Neupogen - süstelahus süstlis (0,6mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Neupogen, 300 mikrogrammi (0,6 mg/ml), süstelahus süstlis filgrastiim

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel sisaldab 30 miljonit ühikut (MÜ)/300 mikrogrammi (µg) filgrastiimi 0,5 milliliitris (0,6 mg/ml).

Filgrastiim (rekombinant-metionüül inimese granülotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor) on toodetud r-DNA tehnoloogia abil E. coli bakteri tüves (K12).

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks süstelahuse milliliiter sisaldab 0,0015...0,0023 mmol ehk 0,035...0,052 mg naatriumi ja 50 mg sorbitooli (E420).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süstelahus süstlis.

Kontsentraat süstlis infusioonilahuse valmistamiseks.

Selge, värvitu lahus.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Neutropeenia kestuse lühendamine ja febriilse neutropeenia esinemissageduse vähendamine pahaloomuliste kasvajate (välja arvatud kroonilise müeloidse leukeemia ja müelodüsplastiliste sündroomide) raviks tsütotoksilist keemiaravi saavatel patsientidel ning neutropeenia kestuse lühendamine patsientidel, kes saavad müeloablatiivset ravi, millele järgneb luuüdi siirdamine, ning kellel on suurenenud risk pikaajalise raske neutropeenia tekkeks.

Neupogen’i ohutus ja efektiivsus on sarnased nii tsütotoksilist keemiaravi saavatel täiskasvanutel kui lastel.

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimine perifeersesse verre (peripheral blood progenitor cells, PBPC).

Neupogen’i pikaajaline manustamine neutrofiilide hulga suurendamiseks ning infektsioossete tüsistuste esinemissageduse ja kestuse vähendamiseks raskekujulise kaasasündinud, tsüklilise või idiopaatilise neutropeeniaga lastel ja täiskasvanud patsientidel, kelle neutrofiilide absoluutarv on ≤ 0,5 × 10/l ning on esinenud raskekujulisi või retsidiveeruvaid infektsioone.

Püsiva neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv ≤ 1,0 × 10/l) ravi kaugelearenenud HIV-infektsiooniga patsientidel bakteriaalsete infektsioonide riski vähendamiseks, kui teised neutropeenia ravivõimalused ei ole sobivad.

Annustamine ja manustamisviis

Neupogen’i tohib manustada ainult koostöös onkoloogiakeskusega, kus on kogemusi ravis granulotsüütide kolooniaid stimuleerivate faktoritega (G-CSF) ja hematoloogias ning kus on vajalikud diagnostikavõimalused. Mobilisatsiooni- ja afereesiprotseduure peab tegema koostöös hematoloogia-onkoloogiakeskusega, kus on vajalik kogemus selles valdkonnas ja kus on võimalik õigesti monitoorida hematopoeetilisi tüvirakke.

Tsütotoksiline keemiaravi kehtestatud annustes

Annustamine

1. Soovitatav Neupogen’i annus on 0,5 MÜ (5 µg)/kg ööpäevas. Esimest Neupogen’i annust ei tohi manustada enne, kui tsütotoksilisest keemiaravist on möödunud vähemalt 24 tundi. Randomiseeritud kliinilistes uuringutes on nahaalusi manustamisel kasutatud annust 230 µg/m2 ööpäevas

(4,0...8,4 µg/kg ööpäevas).

Neupogen’i igapäevast manustamist tuleb jätkata seni, kui arvatav madalaim neutropeenia staadium on möödas ja neutrofiilide hulk on tõusnud normaalse tasemeni. Soliidtuumorite, lümfoomide ja lümfoidse leukeemia puhul kasutatava keemiaravi järgselt on eeldatav ravi kestus nimetatud kriteeriumide täitmiseks kuni 14 päeva. Ägeda müeloidse leukeemia puhul kasutatud induktsioon- ja konsolideeriva ravi järgselt võib ravi kestus olla oluliselt pikem (kuni 38 päeva), olenedes kasutatud tsütotoksilise keemiaravi tüübist, annustest ja manustamisskeemist.

Tsütotoksilist keemiaravi saanud patsientide puhul täheldatakse tavaliselt 1...2 päeva pärast ravi alustamist Neupogen’iga neutrofiilide arvu mööduvat tõusu. Püsiva ravivastuse saamiseks tuleb ravi Neupogen’iga jätkata seni, kui arvatav madalaim neutropeenia staadium on möödas ja neutrofiilide hulk on tõusnud normaalse tasemeni. Neupogen’iga ravi enneaegne katkestamine (enne arvatava madalaima neutropeenia staadiumi möödumist) ei ole soovitatav.

Manustamisviis

Neupogen’i manustatakse üks kord ööpäevas nahaaluse süstena või intravenoosse infusioonina. Infusiooniks lahjendatakse ravim 5% glükoosilahuses ja manustatakse 30 minuti jooksul (vt lõik 6.6). Enamikul juhtudest on eelistatum manustamine nahaalusi. Ühekordse annuse manustamise uuringus on saadud mõningaid viiteid, et veenisisesel manustamisel võib ravimi toime kestus lüheneda. Selle leiu kliiniline tähtsus korduvannuste puhul ei ole veel selge. Manustamisviisi valimisel tuleb lähtuda konkreetsest kliinilisest situatsioonist.

Luuüdi siirdamisele järgnev müeloablatiivne ravi

Annustamine

Neupogen’i soovitatav algannus on 1,0 MÜ (10 µg)/kg ööpäevas. Neupogen’i esimese annuse tohib manustada vähemalt 24 tundi pärast tsütotoksilist keemiaravi ja vähemalt 24 tundi pärast luuüdi infusiooni.

Pärast neutrofiilide madalseisu ületamist tuleb Neupogen’i annust tiitrida vastavalt neutrofiilide arvule:

Kui neutrofiilide absoluutarv langeb raviperioodi jooksul < 1,0 x 10/l, peab annust taas suurendama vastavalt eelpool kirjeldatule.

Manustamisviis

Neupogen’i manustatakse intravenoosse infusioonina kas 30 minuti või 24 tunni jooksul või nahaalusi 24-tunnise püsiinfusioonina. Neupogen’i tuleb lahjendada 20 ml 5% glükoosilahuses (vt lõik 6.6).

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimine perifeersesse verre patsientidel, kes saavad müelosupressiivset või müeloablatiivset ravi, millele järgneb perifeersest verest separeeritud vereloome tüvirakkude autoloogne siirdamine

Annustamine

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre on Neupogen’i soovitatav annus monoteraapiana 1,0 MÜ (10 µg)/kg ööpäevas 5...7 järjestikuse päeva jooksul. Leukafereesi ajad: enamasti piisab ühest või kahest leukafereesist, mis teostatakse 5. ja 6. päeval. Teistel juhtudel võib olla vajalik täiendav leukaferees. Neupogen’i manustamine peab jätkuma kuni viimase leukafereesini.

Müelosupressiivsele keemiaravile järgneval vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre on soovitatav Neupogen’i annus 0,5 MÜ (5 µg)/kg ööpäevas alates esimesest keemiaravijärgsest päevast kuni neutrofiilide madalseisu ületamiseni ja neutrofiilide arvu taastumiseni. Sobiv aeg leukafereesiks on periood, mil leukotsüütide üldarv tõuseb < 0,5 x 10/l...> 5,0 x 10/l. Patsientide puhul, kes ei ole saanud ulatuslikku keemiaravi, piisab tavaliselt ühest leukafereesist. Muudel juhtudel soovitatakse täiendavat leukafereesi.

Manustamisviis

Neupogen’i kasutamine monoteraapiana vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre: Neupogen’i manustatakse 24-tunnise püsiinfusioonina või nahaaluse süstena. Neupogen’i infusioonilahuse valmistamiseks tuleb seda lahjendada 20 ml 5% glükoosilahuses (vt lõik 6.6).

Neupogen’i kasutamine vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perfifeersesse verre pärast müelosupressiivset keemiaravi:

Neupogen’i tuleb manustada nahaaluse süstena.

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimine perifeersesse verre tervetel doonoritel enne vereloome tüvirakkude allogeenset siirdamist

Annustamine

1. Tervetele doonoritele manustatakse vereloome tüvirakkude perifeersesse verre mobiliseerimiseks Neupogen’i 4...5 järjestikusel päeval nahaalusi annustes 1,0 MÜ (10 µg)/kg ööpäevas. Leukafereesi alustatakse 5. päeval ja jätkatakse vajadusel kuni 6. päevani, et koguda 4 x 106 CD34+ rakku/kg retsipiendi kehakaalu kohta.

Manustamisviis

Neupogen’i tuleb manustada nahaaluse süstena.

Raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsiendid

Annustamine

Kaasasündinud neutropeenia: soovitatav algannus on 1,2 MÜ (12 µg)/kg ööpäevas ühekordse annusena või jaotatud annustena.

Idiopaatiline või tsükliline neutropeenia: soovitatav algannus on 0,5 MÜ (5 µg)/kg ööpäevas ühekordse annusena või jaotatud annustena.

Annuste kohandamine: Neupogen’i manustatakse iga päev nahaaluse süstena kuni neutrofiilide arv on tõusnud püsivalt üle taseme 1,5 × 10/l. Ravi jätkatakse minimaalse efektiivse annusega, mis säilitab saavutatud taset. Adekvaatse neutrofiilide arvu säilitamiseks on vajalik ravimi pikaajaline igapäevane manustamine. Patsiendil saavutatud ravivastusest lähtuvalt võib esialgset annust pärast ühe- kuni kahenädalast ravi kahekordistada või poole võrra vähendada. Seejärel korrigeeritakse annust individuaalselt iga 1...2 nädala järel, et säilitada keskmist neutrofiilide arvu vahemikus

1,5 × 10/l ... 10 × 10/l. Kiirem annuse suurendamise ajakava võib olla näidustatud raskekujuliste infektsioonidega patsientidel. Kliiniliste uuringute käigus saavutati 97% ravile allunud patsientidest täielik ravivaste annusega ≤ 24 µg/kg ööpäevas. Neupogen’i pikaajalise manustamise ohutust raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidele annustes üle 24 µg/kg ööpäevas ei ole kindlaks tehtud.

Manustamisviis

Kaasasündinud, idiopaatiline või tsükliline neutropeenia: Neupogen’i tuleb manustada nahaaluse süstena.

HIV-nakkusega patsiendid

Annustamine

Neutropeenia korrektsioon:

Neupogen’i soovitatav algannus on 0,1 MÜ (1 µg)/kg ööpäevas, mida tiitritakse maksimaalse annuseni 0,4 MÜ (4 µg)/kg ööpäevas kuni neutrofiilide arv on tõusnud püsivalt üle taseme 2,0 × 10/l. Kliinilistes uuringutes saadi nende annuste kasutamisel ravivastus > 90% patsientidest ning neutropeenia pöördumine saavutati keskmiselt 2 päevaga.

Väikesel arvul patsientidest (< 10%) vajati neutropeenia pöördumiseks annuseid kuni 1,0 MÜ (10 µg)/kg ööpäevas.

Neutrofiilide normaalse arvu säilitamine:

kui on saavutatud neutropeenia pöördumine, tuleks kindlaks teha minimaalne efektiivne annus neutrofiilide normaalse arvu säilitamiseks. Esialgse annuse kohandamisena soovitatakse manustamist üle päeva annuses 30 MÜ (300 µg)/ööpäevas. Vajadusel võib annuseid edaspidi kohandada vastavalt patsiendi neutrofiilide absoluutarvule, et neutrofiilide arv püsiks > 2,0 × 10/l. Kliinilistes uuringutes oli vaja manustada 30 MÜ (300 µg) ööpäevas 1...7 päeval nädalas, et säilitada neutrofiilide absoluutarvu tasemel > 2,0 × 10/l. Annutamissageduse mediaan oli 3 korda nädalas. Neutrofiilide absoluutarvu säilitamiseks tasemel > 2,0 × 10/l võib olla vajalik pikaajaline ravi.

Manustamisviis

Neutropeenia korrektsiooniks või neutrofiilide normaalse arvu säilitamiseks tuleb Neupogen’i manustada nahaaluse süstena.

Eakad

Neupogen’i kliinilised uuringud hõlmasid väikse arvu eakaid patsiente, kuid spetsiaalseid uuringuid selles vanusegrupis ei ole teostatud ja seetõttu ei saa anda annustamise erijuhiseid.

Neerukahjustusega patsiendid

Uuringute põhjal ei erine Neupogen’i farmakokineetiline ja farmakodünaamiline profiil raskekujulise neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel tavapärasest, mistõttu annuse kohandamine nimetatud asjaoludel ei ole vajalik.

Raskekujulise kroonilise neutropeenia ja pahaloomuliste kasvajate ravi lastel

Kuuskümmend viis protsenti raskekujulise kroonilise neutropeenia uuringuprogrammis osalenud patsientidest olid nooremad kui 18 aastat. Ravi efektiivsus selles vanuserühmas, mis hõlmas enamikku kaasasündinud neutropeeniaga patsientidest, oli ilmne. Ohutusprofiil raskekujulise kroonilise neutropeenia tõttu ravi saanud lastel ei erinenud millegi poolest.

Lastega tehtud kliiniliste uuringute andmed näitavad, et Neupogen’i ohutus ja efektiivsus on tsütotoksilist keemiaravi saavatel täiskasvanutel ja lastel sarnased.

Annustamisjuhised lastele on samad, mis müeolsupressiivset tsütotoksilist keemiaravi saavatele täiskasvanutele.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kõigi näidustuste korral

Ülitundlikkus

Neupogen’iga ravitud patsientidel on teatatud ülitundlikkuse, k.a anafülaktiliste reaktsioonide tekkest esmase või korduva ravi käigus. Kliiniliselt olulise ülitundlikkusega patsientide ravi Neupogen’iga tuleb jäädavalt lõpetada. Ärge manustage Neupogen’i patsientidele, kes on olnud ülitundlikud filgrastiimile või pegfilgrastiimile.

Pulmonaalsed kõrvaltoimed

Pärast granulotsüütide kolooniaid stimuleerivate faktorite (G-CSF) manustamist on teatatud pulmonaalsetest kõrvaltoimetest, eriti interstitsiaalsest kopsuhaigusest. Kõrgem risk võib olla patsientidel, kellel on hiljuti olnud kopsuinfiltraat või kopsupõletik. Hingamisteede kaebuste teke, nt köha, palavik ja düspnoe koos kaasneva kopsuinfiltraatide röntgenleiuga ja kopsufunktsiooni halvenemisega, võivad olla ägeda respiratoorse distressi sündroomi esmased tunnused. Neupogen’i manustamine tuleb katkestada ja ravida asjakohaselt.

Glomerulonefriit

Filgrastiimi ja ja pegfilgrastiimiga ravitavatel patsientidel on teatatud glomerulonefriidi juhtudest. Pärast filgrastiimi ja pegfilgrastiimi annuse vähendamist või manustamise lõpetamist glomerulonefriidi juhud üldjuhul lahenesid. Soovitatav on jälgida uriinianalüüside tulemusi.

Kapillaaride lekke sündroom

Granulotsüütide kolooniaid stimuleerivate faktorite manustamise järgselt on teatatud kapillaaride lekke sündroomist, mis võib olla eluohtlik, kui ravi hilineb. Seda iseloomustavad hüpotensioon, hüpoalbumineemia, ödeem ja hemokontsentratsioon. Patsiente, kellel areneb kapillaaride lekke sündroom, tuleb hoolikalt jälgida ja rakendada sümptomaatilist standardravi, mis võib hõlmata vajadusel intensiivravi (vt lõik 4.8).

Splenomegaalia ja põrnarebend

Patsientidel ja tervetel doonoritel on Neupogen’i manustamise järgselt teatatud üldjuhul asümptomaatilise splenomegaalia tekkest ja põrnarebendi juhtudest. Mõned põrnarebendi juhud on lõppenud surmaga. Seetõttu tuleb hoolikalt jälgida põrna suurust (nt arstlikul läbivaatusel, ultraheliuuringul). Põrnarebendit tuleks kahtlustada doonoritel ja/või patsientidel, kes kaebavad valu vasakul ülakõhus või õlatipus. Neupogen’i annuse vähendamisel raske kroonilise neutropeeniaga patsientidel põrna edasine suurenemine aeglustus või peatus. 3% patsientidest oli vajalik splenektoomia.

Pahaloomuliste rakkude kasv

In vitro võib granulotsüütide koloonia stimulatsioonifaktor soodustada müeloidsete rakkude ning ka mõnede mittemüeloidsete rakkude kasvu.

Müelodüsplastiline sündroom või krooniline müeloidne leukeemia

Müelodüsplaasia või kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel ei ole Neupogen’i kasutamise ohutust ja efektiivsust tõestatud. Nendel juhtudel ei ole Neupogen’i kasutamine näidustatud. Eriline tähelepanu on vajalik kroonilise müeloidse leukeemia blastse faasi eristamisel ägedast müeloidsest leukeemiast.

Äge müeloidne leukeemia

Arvestades piiratud andmeid ohutuse ja efektiivsuse kohta sekundaarse ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidel, peab Neupogen’i manustamisel olema ettevaatlik. Neupogen’i ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud de novo ägeda müeloidse leukeemiaga patsientidel vanuses kuni 55 aastat, kellel on head tsütogeneetilised näitajad (t(8;21), t(15;17) ja inv(16)).

Trombotsütopeenia

Neupogen’iga ravitavatel patsientidel on teatatud trombotsütopeenia juhtudest. Trombotsüütide arvu tuleb tähelepanelikult jälgida, eriti Neupogen’iga ravi esimesel kahel nädalal. Patsientidel, kellel on raske krooniline neutropeenia ja areneb trombotsütopeenia (trombotsüütide arv < 100 x 10/l), tuleb kaaluda Neupogen’i manustamise ajutist katkestamist või annuse vähendamist.

Leukotsütoos

Vähem kui 5% Neupogen’iga (annus üle 0,3 MÜ (3 µg)/kg ööpäevas) ravitud kasvajaga patsientidest on täheldatud leukotsütoosi 100 × 10/l või enam. Seni ei ole teatatud kõrvaltoimetest, mida võiks otseselt seostada sellise leukotsütoosi tasemega. Arvestades raske leukotsütoosiga seotud võimalikke ohte, peab ravi ajal Neupogen’iga siiski regulaarselt kontrollima leukotsüütide arvu. Ravi Neupogen’iga tuleb lõpetada kohe, kui leukotsüütide arv tõuseb arvatava madalseisu järgselt uuesti tasemeni üle 50 × 10/l. Kui Neupogen’i manustatakse vereloome tüvirakkude mobiliseermiseks perifeersesse verre, tuleks juhtudel, kui leukotsüütide arv tõuseb > 70 x 10/l Neupogen’i manustamine lõpetada või annuseid vähendada.

Immunogeensus

Sarnaselt kõikidele raviotstarbelistele valkudele, on võimalik immunogeensuse teke. Filgrastiimivastaste antikehade tekke tõenäosus on üldiselt väike. Võivad tekkida seonduvad antikehad, nagu võib eeldada kõikide bioloogiliste ravimite puhul, kuid praeguseks ei ole neil seost neutraliseeriva toimega.

Aortiit

Pärast G-CSF-i manustamist on tervetel uuritavatel ja vähipatsientidel teatatud aortiidist. Esinenud sümptomite hulka kuulusid palavik, kõhuvalu, halb enesetunne, seljavalu ja põletikumarkerite (nt CRV ja leukotsüütide) sisalduse suurenemine. Enamikul juhtudel diagnoositi aortiit kompuutertomograafiaga ja üldiselt möödus see pärast G-CSF-ravi katkestamist. Vt ka lõik 4.8.

Kaasuvate haigustega seotud erihoiatused ja ettevaatusabinõud.

Erilised ettevaatusabinõud sirprakulise aneemia tunnuste ja sirprakulise aneemia puhul

Neupogen’i kasutamisel sirprakulise aneemia tunnuste või sirprakulise aneemiaga patsientide ravis on teatatud sirprakuliste kriiside tekkest, mis mõnel juhul on lõppenud surmaga. Arstid peavad olema ettevaatlikud Neupogen’i määramisel sirprakulise aneemia tunnustega või sirprakulise aneemiaga patsientidele.

Osteoporoos

Luutiheduse näitajate jälgimine võib olla vajalik, kui osteoporootilist luuhaigust põdevatele patsientidele manustatakse Neupogen’i pidevalt kauem kui 6 kuud.

Erilised ettevaatusabinõud kasvajaga patsientide puhul

Neupogen’i ei tohi kasutada tsütotoksilise keemiaravi annuse suurendamiseks üle kehtestatud annustamisskeemi.

Keemiaravi suurenendatud annustega seotud ohud

Patsientide ravimisel tsütostaatikumide suurendatud annustega peab olema eriti ettevaatlik, sest kasvajavastase toime paranemine sel puhul on tõestamata ning tsütostaatikumide suurendatud annused võivad lisada toksilisi kõrvaltoimeid, sh südamele, kopsudele, närvisüsteemile ja nahale (palun tutvuda vastava tsütostaatikumi ravimi omaduste kokkuvõttega).

Keemiaravi toime erütrotsüütidele ja trombotsüütidele

Ravi Neupogen’iga ei välista müelosupressiivse keemiaravi mõjul tekkivat trombotsütopeeniat ja aneemiat. Tulenevalt tsütostaatikumide suuremate annuste võimalikust manustamisest (nt määratud raviskeemi täisannused) on suurem oht trombotsütopeenia ja aneemia tekkeks. Soovitatav on regulaarselt jälgida trombotsüütide arvu ja hematokriti väärtust. Eriti hoolikas peab olema, kui manustatakse eraldi või kombineeritult tsütostaatikume, mis teadaolevalt põhjustavad raskekujulist trombotsütopeeniat.

On leidnud kinnitust, et müelosupressiivse või müeloablatiivse keemiaravi järgse trombotsütopeenia kestus ja raskusaste vähenevad Neupogen’iga mobiliseeritud vereloome tüvirakkude mõjul.

Teised erilised ettevaatusabinõud

Neupogen’i mõju oluliselt vähenenud müeloidsete eelrakkude arvuga patsientidele ei ole uuritud. Neupogen suurendab neutrofiilide hulka, toimides eelkõige neutrofiilide prekursoritele. Seetõttu võib vähenenud neutrofiilide prekursorite hulgaga patsientidel olla neutrofiilide hulga tõus oodatust madalam (nt patsiendid, kes on suurtes annustes ja pikka aega saanud kiiritusravi või keemiaravi või kellel on luuüdi infiltreeritud kasvaja poolt).

Patsientidel, kes on saanud suureannuselist keemiaravi koos järgneva siirdamisega, on aeg-ajalt teatatud vaskulaarsetest häiretest, sealhulgas oklusiivsed veenihaigused ning vedelikumahu häired.

Allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt on G-CSF saavatel patsientidel esinenud siirik-peremehe vastu haiguse juhte ja surmaga lõppenud juhte (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Seoses luuüdi suurenenud hematopoeetilise aktiivsusega vastusena ravile kasvufaktoriga on täheldatud mööduvaid kõrvalekaldeid luukoe skaneeringutes. Seda peab arvestama uuringutulemuste interpreteerimisel.

Erilised ettevaatusabinõud vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre patsientidel

Mobilisatsioon

Kaht soovitatavat mobilisatsiooni metoodikat (filgrastiim üksi või kombinatsioonis müelosupressiivse keemiaraviga) võrdlevaid randomiseeritud prospektiivseid uuringuid samas patsientide populatsioonis ei ole teostatud. Variaabelsuse tõttu individuaalsete patsientide hulgas ja CD34+ rakkude määramiseks kasutatavates laboratoorsetes uuringutes on erinevate uuringute võrdlemine raske. Seetõttu ei ole võimalik soovitada ka optimaalset meetodit. Mobilisatsioonimetoodika tuleb valida iga individuaalse patsiendi puhul püstitatud ravieesmärgist lähtudes.

Eelnev tsütotoksiline keemiaravi

Eelneva väga intensiivse müelosupressiivse ravi korral võib vereloome tüviraku mobilisatsioon perifeersesse verre osutuda ebapiisavaks, et saavutada soovitatud minimaalset rakuhulka

(≥ 2,0 x 10/CD34+ rakku/kg) või trombotsüütide taastumist samale tasemele.

Mõned tsütotoksilised ained on tüvirakkudele eriti toksilised ja raskendavad seetõttu nende mobilisatsiooni. Näiteks melfalaani, karmustiini (BCNU) ja karboplatiini pikemaajaline manustamine enne mobilisatsiooni võib vähendada mobiliseeritavate tüvirakkude hulka. Sellegipoolest on tõestatud, et melfalaani, BCNU või karboplatiini manustamine koos Neupogen’iga on efektiivne tüvirakkude mobilisatsiooni seisukohalt. Juhul, kui on ette näha vajadust vereloome tüvirakkude mobilisatsiooniks, on soovitatav koguda tüvirakud varases ravistaadiumis. Enne suureannuselise keemiaravi kasutamist on oluline hinnata kogutud tüvirakkude hulka. Kui saadud kogus on väiksem eelpoolmainitud miinimumist, tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi, mis ei nõua tüviraku siirdamist.

Kogutud tüvirakkude hulga määramine

Neupogen’iga ravitud patsientidelt kogutud tüvirakkude hulga hindamisel peab olema eriti tähelepanelik koguse määramise metoodika suhtes. CD34+ rakkude voolutsütomeetrilise analüüsi tulemused varieeruvad, sõltuvalt täpsest metodoloogiast ja eri laboratooriumides teostatud uuringutel põhinevatest tõlgendamissoovitustest. Seetõttu on tulemuste tõlgendamisel vajalik ettevaatus.

Statistiline analüüs viitab komplekssele, kuid pidevale sõltuvusele tagasimanustatud CD34+ rakkude hulga ja trombotsütaarse taastumise kiiruse vahel.

Minimaalne soovitatav kogus ≥ 2,0 x 10/CD34+ rakku/kg põhineb avaldatud kogemustel saavutatud adekvaatse hematoloogilise taastumise kohta. Nimetatud koguse suurendamisel näib taastumine olevat kiirem ja vastupidi.

Erilised ettevaatusabinõud vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre tervetel doonoritel

Vereloome tüvirakkude perifeersesse verre mobiliseerimisest ei saa doonorid otsest kasu ja selle kasutamist tuleks kaaluda ainult tüvirakkude allogeense siirdamise eesmärgil.

Vereloome tüvirakkude perifeersesse verre mobiliseerimist tohib kaaluda ainult nende doonorite puhul, kes vastavad normaalsetele kliinilistele ja laboratoorsetele valikukriteeriumidele tüvirakkude doneerimiseks, pöörates erilist tähelepanu hematoloogilistele näitajatele ja infektsioonhaigusele.

Neupogen’i ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud tervetel doonoritel vanuses alla 16 ja üle 60 eluaasta.

Filgrastiimi manustamise ja leukafereesi järgselt täheldati 35% uuringus osalejaist mööduvat trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv < 100 × 10/l). Nende seas kahel uuritaval vähenes trombotsüütide arv alla 50 × 10/l ja vajalik oli leukaferees.

Kui leukafereesi vajatakse rohkem kui üks kord, tuleks enne leukafereesi läbiviimist pöörata erilist tähelepanu doonoritele, kelle trombotsüütide arv on < 100 × 10/l. Üldiselt ei soovitata afereesi, kui trombotsüütide arv on < 75 × 10/l.

Leukafereesi ei tohi teostada doonoritel, kes saavad antikoagulantravi või kellel on teadaolev vere hüübimishäire.

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks perifeersesse verre G-CSF preparaate saavaid doonoreid tuleb jälgida kuni hematoloogiliste näitajate normaliseerumiseni.

Pärast G-CSF manustamist tervetele doonoritele on täheldatud mööduvaid tsütogeneetilisi muutusi. Nende muutuste olulisus ei ole teada. Siiski ei saa välistada pahaloomulise müeloidse kasvajaklooni edendamise ohtu. Afereesi teostamise keskuses on soovitatav süstemaatiliselt registreerida ja jälgida andmeid tüviraku doonorite kohta vähemalt 10 aastat, et oleks ülevaade pikaajalise ohutuse kohta.

Erilised ettevaatusabinõud Neupogen’iga mobiliseeritud allogeensete vereloome tüvirakkude retsipientide puhul

Olemasolevate andmete põhjal võivad immunoloogilised koostoimed siirdatud allogeensete vereloome tüvirakkude ja retsipiendi vahel suurendada riski ägeda ja kroonilise siirik-peremehe vastu haiguse tekkeks, võrreldes luuüdi siirdamisega.

Erilised ettevaatusabinõud raske kaasasündinud neutropeeniaga patsientide puhul

Neupogen’i ei tohi manustada raske kaasasündinud neutropeeniaga patsientidele, kellel tekib leukeemia või on tõendeid leukeemia arenemisest.

Vererakkude arv

Võivad tekkida teised vererakkude muutused, sh aneemia ning müeloidsete eelrakkude arvu mööduv suurenemine, mis nõuavad vererakkude arvu täpset jälgimist.

Transformatsioon leukeemiaks või müelodüsplastiliseks sündroomiks

Raskekujulise kroonilise neutropeenia diagnoosimisel peab olema eriti hoolikas, eristamaks seda teistest hematoloogilistest haigustest nagu aplastiline aneemia, müelodüsplaasia ja müeloidne

leukeemia. Enne ravi alustamist peab tegema täieliku vereanalüüsi, koos „verevalemi” ja trombotsüütide hulga kindlaksmääramisega ning hindama luuüdi morfoloogiat ja karüotüüpi.

Uuringute käigus Neupogen’iga ravitud raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidel esines harva (ligikaudu 3% juhtudest) müelodüsplastilisi sündroome (MDS) või leukeemiat. Need andmed puudutavad ainult kaasasündinud neutropeeniaga patsiente. MDS ja leukeemiad on haiguse loomulikud komplikatsioonid ning nende seos Neupogen’iga on ebaselge. Ligikaudu 12% patsientidest, kelle tsütogeneetilised näitajad olid uuringu alustamisel normaalsed, täheldati rutiinsel korduval hindamisel rakulisi muutusi, sh monosoomia 7. Praegu on ebaselge, kas raskekujulise kongenitaalse neutropeeniaga patsiendid, kes saavad pikaajalist ravi Neupogen’iga, on disponeeritud tsütogeneetilistele muutustele, MDS-le või leukeemilisele transformatsioonile. Soovitatav on regulaarsete intervallide (ligikaudu iga 12 kuu järel) teha morfoloogiline ja tsütogeneetiline luuüdi uuring.

Teised erilised ettevaatusabinõud

Muud mööduva neutropeenia põhjused, nagu näiteks viirusinfektsioonid, peavad olema välistatud.

Hematuuria oli sage ja väiksel arvul patsientidel tekkis proteinuuria. Nende muutuste jälgimiseks tuleb regulaarselt teha uriinianalüüs.

Ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud vastsündinute ja autoimmuunse neutropeeniaga patsientide ravi korral.

Erilised ettevaatusabinõud HIV-nakkusega patsientidel

Vererakkude arv

Hoolikalt tuleb jälgida neutrofiilide absoluutarvu, eelkõige esimestel ravinädalatel Neupogen’iga. Osadel patsientidel võib väga kiiresti tekkida ravivastus ja oluline neutrofiilide arvu tõus pärast Neupogen’i algannuse manustamist. Neupogen’i manustamise esimesel 2…3 päeval soovitatakse neutrofiilide absoluutarvu määrata üks kord päevas. Edaspidi soovitatakse neutrofiilide absoluutarvu määramist säilitusravi ajal vähemalt kaks korda nädalas esimesel kahel nädalal ja järgnevalt üks kord nädalas või igal teisel nädalal. Tsüklilise ravi korral Neupogen’i annustega 30 MÜ (300 µg) ööpäevas võivad ilmneda ulatuslikud kõikumised patsiendi neutrofiilide absoluutarvus. Madalaima neutrofiilide absoluutarvu kindlaks tegemiseks soovitatakse võtta vereanalüüsid neutrofiilide absoluutarvu määramiseks vahetult enne iga Neupogen’i annuse manustamist.

Müelosupressiivsete ravimite suurendatud annustega seotud ohud

Ravi Neupogen’iga ei välista müelosupressiivsetest ravimitest tingitud trombotsütopeeniat ega aneemiat. Kuna koos Neupogen’i manustamisega suureneb võimalus nimetatud ravimite annuste või arvu suurendamiseks, suureneb oht trombotsütopeenia ja aneemia tekkeks. Soovitatav on regulaarne verepildi jälgimine (vt eestpoolt).

Müelosupressiooni põhjustavad infektsioonid ja pahaloomulised kasvajad

Neutropeeniat võivad põhjustada luuüdi infiltreerivad oportunistlikud infektsioonid (nt Mycobacterium avium’i kompleks) või pahaloomulised kasvajad (lümfoom). Teadaoleva luuüdi infektsioosse või kasvajalise infiltratsiooniga patsientidel peab kaaluma põhihaiguse ravi lisaks neutropeenia ravile Neupogen’iga. Neupogen’i mõju infektsioonist või pahaloomulisest kasvajast tingitud luuüdi infiltratsiooni tagajärjel tekkinud neutropeeniale ei ole välja selgitatud.

Kõik patsiendid

Süstli nõelakate võib sisaldada kuiva naturaalset kummi (lateksi derivaat), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Neupogen sisaldab sorbitooli (E420). Seda ravimit ei tohi manustada kaasasündinud fruktoositalumatusega patsientidele.

Neupogen sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi 0,6 mg/ml kohta, st on põhimõtteliselt naatriumivaba.

Granulotsüütide kolooniat stimuleerivate faktorite (G-CSF) kasutamise jälgitavuse parandamiseks tuleb patsiendi haiguslukku selgelt märkida manustatud ravimi kaubanduslik nimetus.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Neupogen’i ohutus ja efektiivsus, manustatuna samal päeval müelosupressiivse tsütotoksilise keemiaraviga, on tõestamata. Arvestades kiiresti jagunevate müeloidsete rakkude tundlikkust müelosupressiivsele tsütostaatilisele ravile, ei soovitata ravi Neupogen’iga 24 tundi enne ja 24 tundi pärast keemiaravi. Esialgsed andmed väikese arvu patsientide kohta, kes on saanud ravi samaaegselt Neupogen’i ja 5-fluorouratsiiliga näitavad, et neutropeenia raskusaste võib ägeneda.

Võimalikke koostoimeid teiste hematopoeetiliste kasvufaktorite ja tsütokiinidega ei ole kliiniliste uuringute käigus kindlaks tehtud.

Kuna liitium soodustab neutrofiilide vabanemist, võib liitium tugevdada Neupogen’i toimeid. Kuigi sellist koostoimet ei ole uuritud, puuduvad tõendid selle koostoime ohtlikkuse kohta.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Filgrastiimi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Suurte annuste korduval manustamisel täheldati küülikutel tiinuse katkemise sagenemist ja toksilisust emasloomal (vt lõik 5.3). Kirjanduses on avaldatud viiteid, mille järgi läbib filgrastiim naistel platsentaarbarjääri.

Neupogen’i ei ole soovitav kasutada raseduse ajal.

Naisi, kes rasestuvad ravi ajal Neupogen’iga, kutsutakse osalema Amgen’i raseduse jälgimise programmis. Kontaktandmed on selle infolehe lõpus.

Imetamine

Ei ole teada, kas filgrastiim ja metaboliidid erituvad rinnapiima. Ohtu vastsündinule ja imikule ei saa välistada. Tuleb otsustada, kas lõpetada rinnapiimaga toitmine või lõpetada (mitte alustada) ravi Neupogen’iga, arvestades imetamise kasu lapsele ja ravi kasu naisele.

Naisi, kes imetavad ravi ajal Neupogen’iga, kutsutakse osalema Amgen’i imetamise jälgimise programmis. Kontaktandmed on selle infolehe lõpus.

Fertiilsus

Filgrastiim ei avaldanud kahjulikku toimet isas- ega emasrottide reproduktiivsusele ega fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Neupogen võib avaldada vähest mõju autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Pärast Neupogen’i manustamist võib tekkida pööritustunne (vt lõik 4.8).

Kõrvaltoimed

a.Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige tõsisemad kõrvaltoimed, mis võivad tekkida ravi ajal Neupogen’iga, on anafülaktiline reaktsioon, tõsised pulmonaalsed kõrvaltoimed (k.a interstitsiaalne pneumoonia ja respiratoorse distressi sündroom), kapillaaride lekke sündroom, raskekujuline splenomegaalia või põrnarebend; müelodüsplastilise sündroomi või leukeemia teke raske kaasasündinud neutropeeniaga patsientidel; siirik-peremehe vastu haiguse teke patsientidel, kellele tehakse allogeenne luuüdi siirdamine või vereloome tüvirakkude mobiliseerimine perifeersesse verre ja sirprakulised kriisid sirprakulise aneemiaga patsientidel.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on püreksia, lihas-skeleti valud (sh luuvalu, seljavalu, artralgia, müalgia, jäsemete valu, lihas-skeleti valu, valu rindkeres, kaela valu), aneemia, oksendamine ja iiveldus. Kliinilistes uuringutes pahaloomulise kasvajaga patsientidega oli lihas-skeleti valu kerge või mõõdukas 10% patsientidest ja tugev 3% patsientidest.

b.Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

Allolevates tabelites kirjeldatud kõrvaltoimed pärinevad kliinilistest uuringutest ja kõrvaltoime teatistest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed esitatud tõsiduse vähenemise järjekorras.

A Vt lõik c (Valitud kõrvaltoimete kirjeldus).

B Allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt on teatatud siirik-peremehe vastu haiguse juhtudest ja surmaga lõppenud juhtudest (vt lõik c).

C Sh luuvalu, seljavalu, artralgia, müalgia, käte-jalgade valu, lihas-skeleti valu, lihas-skeleti valu rindkeres, kaelapiirkonna valu.

D Juhte on täheldatud turuletulekujärgselt patsientidel luuüdi transplantatsioonil või vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre.

E Kõrvaltoimete suurem esinemissagedus Neupogen’iga ravitud patsientidel, võrreldes platseeboga, mida on seostatud pahaloomulise kasvaja alatüübiga või tsütotoksilise keemiaraviga.

c.Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Ülitundlikkus

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud ülitundlikkuslaadsetest reaktsioonidest, k.a anafülaksia, nahalööve, urtikaaria, angioödeem, düspnoe ja hüpotensioon, mis tekkisid esmasel või korduval ravil. Üldiselt teatati neist kõrvaltoimetest sagedamini pärast intravenoosset manustamist.

Mõnikord põhjustas korduv manustamine sümptomite taastekke, viidates põhjuslikule seosele. Tõsise allergilise reaktsiooniga patsientidel peab ravi Neupogen’iga püsivalt lõpetama.

Pulmonaalsed kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt on teatatud kopsukõrvaltoimetest, sh interstitsiaalne kopsuhaigus, kopsuödeem ja kopsuinfiltraadid, mille järgselt tekkis mõnel juhul hingamispuudulikkus või äge respiratoorse distressi sündroom, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.4).

Splenomegaalia ja põrnarebend

Filgrastiimi manustamise järgselt on teatatud splenomegaalia ja põrnarebendi juhtudest. Põrnarebendi mõned juhud lõppesid surmaga (vt lõik 4.4).

Kapillaaride lekke sündroom

Granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori kasutamisel on teatatud kapillaaride lekke sündroomi juhtudest. Need on üldiselt tekkinud kaugelearenenud pahaloomulise haigusega, sepsisega, mitme tsütotoksilise keemiaravimiga ravitavatel või afereesi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4).

Naha vaskuliit

Neupogen’iga ravitud patsientidel on teatatud naha vaskuliidist. Vaskuliidi tekkemehhanism Neupogen’iga ravitavatel patsientidel ei ole teada. Pikaajalise kasutamise jooksul on naha vaskuliidist teatatud 2% tõsise kroonilise neutropeeniaga patsientidest.

Leukotsütoos

Leukotsütoosi (leukotsüüdid > 50 × 10/l) täheldati 41% doonoritest ning filgrastiimi ja leukofereesi järgset mööduvat trombotsütopeeniat (trombotsüüdid < 100 x 10/l) täheldati 35% doonoritest (vt lõik 4.4).

Sweet’i sündroom

Neupogen’iga ravitud patsientidel on teatatud Sweet’i sündroomi (äge febriilne neutrofiilne dermatoos) juhtudest.

Pseudopodagra (kondrokaltsinoos pürofosfaat)

Neupogen’iga ravitud pahaloomulise kasvajaga patsientidel on teatatud pseudopodagra (kondrokaltsinoos pürofosfaat) juhtudest.

Siirik-peremehe vastu haigus

Allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt on G-CSF’iga ravitavatel patsientidel teatatud siirik- peremehe vastu haigusjuhtudest ja surmajuhtudest (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

d.Lapsed

Lastega tehtud kliiniliste uuringute andmed näitavad, et tsütotoksilist keemiaravi saavatel täiskasvanutel ja lastel on Neupogen’i ohutus ja efektiivsus sarnased, mille põhjal võib arvata, et filgrastiimi farmakokineetikas ei ole east tingitud erinevusi. Ainuke pidevalt teatatud kõrvaltoime oli lihas-skeleti valu, mis ei erinenud täiskasvanute populatsiooni kogemustest.

Neupogen’i kasutamise kohta lastel ei ole piisavalt andmeid.

e.Teised eripopulatsioonid

Kasutamine eakatel

Üle 65-aastastel isikutel ei täheldatud ohutuse või efektiivsuse üldisi erinevusi, võrreldes nooremate täiskasvanutega (> 18-aastased), kes said tsütotoksilist keemiaravi, ning kliinilise kogemuse põhjal ei ole eakate ja nooremate täiskasvanud patsientide ravivastuses erinevusi. Neupogen’i hindamiseks eakatel teiste kinnitatud näidustuse korral ei ole piisavalt andmeid.

Raske kroonilise neutropeeniaga lapsed

Neupogen’iga pikaajaliselt ravitavatel raske kroonilise neutropeeniaga lastel on teatatud luutiheduse languse ja osteoporoosi juhtudest.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Neupogen’i üleannustamisest tulenevad toimed on kindlaks tegemata. Neupogen’iga ravi katkestamisel langeb tsirkuleerivate neutrofiilide hulk 1...2 päeva jooksul tavaliselt 50%, saavutades normaalse taseme 1...7 päevaga.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tsütokiinid, ATC-kood: L03AA02.

Inimese G-CSF on glükoproteiin, mis reguleerib küpsete neutrofiilide produktsiooni ja vabanemist luuüdist. Neupogen’is sisalduv r-metHuG-CSF (filgrastiim) põhjustab 24 tunni jooksul märkimisväärse neutrofiilide ja vähemal määral monotsüütide arvu tõusu perifeerses veres. Mõnedel raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidel võib Neupogen esile kutsuda tsirkuleerivate eosinofiilide ja basofiilide arvu vähese relatiivse tõusu võrreldes algnäitajaga, mõnedel neist patsientidest võib eosinofiilide või basofiilide hulk olla tõusnud juba enne ravi. Soovitatud annuste kasutamisel sõltub neutrofiilide hulga tõus annuse suurusest. Kemotaktilise ja fagotsütoosifunktsiooni uuringud on näidanud, et filgrastiimi mõjul produtseeritud neutrofiilid on normaalsete või võimendatud omadustega. Ravi lõpetamisel filgrastiimiga väheneb tsirkuleerivate neutrofiilide hulk 50% võrra 1...2 päeva jooksul, normaalne tase saabub 1...7 päeva jooksul.

Tsütotoksilist keemiaravi saavate patsientide ravi filgrastiimiga vähendab oluliselt neutropeenia ja febriilse neutropeenia esinemissagedust ja raskusastet ning lühendab selle kestust. Ägeda müeloidse leukeemiaga patsientide induktsioonravile või müeloablatiivsele ravile koos pärastise luuüdi

transplantatsiooniga järgnev ravi filgrastiimiga vähendab febriilse neutropeenia kestust, antibiootikumide kasutamist ja hospitaliseerimist. Kummalgi juhul ei vähenenud palaviku esinemissagedus ega registreeritud infektsioonide arv. Müeloablatiivse ravi järgselt luuüdi siirdamise läbi teinud patsientidel palaviku kestus ei lühenenud.

Ravi filgrastiimiga nii üksi kui keemiaravi järgselt mobiliseerib hematopoeetilised tüvirakud perifeersesse verre. Neid autoloogseid perifeerses veres olevaid vereloome tüvirakke on võimalik koguda ja pärast suureannuselist tsütotoksilist keemiaravi tagasi manustada nii täiendavalt luuüdi siirdamisele kui selle asendusena. Vereloome tüvirakkude infusioon kiirendab hematopoeetilist taastumist, lühendades hemorraagiliste komplikatsioonide võimaliku tekke perioodi ja vähendades trombotsüütide infusiooni vajadust.

Neupogen’iga mobiliseeritud allogeensete vereloome tüvirakkude retsipientidel oli hematoloogiline taastumine oluliselt kiirem, mis lühendas olulisel määral trombotsüütide iseenesliku taastumise aega, võrreldes allogeense luuüdi siirdamisega.

Euroopas läbi viidud retrospektiivses uuringus hinnati G-CSF kasutamist ägeda leukeemiaga patsientidel allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt, G-CSF manustamisel suurenes siirik-peremehe vastu haiguse (GvHD – graft versus host disease) tekkerisk, raviga seotud suremus (RSS) ja üldine suremus. Teises rahvusvahelises retrospektiivses uuringus ägeda ja kroonilise müelogeense leukeemiaga patsientidel ei esinenud muutust siirik-peremehe vastu haiguse tekkeriski, RSS ja üldise suremuse osas. Allogeense transplantaadi uuringute metaanalüüsis, sealhulgas

9 prospektiivset randomiseeritud uuringut, 8 retrospektiivset uuringut ja 1 kontrollitud juhuga uuring, ei täheldatud muutust ägeda või kroonilise siirik-peremehe vastu haiguse tekkeriski või raviga seotud varajase suremuse osas.

GvHD ja RSS suhteline risk (95% usaldusvahemik) G-CSF-ravi korral luuüdi transplantatsiooni järgselt

AAnalüüs hõlmab luuüdi transplantaadi uuringuid sel perioodil, mõned GM-CSF kasutamisega uuringud.

BAnalüüs hõlmab luuüdi transplantaadiga patsiente sel perioodil.

Filgrastiimi kasutamine vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks perifeersesse verre tervetel doonoritel enne allogeensete perifeersest verest kogutud tüvirakkude siirdamist

1. Tervetel doonoritel võimaldab 10 µg/kg ööpäevas annuse nahaalusi manustamine 4...5 järjestikusel päeval koguda ≥ 4 x 106 CD34+ rakku/kg retsipiendi kehakaalu kohta enamustel doonoritest pärast kahte leukafereesi.

Raskekujulise kroonilise neutropeeniaga (raskekujuline kaasasündinud, tsükliline ja idiopaatiline neutropeenia) laste ja täiskasvanud patsientide ravimisel filgrastiimiga tõuseb püsivalt neutrofiilide absoluutarv perifeerses veres ning väheneb infektsioonide ja nendega seotud tüsistuste oht.

Filgrastiimi kasutamine HIV-nakkusega patsientidel säilitab normaalset neutrofiilide arvu, mis võimaldab ettenähtud viirusevastase ja/või teiste müelosupressiivsete ravimite kasutamist. Puuduvad tõendid, et filgrastiimiga ravitud HIV-nakkusega patsientidel suureneks HI-viiruse replikatsioon.

Sarnaselt teistele hematopoeetilistele kasvufaktoritele on ka G-CSF puhul täheldatud in vitro stimuleerivaid omadusi inimese endoteelirakkudele.

Farmakokineetilised omadused

Filgrastiimi eliminatsioon on korrelatsioonis esmase farmakokineetikaga nii nahaaluse kui veenisisese manustamise korral. Filgrastiimi eliminatsiooni poolväärtusaeg seerumis on ligikaudu 3,5 tundi ja kliirens ligikaudu 0,6 ml/min/kg. Neupogen’i kuni 28 päeva kestev püsiinfusioon luuüdi transplantatsioonist taastuvatele haigetele ei kutsunud esile ravimi akumulatsiooni ega poolväärtusaja pikenemist. Filgrastiimi kontsentratsioon vereseerumis on annusega positiivses lineaarses sõltuvuses nii veenisisese kui nahaaluse manustamise korral. Soovitatud annuste manustamisel nahaalusi püsib kontsentratsioon vereseerumis 8...16 tunni vältel üle 10 ng/ml. Jaotusruumala veres on ligikaudu

150 ml/kg.

Prekliinilised ohutusandmed

Filgrastiimi uuriti korduva manustamise toksilisusuuringutes kestusega kuni 1 aasta, mis näitasid farmakoloogilise toimega seostatavaid muutusi, k.a leukotsüütide arvu tõusu, müeloidset hüperplaasiat luuüdis, luuüdivälist granulotsüütide loomet ja põrna suurenemist. Kõik nimetatud muutused taandusid pärast ravi lõpetamist.

Filgrastiimi toimet loote arengule on uuritud rottidel ja küülikutel. Filgrastiimi intravenoosne manustamine (80 µg/kg ööpäevas) küülikutele organogeneesi ajal oli emasloomadele toksiline, suurendas tiinuse iseeneslikku katkemist, implanteerumisjärgset tiinuse katkemist ning vähendas elusalt sündinud pesakonna keskmist arvukust ja loote kehakaalu.

Neupogen’iga sarnase, filgrastiimi sisaldava ravimiga on teatatud andmete põhjal täheldatud samasuguseid leide ning loote väärarengute lisandumist annusega 100 µg/kg ööpäevas, mis on emasloomale toksiline annus ning vastab süsteemsele saadavusele, mis ületab kliiniliste annustega, 5 µg/kg ööpäevas, ravitud patsientidel täheldatud süsteemset saadavust 50...90 korda. Kõrvaltoimeid mitte põhjustav tase embrüo- ja lootetoksilisuse seisukohalt oli 10 µg/kg ööpäevas, mis vastab kliiniliste annustega ravitavatel patsientidel täheldatud süsteemset saadavust 3...5 korda ületavale süsteemsele saadavusele.

Tiinetel rottidel ei täheldatud toksilisust emasloomale ja lootele annustega kuni 575 µg/kg ööpäevas. Filgrastiimi manustamisel rottidele perinataalses ja laktatsiooniperioodis täheldati järglastel välistunnuste väljakujunemise aeglustumist ja kasvu pidurdumist (≥ 20 µg/kg ööpäevas) ja elusate järglaste määra vähest langust (100 µg/kg ööpäevas).

Filgrastiim ei avaldanud toimet emaste või isaste rottide fertiilsusele.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Naatriumatsetaat*

Sorbitool (E420)

Polüsorbaat 80 Süstevesi

*Naatriumatsetaat on saadud jää-äädikhappe tiitrimisel naatriumhüdroksiidiga.

Sobimatus

Neupogen’i ei tohi lahjendada soolalahustes.

Lahjendatud filgrastiim võib adsorbeeruda klaasile ja plastmaterjalidele.

Seda ravimit ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

30 kuud.

Lahjendatud infusioonilahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C...8 °C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb lahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, v.a juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2 °C...8 °C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

Lühiajaline külmumine ei mõjuta pöördumatult Neupogen’i stabiilsust.

Hoida süstel välispakendis, valguse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendi suurused:

süstelahus 0,5 ml süstlis, 1 tk pakendi; süstelahus 0,5 ml süstlis, 5 tk pakendis.

Süstlid I tüüpi klaasist püsivalt ühendatud roostevabast terasest süstlanõelaga. Süstli nõelakate sisaldab kuiva naturaalset kummi (lateksi derivaat) või sünteetilist kummi. Vt lõik 4.4.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Vajadusel võib Neupogen’i lahjendada 5% glükoosilahuses.

Lahjenduse lõplik kontsentratsioon ei tohiks olla väiksem kui 0,2 MÜ (2 µg)/ml.

Enne kasutamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Manustada tohib ainult selget lahust, mis ei sisalda osakesi.

Kui filgrastiim on lahjendatud kontsentratsioonini alla 1,5 MÜ (15 µg)/ml, tuleb lahusele lisada inimese seerumalbumiini (HSA), kuni saavutatakse lõplikuks kontsentratsiooniks 2 mg/ml.

Näide: kui 20 ml lõplikku süstelahust sisaldab filgrastiimi vähem kui 30 MÜ (300 µg), peab sellele enne manustamist lisama 0,2 ml 20% inimese seerumialbumiini lahust (Ph.Eur.).

Neupogen ei sisalda säilitusaineid. Bakteriaalse kontaminatsiooni riski vähendamiseks on süstlad mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks.

5% glükoosilahuses lahjendatud Neupogen sobib klaasi ning mitmesuguste plastikutega, sealhulgas polüvinüülkloriidiga (PVC), polüolefiiniga (polüpropüleeni ja polüetüleeni kopolümeer) ja polüpropüleeniga.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Amgen Europe B.V.

Minervum 7061

NL-4817 ZK Breda

Holland

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.08.2005

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.06.2013

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

August 2018