Neuraceq

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet.Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Neuraceq 300 MBq/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml süstelahust sisaldab kalibreerimise kuupäeval ja kellaajal 300 MBq florbetabeeni (18F).

Iga viaali aktiivsus kalibreerimise kuupäeval ja kellaajal on vahemikus 300...3000 MBq.

Fluor (18F) laguneb stabiilseks hapnikuks (18O) poolestusajaga umbes 110 minutit, eritades positronkiirgust 634 keV, millele järgneb footon-annihilatsioon kiirgusega 511 keV.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

See ravimpreparaat sisaldab kuni 1,2 g etanooli ja kuni 33 mg naatriumi annuse kohta (vt lõik 4.4).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Läbipaistev värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ravim on mõeldud ainult diagnostiliseks kasutamiseks.

Neuraceq on radiofarmatseutiline ravim, mis on näidustatud positronemissioontomograafia (PET) uuringul neuriitiliste beeta-amüloidnaastude avastamiseks ajus pärsitud kognitiivse funktsiooniga täiskasvanud patsientidel, kellel kahtlustatakse Alzheimeri tõbe ja teisi kognitiivse funktsiooni pärssimise põhjuseid. Neuraceq’i tuleb kasutada samaaegselt kliiniliste uuringutega.

Negatiivne leid viitab vähestele naastudele või nende puudumisele, mis tähendab, et Alzheimeri tõbe diagnoosida ei saa. Positiivse leiu tõlgendamise piirangute kohta vt lõigud 4.4 ja 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

PET-uuringut florbetabeeniga (18F) peaks tellima arst, kellel on neurodegeneratiivsete haiguste kliinilise ravi kogemus.

Neuraceq’i kujutisi võivad hinnata ainult florbetabeeniga (18F) PET-uuringu kogemusega spetsialistid. Hiljuti tehtud kompuutertomograafia (CT) uuring või magnetresonants (MR) uuring, et saada sulandunud PET-CT või PET MR kujutist, on soovitatav juhul, kui esineb kahtlus hallolluse ja hall-/valgeolluse piiri asukoha osas PET-uuringul (vt lõik 4.4 Neuraceq’i kujutise tõlgendamine). 2

Annustamine

Täiskasvanu jaoks on florbetabeeni (18F) soovitatav annus 300 MBq. Maksimumannus ei tohi ületada 360 MBq ega olla manustamise ajal vähem kui 240 MBq. Neuraceq’i süstelahuse kogumaht peab jääma vahemikku 0,5...10 ml, kuna see tagab intravenoosseks manustamiseks vajaliku sihtaktiivsuse (300 MBq).

Patsientide erirühmad

Eakad

Vanusest sõltuvat annuse kohandamist ei soovitata.

Neeru- ja maksafunktsiooni kahjustus

Hoolikalt tuleb jälgida kasutatavat aktiivsust, sest need patsiendid võivad saada suurema kiirgusdoosi. Vt lõik 4.4.

Patsientide erirühmadel ei ole ravimiga ulatuslikke annusevahemiku ja annuse kohandamise uuringuid läbi viidud. Florbetabeeni (18F) farmakokineetikat neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole kirjeldatud.

Lapsed

Neuraceq’i asjakohane kasutus lastel puudub.

Manustamisviis

Neuraceq on intravenoosseks ja üheannuseliseks kasutamiseks.

Florbetabeeni (18F) aktiivsust tuleb mõõta radiomeetriga (annuse kalibreerija) vahetult enne süstimist.

Florbetabeeni (18F) ei tohi lahjendada.

Annus manustatakse intravenoosse boolussüstena (6 s/ml), millele järgneb läbiloputamine ligikaudu 10 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega kogu annuse manustamise tagamiseks. Kui süstelahuse kogumaht jääb vahemikku 0,5…1 ml, tuleb kasutada ainult asjakohase mõõduga süstlaid (1 ml) ning süstal tuleb naatriumkloriidi lahusega läbi uhtuda(vt lõik 12).

Florbetabeeni (18F) tuleb süstida veeni, et vältida kiiritust paikse ekstravasatsiooni tõttu ning kujutise artefakte.

Ülesvõtte tegemine

Kui uuringuga alustatakse ligikaudu 90 minutit pärast florbetabeeni (18F) intravenoosset süsti, peab PET-kujutise ülesvõtmisaeg olema 20 minutit.

Patsient peab lamama selili, pea asetatud nii, et aju keskpunkt, sh väikeaju, on PET-skanneri vaateväljas. Pea liigutamise vähendamiseks võib kasutada teipi või muid elastseid pea fiksaatoreid. Rekonstruktsioon peab sisaldama sumbumise korrektsiooni, millega saadakse transaksiaalse piksli suurused vahemikus 2,0...3,0 mm.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Individuaalse kasu/riski õigustus

Iga patsiendi puhul peab kokkupuude kiirgusega olema õigustatud oodatava kasuga. Manustatud aktiivsus peab igal üksikjuhul olema nii madal kui vajaliku diagnostilise informatsiooni saamiseks võimalik.

Neerufunktsiooni kahjustus ja maksafunktsiooni kahjustus

Nendel patsientidel tuleb hoolikalt kaaluda kasu ja riski suhet, sest nad võivad saada suurema kiirgusdoosi. Florbetabeen (18F) eritub peamiselt hepatobiliaarse süsteemi kaudu ning maksakahjustusega patsientidel võib kiirgustase tõusta. Vt lõik 4.2.

Lapsed

Teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2 või 5.1.

Neuraceq’i kujutiste tõlgendamine

Neuraceq’i kujutisi võivad tõlgendada ainult florbetabeeniga (18F) PET-uuringu kogemusega spetsialistid. Negatiivne kujutis viitab ajukoore beeta-amüloidnaastude harva esinemisele või puudumisele. Positiivne kujutis viitab mõõdukale või suureletihedusele. Aju beeta-amüloid neuriitiliste naastude tiheduse hindamisel on täheldatud kujutise tõlgendamise vigu, sh valenegatiivseid ja valepositiivseid hinnanguid.

PET-kujutisi hinnatakse transaksiaalses suunas, hallskaala abil. Tõlgendaja peab võrdlema kortikaalse hallolluse signaali intensiivsust valgeolluse signaali maksimaalse intensiivsusega. Kujutiste vaatlemisel tuleb olla süstemaatiline (joonis 1), alustades väikeaju tasandilt ning jätkates lateraalsete oimu- ja otsmikusagaratega, seejärel vaadeldes tagumist singulaatkorteksit ja kiirusagara poolkerade vahelist ala ning lõpetades kiirusagaraga.

Kujutise tõlgendamisel tuleb visuaalselt võrrelda ajukoore hallolluse aktiivsust kõrvaloleva ajukoore valgeolluse aktiivsusega. Kõiki ajupiirkondi – külgmisi oimu- ja otsmikusagaraid, tagumisi singulaatsagaraid, kiirusagara poolkerade vahelist ala ning kiirusagaraid – tuleb süstemaatiliselt visuaalselt hinnata ning igale neist tuleb anda hinnang vastavalt ajukoore märgendi piirkonniti neeldumise (ingl regional cortical tracer uptake,RCTU) skoorile (Tabel 1).

Tabel 1. Ajukoore märgendi piirkonniti neeldumise definitsioonid (RCTU)

RCTU skoor

Hindamise tingimused

1 (Märgendi neeldumist ei toimu)

Märgendi neeldumine (s.t signaali intensiivsus) hallolluses on selles piirkonnas väiksem kui valgeolluses.

2 (Mõõdukas märgendi neeldumine)

Märgendi neeldumine on piirkonniti [väike(sed) ala(d)] valgeolluse omaga võrdne või sellest ulatuslikum, ulatudes üle valgeolluse serva ajukoore välispiirini ning hõlmates suurema osa vastava piirkonna lõikudest.

3 (Tugevalt väljendunud märgendi neeldumine)

Märgendi neeldumine on piirkonniti [ulatuslik ühtne ala] valgeolluse omaga võrdne või sellest ulatuslikum, ulatudes üle valgeolluse serva ajukoore välispiirini ning hõlmates kogu piirkonna, sh suurema osa vastava piirkonna lõikudest.

Märkus. Ajukoores märgendi neeldumise skoori määramiseks peab leid olema tuvastatud suures

osas uuritava piirkonna lõikudest. 4

Joonis 1. Neuraceq’i PET negatiivse florbetabeeni (18F) PET skaneeringu (ülemine rida) ja positiivse skaneeringu (alumine rida) näidised.

Visuaalse PET-kujutise hinnangu üldotsus varieerub uuritavate lõikes ning tugineb binaartulemusele (kas positiivne või negatiivne). Uuritava klassifitseerimisel „positiivseks“ või „negatiivseks“ tuginetakse BAPL skoorile (tabel 2), mis tuletatakse nelja ajupiirkonna RCTU skooridest (tabel 1).

Tabel 2. Aju amüloidnaastude kandami definitsioonid (inglbrain amyloid plaque load, BAPL)

Hindamine

BAPL skoor

Hindamise reegel

Negatiivne skaneering

1

Kujutis ilma beeta-amüloidse ladestumiseta

RCTU skoor 1 kõigis neljas ajupiirkonnas (lateraalsed oimusagarad, otsmikusagarad, tagumine singulaarkorteks / kiirusagara poolkerade vaheline ala, kiirusagarad)

Positiivne skaneering

2

Kujutis mõõduka beeta-amüloidse ladestumisega

RCTU skoor 2 ükskõik millises või kõigis neljas ajupiirkonnas ning skoori 3 puudumine neis neljas piirkonnas

3

Kujutis tugevalt väljendunud beeta-amüloidse ladestumisega

RCTU skoor 3 vähemalt ühes neljast ajupiirkonnast

Kasutamise piirangud

Alzheimeri tõve või teiste kognitiivsete haiguste diagnoosi ei saa püstitada ainult positiivse kujutise toel, kuna neuriitiliste naastude ladestumist hallolluses võib asümptomaatiliselt esineda eakatel ja mõnede neurodegeneratiivsete dementsuste korral (Alzheimeri tõbi, Lewy keha dementsus, Parkinsoni tõvega seotud dementsus).

Piirangutest kasutamisel kerge kognitiivse kahjustusega (inglmild congnitive impairment, MCI) patsientidel vt lõik 5.1.

Alzheimeri tõve süvenemise või ravivastuse jälgimiseks ei ole florbetabeeni (18F) efektiivsust kindlaks määratud (vt lõik 5.1)

Mõnda kujutist võib olla raske tõlgendada kujutise müra, õhenenud ajukoore ribaga ajuatroofia või kujutise hägustumise tõttu, mis võivad viia tulemuste vale tõlgendamiseni. Juhtudel, kus hallolluse asukoht või hallolluse/valgeolluse piir PET-kujutisel on ebaselge ning saadaval on hiljutised koosregistreeritud CT- või MR-uuringu tulemused, peab kujutise hindaja PET radioaktiivsuse ja hallolluse anatoomia seose väljaselgitamiseks uurima sulandatud PET-CT või PET-MR kujutist.

Mõnedel juhtudel on täheldatud suurenenud neeldumist ekstratserebraalsetes kudedes nagu näos ja peanahas. Mõnikord võib täheldada keskmise sagitaalsiinuse aktiivsuse jääknähte (vt lõik 5.2).

Pärast protseduuri

24 tunni jooksul pärast süsti tuleb hoiduda lähikontaktist imikute ja rasedatega.

Erihoiatused

See ravimpreparaat sisaldab kuni 1,5 mmol (s.t 33 mg) naatriumi annuse kohta. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

See ravimpreparaat sisaldab kuni 15% (s.t 1,2 g, vastab 30 ml õlule või 12,5 ml veinile) etanooli (alkohol) annuse kohta. See kogus võib olla kahjulik alkoholismi all kannatajatele ning sellega tuleb arvestada rasedate või rinnaga toitvate naiste ning kõrge riskiga, nt maksahaigust või epilepsiat põdevate patsientide puhul.

Ettevaatusabinõud seoses keskkonnaohuga vt lõik 6.6.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vivo koostoimeid ei ole uuritud.

Radioaktiivsete liganditega läbiviidud seondumisuuringutes, kus kasutati laia valikut loomseid ja inimretseptoreid, ioonkanaleid ja transportereid, märkimisväärset seondumist ei tuvastatud.

In vitro uuringud, kus kasutati inimese maksa mikrosoome, ei viidanud tsütokroom P450 ensüümsüsteemi inhibeerimise võimalusele.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Radiofarmatseutilise ravimi manustamise planeerimisel fertiilses eas naisele tuleb kindlasti välja selgitada, kas naine on rase. Naist, kellel on menstruaalveritsus vahele jäänud, tuleb vastupidiste tõendite puudumiseni rasedaks pidada. Võimaliku raseduse kahtluse korral (kui naisel on menstruaalveritsus ära jäänud, kui periood on väga ebaregulaarne jne), tuleb rakendada alternatiivset uurimismeetodit, kus ei kasutataioniseerivat kiirgust (kui selline uuring on olemas).

Rasedus

Rasedal naisel radionukliidprotseduuri tegemisel saab kiirgusannuse ka loode. Raseduse ajal tohib seetõttu läbi viia ainult eluliselt vajalikke uuringuid, kui oodatav kasu on palju suurem võimalikust riskist emale ja lootele.

Rasedate naistega ei ole uuringuid läbi viidud. Loomuuringuid florbetabeeni (18F) reproduktiivse toime hindamiseks ei ole läbi viidud (vt lõik 5.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas florbetabeen (18F) eritub rinnapiima. Enne radiofarmatseutilise ravimi manustamist last rinnaga toitvale emale tuleks kaaluda radionukliidi manustamise edasilükkamist seni, kuni ema on lõpetanud rinnaga toitmise, samuti tuleks kaaluda sobivaima radiofarmatseutilise ravimi valikut, arvestades aktiivsuse eritumist rinnapiima. Kui manustamist peetakse vajalikuks, tuleb rinnaga toitmine katkestada 24 tunniks ning väljalüpstud rinnapiim ära visata. 6

24 tunni jooksul pärast süsti tuleb hoiduda lähikontaktist imikutega.

Fertiilsus

Fertiilsusuuringuid ei ole läbi viidud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Neuraceq’il puudub teadaolev toime autojuhtimise ja masinate kasutamise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Neuraceq’i üldine ohutusprofiil tugineb andmetele, mis koguti 872-lt uuritavalt, kellele manustati 978 annust Neuraceq’i ning 12-lt uuritavalt, kellele manustati kandevahend. Ühe-aastaste intervallidega korduvannuste manustamine näitas, et esimese, teise või kolmanda annustamise ohutusprofiilis erinevusi ei esinenud.

Kõrvaltoimete loend

Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); ei ole teada (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Kuigi kõrvaltoimed võivad tegelikkuses ilmneda alltoodust väiksema sagedusega, ei võimaldanud andmebaasi suurus esitada väiksemat esinemissagedust kui „aeg-ajalt“ (≥ 1/1000 kuni < 1/100).

Närvisüsteemi häired

Aeg-ajalt: põletustunne, peavalu, närvivalu, värinad

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt: õhetus, verevalum, hüpotensioon

Seedetrakti häired

Aeg-ajalt: kõhulahtisus, iiveldus

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: kõrvalekalded maksafunktsioonides

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt: hüperhidroos, lööve, toksiline nahalööve

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt: ebamugavustunne jäsemetes, valu jäsemetes

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: ärritus süstekohas, valu süstekohas

Aeg-ajalt: erüteem sisestuskohas, valu kateetri asukohas, ebamugavustunne süstekohas, erüteem süstekohas, verevalum süstekohas, süstekoha soojenemine, torkekoha reaktsioon, valu veresoone punktsioonikohas, väsimus, kuumustunne, püreksia

Uuringud

Aeg-ajalt: vere kreatiniinisisalduse tõus

Kokkupuude ioniseeriva kiirgusega on seotud vähi tekkeriskiga ja pärilike defektide võimaliku arenguga. Kuna toimiv annus on florbetabeeni (18F) maksimaalse soovitatava aktiivsuse (300 MBq) manustamisel ligikaudu 5,8 mSv, on eelnimetatud kõrvaltoimete tekke tõenäosus väike.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine 7

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kuna florbetabeeni (18F) kogus igas annuses on väike, ei ole üleannustamisel oodata farmakoloogilise toime avaldumist. Kiirgusannuse üleannustamise korral tuleb patsienti imendunud annust võimalusel vähendada,suurendadesradionukliidi eritumist organismist sagedase urineerimise või roojamisega. Kasu võib olla manustatud tegeliku annuse kindlakstegemisest.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: diagnostiline radiofarmatseutikum, kesknärvisüsteem, ATC-kood: V09AX06

Toimemehhanism

Florbetabeen (18F) seondub beeta-amüloid neuriitiliste naastudega ajus. Florbetabeen (18F) kaldub (in vitro) nanomolaarselt seonduma sünteetiliste beeta-amüloidfibriilide ning Alzheimeri tõvest kahjustatud aju homogenaatidega. Lisaks sellele näitasid autoradiograafilised uuringud florbetabeeni (18F) surmajärgset seondumist beeta-amüloidnaastudega Alzheimeri tõvest kahjustatud ajulõikudel. Neid leide kinnitasid immunohistokeemia või Bielschowsky värvimismeetod.

Elu lõppfaasis patsientidel ei hinnatudin vivokvantitatiivset korrelatsiooni florbetabeeni (18F) aju hallolluses neeldumise ning lahangu beeta-amüloidladestuste proovide vahel.Florbetabeeni (18F) in vivo seonduvus teiste amüloidstruktuuride või muude ajustruktuuride või retseptoritega on jätkuvalt teadmata.

Farmakodünaamilised toimed

Madala keemilise kontsentratsiooni tõttu Neuraceq’is puudub florbetabeenil (18F) tuvastatav farmakoloogiline aktiivsus.

Lõpuleviidud kliinilistes uuringutes mõõdeti kvantitatiivselt florbetabeeni (18F) neeldumist seitsmes eeldefineeritud kortikaalses ajupiirkonnas (otsmiku-, kiirusagaras, külgmises ja keskmises oimusagaras, kuklasagaras, sabatuumas, tagumises singulaatkorteksis ja kiirusagara poolkerade vahelises alas ning eesmises singulaatkurrus), kasutades märgendi neeldumise standardiseeritud väärtust (inglstandardised uptake value, SUV). Keskmine SUV suhe ajukoores (SUVRs, võrreldes väikeajuga) oli Alzheimeri tõvega patsientidel kõrgem kui tervetel vabatahtlikel.

Kliiniline efektiivsus

Keskses uuringus 31 elu lõppfaasis patsiendiga hinnati florbetabeeni (18F) diagnostilist toimet neuriitiliste naastude tiheduse(puudumine või harv esinemine vsmõõdukasvõi sage esinemine) tuvastamisel ajus vastavalt CERAD kriteeriumite alusel sätestatule. Patsiendi lahkamisel võrreldi PET tulemusi neuriitiliste naastude maksimaalse tihedusega, mõõdetuna keskmises eesmises ajukurrus, ülemistes ja keskmistes oimukurdudes, alumises parietaalsagaras, hipokampuses ja muudes ajupiirkondades. Patsientide kognitiivset staatust ei olnud võimalik usaldusväärselt mõõta. Kõigi 31 patsiendi andmete põhjal (tulemusi hindasid visuaalsel PET pimemeetodil 3 spetsialisti) oli lugemi tundlikkus 100% (95% usaldusvahemik: 80,5...100%) ja spetsiifilisus 85,7% (95% usaldusvahemik: 67,4...100%). Järelanalüüsil olid visuaalsel PET pimemeetodil loetud lugemi tundlikkuse ja spetsiifilisuse näidud võrreldes suurema populatsiooni (74 patsienti) histopatoloogiaga vastavalt 97,9% (95% usaldusintervall: 93,8...100%) ja 88,9% (95% usaldusintervall: 77...100%).

Florbetabeeni (18F) tundlikkust ja spetsiifilisust beeta-amüloidladestuste prognoosimisel uuriti põhjalikumalt ühes lisauuringus, milles 5 erinevat, elektroonilise väljaõppe saanud hindajat tõlgendasid keskses uuringus osalenud 54 uuritava lahangujärgseid kujutisi. Histopatoloogilised 8

kriteeriumid ei ühildunud CERAD kriteeriumitega. Tulemused olid keskse uuringu omadest madalamad: tundlikkus jäi vahemikku 77,5...90% ja spetsiifilisus vahemikku 62,5...85,7%. Hindajate vaheline nõusolek oli Fleissi kapa väärtuste põhjal vahemikus 0,68...0,87. PET skaneeringu tõlgenduste tulemuste võrdlemisel kõigilt uuritavatelt saadud kohapealse histopatoloogia hinnanguga (sama, mida kasutati esialgses keskses uuringus ja sellejärgse analüüsi hindamisel) olid valdavad tundlikkuse ja spetsiifilisuse lugemid vastavalt 100% (95% usaldusvahemik: 89,4…100%) ja 71,4% (95% usaldusvahemik: 52,1…90,8%).

Pikaajalises uuringus tehti 45 kliiniliselt diagnoositudkergekognitiivse häirega (inglmild cognitive impairment, MCI) uuritaval algtasemel florbetabeeni (18F) PET-uuring. Seda korrati 24 kuu pärast, et hinnata seost florbetabeeni (18F) kujutise ja diagnostilise staatuse muutuse vahel. Florbetabeeni (18F) PET-uuringu põhjal olid näidud positiivsed 64,4%-l MCI-ga patsientidest. 24 kuu järelkontrollil läks 19 uuritava (42,2%) seisund üle kliiniliseks Alzheimeri tõveks. 29-st positiivse PET-uuringu näiduga MCI-ga uuritavast 19 (65,5%) klassifitseeriti 24 kuu möödumisel kliiniliselt Alzheimeri tõvele üleläinuks; 16-st negatiivse näiduga patsiendist klassifitseeriti vastavalt 0 (0%) patsienti. Florbetabeeni (18F) uuringu tundlikkus MCI-lt Alzheimeri tõveks ülemineku tuvastamisel 19-l üleläinul oli 100%, spetsiifilisus 26-l mitte-üleläinul oli 61,5% (95% usaldusvahemik: 42,8...80,2%) ja positiivse tõenäosuse määr oli 2,60 (1,60...4,23). Selle uuringu ülesehitus ei võimalda hinnata MCI progresseerumise riski kliiniliseks Alzheimeri tõveks.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada florbetabeeniga (18F) läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta, kuna haigus või seisund, mille raviks spetsiifiline ravimpreparaat on näidustatud, esineb ainult täiskasvanutel ning spetsiifiline ravimpreparaat ei paku märkimisväärselt paremat ravist saadavat kasu võrreldes olemasolevate lastele suunatud ravidega.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine

Radioaktiivsuse kontsentratsioon 2...3% süstitud annusest/l saavutatakse arteriaalses plasmas 10 minuti möödumisel veenisisesest boolussüstist.

Florbetabeen (18F) seondub ulatuslikult plasmavalkudega (> 98,5%).

Neeldumine organite lõikes

Radioaktiivsuse neeldumine ajus on kiire, ligikaudu 6% süstitud radioaktiivsusest saavutatakse10 minutitpärastsüstimist.

Tervetel kontrollrühma liikmetel ilmnes suhteliselt väheneflorbetabeeni (18F) kogunemine ajukoores. Neeldumine oli kõige ulatuslikum ajusilla ja muudes valgeolluse piirkondades. Alzheimeri tõvega uuritavatel näitavad ajukoore ning juttkeha piirkonnad võrreldes kontrollrühma liikmetega märgatavalt ulatuslikumat neeldumist. Nii Alzheimeri tõvega kui kontrollrühma uuritavatel ilmnes ulatuslikku peetust ajusilla ja muudes valgeolluse piirkondades.

Mõnedel juhtudel on täheldatud neeldumist ekstratserebraalsetes kudedes nagu näos ja peanahas. Nimetatud kogunemise põhjused on teadmata, kuid see võib olla tingitud florbetabeeni (18F) või selle mis tahes metaboliitide kogunemisest või vere radioaktiivsusest.Mõnikord võib täheldada keskmise sagitaalsiinuse tegevuse jääknähte, mille tingib tõenäoliselt märgendi olemasolu verekogumis.

Florbetabeeni (18F) aju valgeollusesse kogunemise biofüüsikalist põhjust elavas inimajus ei ole võimalik täpselt seletada. Hüpoteetiliselt võib radiofarmatseutikumi ebaspetsiifiline seondumine lipiide sisaldava müeliinkestaga soosida kogunemist valgeollusesse.

Eritumine

Florbetabeeni (18F) eritumiseks Alzheimeri tõvega patsientide plasmast kulub keskmise bioloogilise poolväärtusajaga ligikaudu 1 tund. Umbes 4 tunni möödumisel süstimisest ei olnud võimalik veres radioaktiivsust tuvastada. 9

In vitro uuringute põhjal metaboliseerub florbetabeen (18F) peamiselt CYP2J2 ja CYP4F2 vahendusel.

12 tunni möödumisel süstist on ligikaudu 30% süstitud radioaktiivsusest uriiniga eritatud. Sellest ajavahemikust hilisematel ajapunktidel ei olnud enam võimalik määrataaktiivsust uriinis.

Poolväärtusaeg

Fluor (18F) füüsiline poolväärtusaeg on 110 minutit.

Süstist 12 tunni möödumisel on lagunenud 98,93% aktiivsusest, 24 tunni möödumisel on lagunenud 99,99% aktiivsusest.

Neeru- või maksakahjustus

Farmakokineetikat neeru- või maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole kirjeldatud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Ohutusfarmakoloogia, üksik- ja korduvannuse toksilisuse ja genotoksilisuse tavauuringutest pärinevad mittekliinilised andmed ei ole näidanud ravimi ohtlikkust inimesele. Korduvannuse potentsiaalset toksilisust hinnati florbetabeeni 28-päevase korduva intravenoosse süstimisega rottidele ja koertele ning leiti, et täheldatavat toimet mitteavaldav tase (inglno observable adverse effect level, NOAEL) on vähemalt 20 korda kõrgem maksimaalsest inimesele manustatavast annusest.

Kroonilisuse ja kartsinogeensuse uuringuid ei ole läbi viidud, kuna ravimpreparaat ei ole ettenähtud regulaarseks ega pidevaks manustamiseks.

Reproduktiivsustoksilisuse uuringuid ei ole läbi viidud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Askorbiinhape

Veevaba etanool

Makrogool 400

Naatriumaskorbaat (pH reguleerimiseks)

Süstevesi

6.2. Sobimatus

Sobivusuuringute puudumisel ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Kuni 10 tundi alates sünteesi lõpust.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.Radiofarmatseutikumide säilitamine peab olema kooskõlas radioaktiivsetele materjalidele kehtivate riiklike eeskirjadega.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravimpreparaat tarnitakse üheannuselises värvitus 15 ml I tüüpi klaasist viaalis, mis on suletud klorobutüülist punnkorgija alumiiniumkattega.

Üks üheannuseline viaal sisaldab kalibreerimise kuupäeval ja kellaajal 1,0...10 ml lahust, mis vastab 300...3000 MBq-le. 10

Erinevuste tõttu tootmisprotsessis võivad mõne tarnitud viaali kummikorgidolla torkejälgedega.

Pakendi suurus: üks viaal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Üldised hoiatused

Radiofarmatseutilisi ravimeid tohivad vastu võtta, kasutada ja manustada ainult selleks volitatud isikud selleks ette nähtud haigla tingimustes. Nende vastuvõtmine, säilitamine, kasutamine, üleandmine ja hävitamine peab vastama pädevate ametkondade poolt kehtestatud eeskirjadele ja/või asjakohastele litsentsidele.

Radiofarmatseutilisi ravimeid tuleb ette valmistada viisil, mis rahuldab nii kiirguskaitse kui ka farmatseutilise kvaliteedi nõudeid. Tuleb järgida vajalikke aseptika ettevaatusabinõusid.

Kui viaali terviklikkus on kahjustatud, ei tohi seda kasutada.

Manustamise protseduure tuleb teostada viisil, mis minimeerib ravimi saastumise ohtu ja kasutajate kiirituskahjustust. Adekvaatne varjestus on kohustuslik.

Radiofarmatseutilise ravimi manustamine on seotud välise kiirguse või uriini, okse ja muude objektidega saastumise ohuga teistele isikutele (sh rasedatele tervishoiutöötajatele). Seetõttu tuleb kasutusele võtta kohalikele seadustele vastavad kiirguskaitse ettevaatusabinõud.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Piramal Imaging Limited

Suite no. 10, Innovation Center,

Unit 23, Science Park, Cambridge, CB4 0EY

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/906/001

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

{PP. kuu AAAA}

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

11. DOSIMEETRIA

Allolevas tabelis on toodud OLINDA (inglOrgan Level INternal Dose Assessment – siseannuse hindamine organite tasemel) tarkvara abil kalkuleeritud dosimeetria.

Organite lõikes adsorbeeritavad eeldatavad kiirgusannused on toodud Tabel 3; andmed on kogutud europiidsetelt tervetelt vabatahtlikelt (n=17). Dosimeetria kalkulatsioonid kohandati täiskasvanu (kehakaaluga 70 kg) mudelile. 11

Tabel 3. Europiidsetele uuritavatele tehtud Neuraceq’i veenisisese süste järgselt eeldatavalt adsorbeeritavad kiirgusannused

Organ

Manustatud aktiivsuse kohta adsorbeeritud annus [mGy/MBq]

Neerupealised

0,0130

Aju

0,0125

Rinnad

0,0074

Sapipõis

0,137

Seedetrakt

Jämesoole alaosa

0,0351

Peensool

0,0314

Magu

0,0116

Jämesoole ülaosa

0,0382

Süda

0,0139

Neerud

0,0238

Maks

0,0386

Kopsud

0,0148

Lihased

0,00948

Munasarjad

0,0156

Kõhunääre

0,0139

Punane luuüdi

0,0122

Osteogeensed rakud

0,0148

Nahk

0,00689

Põrn

0,0102

Munandid

0,00913

Tüümus

0,00892

Kilpnääre

0,00842

Põis

0,0695

Emakas

0,0163

Ülejäänud organid

0,0110

Efektiivne annus (mSv/MBq)

0,0193

360 MBq annuse manustamisest tulenev efektiivne annus 70 kg kaaluvatel täiskasvanutel on ligikaudu 7 mSv. Kui PET-protseduuri osana tehakse samaaegselt CT-skaneering, suureneb saadava kiirguse kogus sõltuvalt kasutatava CT-skanneri seadistustest. 360 MBq aktiivsuse manustamise puhul on sihtorganisse (aju) jõudev tüüpiline kiirgusannus 4,5 mGy.

360 MBq aktiivsuse manustamisel on kriitilistesse organitesse (sapipõis, jämesoole ülaosa, jämesoole alaosa, peensool ja maks) jõudev tüüpiline kiirgusannus vastavalt 49,3 mGy, 25,0 mGy, 13,8 mGy, 12,6 mGy, 11,3 mGy ja 13,9 mGy.

12. RADIOFARMATSEUTILISE PREPARAADI VALMISTAMISE JUHEND

Ettevalmistamise meetod

Enne kasutamist tuleb pakendit kontrollida ja radiomeetriga selle aktiivsust mõõta.

Lahuse väljatõmbamine viaalist tuleb teostada aseptilistes tingimustes. Viaale ei tohi avada enne viaali sulguri desinfitseerimist, lahus tuleb läbi korgivälja tõmmata steriilse ühekordselt kasutatava süstlaga, mis on ühendatud sobiva kiirguskaitsevahendiga ja ühekordselt kasutatava steriilse nõelaga, või autoriseeritud automaatse manustamissüsteemi abil. Kui viaali terviklikkus on kahjustatud, ei tohi ravimpreparaati kasutada.

Florbetabeeni (18F) ei tohi lahjendada.

Annus manustatakse intravenoosse aeglase boolussüstena (6 s/ml), millele järgneb läbiloputamine ligikaudu 10 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega kogu annuse manustamise tagamiseks. Kui süstelahuse kogumaht jääb vahemikku 0,5…1 ml, tuleb kasutada ainult asjakohase mõõduga süstlaid (1 ml) ning süstal tuleb naatriumkloriidi lahusega läbi uhtuda.

Florbetabeeni (18F) peab süstima intravenoosselt. Sellega välditakse nii paikse ekstravasatsiooni tulemusel tekkida võivat kiiritust, kui ka kujutiste artefakte.

Kvaliteedikontroll

Enne kasutamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Kasutada tohib ainult selgeid, nähtavate osakesteta lahuseid.

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel