Navelbine - pehmekapsel (20mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NAVELBINE 20 mg pehmekapsel

NAVELBINE 30 mg pehmekapsel

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks pehmekapsel sisaldab 20 mg vinorelbiini (tartraadina). Üks pehmekapsel sisaldab 30 mg vinorelbiini (tartraadina).

INN. Vinorelbinum

Teadaolevat toimet omavad abiained: veevaba etanool (5mg/20mg kapslis ja 7,5 mg/30 mg kapslis) ning sorbitool (E420).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Pehmekapsel

20 mg pehmekapsel: ovaalne, pruunikas pehmekapsel, millele on punasega prinditud märgistus N20 30 mg pehmekapsel: piklik, roosa pehmekapsel, millele on punasega prinditud märgistus N30

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Kaugelearenenud mitteväikerakk-kopsuvähk.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähk.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud patsiendid Monoteraapia

Soovitatav annustamiseskeem on esimesed kolm annust 60 mg/m2 kehapinna kohta manustatuna üks kord nädalas.

Järgmised manustamiskorrad

1. Pärast kolmandat manustamiskorda on soovitatav suurendada NAVELBINE annust kuni 80 mg/m-ni üks kord nädalas, välja arvatud nendel patsientidel, kellel on esimeste manustamiskordade jooksul annusega 60 mg/m2 neutrofiilide arv langenud ühel korral alla 500/mm3 või rohkem kui ühel korral jäänud vahemikku 500…1000/mm.

Annuse kohandamine

1. Kui on plaanis manustada 80 mg/m2 annust, kuid neutrofiilide arv on alla 500/mm3 või rohkem kui ühel korral vahemikus 500…1000/m, tuleb annuse manustamine taastumiseni edasi lükata ning annust tuleb järgmiseks 3. manustamiskorraks vähendada 80-lt 60 mg/m-ni nädalas.
2. Annust saab uuesti suurendada 60-lt 80 mg/m-ni, kui neutrofiilide hulk ei ole langenud alla 500/mm3 või rohkem kui ühel korral jäänud vahemikku 500…1000/m3 kolme manustamiskorra jooksul annusega 60 mg/m2 vastavalt reeglitele, mis on eelnevalt defineeritud esimese kolme manustamiskorra suhtes.

Kombineeritud raviskeemides kohandatakse annust ja skeemi vastavalt raviprotokollile

1. Kliiniliste uuringute alusel on näidatud, et suukaudne annus 80 mg/m2 vastab intravenoossele annusele 30 mg/m2 ning 60 mg/m2 vastab annusele 25 mg/m.

See on aluseks kombineeritud ravis intravenoosse ja suukaudse ravimvormi vahetamisel patsiendi mugavuse huvides.

Järgnevas tabelis on toodud vajalikud annused vastava kehapindala (BSA) vahemiku kohta.

1. Isegi patsientidel, kellel on BSA ≥ 2m, ei tohi koguannus kunagi ületada 120 mg nädalas annuse 60 mg/m2 puhul ega 160 mg nädalas annuse 80 mg/m2 puhul.

Manustamisviis

NAVELBINET’t tohib manustada ainult suukaudselt.

NAVELBINE tuleb alla neelata tervelt koos veega, kapslit ei tohi närida, imeda ega lahustada. Soovitatav on võtta kapsleid koos vähese koguse toiduga.

Manustamine eakatele

Kliinilise kogemuse käigus ei ole tuvastatud mingeid olulisi erinevusi eakate patsientide ravivastuse osas, ehkki mõnedel neist patsientidest ei saa välistada suurenenud tundlikkust. Vanus ei muuda vinorelbiini farmakokineetikat (vt lõik 5.2).

Lapsed

Laste puhul ei ole ohutus ja efektiivsus tõestatud, mistõttu ravimit ei ole soovitatav manustada (vt lõik 5.1).

Maksafunktsiooni häirega patsiendid

1. Kerge maksakahjustusega patsientidele (bilirubiin < 1,5 x ULN (üle normi ülemise piiri) ja ALAT (alaniinaminotransferaas) ja/või ASAT (aspartaataminotransferaat) vahemikus 1,5 ja 2,5 x ULN) võib manustada NAVELBINE standardannus 60 mg/m2 üks kord nädalas. Mõõduka maksakahjustusega patsientidele (bilirubiin vahemikus 1,5 ja 3 x ULN, sõltumata ALAT ja ASAT tasemest), tuleb manustada NAVELBINE annus 50 mg/m2 üks kord nädalas. Raske maksakahjustusega patsientidele ei ole soovitatav NAVELBINE manustada, sest antud patsientide populatsiooni kohta ei ole piisavalt andmeid, et määrata farmakokineetikat, efektiivsust ja ohutust (vt lõigud 4.4, 5.2).

Neerufunktsiooni häirega patsiendid

Vähese renaalse eritumise tõttu ei ole NAVELBINE annuse vähendamine tõsise neerupuudulikkusega patsientidel farmakoloogiliselt põhjendatud (vt lõigud 4.4, 5.2).

NAVELBINE manustamisel tuleb järgida vastavaid juhiseid (vt lõik 6.6).

Vastunäidustused

-Neutrofiilide arv < 1500/mm3 või raske infektsioon hetkel või hiljuti (eelmise 2 nädala jooksul).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Ülitundlikkus vinorelbiini või teiste Vinca alkaloidide või lõigus 6.1 loetletud või mis tahes abiaine suhtes.
• Haigus, mis mõjutab oluliselt vinorelbiini imendumist.
• Eelnev mao või peensoole kirurgiline resektsioon.
• Trombotsüütide arv < 100 000/mm.
• Raske maksapuudulikkus.
• Pikaajalist hapnikravi vajavad patsiendid.
• Kombinatsioonis kollapalaviku vaktsiiniga (vt lõik 4.5).

Hoiatused

NAVELBINE’t tohib määrata ainult arst, kellel on kogemus keemiaravi kasutamisel ja tsütotoksiliste ravimite toime organismile jälgimise võimalus.

Kui patsient kogemata närib või imeb kapslit, on vedelik ärritava toimega.

Suud tuleb loputada veega või eelistatult füsioloogilise soolalahusega.

Juhul kui kapsel puruneb, on vedelik ärritava toimega ja võib põhjustada kahjustust kokkupuutel naha, limaskestade või silmadega. Purunenud kapslit ei tohi alla neelata ning see tuleb tagastada apteeki või arstile, et see saaks asjakohaselt hävitatud. Igasuguse kokkupuute korral tuleb seda kohta otsekohe hoolikalt loputada rohke veega või eelistatult füsioloogilise lahusega.

1. Juhul kui patsient oksendab mõni tund pärast ravimi võtmist, ärge kunagi manustage seda annust uuesti. Toetav ravi, nt 5HT3 antagonistidega (nt ondansetroon, granisetroon) võib vähendada oksendamise esinemissagedust (vt lõik 4.5).

NAVELBINE pehmekapslite kasutamisega kaasneb sagedamini iiveldust/oksendamist kui intravenoosse ravimvormi manustamisel. Soovitatav on esmane antiemeetiline profülaktika ning kapslite manustamine koos toiduga (vt lõik 4.2).

Patsientidel, kes võtavad vinorelbiini koos morfiini või teiste opioidanalgeetikumidega, on soovitatav hoolikalt jälgida soole motoorikat (nt kõhukinnisus) ja vajadusel määrata lahtisteid.

Sorbitoolisisalduse tõttu ei tohi harvaesineva päriliku fruktoositalumatusega patsiendid seda ravimit võtta.

See ravimpreparaat sisaldab väikeses koguses, vähem kui 100 mg/annuses etanooli (alkohol).

Patsienti tuleb ravi ajal hoolikalt hematoloogiliselt jälgida (määrata hemoglobiini ja leukotsüütide, neutrofiilide ja trombotsüütide sisaldus igal manustamise päeval).

Annus tuleb määrata vastavalt hematoloogilisele staatusele.

1. -Kui neutrofiilide arv on alla 1500/mm3 ja/või vereliistakute arv alla 100 000 mm, tuleb ravi kuni taastumiseni edasi lükata.

1. -Kui on vaja manustada annus 80 mg/m, ent neutrofiilide arv on alla 500/mm3 või rohkem kui ühel korral vahemikus 500…1000/mm, tuleb selle annuse manustamine mitte ainult edasi lükata, vaid seda tuleb vähendada 60 mg/m-ni üks kord nädalas. Hiljem on uuesti võimalik suurendada annust

• Annuse suurendamise kohta 60 mg/mlt 80 mg/mni pärast kolmandat manustamist teavet vt lõik 4.2.

60 -ltmg/m 80 -nimg/m nädalas (vt lõik 4.2).

Kliinilistes uuringutes, kus ravi alustati annusega 80 mg/m, esines mõnedel patsientidel neutropeenilisi tüsistusi, sh halva toimetulekuvõimega patsiendid. Seetõttu on soovitatav, et algannus oleks 60 mg/m, mida saab suurendada 80 -ni,mg/m kui annus on talutav (vt lõik 4.2).

Kui patsiendil tekivad infektsioonile viitavad nähud või sümptomid, tuleb patsiendile kohe teostada uuringud.

Ettevaatusabinõud

Eriti hoolikas peab olema ravimi määramisel patsientidele, kellel on:

• anamneesis südame isheemiatõbi (vt lõik 4.8);
• halb toimetulekuvõime.

NAVELBINE’t ei tohi manustada samaaegselt kiiritusraviga, kui ravivälja kuulub ka maks.

Rangelt vastunäidustatud on selle ravimi kasutamine koos kollapalaviku vaktsiiniga (vt lõik 4.3) ning samaaegne kasutamine teiste nõrgestatud elusvaktsiinidega ei ole soovitatav. NAVELBINE kombineerimisel CYP3A4 tugevate inhibeerijate või indutseerijatega (vt lõik 4.5) tuleb rakendada ettevaatust; kombinatsioon fenütoiiniga (nagu kõigi tsütotoksiliste ainetega) ja itrakonasooliga (nagu kõigi Vinca alkaloididega) ei ole soovitatav.

NAVELBINE suukaudset ravimvormi on uuritud maksakahjustusega patsientidel järgmistes annustes:

1. -60 mg/m2 kerge maksakahjustusega patsientidel (bilirubiin < 1,5 x ULN ja ALAT ja/või ASAT vahemikus 1,5 ja 2,5 x ULN);
2. -50 mg/m2 mõõduka maksakahjustusega patsientidel (bilirubiin vahemikus 1,5 ja 3 x ULN, sõltumata ALAT ja ASAT tasemest).

Tulemused näitasid, et kerge või mõõduka maksakahjustusega patsientidel vinorelbiini ohutus ja farmakokineetika ei muutunud. Suukaudset NAVELBINE’t ei ole uuritud raske maksakahjustusega patsientidel, mistõttu selle kasutamine ei ole nendele patsientidel soovitatav (vt lõigud 4.2, 5.2).

Vähese renaalse eritumise tõttu ei ole NAVELBINE annuse kohandamine neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel farmakoloogiliselt põhjendatud (vt lõigud 4.2, 5.2).

Koostoime teiste ravimitega ja muud koostoimed

Kõigile tsütotoksilistele ainetele omased koostoimed

Kasvajatega kaasneva tromboosiriski suurenemise tõttu kasutatakse sageli antikoagulantravi. Et haiguspuhune koaguleerumise varieerumine on suur ja arvestada tuleb ka koostoimeid suukaudsete antikoagulantide ning vähivastaste kemoterapeutikumide vahel, on nõutav INR-i (International Normalised Ratio) väärtuste sagedasem jälgimine, kui patsienti otsustatakse ravida suukaudsete antikoagulantidega.

• Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud

Kollapalaviku vaktsiin: risk generaliseerunud fataalse vaktsiinhaiguse tekkeks (vt lõik 4.3).

• Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Nõrgestatud elusvaktsiinid (kollapalaviku vaktsiin vt „Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud“): risk vaktsiini poolt esile kutsutud generaliseerunud eluohtliku haiguse tekkeks, mis võib lõppeda surmaga. See risk on suurenenud patsientidel, kelle immuunsus on juba vähenenud olemasoleva haiguse tõttu. Soovitatav on kasutada inaktiveeritud vaktsiini, kui see on olemas (poliomüeliit) (vt lõik 4.4).

Fenütoiin: esineb risk krampide ägenemiseks, sest tsütotoksilise ravimi mõjul väheneb fenütoiini imendumine seedetraktist või toime nõrgenemiseks, sest fenütoiini mõjul suureneb tsütotoksilise ravimi metabolism maksas.

• Samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik

Tsüklosporiin, takroliimus: ülemäärane immuunsupressioon koos lümfoproliferatsiooni riskiga.

Vinca alkaloidide spetsiifilised koostoimed

• Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Itrakonasool: Vinca alkaloidide neurotoksilisuse suurenemine, mille põhjuseks on nende metabolismi vähenemine maksas.

• Samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik

Mitomütsiin C: bronhospasmi ja düspnoe risk on suurenenud, harvadel juhtudel on täheldatud interstitsiaalset pneumooniat.

- Vinca alkaloidid on tuntud P-glükoproteiini substraadid ning spetsiifilisi uuringuid ei ole läbi viidud, mistõttu tuleb rakendada ettevaatust NAVELBINE kombineerimisel selle membraanitransporteri tugevate modulaatoritega.

Vinorelbiini spetsiifilised koostoimed

NAVELBINE kombineerimisel teiste teadaolevalt luuüdile toksiliselt mõjuvate ravimitega ägenevad tõenäoliselt müelosupressioonina väljenduvad kõrvaltoimed.

NAVELBINE kombineerimisel tsisplatiiniga mitme ravitsükli jooksul ei teki vastastikust farmakokineetilist koostoimet. Kuid NAVELBINE kasutamisel kombinatsioonis tsisplatiiniga tekib granulotsütopeenia sagedamini kui NAVELBINE kasutamisel ainsa ravimina.

NAVELBINE kombineerimisel mitmete teiste kemoterapeutikumidega (paklitakseel, dotsetakseel, kapetsitabiin ja suukaudne tsüklofosfamiid) ei täheldatud kliiniliselt olulisi koostoimeid.

Kuna vinorelbiini metabolismis osaleb põhiliselt CYP3A4, võib vinorelbiini kombineerimisel selle isoensüümi tugevate inhibeerijatega (nt ketokonasool, itrakonasool) vinorelbiinisisaldus veres suureneda ning kombineerimisel selle isoensüümi tugevate indutseerijatega (nt rifampitsiin, fenütoiin) võib vinorelbiinisisaldus veres väheneda.

1. Antiemeetikumid, nt 5HT3 antagonistid (nt ondasetroon, granisetroon) ei muuda NAVELBINE farmakokineetikat (vt lõik 4.4).

Intravenoosse vinorelbiini ja lapatiniibi kooskasutamisel ühes I faasi kliinilises uuringus täheldati 3. ja 4. astme neutropeenia suurenenud esinemissagedust. Selles uuringus oli intravenoosse vinorelbiini soovitatav annus 3-nädalases raviskeemis 1. päeval ja 8. päeval 22,5 mg/m2 kombinatsioonis igapäevaselt manustatava lapatiniibiga annuses 1000 mg. Sellist kombinatsiooni tuleb manustada ettevaatusega.

Toit ei muuda vinorelbiini farmakokineetikat.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Vinorelbiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Reproduktiivsuse loomuuringutes oli vinorelbiin embrüo- ja fetoletaalne ning teratogeenne (vt lõik 5.3).

Loomuuringute andmete ja ravimi farmakoloogilise toime põhjal esineb potentsiaalne risk embrüo- ja loote anomaaliate tekkeks.

Vinorelbiini ei tohi seetõttu kasutata raseduse ajal, välja arvatud juhul, kui oodatav individuaalne kasu ületab selgelt võimalikud riskid. Kui patsient rasestub ravi ajal, tuleb teda informeerida riskidest sündimata lapsele ning hoolikalt jälgida. Kaaluda tuleb geneetilise konsultatsiooni võimalust.

Fertiilses eas naised

Fertiilses eas naised peavad ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi kasutama efektiivseid rasestumisvastaseid meetodeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas vinorelbiin eritub inimese rinnapiima.

Vinorelbiini eritumise kohta rinnapiima ei ole loomkatseid läbi viidud.

Riski rinnaga toidetavale lapsele ei saa välistada, seetõttu tuleb rinnaga toitmine lõpetada enne ravi alustamist NAVELBINE’ga (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Meestel, kes saavad ravi NAVELBINE’ga, ei ole soovitatav eostada last ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi. Enne ravi tuleb pakkuda konsultatsiooni sperma konserveerimise suhtes, kuna esineb võimalus pöördumatu viljatuse kujunemiseks vinorelbiin-ravi tagajärjel.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud, kuid farmakodünaamilise profiili alusel ei oma vinorelbiin toimet autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele. Arvestades mõningaid ravimi kõrvaltoimeid on vinorelbiin-ravi saavatel patsientidel siiski vajalik ettevaatus (vt lõik 4.8).

Kõrvaltoimed

1. Esitatud on kõrvaltoimete üldine esinemissagedus, millest teatati kliinilistes uuringutes osalenud 316 patsiendil (132 mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti ja 184 rinnanäärmevähiga patsienti), kes said soovitatava raviskeemi alusel NAVELBINE’t (esimesed kolm manustamiskorda annusega 60 mg/m2 nädalas, seejärel 80 mg/m2 nädalas).

Kõrvaltoimed on allpool loetletud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse järgi. Turuletulekujärgselt teatatud kõrvaltoimed on lisatud vastavalt MedDRA klassifikatsioonile esinemissagedusega „Teadmata“.

Kõrvaltoimed, millest on teatatud NAVELBINE pehmekapslite kasutamisel:

Turuletulekueelselt

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on luuüdi supressioon koos neutropeenia, aneemia ja trombotsütopeeniaga, seedetrakti toksilisus koos iivelduse, oksendamise, kõhulahtisuse, stomatiidi ja kõhukinnisusega. Samuti teatati väga sagedasti väsimusest ja palavikust.

Turuletulekujärgselt

Ravimi NAVELBINE pehmekapsleid kasutatakse monoteraapiana või kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega nagu tsisplatiin või kapetsitabiin.

Turuletulekujärgselt olid kõige sagedasema haaratusega järgmised organsüsteemide klassid: ‘vere ja lümfisüsteemi häired’, ‘seedetrakti häired ja ‘üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid’. See teave on kooskõlas turuletuleku-eelse kogemusega.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage: Bakteriaalne, viiruslik või seeninfektsioon ilma neutropeeniata, erinevates paikmetes G1…4: 12,7%; G3…4: 4,4%

Sage: Bakteriaalne, viiruslik või seeninfektsioon, mis on tingitud luuüdi supressioonist ja/või immuunsüsteemi pärssumisest (neutropeenilised infektsioonid), on tavaliselt pöörduv sobiva raviga.

Neutropeeniline infektsioon G3…4: 3,5%. Teadmata: Neutropeeniline sepsis

Tüsistunud septitseemia , mõnikord letaalne septitseemia.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: Luuüdi supressioon, mis põhjustab põhiliselt neutropeeniat (G1…4: 71,5%; G3: 21,8%; G4: 25,9%), on pöörduv, annust piirav toksiline toime.

Leukopeenia G1…4: 70,6%; G3: 24,7%; G4: 6% Aneemia G1...4: 67,4%; G3...4: 3,8%, Trombotsütopeenia G1...2: 10,8%

Sage: Neutropeenia, millega kaasneb palavik üle 38°C, sh febriilne neutropeenia: G4: 2,8%.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Teadmata: Raske hüponatreemia

Psühhiaatrilised häired

Sage:Unetus G1…2: 2,8%

Närvisüsteemi häired

Väga sage: Neurosensoorsed häired G1…2: 11,1% piirduvad üldjuhul kõõlusrefleksi kadumisega ja ei ole enamasti rasked,

Sage: Neuromotoorsed häired G1…4: 9,2%; G3…4: 1,3%.

Peavalu: G1...4: 4,1%, G3...4: 0,6%.

Pearinglus: G1...4: 6%; G3...4: 0,6%.

Maitsetundlikkuse häired: G1…2: 3,8%.

Aeg-ajalt: Ataksia G3: 0,3%

Silma kahjustused

Sage: Nägemishäired G1…2: 1,3%

Südame häired

Teadmata: Müokardiinfarkt südamehaiguse anamneesiga või riskiteguritega patsientidel.

Vaskulaarsed häired

Sage: Hüpertensioon G1...4: 2,5%; G3...4: 0,3%;

Hüpotensioon G1...4: 2,2%; G3...4: 0,6%

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Sage: Düspnoe G1...4: 2,8%; G3...4: 0,3%.

Köha: G1...2: 2,8%

Seedetrakti häired

Väga sage: Iiveldus G1....4: 74,7% ; G3...4: 7,3%

Oksendamine G1...4: 54,7%; G 3...4: 6,3%; toetav ravi (nt suukaudsed ravimid setroonide rühmast) võib vähendada iivelduse ja oksendamise esinemist.

Kõhulahtisus G1...4: 49,7 %; G3...4: 5,7% Isutus G1...4: 38,6%; G3...4: 4,1% Stomatiit G1…4:10,4 %; G3…4: 0,9% Kõhuvalu: G1…4: 14,2%

Kõhukinnisus G1…4: 19%; G3…4: 0,9%. Lahtistite määramine võib olla kohane patsientidele, kellel on varem anamneesis kõhukinnisus ja/või kes said samaaegset ravi morfiini või teiste opioidanalgeetikumidega.

Maohäired: G1…4: 11,7%

Sage: Ösofagiit G1…3: 3,8% ; G3: 0,3% Düsfaagia: G1…2: 2,3%

Aeg-ajalt: Paralüütiline iileus G3…4: 0,9% (harvadel juhtudel fataalne); pärast normaalse sooletegevuse taastumist võib ravi uuesti alustada

Teadmata: Seedetrakti verejooks

Maksa ja sapiteede häired

Sage: Maksahäired: G1…2: 1,3%

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: Alopeetsia on tavaliselt kerge G1…2 ja võib tekkida 29,4%. Sage: Nahareaktsioonid G1...2: 5,7%

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: Artralgia, sh lõualuuvalu,

Müalgia G1…4: 7%, G3…4: 0,3%

Neerude ja kuseteede häired

Sage: Düsuuria G1…2: 1,6%

Muud kuse- ja suguteede häired G1…2: 1,9%

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: Väsimus/halb enesetunne G1….4: 36,7 %; G3…4: 8,5 %;

Palavik G1…4: 13,0%, G3…4: 12,1%

Sage: Valu, sh valu kasvaja asukohas G1…4: 3,8%, G3…4: 0,6%.

Külmavärinad: G1…2: 3,8%

Uuringud

Väga sage: Kehakaalu langus G1...4: 25%, G3...4: 0,3%

Sage: Kehakaalu tõus G1...2: 1,3%

• Kõrvaltoimed NAVELBINE infusioonikontsentraadi kasutamisel:

Navelbine NAVELBINE infusioonikontsentraadi kasutamisel on turuletulekueelse ja -järgse kogemuse jooksul täheldatud mõningaid kõrvaltoimeid, millest ei ole teatatud NAVELBINE pehmekapslitega.

Et pakkuda täielikku informatsiooni ja tagada NAVELBINE pehmekapslite ohutu kasutamine, on need kõrvaltoimed loetletud allpool:

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt: Septitseemia (väga harva fataalne)

Immuunsüsteemi häired

Teadmata: Süsteemsed allergilised reaktsioonid, nt anafülaksia, anafülaktiline šokk või anafülaktoidsed reaktsioonid

Endokriinsed häired

Teadmata: Antidiureetilise hormooni liignõristuse sündroom (SIADH)

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt: Õhetus ja perifeerne külmatunne

Harv:Raske hüpotensioon, kollaps

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Aeg-ajalt: Sarnaselt teistele Vinca alkaloididele võib tekkida bronhospasm Harv:On teatatud interstitsiaalsest kopsuhaigusest, eriti patsientidel, kes said Navelbine-ravi kombinatsioonis mitomütsiiniga.

Seedetrakti häired

Harv:Pankreatiit

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Sümptomid

NAVELBINE üleannustamine võib põhjustada luuüdi hüpoplaasiat, millega mõnikord kaasnevad infektsioon, palavik, paralüütiline iileus ja maksahäired.

Vältimatu abi

Tuleb alustada üldist toetavat ravi koos vereülekande, kasvufaktorite ja laia toimespektriga antibiootikumraviga, nagu arst vajalikuks peab. Soovitatav on hoolikalt jälgida maksafunktsiooni.

Antidoot

NAVELBINE üleannustamisele teadaolev antidoot puudub.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Vinca (igihalja) alkaloidid ja nende analoogid

ATC-kood: L01CA04

NAVELBINE on Vinca alkaloidide rühma kuuluv antineoplastiline ravim, kuid erinevalt kõigist teistest Vinca alkaloididest on vinorelbiini katarantiinrühm teistsuguse struktuuriga. Molekuli tasandil mõjutab see tubuliini dünaamilist tasakaalu raku mikrotuubulite struktuuris. See pärsib tubuliini polümerisatsiooni ja seondub eelistavalt mitootiliste mikrotuubulitega, kahjustades aksonaalseid mikrotuubuleid ainult suurtes kontsentratsioonides. Tubuliini spiraliseerumist indutseeritakse vähem kui vinkristiini mõjul.

NAVELBINE blokeerib mitoosi G2-M juures, põhjustades rakkude suremist vahepealses faasis või järgmises mitoosis.

NAVELBINE ohutus ja efektiivsus lastel ei ole tõestatud. Kahes ainsa ravimiga II faasi uuringus osales 33 ja 46 retsidiveerunud soliidtuumoriga (sh rabdomüosarkoom, muude pehmete kudede sarkoom, Ewing’i sarkoom, liposarkoom, sünoviaalsarkoom, fibrosarkoom, kesknärvisüsteemivähk, osteosarkoom, neuroblastoom) last, kellele manustati intravenoosselt vinorelbiini annustes

Farmakokineetilised omadused

1. …33,75 mg/m2 päevadel 1 ja 8 igal kolmandal nädalal või üks kord nädalas kuue nädala jooksul iga 8 nädala järel. Saadud kliiniliste uuringute andmed ei näidanud olulist kliinilist aktiivsust. Toksilisuse profiil oli sarnane täiskasvanutel täheldatuga (vt lõik 4.2).

Vinorelbiini farmakokineetilisi omadusi on hinnatud veres.

1. Pärast annuse 80 mg/m2 suukaudset manustamist imendub vinorelbiin kiiresti ning TMAX saavutatakse 1,5…3 tunniga, maksimaalse kontsentratsiooniga veres (CMAX) ligikaudu 130 ng/ml. Absoluutne biosaadavus on ligikaudu 40% ja samaaegne toidu manustamine ei muuda imendumist.
2. Vinorelbiini suukaudsed annused 60 mg/m2 ja 80 mg/m2 põhjustavad sellise kontsentratsiooni veres, mis saavutatakse vinorelbiini intravenoosse ravimvormi manustamisel annustes 25 mg/m2 ja
3. mg/m2..

• Imendumine

Vinorelbiini kontsentratsioon veres suureneb proportsionaalselt annusega kuni 100 mg/m. Indiviidide vahelised kontsentratsiooni erinevused on pärast intravenoosset ja suukaudset manustamist ühesugused.

• Jaotumine

Tasakaaluseisundi jaotusruumala on suur, keskmiselt 21,2 l/kg (vahemikus 7,5...39,7 l/kg), mis näitab ulatuslikku jaotumist kudedesse.

Seondumine plasmavalkudega on vähene (13,5%). Vinorelbiin seondub tugevasti vererakkudega, eeskätt vereliistakutega (78%).

Vinorelbiin koguneb olulisel määral kopsudesse, mida on hinnatud kirurgiliste kopsubiopsiate käigus, kus selle kontsentratsioon oli kuni 300 korda kõrgema kui seerumis. Vinorelbiini ei ole leitud kesknärvisüsteemist.

• Biotransformatsioon

Kõik vinorelbiini metaboliidid moodustuvad tsütokroom P450 alavormi CYP3A4 vahendusel, välja arvatud 4-O-deatsetüülvinorelbiin, mis moodustub tõenäoliselt karboksüülesteraaside vahendusel. 4-O-deatsetüülvinorelbiin on ainus aktiivne metaboliit ja põhiline, mida on leitud veres.

Sulfoon- ega glükuroonhappe konjugaate ei ole leitud.

• Eritumine

Vinorelbiini keskmine lõplik poolväärtusaeg on ligikaudu 40 tundi. Kliirens verest on kõrge, läheneb maksa verevoolule ning see on keskmiselt 0,72 l/h/kg (vahemik: 0,32…1,26 l/h/kg).

Eritumine neerude kaudu on vähene (< 5% manustatud annusest) ja põhiliselt eritub lähteühend. Nii metaboliidid kui muutumatul kujul vinorelbiin, mis on põhiline väljutatav ühend, erituvad sapiga, mis on valdav eritumisetee.

• Patsientide erirühmad

Neeru- ja maksakahjustus

Neerufunktsiooni häire mõju vinorelbiini farmakokineetikale ei ole uuritud. Kuid vähese eritumise tõttu neerude kaudu, ei ole annuse vähendamine näidustatud neerufunktsiooni halvenemise korral.

1. Suukaudselt manustatud vinorelbiini farmakokineetika ei muutunud pärast annuse 60 mg/m2 manustamist 7-le patsiendile kerge maksakahjustusega (bilirubiin < 1,5 x ULN ja ALAT ja/või ASAT alates 1,5 kuni 2,5 x ULN) ning pärast annuse 50 mg/m2 manustamist 6-le patsiendile mõõduka maksakahjustusega (bilirubiin alates 1,5 kuni 3 x ULN, sõltumata sellest millisel tasemel on ALAT ja ASAT). Raske maksakahjustusega patsientide kohta puuduvad andmed, mistõttu NAVELBINE ei ole neile patsientidele soovitatav (vt lõik 4.3).

Eakad

Uuring vinorelbiini suukaudse kasutamise kohta mitteväikerakk-kopsuvähiga eakatel patsientidel (≥ 70 aastat) näitas, et vanus vinorelbiini farmakokineetikat ei mõjuta. Kuna eakad patsiendid on nõrgad, tuleb NAVELBINE annuse suurendamisel siiski rakendada ettevaatust (vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised toimed

On tõestatud, et vinorelbiinisisaldus veres on tugevasti seotud leukotsüütide või PMN-de vähenemisega.

Prekliinilised ohutusandmed

Ames’i testis vinorelbiin kutsus esile kromosoomide kahjustusi, kuid ei olnud mutageenne. Eeldatakse, et vinorelbiin võib avaldada inimesele mutageenset toimet (kutsuda esile aneuploidsust või polüploidsust).

Reproduktiivsuse loomkatsetes omas vinorelbiin letaalset mõju embrüole ja lootele ning oli teratogeenne.

Vinorelbiini maksimaalset talutavat annust saanud koertel hemodünaamilisi kõrvaltoimeid ei ilmnenud; täheldati ainult mõnda väiksemat ebaolulist repolarisatsioonihäiret, nagu teistegi testitud Vinca alkaloidide puhul.

Primaatidel, kellele manustati 39 nädala jooksul vinorelbiini korduvaid annuseid, toimet südamele ja veresoonkonnale ei täheldatud.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Kapsli sisu

Veevaba etanool

Puhastatud vesi

Glütserool

Makrogool 400

Kapsli kest Želatiin Glütserool (85%)

Anidrisorb 85/70 (sorbitool, 1,4-sorbitaan, mannitool) Titaandioksiid (E171)

Kollane raudoksiid (E172) (20 mg pehmekapslid) Punane raudoksiid (E172) (30 mg pehmekapslid) Keskmise ahela triglütseriidid

Fosfatidüülkoliini kontsentraat (fosfatidüülkoliin, alfatokoferool, keskmise ahela triglütseriidid, etanool, askorbüülpalmitaat )

Trükivärv

Karmiinpunane (E120)

Naatriumhüdroksiid

Alumiiniumkloriidheksahüdraat

Hüpromelloos

Propüleenglükool

Isopropüülalkohol

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

Müügipakendis 3 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Pakendi iseloomustus ja sisu

Eemaldatava ja läbisurutava fooliumkattega PVC/PVDC/alumiinium blistrid. Pappkarbis on 1 pehmekapsel.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamise/käsitlemise juhised

Pakendi avamiseks:

1. Lõigake blister mööda punktiirjoont lahti
2. Rebige ära pehme plastkile/paber
3. Suruge kapsel läbi alumiiniumkile

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

PIERRE FABRE MEDICAMENT 45 place Abel Gance

92100 BOULOGNE Prantsusmaa

MÜÜGILOA NUMBRID

20 mg: 854914

30 mg: 854814

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 15.09.2014

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Juuni 2015

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on kättesaadav Ravimiameti kodulehel