsientidel, samaaegselt teisi potentsiaalselt kaaliumi taset tõstvaid ravimeid kasutavatel ja/või

kaasuvate kaaliumi taset tõstvate seisunditega patsientidel.

Enne reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjustavate ravimite samaaegse kasutamise

kaalutlemist tuleb hinnata kasu ja riski suhet.

Hüperkaleemia peamisteks riskifaktoriteks tuleb pidada:

- suhkurtõbe, neerukahjustust, vanust (>70 aasta)

- kombinatsiooni vähemalt ühe teise reniin-angiotensiin-aldosterooni süsteemi mõjustava ravimi

või kaaliumi sisaldava toidulisandiga. Ravimid või ravimite terapeutilised grupid, mis võivad

esile kutsuda hüperkaleemiat, on kaaliumi sisaldavad soolaasendajad, kaaliumi säästvad

diureetikumid, AKE inhibiitorid, angiotensiin II retseptori antagonistid, mittesteroidsed

põletikuvastased ravimid (NSAIDid, sh selektiivsed COX-2 inhibiitorid), hepariin,

immunosupressandid (tsüklosporiin või takroliimus) ja trimetoprim.

- kaasuvad raskendavad seisundid, eriti dehüdratsioon, äge südame dekompensatsioon,

metaboolne atsidoos, neerufunktsiooni halvenemine, neerude seisundi järsk halvenemine (nt

infektsioonhaigused), rakkude lahustumine (nt äge jäseme isheemia, rabdomüolüüs, ulatuslik

trauma).

Sellistel patsientidel tuleb kaaliumi taset seerumis hoolikalt jälgida (vt lõik 4.5).

Sorbitool

See ravim sisaldab sorbitooli (E420). Patsiendid, kel esineb harvaesinev pärilik fruktoosi talumatuse

häire, ei tohi Onduarp’i kasutada.

Muud

Nii nagu kõigi antihüpertensiivsete ravimitega, võib liigne vererõhu alandamine isheemilise

kardiomüopaatia või isheemilise kardiovaskulaarse haigusega patsientidel põhjustada müokardiinfarkti

või insulti.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud selle fikseeritud annustega kombinatsiooni kahe komponendi

vahel mingeid koostoimeid.

Kombinatsiooniga sageli esinevad koostoimed

Ravimkoostoime uuringuid ei ole läbi viidud.

Samaaegsel kasutamisel tuleb arvesse võtta

Teised antihüpertensiivsed ravimid

Teiste antihüpertensiivsete ravimpreparaatide samaaegsel kasutamisel võib Onduarp vererõhku

langetav toime tugevneda.

Vererõhku langetava potentsiaaliga ravimid

Farmakoloogilistel omadustel põhinevalt võib oodata, et järgnevad ravimpreparaadid võivad

potentseerida kõigi antihüpertensiivsete ravimite, sh Onduarp hüpotensiivseid toimeid: baklofeen,

amifostiin, neuroleptikumid või antidepressandid. Lisaks võib alkohol süvendada ortostaatilist

hüpotensiooni.

Kortikosteroidid (süsteemselt)

Antihüpertensiivse toime vähenemine.

Telmisartaaniga seotud koostoimed

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Kaaliumi säästvad diureetikumid või kaaliumi lisandid

Angiotensiin II retseptori antagonistid nagu telmisartaan nõrgendavad diureetikumi poolt esile

kutsutud kaaliumi kadu. Kaaliumi säästvad diureetikumid, nagu spironolaktoon, eplerenoon,

triamtereen või amiloriid, ning kaaliumi lisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad võivad

põhjustada olulist kaaliumi sisalduse tõusu seerumis. Kui nende samaaegne kasutamine on näidustatud

dokumenteeritud hüpokaleemia tõttu, tuleb neid kasutada ettevaatlikult ja mõõtes sageli kaaliumi

sisaldust seerumis.

Liitium

Samaaegse liitiumi ja angiotensiini konvertaasi inhibiitorite ning angiotensiin II retseptori

antagonistide, sh telmisartaani, kasutamise ajal on täheldatud pöörduvat liitiumi kontsentratsiooni

tõusu seerumis ja toksilisuse suurenemist. Kui osutub vajalikuks sellise kombinatsiooni kasutamine,

soovitatakse liitiumi kontsentratsiooni seerumis hoolikalt jälgida.

Samaaegne kasutamine nõuab ettevaatust

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid

Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (st atsetüülsalitsüülhape põletikuvastastes

annustamisskeemides, COX-2 inhibiitorid ja mitteselektiivsed mittesteroidsed põletikuvastased

ravimid) võivad vähendada angiotensiin II retseptori antagonistide antihüpertensiivset toimet.

Mõnedel pärsitud neerufunktsiooniga patsientidel (nt dehüdreeritud või eakatel pärsitud

neerufunktsiooniga patsientidel) võib samaaegse angiotensiin II retseptori antagonistide ja tsüklooksügenaasi

inhibiitorite manustamine põhjustada täiendavat neerufunktsiooni halvenemist, sh

võimalikku ägedat neerupuudulikkust, mis on tavaliselt pöörduv. Seetõttu tuleb sellist kombinatsiooni

kasutada ettevaatlikult, eriti eakatel. Patsiente tuleb piisavalt hüdreerida ning arvestada

neerufunktsiooni jälgimise vajadusega pärast kaasuva ravi alustamist ning seejärel perioodiliselt.

Ramipriil

Ühes uuringus, milles manustati samaaegselt telmisartaani ja ramipriili, oli tulemuseks ramipriili ja

ramiprilaadi AUC0-24 ja Cmax kuni 2,5-kordne tõus. Selle tähelepaneku kliiniline tähtsus ei ole teada.

Amlodipiiniga seotud kõrvaltoimed

Samaaegne kasutamine nõuab ettevaatust

CYP3A4 inhibiitorid:

CYP3A4 inhibiitori erütromütsiini samaaegsel kasutamisel noortel patsientidel ja diltiaseemi

samaaegsel kasutamisel eakatel tõusis amlodipiini kontsentratsioon plasmas vastavalt 22% ja 50%.

Siiski ei ole selle leiu kliiniline tähendus teada. Ei saa välistada, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid (st

ketokonasool, itrakonasool, ritonaviir) võivad tõsta amlodipiini kontsentratsiooni plasmas suuremal

määral kui diltiaseem. Amlodipiini tuleb koos CYP3A4 inhibiitoritega kasutada ettevaatlikult. Ometi

ei ole registreeritud mingeid kõrvaltoimeid, mis oleksid omistatavad sellisele koostoimele.

CYP3A4 indutseerijad:

Puuduvad andmed toime kohta, mida CYP3A4 indutseerijad võiksid avaldada amlodipiinile.

Samaaegne CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiini, naistepuna) kasutamine võib põhjustada

amlodipiini kontsentratsiooni langust plasmas.

Greipfruut ja greipfruudi mahl

240 ml greibimahla samaaegsel manustamisel amlodipiini 10 mg ühekordse suukaudse annusega 20

tervele vabatahtlikule ei esinenud märkimisväärset toimet amlodipiini farmakokineetilistele

omadustele. Amlodipiini koosmanustamine greipfruudi või greipfruudimahlaga ei ole patsientidele

siiski soovitav kuna greipfruut ja greipfruudimahl võivad samaaegsel manustamisel amlodipiini

biosaadavust suurendada põhjustades vererõhku langetava toime tugevnemist.

Tuleb arvestada samaaegsel kasutamisel

Muud

Amlodipiini on ohutult manustatud koos digoksiini, varfariini, atorvastatiini, antatsiidide

(alumiiniumhüdroksiidi geel, magneesiumhüdroksiid, simetikoon), tsimetidiini, tsüklosporiini,

antibiootikumide ja suukaudsete hüpoglükeemiliste ravimitega. Amlodipiini ja sildenafiili

kombinatsiooni manustamisel avaldas kumbki ravim iseseisvalt omaenda vererõhku langetavat toimet.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Onduarp kasutamise kohta rasedatel ei ole andmeid piisavalt. Reproduktiivse toksilisuse uuringuid

loomadel ei ole TWINSTA’ga läbi viidud.

Telmisartaan

Angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamist ei soovitata raseduse esimesel trimestril (vt lõik

4.4). Angiotensiin II retseptori antagonistide kasutamine on vastunäidustatud raseduse teisel ja

kolmandal trimestril (vt lõike 4.3 ja 4.4).

Telmisartaani uuringud loomadel on näidanud reproduktiivset toksilisust (vt lõik 5.3).

Epidemioloogiline tõendusmaterjal, mis puudutab teratogeensuse riski pärast AKE inhibiitorite toimet

raseduse esimese trimestri jooksul, ei ole olnud otsustav, kuid siiski ei saa välistada vähest riski

suurenemist. Samas kui puuduvad kontrollitud epidemioloogilised andmed riski kohta seoses

angiotensiin II retseptori antagonistidega, võivad samasugused riskid esineda ka selle ravimirühma

puhul. Välja arvatud juhul, kui jätkuvat ravi angiotensiin II retseptori antagonistiga peetakse oluliseks,

tuleb rasestumist planeerivad patsiendid viia üle alternatiivsetele antihüpertensiivsetele ravidele, mis

omavad tõestatud ohutusprofiili raseduse ajal kasutamiseks. Kui rasedus on diagnoositud, tuleb ravi

angiotensiin II retseptori antagonistidega otsekohe lõpetada ning vajadusel alustada alternatiivset ravi.

On teada, et angiotensiin II retseptori antagonisti ravi toime raseduse teisel ja kolmandal trimestril

põhjustavad inimesel fetotoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, lootevee vähesus, kolju luustumise

aeglustumine) ja neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik

5.3). Kui angiotensiin II retseptori antagonistide toime peaks esinema alates raseduse teisest

trimestrist, on soovitatav läbi viia neerufunktsiooni ja kolju ultraheliuuring.

Väikelapsi, kelle emad on võtnud angiotensiin II retseptori antagoniste, tuleb tähelepanelikult jälgida

võimaliku hüpotensiooni osas (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Amlodipiin

Andmed, mis on saadud selle ravimiga läbiviidud uuringutest piiratud arvuga rasedatel, ei ole

näidanud, et amlodipiin või teised kaltsiumi retseptori antagonistid avaldaksid kahjulikku toimet loote

tervisele. Siiski esineb pikenenud sünnituse risk.

Imetamine

Kuna telmisartaani ja/või amlodipiini kasutamise kohta imetamise ajal teave puudub, ei soovitata

Onduarp’i sel perioodil kasutada ning tuleks eelistada alternatiivseid ravimeid, mille ohutusprofiil

imetamise ajal on paremini tõestatud – eriti, kui imetatakse vastsündinut või enneaegset last.

Fertiilsus

Fikseeritud annuste kombinatsiooni või üksikute komponentide kohta kontrollitud kliiniliste uuringute

andmed puuduvad.

Eraldi reproduktiivtoksilisuse uuringuid telmisartaani ja amlodipiini kombinatsiooniga ei ole läbi

viidud.

Prekliinilistes uuringutes ei tuvastatud telmisartaanil mingeid toimeid meeste ega naiste viljakusele.

Samuti ei tuvastatud amlodipiinil mingeid toimeid meeste ja naiste viljakusele (vt lõik 5.3).

Seoses kaltsiumikanali blokaatoritega on prekliinilistes ja in vitro uuringutes täheldatud pöörduvaid

biokeemilisi muutusi spermatosoidide peades, mis võivad kahjustada viljastamist. Selle kliinilist

tähendust ei ole tõestatud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Onduarp´il on mõõdukas toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.Patsiente tuleb

teavitada, et neil võivad ravi ajal esineda kõrvaltoimed nagu sünkoop, unisus, pearinglus või

peapööritus (vt lõik 4.8). Seega tuleb soovitada ettevaatust autojuhtimisel või masinate käsitsemisel.

Kui patsientidel esinevad sellised kõrvaltoimed, peavad nad vältima potentsiaalselt ohtlikke tegevusi

nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Onduarp ohutust ja taluvust hinnati viies kontrollitud kliinilises uuringus, millesse oli kaasatud üle

3 500 patsiendi, kellest üle 2 500 said telmisartaani kombinatsioonis amlodipiiniga.

Kõige sagedamateks kõrvaltoimeteks on pearinglus ja perifeersed tursed. Harva võib esineda

raskekujuline sünkoop (vähem kui ühel 1 000 patsiendist).

Koondtabelina loetletud kõrvaltoimed

Kõrvaltoimed on liigitatud vastavalt esinemissagedustele, rakendades järgmist traditsiooni: väga sage

(≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1 000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1 000);

väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa olemasolevate andmete põhjal hinnata).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass Sage Aeg-ajalt Harv

Infektsioonid ja

infestatsioonid

tsüstiit

Psühhiaatrilised häired depressioon, ärevus, unetus

Närvisüsteemi häired pearinglus unisus, migreen, peavalu,

paresteesia

sünkoop, perifeerne

neuropaatia, hüpesteesia,

maitsehäired, treemor

Kõrva ja labürindi peapööritus

kahjustused

Südame häired bradükardia,

südamepekslemine

Vaskulaarsed häired hüpotensioon, ortostaatiline

hüpotensioon, õhetus

Respiratoorsed, rindkere

ja mediastiinumi häired

köha

Seedetrakti häired kõhuvalu, kõhulahtisus,

iiveldus

oksendamine, igemete

hüpertroofia, düspepsia,

suukuivus

Naha ja nahaaluskudede

kahjustused

sügelus ekseem, erüteem, lööve

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

liigesevalu, lihasspasmid

(jalakrambid), lihasvalu

seljavalu, valu jäsemes

(jalavalu)

Neerude ja kuseteede

häired

öine urineerimine

Reproduktiivse süsteemi

ja rinnanäärme häired

erektsioonihäired

Üldised häired ja

manustamiskoha

reaktsioonid

perifeerne

turse

asteenia, valu rinna

piirkonnas, väsimus, tursed

haiglane enesetunne

Uuringud suurenenud

maksaensüümide aktiivsus

kusihappe kontsentratsiooni

tõus veres

Täiendav teave üksikkomponentide kohta

Kõrvaltoimed, mida on eelnevalt täheldatud seoses ühega üksikkomponentidest (telmisartaani või

amlodipiiniga), võivad olla ka Onduarp potentsiaalseteks kõrvaltoimeteks, isegi kui neid ei ole

tuvastatud kliinilistes uuringutes ega registreerimisjärgselt.

Telmisartaan

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt: ülemiste hingamisteede infektsioon, sh farüngiit ja sinuiit, kuseteede

infektsioon, sh tsüstiit

Harv: sepsis, sh surmaga lõppev1

Vere ja lümfisüsteemi häired

Aeg-ajalt: aneemia

Harv: trombotsütopeenia, eosinofiilia

Immuunsüsteemi häired

Harv: ülitundlikkus, anafülaktiline reaktsioon

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt: hüperkaleemia

Harv: hüpoglükeemia (diabeediga patsientidel)

Silma kahjustused

Harv: nägemishäire

Südame häired

Harv: tahhükardia

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: düspnoe

Seedetrakti häired

Aeg-ajalt: meteorism

Harv: ebamugavustunne kõhus

Maksa ja sapiteede häired

Harv: maksafunktsiooni hälve, maksa häire²

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt: liighigistamine

Harv: angioödeem (letaalse lõppega), ravimlööve, toksiline nahalööve, urtikaaria

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Harv: kõõlusevalu (tendiniiditaolised sümptomid)

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Harv: gripitaoline haigus

Uuringud

Aeg-ajalt: kreatiniini tõus veres

Harv: kreatiinfosfokinaasi tõus veres, hemoglobiini vähenemine

1: selline juhtum võib olla juhuslik leid või olla seotud seni teadmata mehhanismiga.

²: enamus müügijärgses kogemuses registreeritud ebanormaalse maksafunktsiooni / maksa häire

juhtumeid seoses telmisartaaniga esines jaapani patsientidel. Jaapani patsientidel esinevad need

kõrvaltoimed suurema tõenäosusega.

Amlodipiin

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga harv: leukotsüpeenia, trombotsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

Väga harv: ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga harv: hüpoglükeemia

Psühhiaatrilised häired:

Aeg-ajalt: meeleoluhäired

Harv: segasusseisund

Närvisüsteemi häired

Väga harv: ekstrapüramidaalsündroom

Silma kahjustused

Aeg-ajalt: nägemiskahjustus

Kõrva ja labürindi kahjustused

Harv: tinnitus

Südame häired

Väga harv: müokardiinfarkt, arütmia, ventrikulaarne tahhükardia, kodade

virvendusarütmia

Vaskulaarsed häired

Väga harv: vaskuliit

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: düspnoe, riniit

Seedetrakti häired

Aeg-ajalt: sooletegevuse muutus

Väga harv: pankreatiit, gastriit

Maksa ja sapiteede häired

Väga harv: hepatiit, ikterus, maksaensüümide aktiivsuse suurenemine (enamasti seotud

kolestaasiga)

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt: alopeetsia, purpur, nahavärvi muutused, liigne higistamine

eksanteem

Väga harv: angioödeem, multiformne erüteem, urtikaaria, eksfoliatiivne dermatiit,

Stevensi-Johnsoni sündroom, fotosensitiivsus

Neeru-ja kuseteede häired

Aeg-ajalt: urineerimishäired, suurenenud urineerimissagedus

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Aeg-ajalt: günekomastia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Harv: valu

Uuringud

Aeg-ajalt: kaalutõus, kaalulangus

4.9 Üleannustamine

Sümptomid

Üleannuse nähud ja sümptomid on arvatavasti kooskõlas liigsete farmakoloogiliste toimetega.

Telmisartaani üleannustamise kõige silmapaistvamateks nähtudeks on arvatavasti hüpotensioon ja

tahhükardia, bradükardia, pearinglus, kreatiniini tõus seerumis ning samuti on täheldatud ägedat

neerupuudulikkust.

Amlodipiini üleannuse tulemuseks võivad olla liigne perifeerne vasodilatatsioon ja reflektoorne

tahhükardia. On täheldatud märkimisväärset ja arvatavasti pikaajalist süsteemset hüpotensiooni kuni

šokini ja hõlmates letaalse lõppega šokki.

Ravi

Patsienti tuleb hoolikalt jälgida ning ravi peab olema sümptomaatiline ja toetav. Ravi oleneb sellest,

kui kaua on möödunud ravimi manustamisest, ja sümptomite raskusastmest. Soovitatavateks

abinõudeks on oksendamise esile kutsumine ja / või maoloputus. Aktiveeritud söest võib abi olla nii

telmisartaani kui amlodipiini üleannuse ravis.

Sageli tuleb jälgida elektrolüüte ja kreatiniini seerumis. Hüpotensiooni esinemisel tuleb patsient

asetada lamavasse asendisse, jäsemed kõrgemal, ning taastada kiiresti soola kontsentratsioon ja

vereruumala. Tuleb alustada toetusravi. Kasulikuks võib osutuda veenisisene kaltsiumglükonaadi

manustamine, et muuta kaltsiumikanali blokaadi toimed pöörduvaks. Telmisartaan ja amlodipiin ei ole

dialüüsi abil eemaldatavad.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: reniin-angiotensiinsüsteemi toimivad ained, angiotensiin II antagonistid

ja kaltsiumikanali blokaatorid, ATC-kood: C09DB04

Onduarp’is on ühendatud kaks antihüpertensiivset ühendit, millel on teineteist täiendav vererõhku

reguleeriv mehhanism essentsiaalse hüpertensiooniga patsientide puhul: angiotensiin II retseptori

antagonist telmisartaan ja dihüdropüridiini rühma kaltsiumikanali blokaator amlodipiin.

Nende ainete kombinatsioon omab summeerunud antihüpertensiivset toimet, vähendades vererõhku

suuremal määral kui kumbki komponent eraldi.

Onduarp, manustatuna üks kord ööpäevas, kutsub esile efektiivse ja püsiva vererõhu languse 24-

tunnilise terapeutilise annustamisvahemiku jooksul.

Telmisartaan

Telmisartaan on suukaudselt toimiv ja spetsiifiline angiotensiin II retseptori (AT1 tüübi) antagonist.

Telmisartaan tõrjub angiotensiin II väga kõrge afiinsusega välja selle seondumiskohast AT1 retseptori

alatüübil, mis vastutab angiotensiin II teada olevate toimete eest. Telmisartaan ei oma mingit osalist

agonistlikku toimet AT1 retseptoril. Telmisartaan seondub selektiivselt AT1 retseptoriga. Seondumine

on pikaajaline. Telmisartaan ei oma afiinsust teiste retseptorite, sh AT2 ega teiste, vähem spetsiifiliste

AT retseptorite suhtes. Nende retseptorite funktsionaalne roll ei ole teada, nagu pole teada ka nende

võimalikust ülestimuleerimisest tulenev toime angiotensiin II poolt, mille kontsentratsiooni

telmisartaan tõstab. Telmisartaan vähendab aldosterooni sisaldust plasmas. Telmisartaan ei inhibeeri

reniini inimplasmas ega blokeeri ioonkanaleid. Telmisartaan ei inhibeeri angiotensiini konverteerivat

ensüümi (kininaas II), mis on ka bradükiniini lõhustav ensüüm. Seega ei ole oodata bradükiniinist

vahendatud kõrvaltoimete potentseerumist.

Inimestel inhibeerib telmisartaani 80 mg annus peaaegu täielikult angiotensiin II poolt esile kutsutud

vererõhu tõusu. Inhibeeriv toime kestab üle 24 tunni ning on mõõdetav veel kuni 48 tunni pärast.

Pärast telmisartaani esimest annust ilmneb antihüpertensiivne toime järk-järgult 3 tunni jooksul.

Vererõhu maksimaalne langus saabub tavaliselt 4...8 nädalat pärast ravi alustamist ning püsib

pikaajalise ravi jooksul.

Antihüpertensiivne toime püsib ühtlasena 24 tundi pärast annustamist, mille hulka kuuluvad ka

viimased 4 tundi enne järgmist annust, mida on tõestanud ambulatoorsed vererõhu mõõtmised. Seda

on kinnitanud minimaalse ja maksimaalse kontsentratsiooni suhtarvud, mis on olnud järjekindlalt üle

80% pärast telmisartaani 40 ja 80 mg annuseid platseeboga kontrollitud kliinilistes uuringutes.

Süstoolse vererõhu (SVR) esialgse väärtuse saavutamiseks kuluva aja suhtes esineb ilmne kalduvus

annuse suurusest sõltuvusele. Selles osas ei ole diastoolset vererõhku (DVR) puudutavad andmed

kooskõlas.

Hüpertensiooniga patsientidel vähendab telmisartaan nii süstoolset kui diastoolset vererõhku,

muutmata pulsisagedust. Ravimi diureetilise ja natriureetilise toime lisandumine tema hüpotensiivsele

toimele vajab veel määratlemist. Telmisartaani antihüpertensiivne efektiivsus on võrreldav

antihüpertensiivsete ravimite teiste rühmade esindajate (tõestatud kliinilistes uuringutes, milles

võrreldi telmisartaani amlodpiini, atenolooli, enalapriili, hüdroklorotiasiidi ja lisinopriiliga) puhul

täheldatuga.

Pärast telmisartaanravi järsku lõpetamist taastub järk-järgult mitme päeva jooksul ravieelne vererõhk,

ilma et esineks hüpertensiooni tagasilöögi ilminguid.

Kliinilistes uuringutes, milles võrreldi otseselt telmisartaani ja angiotensiini konverteeriva ensüümi

inhibiitoreid, esines kuiv köha telmisartaanravi saanud patsientidel tunduvalt harvemini.

Amlodipiin

Amlodipiin on kaltsiumioonide sisenemise inhibiitor dihüdropüridiini rühmast (aeglase kanali

blokaator ehk kaltsiumioonide antagonist) ning inhibeerib kaltsiumioonide transmembraanset

sissevoolu südame ja veresoonkonna silelihastes. Amlodipiini antihüpertensiivse toime mehhanism on

tingitud otsesest lõõgastavast toimest veresoonte silelihastele, mille tulemuseks on veresoonte

perifeerse resistentsuse vähenemine ja vererõhu langus. Eksperimentaalandmed näitavad, et

amlodipiin seondub nii dihüdropüridiini kui mitte-dihüdropüridiini seondumiskohtadega. Amlodipiin

on suhteliselt vaskulaarselektiivne, avaldades tugevamat toimet veresoonte silelihasrakkudele kui

südamelihase rakkudele.

Hüpertensiooniga patsientidel tagab annustamine üks kord ööpäevas kliiniliselt olulise vererõhu

languse nii lamavas kui seisvas asendis kogu ööpäeva jooksul. Kuna ravimi toime saabub aeglaselt,

siis amlodipiini manustamisega ei kaasne ägedat hüpotensiooni.

Normaalse neerufunktsiooniga hüpertensiivsetel patsientidel põhjustasid amlodipiini terapeutilised

annused neeruveresoonte resistentsuse vähenemist ja glomerulaarfiltratsiooni kiirenemist ning

efektiivset plasmavoogu neerudes, ilma filtratsiooni fraktsiooni muutuse või proteinuuriata.

Amlodipiiniga ei ole kaasnenud mingeid metaboolseid kõrvaltoimeid ega plasma lipiidide taseme

muutusi, mistõttu ta sobib kasutamiseks astma, diabeedi ja podagraga patsientidele.

Kasutamine südamepuudulikkusega patsientidel

Hemodünaamika uuringud ja koormuspõhised kontrollitud kliinilised uuringud, mis viidi läbi NYHA

II...IV klassi südemepuudulikkusega patsientidel, näitasid, et amlodipiin ei põhjusta

südamepuudulikkuse kliinilist halvenemist, mida mõõdeti koormustaluvuse, vasaku vatsakese

väljutusfraktsiooni ja kliinilise sümptomaatika alusel.

Platseeboga kontrollitud uuring (PRAISE), mis oli kavandatud NYHA III...IV klassi

südamepuudulikkusega patsientide hindamiseks, kes said digoksiini, diureetikume ja AKE

inhibiitoreid, näitas, et amlodipiin ei suurendanud suremuse riski ega südamepuudulikkuse

kombineeritud suremuse ja haigestumuse riski.

NYHA III ja IV klassi südamepuudulikkusega ja ilma kaasuvale isheemiatõvele osutavate kliiniliste

sümptomite ja objektiivsete leidudeta patsientidega läbiviidud amlodipiini pikaajalistes platseeboga

kontrollitud jätku-uuringutes (PRAISE-2), kus patsiendid said AKE inhibiitorite, digitaalise ja

diureetikumide stabiilseid annuseid, ei omanud amlodipiin toimet üldisele kardiovaskulaarsele

suremusele. Samal populatsioonil kaasnes amlodipiiniga rohkem teateid kopsuturse kohta, vaatamata

asjaolule, et platseeboga võrreldes ei täheldatud mingit olulist erinevust südamepuudulikkuse

halvenemise esinemissageduses.

Telmisartaan/Amlodipiin

1 461 kerge või keskmise raskusastmega hüpertensiooniga (keskmine diastoolne vererõhk istudes ≥95

ja <119 mmHg) patsientidel läbiviidud 8-nädalase kestusega mitmekeskuselises randomiseeritud

topeltpimedas platseeboga kontrollitud paralleelsete gruppidega faktoriaaluuringus oli Onduarp’iga

kombinatsioonannusega ravi tulemuseks oluliselt suurem diastoolse ja süstoolse vererõhu langus ning

kiirem reguleerimine kui vastavate komponentide monoteraapia puhul.

Onduarp’iga esinesid süstoolse/diastoolse vererõhu annuse suurusest olenevad langused terapeutilise

annuse ulatuses: −21,8/−16,5 mmHg (40 mg/5 mg), −22,1/−18,2 mmHg (80 mg/5 mg),

−24,7/−20,2 mmHg (40 mg/10 mg) ja –26,4/−20,1 mmHg (80 mg/10 mg). Diastoolse vererõhu langus

alla 90 mmHg saavutati vastavalt 71,6%, 74,8%, 82,1% ja 85,3%-l patsientidest. Väärtused on

kohandatud vastavalt algväärtusele ja riigile.

Enamus antihüpertensiivsest toimest saabus 2 nädala jooksul pärast ravi algust.

Keskmise või raske astme hüpertensiooniga (DVR ≥100 mmHg) 1 050 patsiendiga alagrupist esines

32,7...51,8%-l piisav ravivastus kas telmisartaani või amlodipiini monoteraapiale. Täheldatud

keskmised muutused süstoolses/diastoolses vererõhus kombineeritud ravi puhul, mis sisaldas

amlodipiini 5 mg (−22,2/−17,2 mmHg annusega 40 mg/5 mg; −22,5/−19,1 mmHg annusega

80 mg/5 mg), olid võrreldavad või suuremad kui amlodipiini 10 mg annusega (−21,0/−17,6 mmHg),

ning nendega kaasnes oluliselt vähem turseid (1,4% annusega 40 mg/5 mg; 0,5% annusega

80 mg/5 mg; 17,6% amlopdipiini 10 mg annusega).

Automatiseeritud ambulatoorne vererõhu kontrollimine (AVRK), mis viidi läbi 562 patsiendiga

alagrupil, kinnitas samu tulemusi, mida täheldati statsionaarselt süstoolse ja diastoolse vererõhu

languse osas kogu ööpäevase manustamisvahelise perioodi jooksul.

Ühes edasises mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas aktiivselt kontrollitud

paralleelgruppidega uuringus, millesse oli kaasatud kokku 1 097 kerge kuni raskekujulise

hüpertensiooniga patsienti, kel ei esinenud piisavat ravivastust amlodipiini 5 mg annusele, manustati

patsientidele Onduarp’i (40 mg/5 mg või 80 mg/5 mg) või amlodpiini üksikult (5 või 10 mg). Pärast 8

ravinädalat oli kumbki kombinatsioon statistiliselt oluliselt parem süstoolse ja diastoolse vererõhu

langetamises (-13,6/-9,4 mmHg ja -15,0/-10,6 mmHg 40 mg/5 ja 80 mg/5 mg puhul versus -

6,2/5,7 mmHg ja –11,1/-8,0 mmHg amlodipiini 5 mg ja 10 mg puhul) mõlemast amlodipiini

monoteraapia annusest ning saavutati suuremad diastoolse vererõhu reguleerimise suhtarvud,

võrreldes vastavate monoteraapiatega (56,7% ja 63,8% kombinatsioonidega 40 mg/5 mg ja

80 mg/5 mg versus 42% ja 56,7% amlodipiini annustega 5 mg ja 10 mg). Tursete määrad olid

kombinatsioonidel 40 mg/5 mg ja 80 mg/5 mg oluliselt madalamad kui 10 mg amlodipiinil (vastavalt

4,4% ja 24,9%).

Ühes teises mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas aktiivselt kontrollitud

paralleelgruppidega uuringus, millesse oli kaasatud kokku 947 kerge- kuni raskekujulise

hüpertensiooniga patsienti, kel ei esinenud piisavat ravivastust amlodipiini 10 mg annusele, manustati

patsientidele Onduarp’i (40 mg/10 mg või 80 mg/10 mg) või amlodipiini üksikult (10 mg). Pärast 8

ravinädalat oli kumbki kombinatsioon statistiliselt oluliselt parem süstoolse ja diastoolse vererõhu

langetamises (−11,1/−9,2 mmHg ja –11,3/−9,3 mmHg vastavalt 40 mg/10 mg ja 80 mg/10 mg puhul

versus –7,4/−6,5 mmHg amlodipiini 10 mg puhul) ning saavutati suuremad diastoolse vererõhu

normaliseerumise suhtarvud, võrreldes monoteraapiaga (63,7% ja 66,5% kombinatsioonidega

40 mg/10 mg ja 80 mg/10 mg versus 51,1% 10 mg amlodipiiniga).

Kahes vastavas avatud pikaajalises jätku-uuringus, mis kestsid täiendava 6 kuu jooksul, säilis Onduarp

toime uuringuperioodi jooksul. Lisaks tõestati, et mõnedel patsientidel, kel ei esinenud piisavat

ravivastust kombinatsioonile Onduarp 40 mg/10 mg, esines täiendav vererõhu langus Onduarp annuse

suurendamisel kombinatsioonini 80 mg/10 mg.

Onduarp kliinilise uuringu programmis oli kõrvaltoimete üldine esinemissagedus madal – ainult

12,7%-l ravitud patsientidest esines kõrvaltoimeid. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed olid perifeersed

tursed ja pearinglus, vt ka lõik 4.8. Täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas nendega, mida võis oodata

komponentide telmisartaani ja amlodipiini ohutusprofiilidest. Mingeid uusi ega raskekujulisemaid

kõrvaltoimeid ei tuvastatud. Tursetega seotud juhtumid (perifeerne turse, generaliseerunud turse ja

turse) olid järjekindlalt harvemad Onduarp-ravi saanud patsientidel, võrreldes nendega, kes said 10 mg

amlodipiini. Faktoriaalse kavandiga uuringus olid tursete määrad 1,3% Onduarp 40 mg/5 mg ja

80 mg/5 mg puhul, 8,8% Onduarp 40 mg/10 mg ja 80 mg/10 mg puhul ning 18,4% amlodipiini 10 mg

puhul. Patsientidel, keda ei kontrollitud 5 mg amlodipiiniga, olid tursete määrad 4,4%

kombinatsioonide 40 mg/5 mg ja 80 mg/5 mg puhul ning 24,9% amlodipiini 10 mg puhul.

Onduarp antihüpertensiivne toime ei olenenud vanusest ega soost ning suhkurtõve olemasolust või

puudumisest.

Onduarp’i ei ole uuritud peale hüpertensiooniga patsientide ühelgi patsiendipopulatsioonil.

Telmisartaani on uuritud suures tulemusuuringus 25 620-l kõrge kardiovaskulaarse riskiga patsiendil

(ONTARGET). Amlodipiini on uuritud kroonilise stabiilse stenokardia, vasospastilise stenokardia ja

angiograafiliselt dokumenteeritud südame isheemiatõvega patsientidel.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Onduarp’iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide

alarühmade kohta seoses hüpertensiooniga (vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Fikseeritud annuste kombinatsiooni (FAK) farmakokineetika

Onduarp imendumise kiirus ja ulatus on võrdväärne telmisartaani ja amlodipiini biosaadavusega, kui

neid manustada eraldi tablettidena.

Imendumine

Telmisartaan imendub kiiresti, kuid imendunud aine hulk on varieeruv. Telmisartaani keskmine

absoluutne poolväärtusaeg on umbes 50%. Kui telmisartaani võtta koos toiduga, varieerub

telmisartaani plasma kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC0-∞) alates ligikaudu 6% (40 mg

annus) kuni ligikaudu 19% (160 mg annus). 3 tundi pärast manustamist on kontsentratsioon plasmas

ühesugune, vaatamata sellele, kas telmisartaani võeti tühja kõhuga või koos toiduga.

Pärast amlodipiini terapeutiliste annuste suukaudset manustamist imendub ravim hästi, kusjuures

maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 6...12 tundi pärast manustamist. Absoluutne

biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64 ja 80%. Söömine ei mõjuta amlodipiini biosaadavust.

Jaotumine

Telmisartaan seondub ulatuslikult plasmavalkudega (>99,5%), peamiselt albumiini ja α-1 happe

glükoproteiiniga. Keskmine jaotusruumala tasakaalu kontsentratsiooni (Vdss) korral on ligikaudu 500 l.

Amlodipiini jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringud on näidanud, et ligikaudu 97,5%

tsirkuleeruvast amlodipiinist seondub hüpertensiivsetel patsientidel plasmavalkudega.

Biotransformatsioon

Telmisartaan metaboliseerub konjugatsiooni teel esialgse aine glükuroniidiks. Konjugaadil ei ole

tuvastatud mingit farmakoloogilist aktiivsust.

Amlodipiin metaboliseeritakse ulatuslikult (ligikaudu 90%) maksas inaktiivseteks metaboliitideks.

Eliminatsioon

Telmisartaani iseloomustab bieksponentsiaalne lõhustamisfarmakokineetika ja tema lõplik

eliminatsiooni poolväärtusaeg on >20 tunni. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) ja vähemal

määral kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenevad annusega ebaproportsionaalselt.

Telmisartaani kasutamisel soovituslikes annustes ei ole tuvastatud kliiniliselt olulist kumuleerumist.

Kontsentratsioonid plasmas olid naistel kõrgemad kui meestel, ilma et see oleks oluliselt mõjutanud

efektiivsust.

Pärast telmisartaani suukaudset (ja veenisisest) manustamist eritub aine peaaegu eranditult väjaheitega

muutumatul kujul. Kumulatiivne eritumine uriiniga on <1% annusest. Totaalne plasmakliirens (Cltot)

on suur (ligikaudu 1 000 ml/min), võrreldes maksa verevooga (umbes 1 500 ml/min).

Amlodipiini eliminatsioon plasmast on kahefaasiline, lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on

ligikaudu 30...50 tundi, mis vastab manustamisele üks kord ööpäevas. Tasakaalukontsentratsioon

plasmas saabub pärast 7...8-päevast pidevat manustamist. 10% esialgsest amlodipiinist ja 60%

amlodipiini metaboliitidest erituvad uriiniga.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Telmisartaani väike AUC vähenemine ei põhjusta arvatavasti terapeutilise efektiivuse vähenemist.

Annuse ja plasmakontsentratsiooni vahel puudub lineaarne seos. Cmax ja vähemal määral AUC

suurenevad annustel üle 40 mg ebaproportsionaalselt.

Amlodipiini farmakokineetika on lineaarne.

Eripopulatsioonid

Lapsed (vanuses alla 18 aasta)

Seoses lastega farmakokineetika andmed puuduvad.

Sugu

Telmisartaani plasmakontsentratsioonide osas täheldati erinevusi, kusjuures naistel olid Cmax ja AUC

vastavalt ligikaudu 3 ja 2 korda suuremad kui meestel.

Eakad

Telmisartaani farmakokineetika ei erinenud noortel ja eakatel patsientidel.

Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks kuluv aeg on ühesugune nii eakatel

kui noorematel. Eakatel patsientidel kaldub amlodipiini kliirens vähenema, mille tulemuseks on AUC

ja eliminatsiooni poolväärtusaja kasv.

Neerukahjustus

Kerge, keskmise või raskekujulise neerupuudulikkusega patsientidel täheldati telmisartaani

kontsentratsiooni kahekordistumist plasmas. Siiski täheldati dialüüsravi saavatel neerupuudulikkusega

patsientidel madalamaid kontsentratsioone plasmas. Telmisartaan on neerupuudulikkusega patsientidel

plasmavalkudega väga seonduv, mistõttu teda ei saa dialüüsi abil eemaldada. Neerukahjustusega

patsientidel ei muutu eliminatsiooni poolväärtusaeg. Amlodipiini farmakokineetikat neerukahjustus

oluliselt ei mõjuta.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel läbiviidud farmakokineetika uuringud näitasid telmisartaani

absoluutse biosaadavuse tõusu kuni peaaegu 100%. Maksakahjustusega patsientidel ei ole

telmisartaani eliminatsiooni poolväärtusaeg muutunud. Maksapuudulikkusega patsientidel esineb

amlodipiini kliirensi vähenemine, mille tulemuseks on AUC suurenemine ligikaudu 40...60%.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kuna telmisartaani ja amlodipiini mittekliinilised toksikoloogilised profiilid ei kattu, siis polnud

oodata ka nende kombinatsiooni puhul liigset toksilisust. Seda kinnitas subkrooniline (13-nädalane)

toksikoloogia uuring rottidel, kel testiti telmisartaani ja amlodipiini annuste tasemeid 3,2/0,8, 10/2,5 ja

40/10 mg/kg.

Selle fikseeritud annustega kombinatsiooni komponentide olemasolevad prekliinilised andmed on

kirjeldatud allpool.

Telmisartaan

Prekliinilistes ohutusuuringutes põhjustasid annused, mis kutsuvad esile kliiniliste terapeutiliste

annustega saavutatuga võrreldava AUC (ekspositsiooni), vere punaliblede parameetrite

(erütrotsüütide, hemoglobiini, hematokriti) vähenemise, muutused neerude hemodünaamikas (vere

uurealämmastiku ja kreatiniini tõusu) ja kaaliumi sisalduse tõusu seerumis normotensiivsetel

loomadel. Koertel täheldati neerutuubulite laienemist ja atroofiat. Rottidel ja koertel täheldati ka mao

limaskesta kahjustusi (erosioone, haavandeid või põletikku). Neid farmakoloogilise põhjusega

kõrvaltoimeid, mis on teada prekliinilistest uuringutest nii angiotensiini konverteeriva ensüümi

inhibiitorite kui angiotensiin II retseptori antagonistidega, välditi suukaudse füsioloogilise NaCl lahuse

lisamisega.

Loomaliikidel täheldati reniini aktiivsuse suurenemist plasmas ja neerude jukstaglomerulaarsete

rakkude hüpertroofiat/hüperplaasiat. Need muutused, mis on ka angiotensiini konverteeriva ensüümi

inhibiitorite ja teiste angiotensiin II retseptori antagonistide klassi toime, ei oma arvatavasti kliinilist

tähtsust.

Teratogeense toime kohta ei saadud selget tõestust, kuid telmisartaani toksiliste annuste tasemel

täheldati toimet järglaste postnataalsele arengule nagu madalam kaaluiive ja hilisem silmade

avanemine.

In vitro uuringutes ei tuvastatud tõendeid mutageensuse ega olulise klastogeense aktiivsuse kohta ning

rottidel ja hiirtel ei leidnud tõestust kartsinogeensus.

Amlodipiin

Traditsioonilistel farmakoloogilise ohutuse, korduvannuse toksilisuse, genotoksilisuse ja

kartsinogeense potentsiaali uuringutel põhinevalt ei näidanud prekliinilised andmed mingit spetsiaalset

ohtu inimesele. Rottidega läbiviidud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes täheldati suurte annuste

korral hilinenud sünnitust, rasket sünnitustegevust ning loodete ja vastsündinute elulemuse langust.

Rottidel, keda raviti suukaudselt amlodipiinmaleaadiga annustes kuni 10 mg amlodipiini/kg/ööpäevas

(umbes 10-kordne maksimaalne soovituslik annus inimesel, 10 mg/ööpäevas/m2 alusel) (isaseid 64

päeva ja emaseid 14 päeva jooksul enne paaritumist), ei tuvastatud mingeid toimeid fertiilsusele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Briljantsinine FCF (E 133)

Must raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

Magneesiumstearaat

Maisitärklis

Meglumiin

Mikrokristalne tselluloos

Povidoon K25

Preželatiniseeritud tärklis

Naatriumhüdroksiid

Sorbitool (E420)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium blisterpakendid (PA/Al/PVC/Al) karbis, milles paikneb 28 tabletti.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Boehringer Ingelheim International GmbH

Binger Str. 173

D-55216 Ingelheim am Rhein

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/11/729/001 (28 tabletti)

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 24. november 2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev:

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel