Oxaliplatin kabi 5mgml - infusioonilahuse kontsentraat (5mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Oxaliplatin Kabi 5 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 5 mg oksaliplatiini.

10 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 50 mg oksaliplatiini.

20 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 100 mg oksaliplatiini.

40 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 200 mg oksaliplatiini.

INN. Oxaliplatinum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks ml lahust sisaldab 0,00008 millimooli naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Läbipaistev värvitu vedelik, milles ei ole nähtavaid osakesi.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Oksaliplatiin kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5FU) ja foliinhappega (FA) on näidustatud:

Annustamine ja manustamisviis

• III (Dukes’i C) staadiumi käärsoolevähi adjuvantravis pärast primaarse tuumori täielikku eemaldamist;
• metastaatilise kolorektaalvähi ravi.

Tsütotoksiliste ainete süstelahuseid tohib valmistada vastava ettevalmistuse saanud personal, kellel on teadmised kasutatavast ravimist. Valmistamine peab toimuma tingimustest, mis tagavad ravimi terviklikkuse, keskkonna kaitse ja eriti ravimit käsitleva personali kaitse vastavalt haigla eeskirjadele. Selleks on vaja spetsiaalset ettevalmistusala. Sellel alal on keelatud suitsetada, süüa või juua (vt

lõik 6.6).

Annustamine

AINULT TÄISKASVANUTELE

Oksaliplatiini soovitatav annus adjuvantravis on 85 mg/m² intravenoosselt manustatuna, korratuna iga kahe nädala tagant 12 tsüklina (6 kuu jooksul).

Soovitatav oksaliplatiini annus metastaatilise kolorektaalvähi ravis on 85 mg/m² veenisiseselt, korratuna iga 2 nädala järel.

Manustatav annus tuleks kohandada vastavalt patsiendi taluvusele (vt lõik 4.4).

Oksaliplatiini tuleb alati manustada enne fluoropürimidiine, st 5-fluorouratsiili.

Oksaliplatiini manustatakse 2...6-tunnise veenisisese infusioonina, lahustatuna 250...500 ml 5% glükoosilahuses, et saavutada oksaliplatiini kontsentratsioon 0,2 mg/ml kuni 0,7 mg/ml; 0,70 mg/ml on kliinilises praktikas kõrgeim kontsentratsioon oksaliplatiini annuse 85 mg/m² saavutamiseks.

Oksaliplatiini on põhiliselt kasutatud kombinatsioonis pideva infusioonina manustatava 5-fluorouratsiilil põhinevate skeemidega. Kahenädalase ravitsükli jooksul kasutati 5-fluorouratsiili kombinatsioone, kombineerides boolus- ja püsiinfusiooni.

Eripopulatsioonid

• Neerukahjustus:

Oksaliplatiini kasutamist raske neerukahjustusega patsientidel ei ole uuritud (vt lõik 4.3). Mõõduka neerukahjustusega patsientidel võib ravi alustada tavalise soovitusliku annusega (vt lõik 4.4). Kerge neerufunktsiooni häirega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

• Maksakahjustus:

I faasi uuringus maksakahjustuse erinevate astmetega patsientidel olid maksa-sapiteede kahjustuste esinemissagedus ja raskus ilmselt seotud haiguse progresseerumisega ja kõrvalekalletega maksafunktsioonide laboratoorsetes näitajates enne ravi. Kliinilise väljatöötamise käigus ei kohandatud annuseid patsientidel, kellel esines kõrvalekaldeid maksafunktsiooni näitajates.

• Lapsed:

Puudub asjakohane näidustus oksaliplatiini kasutamiseks lastel. Oksaliplatiini efektiivsus üksikravimina soliidtuumoriga pediaatrilises populatsioonis ei ole tõestatud (vt lõik 5.1).

• Eakad patsiendid:

Raske toksilisuse suurenemist ei täheldatud, kui üle 65-aastastel patsientidel kasutati oksaliplatiini üksikravimina või kombinatsioonis 5-fluorouratsiiliga. Seetõttu ei ole eakatel patsientidel annuse kohandamine vajalik.

Manustamisviis

Oksaliplatiini manustatakse intravenoosse infusioonina.

Oksaliplatiini manustamine ei nõua hüperhüdratsiooni.

250...500 ml 5% glükoosilahuses lahjendatud oksaliplatiin (saavutamaks kontsentratsiooni, mis ei oleks väiksem kui 0,2 mg/ml) tuleb infundeerida tsentraalsesse või perifeersesse veeni 2...6 tunni jooksul. Oksaliplatiini infusioon peab alati eelnema 5-fluorouratsiili manustamisele.

Ekstravasatsiooni korral tuleb manustamine otsekohe lõpetada.

Kasutamisjuhend:

Enne kasutamist tuleb oksaliplatiin lahjendada. Infusioonilahuse kontsentraadi preparaadi lahjendamiseks tohib kasutada ainult 5% glükoosilahust (vt lõik 6.6).

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Ülitundlikkus oksaliplatiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.
• Imetamine.
• Müelosupressioon enne esimest ravikuuri, mida näitab ravieelne neutrofiilide arv < 2 x 10/l ja/või trombotsüütide arv < 100 x 10/l.
• Perifeerne sensoorne neuropaatia koos funktsioonikahjustusega enne esimest ravikuuri.
• Raske neerufunktsiooni kahjustus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) (vt lõik 5.2).

Oksaliplatiini tuleb kasutada vaid spetsialiseerunud onkoloogiaosakondades ning seda tohib manustada vaid kogenud onkoloogi järelevalve all.

Neerukahjustus

Ohutu kasutamise kohta mõõduka neerukahjustusega patsientidel on vähe teavet, mistõttu tuleb manustamist kaaluda vaid pärast ravist oodatava kasu ja võimaliku riski piisavat hindamist. Sellises olukorras tuleb hoolikalt jälgida neerufunktsiooni ning korrigeerida annust vastavalt toksilisusele.

Allergilised reaktsioonid anamneesis

Patsiente, kellel on esinenud allergilisi reaktsioone plaatinaühendite suhtes, tuleb jälgida allergiasümptomite suhtes. Kui oksaliplatiini suhtes tekib anafülaktilisele reaktsioonile sarnane reaktsioon, tuleb infusioon kohe katkestada ja alustada sobivat sümptomaatilist ravi. Ravi jätkamine oksaliplatiiniga on vastunäidustatud.

Ekstravasatsioon

Oksaliplatiini ekstravasatsiooni korral tuleb infusioon otsekohe peatada ning rakendada tavapärast lokaalset sümptomaatilist ravi.

Neurotoksilisus

Patsienti tuleb hoolikalt jälgida neurotoksilisuse suhtes, eriti kui oksaliplatiini manustatakse koos teiste neurotoksiliste ravimitega. Patsiendile tuleb teha neuroloogiline läbivaatus enne iga manustamist ning edaspidi perioodiliselt.

Larüngofarüngeaalne düsesteesia

Patsientide puhul, kellel 2-tunnise infusiooni ajal või tundide jooksul pärast seda tekib äge larüngofarüngeaalne düsesteesia (vt lõik 4.8), peab järgmine oksaliplatiini manustamine kestma 6 tundi.

Neuroloogilised sümptomid

Kui tekivad neuroloogilised sümptomid (paresteesia, düsesteesia), on soovitatav kohandada oksaliplatiini annust vastavalt nende sümptomite kestusele ja raskusastmele järgnevalt:

• Kui sümptomid kestavad kauem kui 7 päeva ning on häirivad, peab oksaliplatiini järgnevat annust vähendama 85 mg/mlt 65 mg/mni (metastaatilise vähi raviskeem) või 75 mg/mni (adjuvantravi).
• Kui paresteesia ilma funktsioonihäireta püsib järgmise tsüklini, peab oksaliplatiini järgmist annust vähendama 85 mg/mlt 65 mg/mni (metastaatilise vähi raviskeem) või 75 mg/mni (adjuvantravi).
• Kui paresteesia koos funktsionaalse häirega püsib järgmise tsüklini, peab oksaliplatiinravi katkestama.
• Kui need sümptomid paranevad pärast oksaliplatiinravi lõppu, võib kaaluda ravi taasalustamist.

Perifeerne sensoorne neuropaatia

Patsiente tuleb teavitada võimalikust perifeerse sensoorse neuropaatia sümptomite püsimajäämisest ka pärast ravi lõppu. Lokaalne mõõdukas paresteesia või funktsionaalsust häiriv paresteesia võib püsida kuni 3 aastat pärast adjuvantravi lõppu.

Posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroom (RPLS, Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome)

Kombineeritud keemiaravi osana oksaliplatiini saavatel patsientidel on mõnel juhul teatatud posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroomi (RPLS, teatud ka kui PRES - posterior reversible encephalopathy syndrome) tekkest. PRES on harvaesinev, pöörduv, kiiresti eskaleeruv neuroloogiline seisund, mille korral võivad esineda krambid, hüpertensioon, peavalu, segasus, nägemiskaotus ning muud nägemis- ja neuroloogilised häired (vt lõik 4.8). PRES diagnoosi aluseks on kinnitus ajuuuringu abil, eelistatult MRI (Magnetic Resonance Imaging, magnetresonantsuuring).

Seedetrakti toksilisus

Seedetrakti toksilisus, mille ilmingud on iiveldus ja oksendamine, nõuab profülaktilise ja/või terapeutilise antiemeetilise ravi kasutamist (vt lõik 4.8).

Oksaliplatiini kombinatsioon 5-fluorouratsiiliga võib põhjustada rasket kõhulahtisust/oksendamist ning nendest tulenevat dehüdratsiooni, paralüütilist iileust, sooleobstruktsiooni, hüpokaleemiat, metaboolset atsidoosi ja neerukahjustust.

Hematoloogiline toksilisus

Hematoloogilise toksilisuse ilmnemisel (neutrofiile < 1,5 x 10/l või trombotsüüte < 50 x 10/l) tuleb järgmine ravitsükkel edasi lükata, kuni hematoloogilised väärtused on taas lubatud tasemel. Enne ravi algust ja enne iga järgnevat ravikuuri tuleb teostada täielik vereanalüüs koos valgete vererakkude eristusega.

Patsienti tuleb adekvaatselt teavitada oksaliplatiini ja 5-fluorouratsiili kombinatsiooni manustamise järgsest kõhulahtisuse/oksendamise, mukosiidi/stomatiidi ja neutropeenia tekke riskist, et nad teaksid kiiresti ühendust võtta oma arstiga saamaks vajalikku ravi.

Kui tekib mukosiit/stomatiit koos neutropeeniaga või ilma, tuleb järgmine ravikuur edasi lükata, kuni mukosiit/stomatiit on taandunud 1. raskusastmeni või veelgi madalamaks ja/või kuni neutrofiilide arv on ≥ 1,5 x 10/l.

Kui oksaliplatiini kombineeritakse 5-fluorouratsiiliga (koos foliinhappega või ilma), kehtivad tavalised 5-fluorouratsiili toksilisusega seotud annuste kohandamisskeemid.

Kui tekivad 4. astme kõhulahtisus, 3. kuni 4. astme neutropeenia (neutrofiile < 1,0 x 10/l) või 3. kuni 4. astme trombotsütopeenia (trombotsüüte < 50 x 10/l), tuleb oksaliplatiini annust vähendada

85 -ltmg/m 65 -nimg/m (metastaatilise vähi ravi) või 75 -nimg/m (adjuvantravi), lisaks on vajalik vähendada 5-fluorouratsiili annust.

Respiratoorsed sümptomid

Ebaselge etioloogiaga respiratoorsete sümptomite puhul, nagu mitteproduktiivne köha, düspnoe, räginad või radioloogiliselt diagnoositavad infiltraadid kopsudes, tuleb oksaliplatiinravi katkestada, kuni uuringute abil on välistatud interstitsiaalne kopsuhaigus või kopsufibroos (vt lõik 4.8).

Maksatoksilisus

Kui esineb kõrvalekaldeid maksafunktsiooni näitajates või portaalhüpertensioon, mis ei ole selgelt tingitud maksa metastaasidest, tuleb kaaluda ravimist tingitud, väga harva esinevate maksa vaskulaarsete häirete võimalust.

See ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol (0,002 mg) naatriumi ühes milliliitris, st on praktiliselt naatriumivaba.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

1. Patsientidel, kes on vahetult enne 5-fluorouratsiili manustamist saanud üksikannuse 85 mg/m2 oksaliplatiini, ei ole täheldatud 5-fluorouratsiili ekspositsiooni taseme muutust.

In vitro on kindlaks tehtud, et järgmised ravimid ei tõrju oksaliplatiini plasmaproteiinidelt välja: erütromütsiin, salitsülaadid, granisetroon, paklitakseel ja naatriumvalproaat.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Siiani puuduvad andmed oksaliplatiini kasutamise ohutuse kohta rasedatel. Loomkatsetes leiti reproduktsioonitoksilisust. Seetõttu ei ole soovitatav kasutada oksaliplatiini raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid.

Oksaliplatiini kasutamist võib kaaluda alles pärast kasu/riski suhte hindamist lootele ja patsiendi eelneval nõusolekul.

Naised ei tohi oksaliplatiini-ravi ajal rasestuda ning peavad kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Prekliinilistes uuringutes tuvastati oksaliplatiinil genotoksiline toime. Seetõttu ei soovitata meessoost patsientidel eostada last ravi ajal ning kuni 6 kuud pärast ravi ja soovitav on otsida nõustamist sperma kogumise ja sälitamise suhtes enne ravi alustamist.

Fertiilses eas naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Ravi jooksul ja pärast ravi lõppu (naised 4 kuu ja mehed 6 kuu jooksul) tuleb kasutada efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ravimi eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Oksaliplatiinravi ajal on imetamine vastunäidustatud.

Fertiilsus

Oksaliplatiin võib põhjustada viljatust, mis võib olla pöördumatu (vt lõik 4.4).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Oksaliplatiinravi tagajärjel suurenenud risk pearingluse, iivelduse ja oksendamise ning muude neuroloogiliste sümptomite tekkeks, mis võivad mõjutada kõnnakut ja tasakaalu, võib siiski viia kerge või mõõduka toimeni autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad oksaliplatiini ja 5-fluorouratsiili/foliinhappe (5-FU/FA) kombinatsioonravi kõrvaltoimed olid gastrointestinaalsed (kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja mukosiit), hematoloogilised (neutropeenia, trombotsütopeenia) ja neuroloogilised (äge ja kumulatiivsest annusest sõltuv perifeerne sensoorne neuropaatia). Need kõrvaltoimed esinesid üldiselt sagedamini ja olid raskemad oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombineerimisel, võrrelduna 5-FU/FA monoteraapiaga.

Allpool olevas tabelis toodud esinemissagedused on saadud metastaatilise vähi raviskeemi ja adjuvantravi kliinilistest uuringutest (millesse oli vastavalt kaasatud 416 ja 1108 patsienti oksaliplatiini + 5-FU/FA raviharudes) ning turuletulekujärgsetest kogemustest.

Selles tabelis on esinemissagedused defineeritud järgmise konventsiooni alusel: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Täpsem teave on toodud tabeli järel.

* Vt täpsem lõik allpool ** Vt lõik 4.4.

+ Väga sageli allergiad/allergilised reaktsioonid, mis esinevad peamiselt infusiooni ajal, mõnikord surmaga lõppevad. Sageli sellised allergilised reaktsioonid, nagu nahalööve, eeskätt urtikaaria, konjunktiviit, riniit. Sageli anafülaktilised või anafülaktoidsed reaktsioonid, sh bronhospasm,

angioödeem, madal vererõhk, valutunne rinnus ja anafülaktiline šokk. Oksaliplatiini kasutamisel on teatatud ka allergilistest hilisreaktsioonidest, mis esinesid tunde või isegi päevi pärast infusiooni lõpetamist.

++ Väga sageli palavik, külmavärinad (treemor), kas koos infektsiooniga (koos febriilse neutropeeniaga või ilma) või ka võimaliku immunoloogilise etioloogiaga.

+++ Teatatud on süstekoha reaktsioonidest, sh süstekoha valu, punetus, turse ja tromboos. Ka ekstravasatsioon võib põhjustada lokaalset valu ja põletikku, mis võivad olla rasked ja viia tüsistusteni, sh nekroos, eriti juhul kui oksaliplatiini on infundeeritud perifeersesse veeni (vt lõik 4.4).

Hematoloogiline toksilisus

Esinemissagedus patsiendi kohta (%), staadiumite järgi

Närvisüsteem

Oksaliplatiini annust piirav toksilisus on neuroloogiline. Selleks on perifeerne sensoorne neuropaatia, millele on iseloomulikud jäsemete düsesteesia ja/või paresteesia koos krampidega või ilma, mis sageli vallandub külma toimel. Need sümptomid esinevad kuni 95% ravi saanud patsientidest. Need sümptomid enamasti taanduvad ravikuuride vaheajal, kuid kestus pikeneb tavaliselt koos ravitsüklite arvuga.

Valu ja/või funktsioonihäire avaldumine on näidustuseks (sõltuvalt sümptomite kestusest) kohandada annust või isegi lõpetada ravi (vt lõik 4.4).

1. Funktsioonihäire tähendab raskusi peenmotoorsete liigutuste sooritamisel ja see on sensoorse neuropaatia võimalik tagajärg. Risk persisteerivate sümptomite kujunemiseks on kumulatiivse annusega 850 mg/m2 (10 ravitsüklit) ligikaudu 10% ja kumulatiivse annusega 1020 mg/m2 (12 ravitsüklit) ligikaudu 20%.

Enamikul juhtudest neuroloogilised nähud ja sümptomid leevenevad või paranevad täielikult pärast ravi lõpetamist. Käärsoolevähi adjuvantravi korral oli 87% patsientidest 6 kuud pärast ravi lõpetamist sümptomid kerged või kadunud. 3-aastase jälgimisperioodi lõpuks esines ligikaudu 3% patsientidest

kas mõõduka intensiivsusega persisteerivaid lokaliseerunud paresteesiaid (2,3%) või paresteesiaid, mis häirisid funktsionaalseid tegevusi (0,5%).

On teatatud akuutsetest neurosensoorsetest nähtudest (vt lõik 5.3). Need avalduvad loetud tundide jooksul pärast ravimi manustamist, tihti kokkupuutel külmaga. Tavaliselt on tegemist mööduva paresteesia, düsesteesia või hüpoesteesiaga. Akuutne farüngolarüngeaalse düsesteesia sündroom esineb 1%...2% patsientidest ja sellele on iseloomulikud subjektiivne düsfaagia või düspnoe/lämbumistunne, ilma et kaasneks objektiivseid respiratoorse distressi tunnuseid (hüpoksiat ega tsüanoosi ei esine), larüngospasmi või bronhospasmi (striidorit ega vilisevat hingamist ei esine). Ehkki sellistel juhtudel on manustatud antihistamiinikume ja bronhodilataatoreid, leevenevad need sümptomid kiiresti ka ilma ravita. Selle sündroomi esinemissagedust aitab vähendada infusiooniaja pikendamine (vt lõik 4.4). Aeg-ajalt on täheldatud teisi sümptomeid, nt lõualuu spasm/lihasspasmid/lihaskontraktuurid - tahtele allumatud/lihastõmblused/müokloonus, koordinatsioonihäired/kõnnakuhäired/ataksia/tasakaaluhäired, kurgus või rinnus pigistus/surve/ebamugavustunne/valu. Lisaks võivad mainitud nähtudega kaasneda või ka iseseisvalt esineda kraniaalnärvide funktsioonihäired, nt ptoos, diploopia, afoonia/düsfoonia/hääle kähedus, mida mõnikord on kirjeldatud häälepaelte paralüüsina, keele sensoorsed häired või düsartria, mida mõnikord on kirjeldatud afaasiana, kolmiknärvi neuralgia/näovalu/silmavalu, nägemisteravuse vähenemine, nägemisvälja kahjustused.

Oksaliplatiinravi ajal on lisaks teatatud teistest neuroloogilistest sümptomitest, nagu düsartria, süvakõõlusreflekside kadumine ja Lhermitti sümptom. Üksikjuhtudel on teatatud nägemisnärvi neuriidist.

Seedetrakti toksilisus

Esinemissagedus patsiendi kohta (%), staadiumite järgi

Näidustatud on profülaktika ja/või ravi tugevatoimeliste antiemeetikumidega.

Oksaliplatiin ja eelkõige tema kombinatsioon 5-fluorouratsiiliga (5-FU) võib põhjustada rasket kõhulahtisust/oksendamist ning nendest tulenevat dehüdratsiooni, paralüütilist iileust, soole obstruktsiooni, hüpokaleemiat, metaboolset atsidoosi ja neerukahjustust (vt lõik 4.4).

Maksa ja sapiteede häired

Väga harv (≤ 1/10 000)

Maksa sinusoidaalse obstruktsiooni sündroom, mida nimetatakse ka venooklusiivseks maksahaiguseks või seda tüüpi maksakahjustusega seotud patoloogilised nähud, sh maksaveritähnsus, nodulaarne regeneratiivne hüperplaasia, perisinusoidaalne fibroos. Kliiniliselt võib see avalduda portaalhüpertensioonina ja/või transaminaaside aktiivsuse tõusuna.

Neerude ja kuseteede häired

Väga harv (≤ 1/10 000)

Äge tubulaarnekroos, äge interstitsiaalne nefriit ja äge neerupuudulikkus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Oksaliplatiini jaoks puudub teadaolev antidoot.

Sümptomid

Üleannustamise korral võib oodata kõrvaltoimete tugevnemist.

Ravi

Alustada tuleb hematoloogiliste parameetrite seiret ning sümptomaatilist ravi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised kasvajavastased ained, plaatinaühendid, ATC-kood: L01XA03

Oksaliplatiin on kasvajavastane aine, mis kuulub uude plaatinal põhinevate ühendite klassi, milles plaatina-aatom on ühendatud 1,2-diaminotsükloheksaani (DACH) ja oksalaadigrupiga.

Oksaliplatiin on üksik enantiomeer, cis-[oksalaat (trans-l-1,2- DACH) plaatina].

Oksaliplatiinil on nii laia spektriga in vitro tsütotoksilisus kui ka in vivo kasvajavastane aktiivsus mitmete kasvajate mudelsüsteemidel, sh inimese kolorektaalvähi mudelis. Oksaliplatiinil on leitud nii in vitro kui ka in vivo aktiivsust mitmetel tsisplatiin-resistentsetel mudelitel.

Kombinatsioonis 5-fluorouratsiiliga on leitud sünergistlikku tsütotoksilisust nii in vitro kui in vivo.

Toimemehhanism

Oksaliplatiini toimemehhanismi kohta tehtud uuringud, mis ei ole veel lõpuni lahti seletatud, on näidanud, et oksaliplatiini biotransformatsioonist tulenevad vee-derivaadid toimivad DNA-sse, moodustades nii ahelatevahelisi kui ka ahelatesiseseid ristühendusi, mille tulemuseks on DNA sünteesihäire, mis viib tsütotoksilise ja kasvajatevastase toimeni.

1. Metastaatilist kolorektaalvähki põdevatel patsientidel on oksaliplatiini (85 mg/m2 iga kahe nädala tagant) ja 5-fluorouratsiili/foliinhappe (5-FU/FA) kombinatsiooni efektiivsust näidatud kolmes kliinilises uuringus:

• Esmase ravitsükli käigus viidi läbi 2suunaline III faasi võrdlusuuring EFC2962, milles 420 patsienti randomiseeriti saama kas 5FU/FA üksi (LV5FU2, N= 210) või oksaliplatiini kombinatsiooni 5FU/FAga (FOLFOX4, N = 210).
• Eelnevalt ravitud patsientide puhul teostati kolmesuunaline III faasi võrdlusuuring EFC4584, milles 821 patsienti, kes ei reageerinud ravile irinotekaani (CPT11) + 5FU/FA kombinatsiooniga, randomiseeriti saama kas 5FU/FA üksi (LV5FU2, N = 275), oksaliplatiini üksikravimina (N = 275) või oksaliplatiini kombinatsiooni 5FU/FAga (FOLFOX4, N = 271).
• Viimasesse, kontrollimata II faasi uuringusse EFC2964 võeti patsiendid, kes ei allunud 5FU/FA monoteraapiale ning keda nüüd raviti oksaliplatiini ja 5FU/FA kombinatsiooniga (FOLFOX4, N = 57).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kaks randomiseeritud kliinilist uuringut, EFC2962 esmase ravi kohta ja EFC4584 eelnevalt ravitud patsientide kohta näitasid märkimisväärselt suuremat ravivastust ning pikemat haiguse progresseerumiseta elulemust (progression free survival, PFS)/ pikemat aega haiguse progresseerumiseni (time to progression, TTP) kui 5-FU/FA monoteraapia korral. Uuringus EFC4584, milles uuriti eelnevalt ravitud ravile raskesti allunud patsiente, ei paranenud üldine elulemus (overall survival, OS) oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsioonravi korral statistiliselt olulisel määral.

Ravivastuse määr FOLFOX4 versus LV5FU2

Keskmine haiguse progresseerumiseta elulemus (PFS)/keskmine aeg progresseerumiseni (TTP)

FOLFOX4 versus LV5FU2

(resistentsed 5-FU/FA-le)

* NA: Ei ole kohaldatav

Eelnevalt ravitud patsientide puhul (EFC4584), kellel sümptomid esinesid enne ravi algust, täheldati märkimisväärset paranemist haigusega seotud sümptomite osas oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsioonravi grupis, võrreldes patsientidega 5-FU/FA monoteraapia grupist (27,7% vs. 14,6%, p = 0,0033).

Eelnevalt mitteravitud patsientide (EFC2962) puhul ei leitud kahe ravigrupi vahel statistiliselt olulist erinevust elukvaliteedi osas. Elukvaliteedi skoor oli kontrollgrupis üldise tervise ja valu osas siiski üldiselt kõrgem ning oksaliplatiini grupis madalam oksendamise ja iivelduse tõttu.

Adjuvantravi puhul randomiseeriti III faasi võrdlusuuringus MOSAIC (EFC3313) 2246 patsienti (899 II staadium/Dukes’i B2 ja 1347 III staadium/Dukes’i C) gruppidesse: käärsoolevähi primaarse tuumori täielik resektsioon 5-FU/FA monoteraapia foonil (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675) või oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsioonravi foonil (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672).

EFC 3313 3-aastane haigusevaba elulemus (ITT-analüüs)* üldpopulatsiooni kohta

* järelkontrolli aja mediaanväärtus kuni 44,2 kuud (kõiki patsiente jälgiti vähemalt 3 aastat)

Uuring näitas 3 aasta lõikes haigusevaba elulemuse üldist märkimisväärset paranemist oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsioonravi puhul (FOLFOX4) võrreldes 5-FU/FA monoteraapiaga (LV5FU2).

EFC 3313 3-aastane haigusevaba elulemus (ITT-analüüs)* vastavalt haigusestaadiumile

* järelkontrolli aja mediaanväärtus kuni 44,2 kuud (kõiki patsiente jälgiti vähemalt 3 aastat)

Üldine elulemus (ITT-analüüs)

3-aastase haigusevaba elulemuse analüüsi ajal, mis oli MOSAIC-uuringu esmane tulemusnäitaja, olid 85,1% FOLFOX4 grupi patsiente endiselt elus, võrreldes 83,8%-ga LV5FU2 grupist. Üldine suremus vähenes 10% FOLFOX4 kasuks, mis ei olnud statistiliselt oluline (riskisuhe = 0,90). FOLFOX4 ja LV5FU2 gruppide II staadiumi (Dukes’i B2) grupis olid näitajad vastavalt 92,2% ja 92,4% (riskisuhe = 1,01) ja III staadiumi (Dukes’i C) grupis vastavalt 80,4% ja 78,1% (riskisuhe = 0,87).

Oksaliplatiini monoteraapiat hinnati laste populatsioonis kahes I faasi (69 patsienti) ja kahes II faasi (166 patsienti) uuringus. Kokku sai ravi 235 soliidtuumoriga lapspatsienti (vanuses 7 kuud kuni

22 aastat). Oksaliplatiini monoteraapia efektiivsus ravitud pediaatrilises populatsioonis ei ole tõestatud.

Mõlemas II faasi uuringus peatati uute patsientide värbamine kasvaja ravivastuse puudumise tõttu.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

1. Toimeainete farmakokineetikat ei ole individuaalselt määratud. Oksaliplatiini 2-tunnise infusiooni järgselt annuses 130 mg/m2 iga kolme nädala järel 1 kuni 5 tsükli jooksul ja oksaliplatiini infusiooni järgselt annuses 85 mg/m2 iga kahe nädala järel 1 kuni 3 tsükli jooksul on ultrafiltreeritava plaatina farmakokineetika (vastab kõikidele sidumata, aktiivsete ja mitteaktiivsetele plaatinaosakeste segule) järgmine:
2. Kokkuvõte plaatina farmakokineetiliste parameetrite väärtustest ultrafiltraadi puhul oksaliplatiini korduva manustamise järgselt annuses 85 mg/m2 iga kahe nädala järel või 130 mg/m2 iga kolme nädala järel
3. Keskmised AUC0-48 ja CMAX väärtused määrati tsüklis 3 (85 mg/m) või tsüklis 5 (130 mg/m).
4. Keskmised AUC, VSS, CL ja CLR0-48 väärtused määrati tsüklis 1.

CEND, CMAX, AUC, ,0-48AUC VSS ja CL väärtused määrati mitte-kompartmentanalüüsi abil.

T1/2α, t1/2β, t1/2γ määrati kompartmentanalüüsi abil (kombineeriti tsüklid 1…3).

Jaotumine

1. -tunnise infusiooni lõpus on 15% manustatud plaatinast vereringes, ülejäänud 85% jaguneb kiiresti kudedesse või eritub uriiniga. See seondub pöördumatult erütrotsüütide ja plasmaga, millest tulenevalt on nende ainete poolväärtusajad võrdsed erütrotsüütide loomuliku eluea ja seerumi albumiini elueaga. Pärast annuste 85 mg/m2 iga kahe nädala järel või 130 mg/m2 iga kolme nädala järel manustamist ei leitud plasma ultrafiltraadis akumulatsiooni, selles maatriksis saavutati püsiv kontsentratsioon esimese tsükliga. Varieeruvus isikute vahel ja sama isiku puhul on üldiselt madal.

Biotransformatsioon

In vitro biotransformatsioon arvatakse olevat mitteensümaatilise lagunemise tulemus ning puuduvad tõendid diaminotsükloheksaanrõnga (DACH) metabolismist tsütokroom P450 vahendusel. Oksaliplatiin läbib patsiendi organismis ulatusliku biotransformatsiooni ning 2-tunnise infusiooni lõpus ei tuvastatud plasma ultrafiltraadis ravimit muutumatul kujul. Süsteemsest vereringest on hiljem leitud mitmeid tsütotoksilisi biotransformatsiooni produkte, sh monokloro-, dikloro- ja diakvo-DACH plaatinaühendeid koos mitmete inaktiivsete konjugaatidega.

Eritumine

Plaatina eritub peamiselt uriiniga, kliirens toimub ligikaudu 48 tunni jooksul pärast manustamist.

päevaks on uriiniga eritunud ligikaudu 54% koguannusest ning < 3% on eritunud roojaga.

Neerukahjustuse mõju oksaliplatiini jaotumisele on uuritud erinevas astmes neerufunktsiooniga patsientidel.

1. Oksaliplatiini manustati annuses 85 mg/m2 normaalse neerufunktsiooniga (CLCR > 80 ml/min, n = 12) kontrollrühma patsientidele ja kerge (CLCR 50 kuni 80 ml/min, n = 13) ning mõõduka (CLCR 30 kuni 49 ml/min, n = 11) neerukahjustusega patsientidele ja annuses 65 mg/m2 raske neerukahjustusega (CLCR < 30 ml/min, n = 5) patsientidele. Ekspositsiooni mediaanväärtus oli vastavalt 9, 4, 6 ja

3 tsüklit ning pärast 1. tsüklit saadi FK andmed vastavalt 11, 13, 10 ja 4 patsiendilt.

Plasma ultrafiltraadis (PUF) suurenesid plaatina AUC, AUC/annus ja vähenesid üld- ning renaalne CL ja VSS, kusjuures neerukahjustus süvenes eeskätt (väikesel) rühmal raske neerukahjustusega patsientidel. Hinnangupunktiks (90% CI) olid keskmised renaalse staatuse väärtused versus normaalne neerufunktsioon AUC/annus - kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkusega patsientidel vastavalt 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) ja 4,81 (3,49; 6,64).

Oksaliplatiini eritumine on märkimisväärselt seotud kreatiniini kliirensiga. PUF plaatina kogukliirens oli kerge, mõõduka ja raske neerupuudulikkusega patsientidel vastavalt 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) ja 0,21 (0,15; 0,29) ja Vss väärtused vastavalt 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) ja 0,27 (0,20; 0,36). Organismi PUF plaatina kogukliirens oli seetõttu normaalse neerufunktsiooniga patsientidega võrreldes vähenenud, vastavalt 26% kerge, 57% mõõduka ja 79% raske neerukahjustusega patsientidel.

Normaalse neerufunktsiooniga võrreldes vähenes PUF plaatina renaalne kliirens 30% võrra kerge, 65% võrra mõõduka ja 84% võrra raske neerukahjustusega patsientidel.

PUF plaatina beeta poolväärtusaja tõus, mis suurenes koos neerukahjustuse astmega, esines peamiselt raske neerukahjustuse rühmas. Vaatamata sellele, et raske neerukahjustusega patsientide arv oli väike, on need andmed piisavalt murettekitavad raske neerupuudulikkusega patsientide jaoks ning sellega tuleb arvestada oksaliplatiini määramisel neerukahjustusega patsientidele (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilistel liikidel (hiired, rotid, koerad ja/või ahvid) olid ühekordsete ja korduvate annuste puhul sihtorganiteks luuüdi, seedetrakt, neerud, munandid, närvisüsteem ja süda. Loomadel uuritud toksilisus sihtorganite suhtes ühtib teiste plaatinat sisaldavate ja DNA-d kahjustavate tsütotoksiliste, inimese vähiravis kasutatavate ravimite toksilisusega, v.a toksilisus südamele. Toimet südamele leiti vaid koertel ning nende hulka kuulusid elektrofüsioloogilised häired koos letaalse ventrikulaarse fibrillatsiooniga. Kardiotoksilisust peetakse spetsiifiliseks koertele mitte ainult seetõttu, et seda leiti vaid koertel, vaid ka seetõttu, et annused, mis avaldasid koertele letaalset kardiotoksilist toimet (150 mg/m), olid inimesele hästi talutavad. Prekliinilised uuringud, milles uuriti roti sensoorseid neuroneid, näitavad, et oksaliplatiini tekitatud ägedad neurosensoorsed sümptomid võivad olla tingitud toimest voltaaž-tundlikele -kanalitele.+Na

Oksaliplatiin osutus imetajate testsüsteemides mutageenseks ja klastogeenseks ning põhjustas rottidel embrüofetaalset toksilisust. Oksaliplatiini peetakse tõenäoliseks kantserogeeniks, ehkki kantserogeensusuuringuid ei ole läbi viidud.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Suktsiinhape

Naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks)

Süstevesi

Sobimatus

Lahjendatud ravimit ei tohi segada samas infusioonikotis või -voolikus teiste ravimitega. Oksaliplatiini võib Y-toru kaudu manustada samaaegselt foliinhappega (FA), järgides lõigus 6.6 toodud kasutamisjuhiseid.

Kõlblikkusaeg

• MITTE segada aluseliste ravimite või lahustega, eriti 5fluorouratsiili, abiainena trometamooli sisaldavate foliinhappe preparaatide ja teiste ravimite toimeainete trometamoolsooladega. Aluselised ravimid või lahused kahjustavad oksaliplatiini stabiilsust (vt lõik 6.6).
• MITTE lahjendada oksaliplatiini infusiooniks füsioloogilise või muu kloriidioone sisaldava lahusega (sh kaltsium, kaalium või naatriumkloriid).
• MITTE segada samas infusioonikotis või voolikus teiste ravimitega (juhiseid samaaegseks manustamiseks koos foliinhappega vt lõik 6.6).
• MITTE kasutada alumiiniumi sisaldavaid süstimisvahendeid.

2 aastat

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on pärast lahjendamist 5%-lises glükoosilahuses tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C…8°C ning 6 tunni jooksul temperatuuril 15°C…25°C. Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada.

Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja –tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C või 6 tundi temperatuuril 15°C…25°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

10 ml kontsentraati viaalis (tüüp I läbipaistev klaas), millel on klorobutüülist elastomeerkork ja alumiiniumist äratõmmatav sulgur (roheline). Iga viaal võib olla termokahanevas plastpakendis, mis võib, kuid ei pruugi olla pakitud plastkonteinerisse.

20 ml kontsentraati viaalis (tüüp I läbipaistev klaas), millel on klorobutüülist elastomeerkork ja alumiiniumist äratõmmatav sulgur (sinine). Iga viaal võib olla termokahanevas plastpakendis, mis võib, kuid ei pruugi olla pakitud plastkonteinerisse.

40 ml kontsentraati viaalis (tüüp I läbipaistev klaas), millel on klorobutüülist elastomeerkork ja alumiiniumist äratõmmatav sulgur (punane). Iga viaal võib olla termokahanevas plastpakendis, mis võib, kuid ei pruugi olla pakitud plastkonteinerisse.

Pakendi suurus: 1 viaal üksikannuse karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Sarnaselt teistele potentsiaalselt toksilistele ainetele tuleb oksaliplatiini lahuse käsitlemisel ja valmistamisel rakendada ettevaatust.

Käsitlemisjuhend

Kindlustamaks ravimikäitleja ja teda ümbritseva keskkonna kaitset, nõuab selle tsütotoksilise aine käitlemine hooldus- ja meditsiinipersonalilt kõigi ettevaatusabinõude rakendamist.

Tsütotoksiliste ainete süstelahuseid tohivad valmistada vaid vastava koolitusega spetsialistid, kes omavad teadmisi kasutatavate ravimite kohta, sellistes tingimustes, mis tagavad ravimi terviklikkuse, keskkonnakaitse ning eelkõige ravimiga kokkupuutuva personali kaitse vastavalt haigla reeglitele. Selleks on vaja spetsiaalselt ravimi valmistamiseks mõeldud piirkonda. Selles alas on keelatud suitsetada, süüa või juua.

Personal tuleb varustada vastavate käitlemiseks vajalike vahenditega, nagu pikkade käistega kitlid, kaitsemaskid, mütsid, kaitseprillid, steriilsed ühekordselt kasutatavad kindad, tööpiirkonna kaitsekatted, prügi jaoks kogumiskotid ja -kastid.

Väljaheidete ja oksemassidega tuleb ümber käia ettevaatusega.

Rasedaid tuleb hoiatada, et nad väldiksid tsütotoksiliste ainetega töötamist.

Iga katkise mahuti käsitlemisel tuleb kasutada samu ettevaatusabinõusid kui saastunud jäätmete korral. Saastunud jäätmed tuleb vastavate siltidega tugevates konteinerites põletada, vt allpool lõik „Jäätmekäitlus“.

Kui oksaliplatiini kontsentraat või infusioonilahus puutub kokku nahaga, peske nahka otsekohe põhjalikult veega.

Kui oksaliplatiini kontsentraat või infusioonilahus puutub kokku limaskestadega, peske neid otsekohe põhjalikult veega.

Spetsiaalsed ettevaatusabinõud manustamisel

• ÄRGE kasutage alumiiniumi sisaldavaid süstimisvahendeid.
• ÄRGE manustage ilma lahjendamata.
• Kasutage lahustina ainult 5%list glükoosilahust. ÄRGE kasutage infusiooniks lahjendamisel naatriumkloriidi või kloriidioone sisaldavaid lahuseid.
• ÄRGE segage samas infusioonikotis teiste ravimitega ega manustage samas infusioonivoolikus koos teiste ravimitega.
• ÄRGE segage aluseliste ravimite või lahustega, eriti 5fluorouratsiili, abiainena trometamooli sisaldavate foliinhappe preparaatide ja teiste ravimite toimeainete trometamoolsooladega. Aluselised ravimid või lahused kahjustavad oksaliplatiini stabiilsust.

Juhised kasutamiseks koos foliinhappega (nagu kaltsiumfolinaat või dinaatriumfolinaat) Oksaliplatiini 85 mg/m² intravenoosne infusioon 250 kuni 500 ml 5%-lises glükoosilahuses manustatakse samal ajal foliinhappe intravenoosse infusiooniga 5%-lises glükoosilahuses 2...6 tunni jooksul, kasutades selleks vahetult süstekoha ette paigutatud Y-toru.

Neid kahte ravimit ei tohi segada samas infusioonikotis. Foliinhape ei tohi sisaldada abiainena trometamooli ja seda tohib lahjendada ainult kasutades isotoonilist 5%-list glükoosilahust, kuid mitte kunagi aluseliste lahuste ega naatriumkloriidi või kloriidi sisaldavate lahustega.

Juhised oksaliplatiini kasutamiseks koos 5-fluorouratsiiliga

Oksaliplatiini tuleb alati manustada enne fluoropürimidiine, st 5-fluorouratsiili.

Pärast oksaliplatiini manustamist tuleb infusioonivoolikut loputada ja alles siis võib manustada 5-fluorouratsiili.

Täiendava info saamiseks ravimite kohta, mida kombineeritakse oksaliplatiiniga, vt vastava preparaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Infusioonilahuse kontsentraat

Enne kasutamist kontrollige lahust visuaalselt. Kasutada tohib ainult selgeid ilma osakesteta lahuseid.

Ravim on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud kontsentraat tuleb ära visata (vt lõik „Jäätmekäitlus“ allpool).

Lahjendamine enne intravenoosset infusiooni

Tõmmake vajalik kogus kontsentraati viaali(de)st välja ning lahjendage see 250 ml kuni 500 ml 5%- lise glükoosilahusega, et saavutada oksaliplatiini lahuse kontsentratsioon vahemikus 0,2 mg/ml kuni 0,70 mg/ml. Oksaliplatiini füüsikalis-keemiline stabiilsus on tõestatud kontsentratsioonivahemikus 0,2 mg/ml kuni 2,0 mg/ml.

Manustada intravenoosse infusioonina.

Ravimi kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on pärast lahjendamist 5%-lises glükoosilahuses tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C ning 6 tunni jooksul temperatuuril 15°C …25°C. Kui pakendi avamise/preparaadi manustamiskõlblikuks muutmise/lahjendamise meetodid ei välista mikrobioloogilise saastatuse ohtu, tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada.

Kui lahust ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -–tingimuste eest kasutaja Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C või 6 tundi temperatuuril 15°C …25°C, välja arvatud juhul kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Enne kasutamist kontrollige lahust visuaalselt. Kasutada tohib ainult selgeid lahuseid, milles ei ole osakesi.

Ravim on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud infusioonilahus tuleb ära visata.

MITTE KUNAGI ärge kasutage lahjendamisel naatriumkloriidi või kloriide sisaldavaid lahuseid.

Oksaliplatiini infusioonilahuse sobivust on testitud tüüpiliste PVC-põhiste manustamissüsteemidega.

Infusioon

Oksaliplatiini manustamine ei nõua eelnevat hüdreerimist.

Oksaliplatiin tuleb infundeerida tsentraalsesse või perifeersesse veeni 2 kuni 6 tunni jooksul, lahjendatuna 250...500 ml 5% glükoosilahuses, et saavutada oksaliplatiini kontsentratsioon, mis ei oleks väiksem kui 0,2 mg/ml. Kui oksaliplatiini manustatakse koos 5-fluorouratsiiliga, peab oksaliplatiini infusioon alati eelnema 5-fluorouratsiili infusioonile.

Jäätmekäitlus

Ravimi jäägid, samuti kõik lahjendamisel ning manustamisel kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt haigla standardsetele protseduurireeglitele, mis kehtivad tsütotoksiliste ainete puhul ning mis vastavad kohalikele ohtlike jäätmete hävitamist puudutavatele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Oncology Plc Lion Court, Farnham Road Bordon Hampshire GU35 0NF, Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 01.02.2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09.05.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2017