Natrixam - toimeainet modifitseeritult vabastav tablett (10mg +1,5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: C08GA80
Toimeaine: amlodipiin +indapamiid
Tootja: Les Laboratoires Servier

Artikli sisukord

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Natrixam, 1,5 mg/5 mg, toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid

Natrixam, 1,5 mg/10 mg, toimeainet modifitseeritult vabastavad tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1,5 mg/5 mg: Üks tablett sisaldab 1,5 mg indapamiidi ja 6,935 mg amlodipiinibesilaati, mis on võrdne 5 mg amlodipiiniga.

1,5 mg/10 mg: Üks tablett sisaldab 1,5 mg indapamiidi ja 13,87 mg amlodipiinibesilaati, mis on võrdne 10 mg amlodipiiniga.

INN. Indapamidum, amlodipinum

Teadaolevat toimet omav abiaine: 104,5 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Toimeainet modifitseeritult vabastav tablett.

1,5 mg/5 mg: Valge, ümmargune, õhukese polümeerikattega, kahekihiline toimeainet modifitseeritult vabastav tablett läbimõõduga 9 mm ning mille ühele küljele on pressitud .

1,5 mg/10 mg: Roosa, ümmargune, õhukese polümeerikattega, kahekihiline toimeainet modifitseeritult vabastav tablett läbimõõduga 9 mm ning mille ühele küljele on pressitud .

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Essentsiaalse hüpertensiooni ravi patsientidel, kellel indapamiidi ja amlodipiini samade annuste samaaegne manustamine tagab piisava vererõhu languse.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

1 tablett ööpäevas üksikannusena, eelistatult hommikul; neelata alla tervelt koos veega ja mitte närida.

Fikseeritud annusega kombinatsioon ei sobi ravi alustamiseks.

Juhul kui on vajalik annuse muutmine, tuleb mõlema toimeaine annus tiitrida eraldi.

Eripopulatsioonid

Lapsed

Natrixam´i ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel ei ole tõestatud.

Andmed puuduvad.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.3 ja 4.4)

Raske neerukahjustuse korral (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min) on ravi vastunäidustatud.

Kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Eakad (vt lõigud 4.4 ja 5.2)

Eakaid patsiente tohib Natrixam´iga ravida vastavalt neerufunktsioonile.

Maksakahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.3 ja 4.4)

Raske maksakahjustuse korral on ravi vastunäidustatud.

Amlodipiini annustamise soovitused kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel puuduvad, seetõttu tuleb annuse määramisel olla ettevaatlik ja alustada väikseimate annustega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Manustamisviis

Suukaudne.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

  • Ülitundlikkus toimeainete, teiste sulfoonamiidide, dihüdropüridiini derivaatide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes,
  • raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min),
  • hepaatiline entsefalopaatia või raske maksakahjustus,
  • hüpokaleemia,
  • imetamine,
  • raske hüpotensioon,
  • šokk (sealhulgas kardiogeenne šokk),
  • vasaku vatsakese väljavoolu takistus (nt raske aordi stenoos),
  • ägeda müokardiinfarktijärgne hemodünaamiliselt ebastabiilne südamepuudulikkus.

Erihoiatused

Hepaatiline entsefalopaatia:

Maksakahjustuse puhul võivad tiasiididele sarnased diureetikumid põhjustada hepaatilist entsefalopaatiat, eriti elektrolüütide tasakaaluhäirete korral. Indapamiidi sisalduse tõttu tuleb sel juhul Natrixam´i manustamine koheselt lõpetada.

Valgustundlikkus:

Seoses tiasiidide ja tiasiididele sarnaste diureetikumide kasutamisega on teatatud valgustundlikkuse reaktsioonidest (vt lõik 4.8). Kui valgustundlikkuse reaktsioon ilmneb ravi ajal, on soovitatav ravi lõpetada. Kui diureetikumi manustamine uuesti on siiski vajalik, on soovitatav katta kehaosad päikese või kunstliku UVA-kiirguse eest.

Ettevaatusabinõud kasutamisel

Hüpertensiivne kriis:

Amlodipiini ohutus ja efektiivsus hüpertensiivse kriisi puhul ei ole tõestatud.

Vee ja elektrolüütide tasakaal:

  • Plasma naatriumisisaldus:

Seda tuleb määrata enne ravi alustamist ja seejärel regulaarsete intervallide järel. Kuna algul võib naatriumisisalduse vähenemine olla asümptomaatiline, on vajalik regulaarne kontroll, mida tuleb teha veelgi sagedamini eakatel ja tsirroosiga patsientidel (vt lõigud 4.8 ja 4.9).

Mis tahes diureetikumravi võib põhjustada hüponatreemiat, mis võib mõnikord viia väga tõsiste tagajärgedeni. Hüponatreemia esinemine koos hüpovoleemiaga võib põhjustada dehüdratsiooni ja ortostaatilist hüpotensiooni. Samaaegne kloriidioonide kadu võib viia sekundaarse kompensatoorse metaboolse alkaloosi tekkeni: selle toime esinemissagedus ja raskusaste on kerge.

  • Plasma kaaliumisisaldus:

Kaaliumi kadu koos hüpokaleemiaga on tiasiidide ja teiste sarnaste diureetikumide kasutamisel suurimaks ohuks. Hüpokaleemia tekkeohtu (<3,4 mmol/l) peab vältima teatud riskigrupi patsientidel, nt eakatel, halva toitumisega ja/või polüteraapiat saavatel patsientidel, tursete ja astsiidiga tsirrootilistel patsientidel, koronaararterite haiguse ja südamepuudulikkusega patsientidel. Sellisel juhul suurendab hüpokaleemia südameglükosiidide kardiotoksilisust ja südame rütmihäirete tekkeohtu.

Pikenenud QT-intervalliga patsiendid on samuti riskigrupis, olenemata kas see on kongenitaalse või iatrogeense päritoluga. Hüpokaleemia ja ka bradükardia on sellisel juhul raskete rütmihäirete (eriti potentsiaalselt surmaga lõppeva torsade de pointes) tekke soodustavateks faktoriteks.

Kõikidel eelnimetatud juhtudel tuleb tavalisest sagedamini määrata plasma kaaliumisisaldust. Esimene kaaliumisisalduse määramine tuleb teha esimese nädala jooksul pärast ravi alustamist. Hüpokaleemia korral tuleb see korrigeerida.

  • Plasma kaltsiumisisaldus:

Tiasiidid ja teised sarnased diureetikumid võivad vähendada uriiniga erituva kaltsiumi hulka ja põhjustada kerget ning mööduvat hüperkaltseemiat. Raske hüperkaltseemia võib tekkida eelnevalt märkamata jäänud hüperparatüreoidismi esinemisel.

Ravi tuleb lõpetada enne paratüreoidnäärme funktsiooni uuringut.

Vere glükoosisisaldus:

Indapamiidi sisalduse tõttu on diabeetikute puhul oluline vere glükoosisisalduse määramine, seda eriti hüpokaleemia esinemise korral.

Südamepuudulikkus:

Südamepuudulikkusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega. Pikaajalises platseebokontrolliga uuringus, mis viidi läbi raske südamepuudulikkusega patsientidel (NYHA III ja IV klass), oli teatatud kopsuturse juhtude arv suurem amlodipiini grupis kui platseebogrupis. Kaltsiumikanali blokaatoreid, sealhulgas amlodipiini, tuleb kasutada ettevaatusega südame paispuudulikkusega patsientidel, kuna need võivad suurendada edasiste kardiovaskulaarsete juhtude ja suremuse riski.

Neerufunktsioon:

Tiasiidid ja nendega sarnased diureetikumid toimivad täie efektiivsusega ainult normaalse neerufunktsiooni korral või kui neerufunktsioon on halvenenud minimaalselt (plasma kreatiniinisisaldus täiskasvanutel kõrgem kui 25 mg/l, s.o 220 mikromooli/l). Eakatel tuleb plasma kreatiniinisisaldust kohandada sõltuvalt vanusest, kehakaalust ja soost.

Hüpovoleemia, mis on sekundaarselt tekkinud ravi algul diureetikumist tingitud vee ja naatriumi kaost, põhjustab glomerulaarfiltratsiooni vähenemist. See võib põhjustada vere uurea- ja plasma kreatiniinisisalduse suurenemist. Selline mööduv funktsionaalne neerupuudulikkus ei oma tagajärgi normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kuid võib halvendada olemasolevat neerupuudulikkust.

Amlodipiini võib neerupuudulikkusega patsientidele manustada tavalistes annustes. Amlodipiini kontsentratsiooni muutus plasmas ei ole seotud neerukahjustuse raskusastmega. Amlodipiin ei ole dialüüsitav.

Natrixam´is sisalduva kombinatsiooni toimet ei ole neerufunktsioonihäire korral testitud. Neerukahjustuse puhul peavad Natrixam´i annused vastama toimeainete eraldi manustatavatele annustele.

Kusihape:

Indapamiidi sisalduse tõttu on hüperurikeemiaga patsientidel suurenenud kalduvus podagrahoogude tekkeks.

Maksafunktsioon:

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on amlodipiini poolväärtusaeg pikenenud ja AUC väärtus suurenenud; annustamissoovitusi ei ole veel määratletud. Seetõttu tuleb ravi amlodipiiniga alustada väikseimate annustega ja rakendada ettevaatust nii ravi alustamisel kui annuse suurendamisel.

Natrixam´is sisalduva kombinatsiooni toimet ei ole maksafunktsioonihäire korral testitud. Arvestades indapamiidi ja amlodipiini toimeid, on Natrixam vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele, kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientide puhul tuleb rakendada ettevaatust.

Eakad:

Eakaid patsiente tohib Natrixam´iga ravida vastavalt neerufunktsioonile (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Abiained:

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäiretega patsientidel ei tohi Natrixam´i kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Indapamiidiga seotud

Kombinatsioonid, mis ei ole soovitatavad

Liitium:

Suureneb liitiumi kontsentratsioon seerumis koos üleannustamise nähtudega, nagu vähese soolasisaldusega dieedi korral (vähenenud liitiumi eritumine uriiniga). Kui diureetikumi manustamine on siiski vajalik, tuleb hoolikalt jälgida seerumi liitiumisisaldust ja annust vastavalt kohandada.

Ettevaatust nõudvad kombinatsioonid

Ravimid, mis põhjustavad torsade de pointes’t:

  • Ia klassi antiarütmikumid (kinidiin, hüdrokinidiin, disopüramiid),
  • III klassi antiarütmikumid (amiodaroon, sotalool, dofetiliid, ibutiliid),
  • mõned antipsühhootikumid:

fenotiasiinid (kloorpromasiin, tsüamemasiin, levomepromasiin, tioridasiin, trifluoperasiin), bensamiidid (amisulpriid, sulpiriid, sultopriid, tiapriid),

butürofenoonid (droperidool, haloperidool),

teised: bepridiil, tsisapriid, difemaniil, intravenoosne erütromütsiin, halofantriin, misolastiin, pentamidiin, sparfloksatsiin, moksifloksatsiin, intravenoosne vinkamiin.

Suurenenud risk ventrikulaarsete arütmiate, eriti torsade de pointes’ tekkeks (hüpokaleemia on riskifaktor).

Enne nende ravimitega kombineerimist on vajalik jälgida ja vajadusel korrigeerida hüpokaleemiat. Vajalik on kliiniline, plasma elektrolüütide ja EKG kontroll.

Kasutada tuleb aineid, mis ei indutseeri torsade de pointes’t hüpokaleemiaga patsientidel.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained (süsteemselt), sealhulgas selektiivsed COX-2 inhibiitorid, salitsülaatide suured annused (3 g ööpäevas):

Indapamiidi antihüpertensiivne toime võib väheneda.

Ägeda neerupuudulikkuse risk dehüdreeritud patsientidel (vähenenud glomerulaarfiltratsioon). Patsient tuleb hüdreerida, ravi algul jälgida neerufunktsiooni.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid:

Ravi alustamisel AKE inhibiitoriga olemasoleva naatriumikaoga patsientidel, eriti neeruarteri stenoosiga isikutel, esineb järsu hüpotensiooni ja/või ägeda neerupuudulikkuse oht.

Hüpertensiooni korral, kui eelnev ravi diureetikumiga võib olla põhjustanud naatriumikao, on vajalik:

  • kas lõpetada diureetikumi manustamine 3 päeva enne ravi alustamist AKE inhibiitoriga ja vajadusel alustada uuesti ravi hüpokaleemilise diureetikumiga;
  • või manustada AKE inhibiitori väikesi algannuseid ja suurendada annust järkjärgult.

Südame paispuudulikkuse korral peavad AKE inhibiitori algannused olema väga väikesed, võimalusel ravi alustada pärast kombineeritud hüpokaleemilise toimega diureetikumi annuse vähendamist.

Kõigil juhtudel tuleb AKE inhibiitorravi esimestel nädalatel jälgida neerufunktsiooni (plasma kreatiniinisisaldus).

Teised hüpokaleemilised ained: amfoteritsiin B (veenisiseselt), glüko- ja mineralokortikosteroidid (süsteemselt), tetrakosaktiid, stimuleerivad kõhulahtistid:

Suureneb hüpokaleemia oht (aditiivne toime).

Jälgida tuleb kaaliumi sisaldust seerumis, seda vajadusel korrigeerides. Erilist tähelepanu tuleb pöörata samaaegset südameglükosiidravi saavatele patsientidele. Kasutada mittestimuleerivaid kõhulahtisteid.

Südameglükosiidid:

Hüpokaleemia suurendab digitaalise alkaloidide toksilisi toimeid.

Tuleb jälgida kaaliumisisaldust seerumis ja EKG-d ning vajadusel kohandada ravi.

Baklofeen:

Antihüpertensiivne toime tugevneb.

Patsient tuleb hüdreerida ja ravi algul jälgida neerufunktsiooni.

Allopurinool:

Samaaegne kasutamine indapamiidiga võib suurendada ülitundlikkusreaktsioonide esinemist allopurinooli suhtes.

Kombinatsioonid, mis vajavad tähelepanu

Kaaliumi säästvad diureetikumid (amiloriid, spironolaktoon, triamtereen):

Kuigi ratsionaalsed kombinatsioonid on kasulikud mõnedele patsientidele, võib siiski esineda hüpokaleemiat või hüperkaleemiat (eriti neerupuudulikkuse või diabeediga patsientidel). Tuleb jälgida kaaliumisisaldust seerumis ja EKG-d ning vajadusel üle vaadata raviplaan.

Metformiin:

Suurenenud risk metformiini poolt põhjustatud laktatsidoosi tekkeks tingituna diureetikumide, eeskätt lingudiureetikumidega seotud neerufunktsiooni puudulikkuse võimalusest. Metformiini ei tohi kasutada juhul, kui seerumi kreatiniinisisaldus ületab meestel 15 mg/l (135 mikromooli/l) ja naistel 12 mg/l (110 mikromooli/l).

Joodi sisaldavad kontrastained:

Diureetikumide poolt põhjustatud dehüdratsiooni korral suureneb ägeda neerupuudulikkuse oht, eriti pärast joodi sisaldavate kontrastainete suurte annuste kasutamist.

Enne joodi sisaldavate kontrastainete manustamist tuleb haige rehüdreerida.

Imipramiinitüüpi antidepressandid, neuroleptikumid:

Suureneb antihüpertensiivne toime ja ortostaatilise hüpotensiooni tekke oht (aditiivne toime).

Kaltsium (soolad):

Hüperkaltseemia oht, kuna uriiniga erituva kaltsiumi hulk on vähenenud.

Tsüklosporiin, takroliimus:

Plasma kreatiniinisisalduse suurenemise oht ilma muutusteta ringleva tsüklosporiini sisalduses, isegi vee-/naatriumivaeguse puudumise korral.

Kortikosteroidid, tetrakosaktiid (süsteemselt):

Antihüpertensiivne toime väheneb (vee/naatriumi retentsioon kortikosteroidide tõttu).

Amlodipiiniga seotud

Dantroleen (infusioon): seoses verapamiili ja dantroleeni intravenoosse manustamise tagajärjel tekkinud hüperkaleemiaga, täheldati loomadel letaalse lõppega ventrikulaarse fibrillatsiooni teket ja kardiovaskulaarset kollapsit. Hüperkaleemia tekkeriski tõttu soovitatakse vältida kaltsiumikanali blokaatorite, sealhulgas amlodipiini manustamist patsientidele, kes on vastuvõtlikud maliigse hüpertermia tekkeks või kellele teostatakse maliigse hüpertermia ravi.

Amlodipiini ei ole soovitatav võtta koos greibiga või greibimahlaga, sest see võib mõnedel patsientidel suurendada ravimi biosaadavust, mille tagajärjel võib tugevneda vererõhku langetav toime.

CYP3A4 inhibiitorid: amlodipiini samaaegne kasutamine CYP3A4 tugevate või mõõdukate inhibiitoritega (proteaasi inhibiitorid, asooli tüüpi seenevastased ained, makroliidid, nagu erütromütsiin või klaritromütsiin, verapamiil või diltiaseem) võivad olulisel määral suurendada amlodipiini imendumist. Nende farmakokineetiliste muutuste kliiniline toime võib olla enam väljendunud eakatel patsientidel. Seetõttu võib olla vajalik kliiniline jälgimine ja annuse kohandamine.

Patsientidel, kes saavad klaritromütsiini samaaegselt amlodipiiniga, suureneb hüpotensioonirisk. Amlodipiini samaaegsel manustamisel klaritromütsiiniga on soovitav patsientide pidev jälgimine.

CYP3A4 indutseerivad ained: puuduvad andmed CYP3A4 indutseerijate toimest amlodipiinile. CYP3A4 indutseerijate (nt rifampitsiin, naistepuna-ürt) samaaegne kasutamine võib põhjustada amlodipiini väiksemat kontsentratsiooni. Amlodipiini tuleb koos CYP3A4 indutseerijatega manustada ettevaatusega.

Amlodipiini toime teistele ravimitele

Amlodipiini vererõhku langetav toime suurendab teiste antihüpertensiivsete omadustega ravimite vererõhku alandavat toimet.

Kliinilistes koostoimeuuringutes ei mõjutanud amlodipiin atorvastiini, digoksiini ega varfariini farmakokineetikat.

Takroliimus: Amlodipiiniga koosmanustamisel esineb risk takroliimuse taseme tõusuks veres. Et ära hoida takroliimuse toksilisust, tuleb amlodipiini manustamisel patsientidele, keda ravitakse takroliimusega, jälgida takroliimuse sisaldust veres ja vajaduse korral takroliimuse annust kohandada.

Tsüklosporiin: Tsüklosporiini ja amlodipiini koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud tervetel vabatahtlikel ega teistel populatsioonidel, välja arvatud siirdatud neeruga patsientidel, kellel täheldati tsüklosporiini suurenenud (keskmine 0...40%) muutuvat minimaalset kontsentratsiooni. Siirdatud neeruga patsienditel, kes saavad amlodipiini, tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsiooni; vajadusel vähendada tsüklosporiini annust.

Simvastatiin: 10 mg amlodipiini korduva manustamise tulemusel koos 80 mg simvastatiiniga suurenes simvastatiini imendumine 77%, võrreldes simvastatiini manustamisel monoteraapiana. Amlodipiini saaval patsiendil tuleb vähendada simvastatiini annust 20 mg- ni ööpäevas.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Arvestades antud kombinatsioonpreparaadi toimeainete toimeid rasedusele ja imetamisele: Natrixam´i kasutamine raseduse ajal ei ole soovitatav.

Natrixam´i kasutamine imetamise ajal on vastunäidustatud.

Rasedus

Indapamiidiga seotud

Indapamiidi kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal (vähem kui 300 raseda andmed). Tiasiiddiureetikumide pikaajaline kasutamine raseduse kolmandal trimestril võib vähendada veremahtu emal ja seega vähendada ka uteroplatsentaarset verevoolu, mis võib põhjustada fetoplatsentaarset isheemiat ja kasvupeetust. Lisaks sellele, vahetult enne sündi manustamise korral on harvadel juhtudel teatatud vastsündinutel hüpoglükeemia ja trombotsütopeenia tekkest.

Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3).

Amlodipiiniga seotud

Amlodipiini ohutust raseduse ajal ei ole tõestatud.

Loomkatsetes täheldati suurte annuste puhul reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3).

Imetamine

Indapamiidiga seotud

Andmed indapamiidi/metaboliitide eritumisest rinnapiima on puudulikud. Ilmneda võib ülitundlikkus sulfoonamiidi derivaatide suhtes ning hüpokaleemia. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa välistada. Indapamiid on tiasiidisarnane diureetikum, mida on imetamise ajal seostatud piimatootmise vähenemisega või isegi lakkamisega.

Amlodipiiniga seotud

Ei ole teada, kas amlodipiin eritub rinnapiima.

Fertiilsus

Indapamiidiga seotud

Reproduktiivtoksilisuse uuringud ei ole näidanud toimeid rottide emas- ja isasloomade viljakusele (vt lõik 5.3). Toimeid inimeste viljakusele ei ole ette näha.

Amlodipiiniga seotud

Mõnedel kaltsiumikanali blokaatoritega ravi saavatel patsientidel on teatatud pöörduvatest biokeemilistest muutustest spermatosoidide peas. Kliinilised andmed amlodipiini võimalikust toimest fertiilsusele on puudulikud. Ühes rottidega teostatud uuringus täheldati toimeid isasloomade viljakusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Natrixam mõjutab kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet:

  • Indapamiid ei mõjuta tähelepanuvõimet, kuid üksikjuhtudel, eriti ravi algul või teise antihüpertensiivse ravimi lisamisel raviskeemi, võivad seoses vererõhu langusega avalduda erinevad reaktsioonid.

Selle tulemusena võib autojuhtimise või masinate käsitsemise võime häiruda.

Kõrvaltoimed

  • Amlodipiin võib mõjutada kergelt või mõõdukalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Kui amlodipiini võtvatel patsientidel esineb pearinglus, peavalu, väsimus või iiveldus, võib reaktsioonivõime olla halvenenud. Ettevaatus on soovitatav, eriti ravi alguses.

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed indapamiidi ja amlodipiini eraldi manustamisel on hüpokaleemia, unisus, pearinglus, peavalu, nägemishäired, diploopia, palpitatsioonid, nahaõhetus,

düspnoe, kõhuvalu, iiveldus, düspepsia, muutused sooletegevuses, kõhulahtisus, kõhukinnisus, makulopapuloosne lööve, pahkluu turse, lihasspasmid, turse, väsimus ja asteenia.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Indapamiid- ja amlodipiinravi ajal on täheldatud ja teatatud järgmistest kõrvaltoimetest järgmiste esinemissagedustega: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

MedDRA

 

Esinemissagedus

Kõrvaltoimed

Indapamiid

Amlodipiin

organsüsteemide

 

 

 

klass

 

 

 

Infektsioonid ja

Riniit

-

Aeg-ajalt

infestatsioonid

 

 

 

Vere ja

Leukopeenia

Väga harv

Väga harv

lümfisüsteemi häired

Trombotsütopeenia

Väga harv

Väga harv

 

Agranulotsütoos

Väga harv

-

 

Aplastiline aneemia

Väga harv

-

 

Hemolüütiline aneemia

Väga harv

-

Immuunsüsteemi

Ülitundlikkus

-

Väga harv

häired

 

 

 

Ainevahetus- ja

Hüpokaleemia

Sage

-

toitumishäired

 

Kliiniliste uuringute

 

 

 

käigus täheldati pärast 4

 

 

 

kuni 6 nädalast ravi

 

 

 

hüpokaleemiat (vere

 

 

 

kaaliumisisaldus <3,4

 

 

 

mmol/l) 10 %-l

 

 

 

patsientidest ja sisaldust

 

 

 

< 3,2 mmol/l 4 %-l

 

 

 

patsientidest. Pärast 12-

 

 

 

nädalast ravi oli

 

 

 

keskmine

 

 

 

kaaliumitaseme langus

 

 

 

0,23 mmol/l

 

 

 

(vt lõik 4.4)

 

 

Hüperglükeemia

-

Väga harv

 

Hüperkaltseemia

Väga harv

-

 

Hüponatreemia koos

Teadmata

-

 

hüpovoleemiaga*

 

 

Psühhiaatrilised

Unetus

-

Aeg-ajalt

häired

Tujumuutused (sh ärevus)

-

Aeg-ajalt

 

Depressioon

-

Aeg-ajalt

 

Segasusseisund

-

Harv

Närvisüsteemi häired

Unisus

-

Sage (eriti ravi

 

 

 

alguses)

 

Pearinglus

-

Sage (eriti ravi

 

 

 

alguses)

 

Peavalu

Harv

Sage (eriti ravi

 

 

 

alguses)

 

Treemor

-

Aeg-ajalt

 

Düsgeusia

-

Aeg-ajalt

 

Sünkoop

Teadmata

Aeg-ajalt

 

Hüpesteesia

-

Aeg-ajalt

 

Paresteesia

Harv

Aeg-ajalt

 

Hüpertoonia

-

Väga harv

 

Perifeerne neuropaatia

-

Väga harv

 

Ekstrapüramidaalsed häired

-

Teadmata

 

(ekstrapüramidaalsündroom)

 

 

 

Hepaatilise entsefalopaatia

Teadmata (vt lõigud 4.3

 

 

tekkevõimalus

ja 4.4)

 

 

maksapuudulikkuse korral

 

 

Silma kahjustused

Nägemiskahjustus

Teadmata

Sage

 

Diploopia

-

Sage

 

Müoopia

Teadmata

-

 

Ähmane nägemine

Teadmata

-

Kõrva ja labürindi

Tinnitus

-

Aeg-ajalt

kahjustused

Vertiigo

Harv

-

Südame häired

Palpitatsioonid

-

Sage

 

Müokardiinfarkt

-

Väga harv

 

Arütmia (sh bradükardia,

Väga harv

Aeg-ajalt

 

ventrikulaarne tahhükardia ja

 

 

 

atrillaarne fibrillatsioon)

 

 

 

Torsade de pointes

Teadmata (vt lõigud 4.4

-

 

(potentsiaalselt fataalne)

ja 4.5)

 

Vaskulaarsed häired

Nahaõhetus

 

Sage

 

Hüpotensioon

Väga harv

Aeg-ajalt

 

Vaskuliit

-

Väga harv

Respiratoorsed,

Düspnoe

-

Sage

rindkere ja

Köha

-

Aeg-ajalt

mediastiinumi häired

 

 

 

Seedetrakti häired

Kõhuvalu

-

Sage

 

Iiveldus

Harv

Sage

 

Oksendamine

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

 

Düspepsia

-

Sage

 

Muutused sooletegevuses

-

Sage

 

Suukuivus

Harv

Aeg-ajalt

 

Pankreatiit

Väga harv

Väga harv

 

Gastriit

-

Väga harv

 

Gingivaalne hüperplaasia

-

Väga harv

 

Kõhulahtisus

-

Sage

 

Kõhukinnisus

Harv

Sage

Maksa ja sapiteede

Hepatiit

Teadmata

Väga harv

häired

Ikterus

-

Väga harv

 

Maksafunktsioonihäire

Väga harv

-

Naha ja nahaaluskoe

Makulopapuloosne lööve

Sage

-

kahjustused

Purpur

Aeg-ajalt

Aeg-ajalt

 

Alopeetsia

-

Aeg-ajalt

 

Nahavärvuse muutused

-

Aeg-ajalt

 

Hüperhidroos

-

Aeg-ajalt

 

Sügelus

-

Aeg-ajalt

 

Lööve

-

Aeg-ajalt

 

Eksanteem

-

Aeg-ajalt

 

Angioödeem

Väga harv

Väga harv

 

Urtikaaria

Väga harv

Aeg-ajalt

 

Toksiline epidermaalne

Väga harv

-

 

nekrolüüs

 

 

 

Stevensi-Johnsoni sündroom

Väga harv

Väga harv

 

Multiformne erüteem

-

Väga harv

 

Eksfoliatiivne dermatiit

-

Väga harv

 

Quincke ödeem

-

Väga harv

 

Valgustundlikkus

On teatatud

Väga harv

 

 

valgustundlikkuse

 

 

 

reaktsioonidest (vt lõik

 

 

 

4.4)

 

Lihas-skeleti ja

Pahkluu turse

-

Sage

sidekoe kahjustused

Artralgia

-

Aeg-ajalt

 

Müalgia

-

Aeg-ajalt

 

Lihasspasmid

-

Sage

 

Seljavalu

-

Aeg-ajalt

 

Olemasoleva süsteemse

Teadmata

-

 

erütematoosse luupuse

 

 

 

võimalik ägenemine

 

 

Neerude ja kuseteede

Urineerimishäired

-

Aeg-ajalt

häired

Öine sage urineerimine

-

Aeg-ajalt

 

Pollakisuuria

-

Aeg-ajalt

 

Neerupuudulikkus

Väga harv

-

Reproduktiivse

Ereketsiooni tekkehäire

-

Aeg-ajalt

süsteemi ja

Günekomastia

-

Aeg-ajalt

rinnanäärme häired

 

 

 

Üldised häired ja

Turse

-

Väga sage

manustamiskoha

Väsimus

Harv

Sage

reaktsioonid

Valu rinnus

-

Aeg-ajalt

 

Asteenia

-

Sage

 

Valu

-

Aeg-ajalt

 

Halb enesetunne

-

Aeg-ajalt

Uuringud

Kehakaalu tõus

-

Aeg-ajalt

 

Kehakaalu langus

-

Aeg-ajalt

 

Pikenenud QT

Teadmata (vt lõigud 4.4

-

 

elektrokardiogrammil

ja 4.5)

 

 

Glükoositaseme tõus veres

Teadmata

-

 

 

Nende diureetikumide

 

 

 

kasutamist tuleb

 

 

 

hoolikalt kaaluda

 

 

 

podagraga patsientidel

 

 

 

või diabeetikutel

 

 

Kusihappe taseme tõus veres

Teadmata

-

 

 

Nende diureetikumide

 

 

 

kasutamist tuleb

 

 

 

hoolikalt kaaluda

 

 

 

podagraga patsientidel

 

 

 

või diabeetikutel

 

 

Maksaensüümide aktiivsuse

Teadmata

Väga harv**

 

suurenemine

 

 

* põhjustab dehüdratsiooni ja ortostaatilist hüpotensiooni. Samaaegne kloriidioonide kadu võib kompensatoorselt viia sekundaarse metaboolse alkaloosi tekkeni: see toime ei esine sageli ja on kerge. ** enamasti seotud kolestaasiga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Info Natrixam´i üleannustamise kohta inimesel puudub.

Indapamiid

Sümptomid

Indapamiidil ei ole leitud toksilist toimet kuni annuseni 40 mg, s.o 27-kordse terapeutilise annuseni. Ägeda üleannustamise nähud on peamiselt seotud vee/elektrolüütide tasakaaluhäirega (hüponatreemia, hüpokaleemia). Kliiniliselt võivad tekkida iiveldus, oksendamine, hüpotensioon, krambid, vertiigo, uimasus, segasus, polüuuria või oliguuria, võimalik et anuuriani (hüpovoleemia tõttu).

Ravi

Esmaabimeetmete hulka kuuluvad manustatud ravimi(te) kiire eliminatsioon maoloputuse abil ja/või aktiivsöe manustamine, millele järgneb vee/elektrolüütide tasakaalu taastamine vastavas haiglas.

Amlodipiin

Kogemused amlodipiini tahtliku üleannustamise kohta inimesel on piiratud.

Sümptomid

Senistel andmetel võib suur üleannustamine põhjustada ülemäärast perifeerset vasodilatatsiooni ning võimalikku reflektoorset tahhükardiat. Kirjeldatud on ka märkimisväärset ning tõenäoliselt pikaajalist süsteemset hüpotensiooni kuni šokini (sealhulgas), mis on lõppenud surmaga.

Ravi

Amlodipiini üleannustamisest tingitud kliiniliselt oluline hüpotensioon nõuab aktiivset südameveresoonkonda toetavat ravi, sealhulgas südame- ja hingamisfunktsiooni regulaarset jälgimist, jäsemete ülestõstmist ning ringleva vere mahu ja uriinikoguse jälgimist.

Veresoonte toonuse ja vererõhu taastamisel võib osutuda kasulikuks vasokonstriktori manustamine, eeldusel, et selle kasutamine ei ole vastunäidustatud. Kaltsiumikanali blokaadi toimete ümberpööramisel võib kasulikuks osutuda kaltsiumglükonaadi intravenoosne manustamine. Mõnedel juhtudel võib olla kasu maoloputusest. Näidati, et tervetel vabatahtlikel vähendas aktiveeritud söe manustamine 2 tunni jooksul pärast 10 mg amlodipiini manustamist amlodipiini imendumiskiirust.

Kuna amlodipiin seondub tugevalt plasmavalkudega, ei ole dialüüsist tõenäoliselt kasu.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kaltsiumikanali blokaatorid ja diureetikumid, ATC-kood: C08GA02

Toimemehhanism

Indapamiid on indooltsükliga sulfoonamiidi derivaat, farmakoloogiliselt toimelt sarnane tiasiiddiureetikumidele, mille toime seisneb naatriumi reabsorptsiooni inhibeerimises neeru kortikaalses lahjendussegmendis. See suurendab naatriumi ja kloriidide eritumist uriiniga; vähemal määral suureneb kaaliumi ja magneesiumi eritumine. Sellega suurendab ravim uriini kogust ja omab antihüpertensiivset toimet.

Amlodipiin on dihüdropüridiinide rühma kuuluv kaltsiumiiooni sissevoolu inhibiitor (aeglane kanali blokaator või kaltsiumiiooni antagonist), mis inhibeerib kaltsiumiioonide transmembraanset sissevoolu südame ja veresoonte silelihasrakkudesse.

Amlodipiini antihüpertensiivse toime mehhanism on veresoonte silelihaseid lõõgastava otsese toime tulemus.

Farmakodünaamilised toimed

Indapamiidi monoteraapia II ja III faasi uuringutes püsis antihüpertensiivne toime 24 tundi. See toime ilmnes annuste puhul, kus diureetiline toime oli nõrk.

Indapamiidi antihüpertensiivne toime on seotud arteriaalse täituvuse paranemisega ning totaalse perifeerse vastupanu ja arteriolaarse resistentsuse vähenemisega.

Indapamiid vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat.

Tiasiididel ja teistel sarnastel diureetikumidel ei suurene alates teatud annusest terapeutiline toime, samas kui kõrvaltoimete tugevnemine jätkub. Kui ravi on ebaefektiivne, ei tohi annust suurendada.

On näidatud ka, et nii lühiajalisel, keskmisel kui pikaajalisel kasutamisel hüpertensiivsetel patsientidel indapamiid:

  • ei mõjuta lipiidide metabolismi: triglütseriidid, LDLja HDLkolesterool;
  • ei mõjuta süsivesikute metabolismi, seda isegi hüpertensiivsetel suhkurtõve haigetel.

Hüpertensiooniga patsientidel alandab ravimi üks kord ööpäevas annustamine vererõhku kliiniliselt olulisel määral nii lamavas kui püstises asendis 24 tunniks. Kuna toime algus on aeglane, ei kaasne amlodipiini manustamisega ägedat hüpotensiooni.

Amlodipiini ei ole seostatud ühegi metaboolse kõrvaltoimega ega plasma lipiididesisalduse muutustega ja see sobib kasutamiseks astma, suhkurtõve ja podagraga patsientidel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Natrixam´i ei ole uuritud haigestumuse ja suremuse seisukohast.

Amlodipiini puhul viidi uuemate medikamentoossete raviskeemide võrdlemiseks läbi randomiseeritud topeltpime haigestumuse/suremuse uuring nimetusega Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT), milles kasutati esmavaliku ravimina amlodipiini annuses 2,5…10 mg ööpäevas (kaltsiumikanali blokaator) või lisinopriili annuses 10…40 mg ööpäevas (AKE inhibiitor) võrreldes tiasiiddiureetikum kloortalidooniga annuses 12,5…25 mg ööpäevas kerge kuni mõõduka hüpertensiooni raviks.

Kokku randomiseeriti ja jälgiti keskmiselt 4,9 aasta jooksul 33 357 hüpertensiooniga patsienti vanuses 55 aastat või rohkem. Neil patsientidel oli vähemalt üks täiendav südamepärgarteritõve riskitegur, sh varasem müokardiinfarkt või insult (> 6 kuud enne uuringusse kaasamist) või muu aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse dokumenteeritud juht (keskmiselt 51,5%); II tüüpi diabeet (36,1%); HDL- kolesterool < 35 mg/dl (11,6%); vasaku vatsakese hüpertroofia, diagnoositud elektrokardiogrammi või ehhokardiograafia abil (20,9%); käesolevalt sigarettide suitsetamine (21,9%).

Esmaseks tulemusnäitajaks oli fataalne südamepärgarteritõbi või mittefataalne müokardiinfarkt. Amlodipiinipõhise ravi ja kloortalidoonipõhise ravi esmased tulemusnäitajad ei erinenud olulisel määral: RR 0,98 95% CI (0,90…1,07) p=0,65. Teiseste tulemusnäitajate seas oli südamepuudulikkuse (kombineeritud kardiovaskulaarse tulemusnäitaja komponent) esinemissagedus oluliselt suurem amlodipiini rühmas, võrreldes kloortalidooni rühmaga (10,2% vs 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25…1,52] p<0,001). Kuid puudusid olulised erinevused igal põhjusel suremuse osas amlodipiinipõhise ja kloortalidoonipõhise ravi puhul. RR 0,96 95% CI [0,89…1,02] p=0,20.

Lapsed

Andmed Natrixam´i kasutamise kohta lastel puuduvad.

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Natrixam´iga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta hüpertensiooni korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Indapamiidi ja amlodipiini koosmanustamine ei muuda nende farmakokineetilisi omadusi võrreldes nende eraldi manustamisega.

Indapamiid

Indapamiidi 1,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad tabletid põhinevad maatrikssüsteemil, kus toimeaine on disperseeritud kujul, mis võimaldab indapamiidi aeglast vabanemist.

Imendumine

Indapamiidi fraktsioon vabaneb kiiresti ja imendub täielikult seedetrakti kaudu. Söömine suurendab veidi imendumiskiirust, kuid ei mõjuta imendunud ravimi hulka.

Pärast ühe annuse manustamist saabub maksimaalne kontsentratsioon seerumis ligikaudu 12 tunni pärast, korduval manustamisel väheneb seerumikontsentratsioonide erinevus kahe annuse vahel. Indiviiditi esinevad erinevused.

Jaotumine

Indapamiini seondumine plasmavalkudega on 79%.

Eliminatsiooni poolväärtusaeg plasmas on 14...24 tundi (keskmiselt 18 tundi). Püsikontsentratsioon saabub 7 päeva pärast.

Korduval manustamisel ravim ei kumuleeru.

Eritumine

Eritub inaktiivsete metaboliitidena peamiselt uriini (70% annusest) ja roojaga (22%).

Kõrge riskiga isikud

Farmakokineetilised näitajad ei muutu neerupuudulikkusega haigetel.

Amlodipiin

Amlodipiin vabaneb ravimvormist koheselt.

Imendumine, jaotumine, seonduvus plasmavalkudega

Pärast raviannuste suukaudset manustamist imendub amlodipiin hästi, saavutades maksimaalse taseme veres 6…12 tundi pärast annustamist. Absoluutne biosaadavus on hinnanguliselt vahemikus 64…80%. Jaotusruumala on ligikaudu 21 l/kg. In vitro uuringutes on näidatud, et ligikaudu 97,5% ringlevast amlodipiinist on seondunud plasmavalkudega.

Toit ei muuda amlodipiini biosaadavust.

Biotransformatsioon/eritumine

Plasma eliminatsiooni lõplik poolväärtusaeg varieerub 35-st tunnist 50 tunnini, mis sobib ravimi annustamisega üks kord ööpäevas. Amlodipiin metaboliseeritakse maksas ulatuslikult inaktiivseteks metaboliitideks, kusjuures 10% ravimist eritub uriinis algühendina ja 60% metaboliitidena.

Kasutamine maksakahjustusega patsientidel

Amlodipiini manustamise kohta maksakahjustusega patsientidele on olemas väga vähe andmeid. Maksapuudulikkusega patsientidel on amlodipiini kliirens aeglustunud, mille tagajärjel pikeneb poolväärtusaeg ja suureneb AUC (ligikaudu 40…60%).

Kasutamine eakatel

Amlodipiini maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamise aeg on nii eakatel kui noorematel patsientidel sarnane. Eakatel patsientidel võib hakata kliirens vähenema, mistõttu võib suureneda AUC ja poolväärtusaeg. Erinevates uuritud vanusegruppides vastasid AUC ja eliminatsiooni poolväärtusaja tõusu tulemused südame paispuudulikkusega patsientidel oodatule.

Prekliinilised ohutusandmed

Natrixam´i ei ole mittekliinilistes uuringutes uuritud.

Indapamiid

Erinevatele loomaliikidele suukaudselt manustatud suurimate annuste (raviannusest 40 kuni 8000 korda suuremad) korral on näidatud indapamiidi diureetiliste toimete tugevnemist. Olulisemad

mürgistuse sümptomid akuutse toksilisuse uuringutes indapamiidiga, mida manustati intravenoosselt või intraperitoneaalselt, olid seotud indapamiidi farmakoloogilise toimega, s.o bradüpnoe ja perifeerne vasodilatatsioon.

Indapamiidil ei ole uuringutes täheldatud mutageenseid ega kartsinogeenseid toimeid. Reproduktiivtoksilisuse uuringud ei ole näidanud embrüotoksilisi või teratogeenseid toimeid rottidel, hiirtel ja küülikutel.

Fertiilsus ei halvenenud isastel ega emastel rottidel.

Amlodipiin

Reproduktsioonitoksilisus

Reproduktsiooniuuringutes rottidel ja hiirtel täheldati poegimise hilinemist, poegimise kestuse pikenemist ja pesakondade elulemuse vähenemist annuste juures, mis olid mg/kg alusel ligikaudu 50 korda suuremad kui maksimaalne soovitatav annus inimesel.

Fertiilsuse kahjustus

  1. Rottidel, kes said raviks amlodipiini (isased 64 päeva ja emased 14 päeva enne paaritumist) annustes kuni 10 mg/kg ööpäevas (mis on mg/m2 alusel 8 korda* suurem kui maksimaalne soovitatav annus inimesel - 10 mg), puudus mõju viljakusele. Teises uuringus rottidel, milles isased rotid said 30 päeva jooksul raviks amlodipiinbesilaati annuses, mis oli mg/kg alusel võrreldav inimese annusega, leiti, et plasmas vähenes folliikuleid stimuleeriva hormooni ja testosterooni tase, samuti vähenes sperma tihedus ning küpsete spermatiidide ja Sertoli rakkude arv.

Kartsinogeensus, mutageensus

  1. Rottidel ja hiirtel, kes said kahe aasta jooksul raviks amlodipiini koos söögiga kontsentratsioonides, mis andsid ööpäevaseks annusetasemeks arvestuslikult 0,5, 1,25 või 2,5 mg/kg ööpäevas, ei leitud mingeid tõendeid kartsinogeensuse kohta. Suurim annus (hiirtel sama ja rottidel kahekordne* võrreldes mg/m2 alusel maksimaalse soovitatava raviannusega 10 mg) oli ligilähedane maksimaalse talutava annusega hiirte puhul, kuid mitte rottidel.

Mutageensuse uuringutes ei leitud mingeid ravimiga seotud toimeid ei geeni- ega kromosoomitasemel.

*Põhineb patsiendi kehakaalul 50 kg.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

1,5 mg/5 mg

Tableti sisu: Hüpromelloos (E464) Laktoosmonohüdraat

Magneesiumstearaat (E572) Povidoon (E1201)

Veevaba kolloidne ränidioksiid Kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos (E468) Eelželatiniseeritud maisitärklis

Tableti kate:

Glütserool (E422)

Hüpromelloos (E464)

Makrogool 6000

Magneesiumstearaat (E572)

Titaandioksiid (E171)

1,5 mg/10 mg

Tableti sisu : Hüpromelloos (E464) Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat (E572) Povidoon (E1201)

Veevaba kolloidne ränidioksiid Kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat Mikrokristalliline tselluloos (E460) Naatriumkroskarmelloos (E468) Eelželatiniseeritud maisitärklis

Tableti kate:

Glütserool (E422)

Hüpromelloos (E464)

Punane raudoksiid (E172)

Makrogool 6000

Magneesiumstearaat (E572)

Titaandioksiid (E171)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/Alumiinium blistrid:

1x15 (15) tabletti, 2x15 (30) tabletti, 4x15 (60) tabletti, 6x15 (90) tabletti

Kõrgtihedast polüetüleenist pudelid, mis on varustatud keeratava võltsimisvastase polüpropüleenkorgiga:

1x100 (100) tabletti, 5x100 (500) tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Les Laboratoires Servier 50, rue Carnot

92284 Suresnes cedex Prantsusmaa

MÜÜGILOA NUMBRID

1,5 mg/5 mg: 825313

1,5 mg/10 mg: 825213

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.10.2013

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

jaanuar 2018