Oxaliplatin actavis - infusioonilahuse kontsentraat (5mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Oxaliplatin Actavis, 5 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 5 mg oksaliplatiini.

INN: Oxaliplatinum

10 ml viaal: Iga viaal sisaldab 50 mg oksaliplatiini.

20 ml viaal: Iga viaal sisaldab 100 mg oksaliplatiini.

40 ml viaal: Iga viaal sisaldab 200 mg oksaliplatiini.

Abiaine: laktoosmonohüdraat 45 mg/ml.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu kuni kahvatukollane lahus, ilma nähtavate osakesteta. pH 4,0…7,0.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Oksaliplatiin kombinatsioonis 5-fluorouratsiili (5-FU) ja foliinhappega (FA) on näidustatud:

-III (Dukes’i C) staadiumi käärsoolevähi adjuvantravis pärast primaarse tuumori täielikku eemaldamist;

-metastaatilise kolorektaalvähi ravi.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ainult täiskasvanutele.

Soovitatav oksaliplatiini annus adjuvantravis on 85 mg/m2 intravenoosselt iga 2 nädala järel, 12 ravitsüklit (6 kuud).

Oksaliplatiini soovituslik annus metastaatilise kolorektaalvähi ravis on 85 mg/m2 intravenoosselt, mida korratakse iga 2 nädala järel.

Manustatavat annust tuleb korrigeerida olenevalt taluvusest (vt lõik 4.4).

Oksaliplatiini tuleb alati manustada enne fluoropürimidiine, nt 5 fluorouratsiil (5 FU).

Oksaliplatiini manustatakse 2...6-tunniste veenisiseste infusioonidena, lahustatuna 250...500 ml 5% glükoosilahuses, et saavutada oksaliplatiini kontsentratsioon 0,2 mg/ml kuni 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml on kliinilises praktikas kõrgeim kontsentratsioon oksaliplatiini annuse 85 mg/m2 saavutamiseks.

Oksaliplatiini on peamiselt kasutatud pideva infusioonina kombinatsioonis 5-fluorouratsiilil põhinevate ravimitega. Kahenädalase ravitsükli jooksul kasutati 5-fluorouratsiili kombinatsioone, kombineerides boolus- ja püsiinfusiooni.

Patsientide erigrupid

Neerukahjustus

Oksaliplatiini ei ole uuritud raske neerukahjustusega patsientidel (vt lõik 4.3).

Mõõduka neerukahjustusega patsientidel võib ravi alustada tavaliste soovitatud annustega (vt lõik 4.4). Kerge neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Maksakahjustus

I faasi uuringus maksakahjustuse erinevate astmega patsientidel olid maksa ja sapiteede kahjustuste esinemissagedus ja raskus seotud haiguse progresseerumisega ja kõrvalekalletega maksafunktsioonide laboratoorsetes näitajates enne ravi algust. Ravi käigus ei kohandatud annuseid patsientidel, kellel esines kõrvalekaldeid maksafunktsiooni näitajates.

Eakad

Raske toksilisuse tõusu ei täheldatud, kui üle 65-aastastel patsientidel kasutati oksaliplatiini üksikravimina või kombinatsioonis 5-fluorouratsiiliga. Seetõttu ei ole eakatel patsientidel annuse kohandamine vajalik.

Lapsed

Sobivat näidustust oksaliplatiin kasutamiseks lastel ei ole. Oksaliplatiini kasutamise efektiivsust ainsa ravimina soliidtuumoriga laste ravis uuritud ei ole (vt lõik 5.1).

Manustamisviis

Oksaliplatiini manustatakse veenisisese infusioonina.

Oksaliplatiini manustamine ei nõua hüperhüdratatsiooni.

Oksaliplatiini, mis on lahjendatud 250...500 ml 5% glükoosilahuses saavutamaks kontsentratsiooni, mis ei oleks väiksem kui 0,2 mg/ml, peab infundeerima tsentraalse või perifeerse kateetri kaudu veeni 2...6 tunni jooksul. Oksaliplatiini infusioon peab alati eelnema 5-fluorouratsiili infusioonile.

Ekstravasatsiooni korral tuleb manustamine koheselt lõpetada.

Kasutusjuhend

Oksaliplatiini tuleb enne kasutamist lahjendada. Ainult 5% glükoosilahus sobib infusioonilahuse kontsentraadi lahjendamiseks (vt lõik 6.6).

4.3Vastunäidustused

-ülitundlikkus oksaliplatiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

-imetamine.

-müelosupressioon enne esimese ravikuuri algust, mida näitab neutrofiilide arv < 2 x 10/l ja/või trombotsüütide arv < 100 x 10/l.

-perifeerne sensoorne neuropaatia koos funktsioonihäirega enne esimest ravikuuri.

-raske neerufunktsiooni häire (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Oksaliplatiini tuleb kasutada vaid spetsialiseerunud onkoloogiaosakondades ning seda tohib manustada vaid kogenud onkoloogi järelevalve all.

Neerukahjustus

Ravimi kasutamise ohutust puudutava piiratud informatsiooni tõttu mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidel tuleb manustamisotsus teha alles pärast patsiendi riski/kasu analüüsi läbiviimist. Sellistes situatsioonides tuleb hoolikalt jälgida neerufunktsiooni ning vastavalt toksilisusele annust korrigeerida.

Ülitundlikkusreaktsioonid

Erilist tähelepanu tuleb pöörata patsendidele, kellel on varem esinenud allergilisi reaktsioone teiste plaatinat sisaldavate ravimite suhtes. Anafülaktiliste sümptomite tekkimisel tuleb infusioon kohe katkestada ja alustada sobivat sümptomaatilist ravi. Oksaliplatiini uuesti kasutamine on nendel patsientidel vastunäidustatud. Kõikide plaatinaühendite puhul on teatatud ristreaktsioonidest, millest mõned on olnud fataalsed.

Oksaliplatiini ekstravasatsiooni korral tuleb infusioon otsekohe peatada ning rakendada tavapärast lokaalset sümptomaatilist ravi.

Neuroloogilised sümptomid

Patsienti tuleb hoolikalt jälgida oksaliplatiini neurotoksilisuse suhtes, eriti kui seda manustatakse koos teiste neurotoksiliste ravimitega. Enne iga manustamist ning perioodiliselt pärast ravikuuri tuleb patsiendile teha neuroloogiline läbivaatus.

Patsientide puhul, kellel 2-tunnise infusiooni ajal või tundide jooksul pärast seda tekib äge larüngofarüngeaalne düsesteesia (vt lõik 4.8), peab järgmine oksaliplatiini manustamine kestma 6 tundi.

Perifeerne neuropaatia

Kui tekivad neuroloogilised sümptomid (paresteesia, düsesteesia), peab oksaliplatiini annust kohandama vastavalt nende sümptomite kestusele ja raskusastmele järgnevalt:

-Kui sümptomid kestavad kauem kui 7 päeva ning on häirivad, peab oksaliplatiini järgnevat annust vähendama 85 mg/m-lt 65 mg/m-ni (metastaatilise vähi raviskeem) või 75 mg/m-ni (adjuvantravi).

-Kui paresteesia ilma funktsioonihäireta püsib järgmise tsüklini, peab oksaliplatiini järgmist annust vähendama 85 mg/m-lt 65 mg/m-ni (metastaatilise vähi raviskeem) või 75 mg/m-ni (adjuvantravi).

-Kui paresteesia koos funktsionaalse häirega püsib järgmise tsüklini, peab oksaliplatiinravi katkestama.

-Kui need sümptomid paranevad pärast oksaliplatiinravi lõppu, võib kaaluda ravi taasalustamist.

Patsiente tuleb teavitada võimalikust perifeerse sensoorse neuropaatia sümptomite püsimajäämisest ka pärast ravi lõppu. Lokaalne mõõdukas paresteesia või funktsionaalsust häiriv paresteesia võib püsida kuni 3 aastat pärast adjuvantravi lõppu.

Pöörduv posterioorne leukoentsefalopaatia sündroom (RPLS, Reversible Posterior Leukoencephalopathy Syndrome)

Pöörduva posterioorse leukoentsefalopaatia sündroomi (RPLS) juhtudest on teatatud patsientidel, kes said oksaliplatiini kombinatsioonis kemoteraapiaga. RPLS on harvaesinev, pöörduv, kiirelt arenev neuroloogiline seisund, mille sümptomiteks võivad olla krambid, kõrge vererõhk, peavalu, segasus, pimedaks jäämine või muud nägemis- ja neuroloogilised häired (vt lõik 4.8). RPLS-i diagnoos peab põhinema aju piltdiagnostikal, soovitatavalt MRT-l (magnentresonantstomograafia).

Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus ja dehüdratsioon

Toksiline toime seedetraktile, mille ilmingud on iiveldus ja oksendamine, nõuab profülaktilise ja/või terapeutilise antiemeetilise ravi kasutamist (vt lõik 4.8).

Raske diarröa/oksendamine võib põhjustada dehüdratatsiooni, paralüütilist iileust, soolesulgust, hüpokaleemiat, metaboolset atsidoosi ja neerukahjustust, eriti oksaliplatiini kombineerimisel 5- fluoruratsiiliga (5 FU).

Hematoloogilise toksilisuse ilmnemisel (neutrofiile < 1,5 x 10/l või trombotsüüte < 50 x 10/l), tuleb järgmine ravitsükkel edasi lükata, kuni hematoloogilised väärtused on taas lubatud tasemel. Enne ravi algust ja enne iga järgnevat kuuri tuleb teostada täielik vereanalüüs koos valgete vererakkude eristusega.

Patsiente tuleb piisavalt teavitada oksaliplatiini ja 5-fluoruratsiili manustamise järel tekkivast diarröa/oksendamise, mukosiidi/stomatiidi ja neutropeenia riskist, et nad pöörduksid nende leevendamiseks kohe oma raviarsti poole. Kui tekib mukosiit/stomatiit koos neutropeeniaga või ilma, tuleb järgmine ravikuur edasi lükata, kuni mukosiit/stomatiit on taandunud 1. raskusastmeni või veelgi madalamaks ja/või kuni neutrofiilide arv on ≥1,5 x 10/l.

Oksaliplatiini kombineerimisel 5-fluoruratsiiliga (foliinhappega (FA) või ilma) kohaldatakse 5- fluoruratsiilist põhjustatud toksilisuse suhtes annuse tavalisi korrigeerimisi.

Kui tekib 4. astme diarröa, 3....4. astme neutropeenia (neutrofiilide arv < 1,0 x 10/l) või 3....4. astme trombotsütopeenia (trombotsüütide arv < 50 x 10/l), tuleb oksaliplatiini annust vähendada 85-lt

65 mg/m-ni (metastaaside ravi) või 75 mg/m-ni (adjuvantravi) ja lisaks vajaduse korral vähendada 5- fluorouratsiili (5-FU) annust.

Ebaselge etioloogiaga respiratoorsete sümptomite puhul, nagu mitteproduktiivne köha, düspnoe, räginad või radioloogiliselt diagnoositavad infiltraadid kopsudes, tuleb oksaliplatiinravi katkestada, kuni uuringute abil on välistatud interstitsiaalne kopsuhaigus või kopsufibroos (vt lõik 4.8).

Maks

Kui esineb kõrvalekaldeid maksafunktsiooni näitajates või portaalhüpertensiooni, mis ei ole selgelt tingitud maksa metastaasidest, tuleb kaaluda ravimist tingitud, väga harva esinevate maksa vaskulaarsete häirete võimalust.

Rasedus

Kasutamise kohta rasedatel naistel vt lõik 4.6.

Fertiilsus

Prekliinilistes uuringutes oksaliplatiiniga täheldati genotoksilisi toimeid. Seetõttu soovitatakse oksaliplatiinravi saavatel meespatsientidel last mitte eostada ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi ning pidada nõu sperma konserveerimise üle enne ravi, sest oksaliplatiin võib omada antifertiilset toimet, mis võib olla pöördumatu.

Naised ei tohi oksaliplatiinravi ajal rasestuda ning peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni meetodit (vt lõik 4.6).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Patsientidel, kes on saanud ühekordse annuse 85 mg/m2 oksaliplatiini vahetult enne 5-fluoruratsiili (5- FU) manustamist, ei ole täheldatud 5-fluoruratsiili (5-FU) ekspositsiooni taseme muutust.

In vitro ei ole täheldatud olulist nihet oksaliplatiini seonduvuses plasmavalkudega järgmiste ravimite kasutamisel: erütromütsiin, salitsülaadid, granisetroon, paklitakseel ja naatriumvalproaat.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised/ kontratseptsioon

Prekliinilistes uuringutes on näidatud genotoksilisust. Seetõttu on soovitatav meessoost patsientidel, keda ravitakse oksaliplatiiniga, ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast oksaliplatiinravi lõppu lapsi mitte eostada

Naised ei tohi oksaliplatiinravi ajal ja kuni 4 kuud pärast ravi lõppu rasedaks jääda, seetõttu tuleb rakendada adekvaatseid kontratseptsiooni meetodeid.

Rasedus

Oksaliplatiini kasutamise kohta rasedatel ei ole praeguseks piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Tuginedes loomkatsetest saadud andmetele ja ravimi farmakoloogilisele toimele, ei soovitata oksaliplatiini raseduse ajal kasutada, eriti esimese trimestri ajal. Oksaliplatiini manustamist tohib kaaluda alles pärast hoolikat kasu/riski suhte hindamist lootele ja patsiendi eelneval nõusolekul.

Imetamine

Eritumist rinnapiima ei ole uuritud. Ravi ajal oksaliplatiiniga on rinnaga toitmine vastunäidustatud.

Fertiilsus

Oksaliplatiinil võib olla antifertiilne toime (vt lõik 4.4)

Tuginedes ravimi farmakoloogilisele toimele, võib oksaliplatiin põhjustada viljatust. Meessoost patsiendid peaksid küsima konsultatsiooni sperma konserveerimise kohta.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski võib oksaliplatiinravi põhjustada pearingluse, iivelduse ja oksendamise ning teiste - kõnnakut ja tasakaalu mõjutavate - neuroloogiliste sümptomite suuremat riski, mis võivad vähesel määral või mõõdukalt mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Autojuhtimist ja masinate käsitsemist võivad segada nägemishäired, eriti ajutine nägemiskadu (see toime on pärast ravi katkestamist pöörduv). Seetõttu tuleb patsiente hoiatada, et sellised toimed võivad nende autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet ohustada.

4.8Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad kõrvaltoimed oksaliplatiini kombinatsioonil 5-fluorouratsiili ja foliinhappega (5- FU/FA) on gastrointestinaalsed (kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine ja mukosiit), hematoloogilised (neutropeenia, trombotsütopeenia) ja neuroloogilised (äge ja doosi kumuleerumisest tingitud perifeerne sensoorne neuropaatia). Üldiselt olid kõrvaltoimed sagedasemad ja raskemad oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsiooni korral kui 5-FU/FA üksi manustamisel.

Allolevas tabelis toodud kõrvaltoimete esinemissagedus pärineb metastaatilise kolorektaalvähi ja adjuvantravi (vastavalt 416 ja 1108 patsienti, keda raviti oksaliplatiini + 5-FU/FA –ga) kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsetest kogemustest.

Kõrvaltoimete esinemissagedused tabelis on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv

(< 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Täiendav teave on ära toodud tabeli lõpus.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Esinemissagedus patsiendi kohta (%), staadiumite järgi

Näidustatud on profülaktika ja ravi tugevatoimeliste antiemeetikumidega.

Oksaliplatiin ja eelkõige tema kombinatsioon 5-fluorouratsiiliga (5-FU) võib põhjustada rasket diarröad/oksendamist ning nendest tulenevat dehüdratsiooni, paralüütilist iileust, soole obstruktsiooni, hüpokaleemiat, metaboolset atsidoosi ja neerukahjustust (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired

Oksaliplatiini annust piiravaks toksilisuseks on neuroloogilised häired. Siia kuulub sensoorne perifeerne neuropaatia, millele on iseloomulik jäsemete düsesteesia ja/või paresteesia koos krampidega või ilma, mis sageli vallanduvad külma mõjul. Need sümptomid tekivad kuni 95% ravitud patsientidest. Nende sümptomite kestus, mis tavaliselt ravitsüklite vahepeal vähenevad, pikeneb iga järgneva tsükliga.

Valu ja/või funktsionaalse häire teke on, sõltuvalt selle sümptomite kestusest, annuse kohandamise või isegi ravi katkestamise näidustuseks (vt lõik 4.4).

See funktsionaalne häire hõlmab peenmotoorika häireid ning on võimalik sensoorse neuropaatia tagajärg. Risk püsivate sümptomite tekkeks kumulatiivse annuse 850 mg/m² (10 ravitsüklit) puhul on ligikaudu 10 % ning 20 % kumulatiivse annuse 1020 mg/m² (12 ravitsüklit) puhul.

Enamikul juhtudest neuroloogilised nähud ja sümptomid taanduvad või kaovad ravi lõpetamisel täielikult. 6 kuud pärast käärsoolevähi adjuvantravi lõpetamist ei olnud 87 % patsientidest enam ühtki sümptomit või olid sümptomid kerged. Pärast kuni 3-aastast jälgimisperioodi oli ligikaudu 3 %

patsientidest kas mõõduka intensiivsusega püsivaid lokaalseid paresteesiaid (2,3 %) või funktsionaalseid häireid tekitavaid paresteesiaid (0,5 %).

Teatatud on ägedatest neurosensoorsetest reaktsioonidest (vt lõik 5.3). Need tekivad paari tunni jooksul alates manustamisest ning sageli kokkupuutest külmaga. Need esinevad harilikult mööduvate paresteesiatena, düsesteesia ja hüpesteesiana. Ägedat farüngolarüngeaalset düsesteesiasündroomi esineb 1 % ...2 % patsientidest ning seda iseloomustab düsfaagia või düspnoe/lämbumistunde subjektiivsed aistingud ilma objektiivsete respiratoorse distressi nähtudeta (ei esine tsüanoosi ega hüpoksiat) ning larüngo- või bronhospasmita (ei esine striidorit ega vilistavat hingamist). Kuigi sellistel juhtudel on manustatud antihistamiine ja bronhodilataatoreid, taanduvad sümptomid kiiresti ka ilma ravita. Infusiooniaja pikendamine aitab selle sündroomi esinemissagedust vähendada (vt lõik 4.4). Vahel on täheldatud ka teisi sümptomeid, sh lõualihase spasm/lihaste spasm/tahtevastased lihaskontraktsioonid/lihaste tõmblemine/müokloonus, koordinatsioonihäired/ebanormaalne kõnnak/ataksia/tasakaaluhäired, kitsus-/surumis-/ebamugavus-/valutunne kurgus või rinnus. Sellega seoses või ka sõltumatult võib esineda koljunärvi häireid, sh ptoos, diploopia, afoonia/düsfoonia/häälekähedus, vahel kirjeldatud häälepaelte halvatusena, ebanormaalne keeletundlikkus või düsartria, vahel kirjeldatud afaasiana, kolmiknärvi neuralgia/näovalu/silmavalu, nägemisteravuse langus, nägemisvälja häired.

Ravi ajal oksaliplatiiniga on teatatud teistest neuroloogilistest sümptomitest, nagu düsartria, sügavate kõõlusreflekside kadumine ja Lhermitte’i sümptom. Üksikjuhtudel on esinenud nägemisnärvi põletikku.

Turuletulekujärgse kogemuse andmed, sagedus teadmata

Krambid.

Immuunsüsteemi häired

Esinemissagedus patsiendi kohta (%), staadiumite järgi

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Oksaliplatiinile pole teadaolevat spetsiifilist antidooti. Üleannustamise puhul võib oodata kõrvaltoimete tugevnemist. Tuleb jälgida hematoloogilisi näitajaid ning ravida sümptomaatiliselt.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised kasvajavastased ained, plaatinaühendid,

ATC-kood: L01XA03

Oksaliplatiin on kasvajavastane aine, mis kuulub uude plaatinaühendite klassi, kus plaatina-aatom on ühendatud 1,2-diaminotsükloheksaani (DACH) ja oksalaadigrupiga.

Oksaliplatiin on üksik enantiomeer, (SP-4-2)-[(1R,2R)-tsükloheksaan-1,2-diamiin-kN, kN’] [etaandioaato(2-)-k0, k0] plaatina

Oksaliplatiinil on nii laia spektriga in vitro tsütotoksilisus kui ka in vivo kasvajavastane aktiivsus mitmete kasvajate mudelsüsteemidel, sh inimese kolorektaalvähi mudelis. Oksaliplatiinil on leitud nii in vitro kui ka in vivo aktiivsust mitmetel tsisplatiin-resistentsetel mudelitel.

Kombinatsioonis 5-fluorouratsiiliga on leitud sünergistlikku tsütotoksilisust nii in vitro kui in vivo.

Oksaliplatiini toimemehhanismi kohta tehtud uuringud, mis pole veel lõpuni lahti seletatud, on näidanud, et oksaliplatiini biotransformatsioonist tulenevad vee-derivaadid toimivad DNA-le, moodustades nii ahelatevahelisi kui ka ahelatesiseseid ristühendusi, mille tulemuseks on DNA sünteesi häire, mis annab tsütotoksilise ja kasvajatevastase toime.

Metastaatilist kolorektaalvähki põdevatel patsientidel on oksaliplatiini (85 mg/m2 iga kahe nädala järel) ja 5-fluorouratsiili/foliinhappe (5-FU/FA) kombinatsiooni efektiivsust näidanud kolm kliinilist uuringut:

-Esmase ravitsükli käigus viidi läbi 2-suunaline III faasi uuring EFC2962, milles 420 patsienti randomiseeriti järgmistesse gruppidesse: 5-FU/FA üksi (LV5FU2, n=210) või oksaliplatiini kombinatsioon 5-FU/FA-ga (FOLFOX4, n=210).

-Eelnevalt ravitud patsientide puhul teostati kolmesuunaline III faasi võrdlusuuring EFC4584, milles 821 patsienti, kes ei reageerinud ravile irinotekaani + 5-FU/FA kombinatsiooniga, randomiseeriti järgmistesse gruppidesse: 5-FU/FA üksi (LV5FU2, n=275), oksaliplatiin üksi (n=275) või oksaliplatiin kombineerituna 5-FU/FA-ga (FOLFOX4, n=271).

-Viimasesse, kontrollimata II faasi uuringusse EFC2964 võeti patsiendid, kes ei allunud 5- FU/FA monoteraapiale (LV5FU2) ning keda nüüd raviti oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsiooniga (FOLFOX4, n=57).

Kaks randomiseeritud kliinilist uuringut – EFC2962 esmavaliku ravi kohta ja EFC4584 eelnevalt ravitud patsientide kohta – näitasid märkimisväärselt suuremat ravivastust ning pikemat haiguse progresseerumiseta elulemust (progression free survival, PFS) ja pikemat aega haiguse progresseerumiseni (time to progression, TTP) kui monoteraapia 5-FU/FA-ga. Uuringus EFC4584, kus uuriti eelnevalt ravitud patsiente, ei paranenud üldine elulemus (overall survival, OS) oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsioonravi kasutamisel võrreldes 5-FU/FA monoteraapiaga statistiliselt olulisel määral.

Ravivastuse määr FOLFOX4 vs LV5FU2

*NA: Ei kohaldata.

Keskmine haiguse progresseerumiseta elulemus (PFS)/keskmine aeg progresseerumiseni (TTP) FOLFOX4 vs LV5FU2

*NA: Ei kohaldata.

Eelnevalt ravitud patsientide puhul (EFC4584), kellel esines enne ravi algust sümptomeid, tekkis olulist paranemist haigusega seotud sümptomite osas rohkem oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsioonravigrupis võrreldes patsientidega 5-FU/FA monoteraapia grupist (27,7% ja 14,6%, p = 0,0033).

Eelnevalt mitteravitud patsientide puhul (EFC2962) ei leitud kahe ravigrupi vahel statistiliselt olulist erinevust elukvaliteedi osas. Elukvaliteedi skoor oli kontrollgrupis üldise tervise ja valu osas siiski üldiselt kõrgem ning oksaliplatiini grupis madalam oksendamise ja iivelduse tõttu.

Adjuvantravi puhul randomiseeriti III faasi võrdleva uuringu MOSAIC (EFC3313) 2246 patsienti (899 II staadium/Dukes’i B2 ja 1347 III staadium/Dukes’i C) gruppidesse: käärsoolevähi primaarse tuumori täielik vaheltlõige 5-FU/FA monoteraapia foonil (LV5FU2, N = 1123 (B2/C = 448/675) või oksaliplatiini ja 5FU/FA kombinatsioonravi foonil (FOLFOX4, N = 1123 (B2/C) = 451/672).

EFC 3313 3-aastane haigusevaba elulemus (ITT-analüüs)* üldpopulatsiooni kohta

* keskmine järelkontroll kuni 44,2 kuu jooksul (kõiki patsiente jälgiti vähemalt 3 aastat).

Uuring näitas 3 aasta lõikes haigusevaba elulemuse üldist märkimisväärset paranemist oksaliplatiini ja 5-FU/FA kombinatsioonravi puhul (FOLFOX4) võrreldes 5-FU/FA monoteraapiaga (LV5FU2).

EFC 3313 3-aastane haigusevaba elulemus (ITT-analüüs)* vastavalt haiguse staadiumile

* keskmine järelkontroll kuni 44,2 kuu jooksul (kõiki patsiente jälgiti vähemalt 3 aastat).

Üldine elulemus (ITT-analüüs):

3-aastase haigusevaba elulemuse analüüsi ajal, mis oli MOSAIC-uuringu esmane tulemusnäitaja, olid 85,1% FOLFOX4 grupi patsiente endiselt elus, võrreldes 83,8%-ga LV5FU2 grupist. Üldine suremus vähenes 10 % FOLFOX4 kasuks, mis ei olnud statistiliselt oluline (riskisuhe = 0,90).

FOLFOX4 ja LV5FU2 gruppide II staadiumi (Dukes’i B2) grupis olid näitajad vastavalt 92,2% ja 92,4% (riskisuhe =1,01) ja III staadiumi (Dukes’i C) grupis vastavalt 80,4% ja 78,1% (riskisuhe = 0,87).

Oksaliplatiini monoteraapia kasutamist pediaatrilises populatsioonis uuriti kahes I faasi uuringus (69 patsienti) ja kahes II faasi uuringus (90 patsienti). Kokku raviti 159 pediaatrilist patsienti (7 kuu kuni 22 aasta vanuses), kellel olid soliidtuumorid. Oksaliplatiini monoteraapia efektiivsust ravitud pediaatrilistes populatsioonides ei ole kindlaks määratud. Mõlemas II faasi uuringus katkestati värbamine ravivastuse mitteavaldumise tõttu tuumoritel.

5.2Farmakokineetilised omadused

Toimeainete farmakokineetikat ei ole individuaalselt määratud. Oksaliplatiini 2-tunnise infusiooni järgselt annuses 130 mg/m2 iga kolme nädala järel 1 kuni 5 tsükli jooksul ja oksaliplatiini infusiooni järgselt annuses 85 mg/m2 iga kahe nädala järel 1 kuni 3 tsükli jooksul on ultrafiltreeritava plaatina farmakokineetika (vastab kõikidele sidumata, aktiivsete ja mitteaktiivsetele plaatinaosakeste segule) järgmine:

Kokkuvõte plaatina farmakokineetiliste parameetrite hinnangulistest väärtustest ultrafiltraadi puhul oksaliplatiini korduva manustamise järgselt annuses 85 mg/m2 iga kahe nädala järel või 130 mg/m2 iga kolme nädala järel

Keskmised AUC0-48, ja CMAX väärtused määrati tsüklis 3 (85 mg/m) või tsüklis 5 (130 mg/m). Keskmised AUC, VSS, CL, ja CLR0-48 väärtused määrati tsüklis 1.

CEND, CMAX, AUC, AUC0-48, VSS ja CL väärtused määrati mitte-kompartmentanalüüsi abil. t1/2α, t1/2β, ja t1/2γ, määrati kompartmentanalüüsi abil (kombineeriti tsüklid 1…3).

2-tunnise infusiooni lõpus on 15% manustatud plaatinast vereringes, ülejäänud 85% jaguneb kiiresti kudedesse või eritub uriiniga. See seondub pöördumatult erütrotsüütide ja plasmaga, millest tulenevalt on nende ainete poolväärtusajad võrdsed erütrotsüütide loomuliku eluea ja seerumi albumiini elueaga. Pärast annuste 85 mg/m2 iga kahe nädala järel või 130 mg/m2 iga kolme nädala järel manustamist ei leitud plasma ultrafiltraadis akumulatsiooni, selles maatriksis saavutati püsiv kontsentratsioon esimese tsükliga. Varieeruvus isikute vahel ja sama isiku puhul on üldiselt madal.

In vitro biotransformatsioon arvatakse olevat mitteensümaatilise lagunemise tulemus ning ei ole tõendeid, et diaminotsükloheksaanrõnga (DACH) lagundaks tsütokroom-P450.

Oksaliplatiin läbib patsiendi organismis ulatusliku biotransformatsiooni ning 2-tunnise infusiooni lõpus ei tuvastatud plasma ultrafiltraadis ravimit muutumatul kujul. Vereringest on hiljem leitud mitmeid tsütotoksilisi biotransformatsiooniprodukte, sh monokloro-, dikloro- ja dihüdro-DACH plaatinaühendeid koos mitmete inaktiivsete konjugaatidega.

Plaatina eritub peamiselt uriiniga, kliirens toimub põhiliselt 48 tunni jooksul pärast manustamist.

5. päeva lõpuks on uriini eritunud 54% kogu annusest ning < 3% on eritunud roojaga.

Neerukahjustuse puhul on kliirens märkimisväärselt vähenenud, olles langenud väärtuselt

17,6 ± 2,18 l/h väärtusele 9,95 ± 1,91 l/h, ning sellega kaasnes statistiliselt oluline jaotusruumala vähenemine väärtuselt 330 ± 40,9 väärtusele 241 ± 36,1 l. Plaatina kliirensit raske neerukahjustuse korral ei ole uuritud.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistel liikidel (hiired, rotid, koerad ja/või ahvid) olid ühekordse ja korduvate annuste puhul sihtorganid luuüdi, seedetrakt, neerud, munandid, närvisüsteem ja süda. Loomadel uuritud toksilisus sihtorganite suhtes ühtib teiste plaatinat sisaldavate ja DNA-d kahjustavate tsütotoksiliste, inimese vähi ravis kasutatavate ravimite toksilisusega, v.a toksilisus südamele. Mõju südamele leiti vaid koertel ning see ilmnes elektrofüsioloogiliste häiretena koos letaalse ventrikulaarse fibrillatsiooniga. Kardiotoksilisus arvatakse olevat spetsiifiline koertele, mitte ainult seetõttu, et seda leiti vaid koertel, vaid ka seetõttu, et koertel letaalset kardiotoksilisust põhjustavad annused (150 mg/m) on inimesele hästi talutavad. Mittekliinilised uuringud, kus uuriti roti sensoorseid neuroneid, näitavad, et oksaliplatiini tekitatud ägedad neurosensoorsed sümptomid võivad olla tingitud toimest pingest sõltuvatele Na+ -kanalitele.

Oksaliplatiin osutus imetajate testsüsteemides mutageenseks ja klastogeenseks ning põhjustas rottidel embrüofetaalset toksilisust. Oksaliplatiin arvatakse olevat tõenäoline kantserogeen, kuigi kantserogeensuse uuringuid ei ole teostatud.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat

Süstevesi

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6. Oksaliplatiini võib Y-toru kaudu manustada samaaegselt foliinhappega (FA).

Mitte segada aluseliste ravimite või lahustega, eriti 5-fluorouratsiili (5-FU), abiainena trometamooli sisaldavate foliinhappe (FA) preparaatide ja teiste toimeainete trometamoolsooladega. Aluselised ravimid või lahused kahjustavad oksaliplatiini stabiilsust (vt lõik 6.6).

Mitte lahjendada infusiooniks füsioloogilise- või kloriidioone sisaldava muu lahusega (sh kaltsium-, kaalium- või naatriumkloriid).

Mitte kasutada samas infusioonikotis või -voolikus koos teiste ravimitega (vt lõik 6.6, kus leiate juhiseid samaaegseks manustamiseks foliinhappega);

Mitte kasutada alumiiniumi sisaldavaid süstimisvahendeid.

6.3Kõlblikkusaeg

Müügipakendis ravim:

2 aastat.

Infusiooni ettevalmistamine:

Pärast lahjendamist 5% glükoosilahusega on lahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C ja 6 tunni jooksul temperatuuril 25°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Müügipakendis ravim:

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Mitte lasta külmuda. Mitte hoida külmkapis.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi värvitust klaasist viaal bromobutüülkorgi, alumiiniumkaane ja polüpropüleenkattega. Viaalid on pakitud kas ilma või koos kaitsekilega.

Pakendi suurused:

1 x 10 ml viaal

1 x 20 ml viaal

1 x 40 ml viaal

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Nagu teistegi potentsiaalselt toksiliste ainetega, tuleb oksaliplatiini lahuse käsitlemisel ja valmistamisel olla ettevaatlik.

Käsitlemisjuhised

Selle tsütotoksilise aine käsitlemine nõuab meditsiiniõe või meediku ja teda ümbritseva keskkonna kaitset tagavate ettevaatusabinõude rakendamist.

Tsütotoksiliste ainete süstelahuseid tohivad valmistada väljaõppega spetsialistid, kes tunnevad kasutatavaid ravimeid, ning tingimustes, mis tagavad ravimi rikkumatuse, keskkonnakaitse ning eriti ravimiga kokkupuutuva personali kaitse, vastavalt haigla eeskirjadele. Selleks on vaja spetsiaalselt selleks eesmärgiks mõeldud ala. Sellel alal on keelatud suitsetada, süüa või juua.

Personalil peavad olema käsitlemiseks sobivad vahendid, nimelt pikkade käistega kitlid, kaitsemaskid, mütsid, kaitseprillid, steriilsed ühekordselt kasutatavad kindad, tööpiirkonna kaitsekatted ning jäätmete kogumiskotid ja -kastid.

Väljaheiteid ja okset tuleb käsitleda ettevaatlikult.

Rasedaid tuleb hoiatada, et nad väldiksid tsütotoksiliste ainetega töötamist.

Iga katkise mahuti käsitlemisel tuleb kasutada samu ettevaatusabinõusid kui saastunud jäätmete korral. Saastunud jäätmed tuleb vastavate siltidega tugevates konteinerites põletada, vt allpoololev lõik “Hävitamine”.

Kui oksaliplatiini kontsentraat või infusioonilahus puutub kokku nahaga, peske seda otsekohe põhjalikult rohke veega.

Kui oksaliplatiini kontsentraat või infusioonilahus puutub kokku limaskestadega, peske neid otsekohe põhjalikult rohke veega.

Ettevaatusabinõud manustamiseks

-MITTE kasutada alumiiniumi sisaldavaid süstimisvahendeid.

-MITTE manustada ravimit lahjendamata.

-Lahjendina võib kasutada ainult 5% glükoosi infusioonilahust. MITTE lahjendada infusiooniks naatriumkloriidi või kloriidi sisaldavate lahustega.

-MITTE segada samas infusioonikotis teiste ravimitega ega manustada samas infusioonivoolikus koos teiste ravimitega.

-MITTE segada aluseliste ravimite ega lahustitega, eriti abiainena trometamooli sisaldavate 5- fluorouratsiili- või foliinhappetoodete või muude ravimite trometamoolsooladega. Aluselised ravimid ja lahused kahjustavad oksaliplatiini stabiilsust.

Juhised kasutamiseks koos foliinhappega (FA) (kaltsiumfolinaat või naatriumfolinaat)

Oksaliplatiini 85 mg/m2 annust 250...500 ml 5%-lises glükoosilahuses võib manustada veenisisesel infusioonil koos 5%-lises glükoosilahuses lahustatud foliinhappe (FA) veenisisese infusiooniga 2...6 tunni jooksul, kasutades selleks vahetult süstekoha ette paigutatud Y-toru.

Neid kahte ravimit ei tohi panna samasse infusioonikotti. Foliinhape (FA) ei tohi sisaldada abiainena trometamooli ja seda tohib lahustada ainult kasutades isotoonilisi infusioonilahuseid nagu 5%-line glükoosilahus, kuid mitte kunagi aluselise lahuse ega naatriumkloriidi või kloriidioone sisaldava lahusega.

Juhised oksaliplatiini kasutamiseks 5-fluorouratsiiliga

Oksaliplatiini tuleb alati manustada enne fluoropürimidiine – s.t 5-fluorouratsiil (5-FU).

Pärast oksaliplatiini manustamist tuleb infusioonivoolikut loputada ja siis manustada 5-fluorouratsiili (5-FU).

Lisainformatsiooni saamiseks oksaliplatiiniga koos manustatavate ravimite kohta vaadake nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtet.

Lahjendamine intravenoosseks infusiooniks

Tõmmake vajalik annus kontsentraati viaali(de)st välja ning lahjendage see 250...500 ml 5% glükoosilahuses, et saada oksaliplatiini lahuse kontsentratsioon vahemikus 0,2...0,7 mg/ml. Selles kontsentratsioonivahemikus on tõestatud oksaliplatiini füüsikalis-keemiline stabiilsus.

Manustage veenisisese infusioonina.

Pärast lahjendamist 5% glükoosilahusega on keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C...8°C ja 6 tunni jooksul temperatuuril 25°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmistatud infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel.

Enne kasutamist kontrollige lahust visuaalselt. Kasutada tohib ainult selgeid lahuseid ilma nähtavate osakesteta.

Ravim on mõeldud vaid ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata jäänud lahus tuleb ära visata.

MITTE KUNAGI ärge kasutage lahjendamisel naatriumkloriidi või kloriidioone sisaldavat lahust.

Oksaliplatiini infusioonilahuse sobivust on testitud tüüpiliste polüvinüülkloriidist manustamiskomplektidega

Infusioon

Oksaliplatiini manustamine ei nõua eelnevat hüdreerimist.

250...500 ml 5% glükoosilahuses lahjendatud oksaliplatiini, kontsentratsioonis mitte alla 0,2 mg/ml, tuleb kindlasti infundeerida kas perifeersesse või tsentraalsesse veeni 2...6 tunni vältel. Oksaliplatiini manustamisel koos 5-fluorouratsiiliga peab oksaliplatiini infusioon eelnema 5-fluorouratsiili manustamisele.

Hävitamine

Ravimpreparaadi jäägid, samuti kõik lahjendamisel ning manustamisel kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt haigla standardsetele protseduurireeglitele, mis kehtivad tsütotoksiliste ainete puhul ning mis vastavad kohalikele ohtlike jäätmete käitlust puudutavatele seadustele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Actavis Group PTC ehf. Reykjavikurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Island

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 10.06.2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.06.2017

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2017