Nivestim

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Nivestim 12 MU/ 0,2 ml süste- /infusioonilahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml süste-või infusioonilahust sisaldab 60 miljonit ühikut [MU] (600 mikrogrammi) filgrastiimi*.

Iga eeltäidetud süstal sisaldab 12 miljonit ühikut [MU] (120 mikrogrammi) filgrastiimi 0,2 ml-s

(0,6 mg/ml).

INN. Filgrastimum

*rekombinantne metionüül inimese granulotsüütide kolooniat stimuleeriv faktor [G-CSF] on toodetud

rekombinantse DNA tehnoloogia abil Escherichia coli tüves (BL21).

Teadaolevat toimet omav(ad) abiaine(d)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

: Iga milliliiter sisaldab 50 mg sorbitooli.

3. RAVIMVORM

Süste- /infusioonilahus (injektsioon/infusioon).

Selge, värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Filgrastiim on näidustatud neutropeenia kestuse lühendamiseks ja febriilse neutropeenia esinemissageduse

vähendamiseks pahaloomuliste kasvajate (välja arvatud kroonilise müeloidse leukeemia ja

müelodüsplastiliste sündroomide) raviks tsütotoksilist kemoteraapiat saavatel patsientidel ning

neutropeenia kestuse lühendamiseks patsientidel, kes saavad müeloablatiivset ravi, millele järgneb luuüdi

siirdamine, ning kellel on suurenenud risk pikaajalise raske neutropeenia tekkeks.

Filgrastiimi ohutus ja efektiivsus on sarnased nii tsütotoksilist kemoteraapiat saavatel täiskasvanutel kui

lastel.

Filgrastiim on näidustatud vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks perifeersesse verre.

Filgrastiimi pikaajaline manustamine neutrofiilide hulga suurendamiseks ning infektsioossete tüsistuste

esinemissageduse ja kestuse vähendamiseks on näidustatud raskekujulise kaasasündinud, tsüklilise või

idiopaatilise neutropeeniaga lastele ja täiskasvanud patsientidele, kellel on neutrofiilide absoluutarv

0,5 x 109/l ning on esinenud raskekujulisi või retsidiveeruvaid infektsioone.

Filgrastiim on näidustatud püsiva neutropeenia (neutrofiilide absoluutarv ≤ 1,0 x 109/l) raviks

kaugelearenenud HIV-infektsiooniga patsientidel bakteriaalsete infektsioonide riski vähendamiseks, kui

teised neutropeenia ravivõimalused ei ole sobivad.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Filgrastiimravi tohib kasutada ainult koostöös onkoloogiakeskusega, mis on kogenud G-CSF ravis) ja

hematoloogias ning kus on olemas vajalikud diagnostilised võimalused. Mobilisatsiooni ja afereesi

protseduurid tuleb läbi viia koostöös hematoloogia-onkoloogia keskusega, millel on piisav kogemus antud

valdkonnas ning kus on võimalik korrektselt läbi viia vereloome tüvirakkude hindamine.

Filgrastiimi soovitatav annus on 0,5 MU (5 mikrogrammi)/kg ööpäevas. Filgrastiimi esimest annust ei tohi

manustada enne, kui tsütotoksilisest kemoteraapiast on möödunud 24 tundi. Filgrastiimi manustatakse üks

kord päevas nahaaluse süstena või intravenoosse infusioonina. Infusiooniks lahjendatakse ravim 50 mg/ml

(5%) glükoosi infusioonilahuses ja manustatakse 30 minuti jooksul (lahjendamise juhised vt lõik 6.6).

Tsütotoksiline kemoteraapia kindlaksmääratud annustes

Enamikel juhtudel on eelistatav subkutaanne manustamine. Ühekordse annuse manustamise uuringust on

saadud tõendeid selle kohta, et intravenoosse manustamise korral võib lüheneda toime kestus. Selle leiu

kliiniline tähtsus korduvannuste manustamisel on teadmata. Manustamisviisi valik sõltub konkreetsest

kliinilisest situatsioonist. Randomiseeritud kliinilistes uuringutes kasutati subkutaanset annust

230 mikrogrammi)/m2/ööpäevas (4,0...8,4 mikrogrammi/kg ööpäevas).

Igapäevast manustamist tuleb jätkata seni, kui arvatav neutropeenia madalaim staadium on möödas ja

neutrofiilide hulk on tõusnud normaalse tasemeni. Soliidtuumorite, lümfoomide ja lümfoidse leukeemia

puhul kasutatava kemoteraapia järgselt on eeldatav ravi kestus nimetatud kriteeriumide täitmiseks kuni

14 päeva. Ägeda müeloidse leukeemia puhul kasutatud induktsioon- ja konsolideeriva ravi järgselt võib

ravi kestus olla oluliselt pikem (kuni 38 päeva), olenedes kasutatud tsütotoksilise kemoteraapia tüübist,

annustest ja manustamisskeemist.

Tsütotoksilist kemoteraapiat saanud patsientide puhul täheldatakse tavaliselt 1...2 päeva pärast ravi

alustamist filgrastiimiga neutrofiilide arvu mööduvat tõusu. Püsiva ravivastuse saamiseks tuleb ravi

filgrastiimiga jätkata seni, kui arvatav madalaim neutropeenia staadium on möödas ja neutrofiilide hulk on

tõusnud normaalse tasemeni. Filgrastiim-ravi enneaegne katkestamine - enne arvatava neutropeenia

madalaima staadiumi möödumist - ei ole soovitatav.

Luuüdi siirdamisele järgnev müeloablatiivne ravi

Filgrastiimi soovitatav algannus on 1,0 miljonit ühikut (10 mikrogrammi)/kg päevas manustatuna

intravenoosse infusioonina kas 30 minuti või 24 tunni jooksul või 1,0 miljonit ühikut

(10 mikrogrammi)/kg päevas nahaalusi 24-tunnise püsiinfusioonina. Filgrastiim tuleb lahjendada

20 milliliitris 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahuses (vt lõik 6.6).

Esimest annust ei tohi manustada enne, kui tsütotoksilisest kemoteraapiast on möödunud 24 tundi ega

24 tunni jooksul pärast luuüdi infusiooni.

Kui neutrofiilide madalseis on ületatud, tuleb filgrastiimi annust tiitrida vastavalt neutrofiilide arvule

järgmiselt:

Neutrofiilide arv Filgrastiimi annuse kohaldamine

> 1,0 x 109/l kolmel järjestikusel päeval Vähendada annust kuni 0,5 miljonit ühikut/kg

päevas

Kui neutrofiilide absoluutarv (ANC) püsib seejärel

> 1,0 x 109/l kolmel järjestikusel päeval

Katkestada filgrastiim-ravi

Kui neutrofiilide absoluutarv (ANC) langeb raviperioodi jooksul < 1,0 x 109/l, peab filgrastiimi annust

taas suurendama vastavalt eelpool kirjeldatule.

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimine perifeersesse verre patsientidel, kes saavad müelosupressiivset

või müeloablatiivset ravi, millele järgneb perifeersest verest separeeritud vereloome tüvirakkude

autoloogne siirdamine

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre on filgrastiimi soovitatav annus

monoteraapiana 1,0 miljonit ühikut (10 mikrogrammi)/kg päevas nahaalusi 24-tunnise püsiinfusioonina

või päevast koguannust sisaldava ühekordse nahaaluse süstena 5...7 järjestikuse päeva jooksul.

Infusiooniks tuleb filgrastiim lahjendada 20 ml 50 mg/ml (5%) glükoosilahuses (vt lõik 6.6). Leukafereesi

ajastamine: enamasti piisab ühest või kahest leukafereesist, mis teostatakse 5. ja 6. päeval. Teistel juhtudel

võib olla vajalik täiendav leukaferees. Filgrastiimi manustamist peab jätkama kuni viimase leukafereesini.

Müelosupressiivsele ravile järgneval vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre on

soovitatav filgrastiimi annus 0,5 miljonit ühikut (5 mikrogrammi)/kg päevas nahaaluse süstena alates

esimesest kemoteraapiajärgsest päevast kuni neutrofiilide madalseisu ületamiseni ja neutrofiilide arvu

taastumiseni. Sobiv aeg leukafereesiks on periood, mil leukotsüütide üldarv tõuseb

5,0 x 109/l. Patsientide puhul, kes ei ole saanud ulatuslikku kemoteraapiat, piisab tavaliselt

ühest leukafereesist. Muudel juhtudel soovitatakse täiendavat leukafereesi.

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimine perifeersesse verre (PBPC) tervetel doonoritel enne vereloome

tüvirakkude allogeenset siirdamist

Tervetele doonoritele manustatakse vereloome tüvirakkude perifeersesse verre mobiliseerimiseks

filgrastiimi 4...5 järjestikusel päeval nahaalusi 10 mikrogrammi/kg päevas. Leukafereesi alustatakse

5. päeval ja jätkatakse vajadusel kuni 6. päevani, et koguda 4 x 106 CD34+ rakku/kg retsipiendi kehakaalu

kohta.

Raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsiendid

Kaasasündinud neutropeenia: soovitatav algannus on 1,2 miljonit ühikut (12 mikrogrammi)/kg päevas

nahaalusi ühe või jaotatud annustena.

Idiopaatiline või tsükliline neutropeenia: soovitatav algannus on 0,5 miljonit ühikut (5 mikrogrammi)/kg

päevas nahaalusi ühe või jaotatud annustena.

Annuste kohandamine: Filgrastiimi manustatakse iga päev nahaaluse süstena kuni neutrofiilide arv on

tõusnud püsivalt üle taseme 1,5 x 109/l. Ravi jätkatakse minimaalse efektiivse annusega, mis säilitab

saavutatud taset. Adekvaatse neutrofiilide arvu säilitamiseks on vajalik ravimi pikaajaline igapäevane

manustamine. Patsiendil saavutatud ravivastusest lähtuvalt võib esialgset annust pärast ühe- kuni

kahenädalast ravi kahekordistada või poole võrra vähendada. Seejärel korrigeeritakse annust

individuaalselt iga 1...2 nädala järel, et säilitada keskmist neutrofiilide arvu vahemikus

1,5 x 109/l...10 x 109/l. Kiirem annuse suurendamise ajakava võib olla näidustatud raskekujuliste

infektsioonidega patsientidel. Kliiniliste uuringute käigus saavutati 97% ravile allunud patsientidest täielik

ravivastus annusega ≤ 24 mikrogrammi/kg päevas. Filgrastiimi pikaajalise manustamise ohutust

raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidele annustes üle 24 mikrogrammi/kg päevas ei ole

kindlaks tehtud.

HIV-nakkusega patsiendid

Neutropeenia pöördumine

Filgrastiimi soovitatava algannusena manustatakse nahaaluse süstena 0,1 MIU (1 mikrogrammi)/kg

päevas, mida suurendatakse tiitrimise teel maksimaalselt annuseni 0,4 MIU (4 mikrogrammi)/kg päevas

kuni neutrofiilide arv on suurenenud püsivalt üle taseme 2,0 x 109/l. Kliinilistes uuringutes saavutas nende

annuste kasutamisel ravivastuse > 90% patsientidest ning neutropeenia pöördumine saavutati keskmiselt

2 päevaga.

Väikesel arvul patsientidest (< 10%) vajati neutropeenia pöördumiseks annuseid kuni 1,0 MIU

(10 mikrogrammi)/kg päevas.

Neutrofiilide normaalse arvu säilitamine

Kui on saavutatud neutropeenia pöördumine, tuleks kindlaks teha minimaalne efektiivne annus

neutrofiilide normaalse arvu säilitamiseks. Alguses soovitatakse manustada ülepäeviti 30 miljonit ühikut

(300 mikrogrammi) nahaaluse süstena. Vajadusel võib annust edaspidi kohandada vastavalt patsiendi

neutrofiilide absoluutarvule, et neutrofiilide arv püsiks > 2,0 x 109/l. Kliinilistes uuringutes vajati

neutrofiilide absoluutarvu > 2,0 x 109/l säilitamiseks 30 miljonit ühiku (300 mikrogrammi) manustamist

1...7 päeval nädalas. Keskmiselt manustati ravimit sagedusega kolm korda nädalas. Neutrofiilide

absoluutarvu (ANC) säilitamiseks > 2,0 x 109/l võib olla vajalik pikaajaline ravi.

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid

Filgrastiimiga läbi viidud kliinilistes uuringutes on osalenud väike arv eakaid patsiente, kuid spetsiaalseid

uuringuid ei ole antud vanusegrupis läbi viidud ja seetõttu puuduvad vastavad annustamissoovitused.

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Uuringute põhjal ei erine filgrastiimi farmakokineetiline ja farmakodünaamiline profiil raskekujulise

neeru- või maksakahjustusega patsientidel tavapärasest. Antud juhtudel ei ole annuse kohandamine

vajalik.

Kasutamine raskekujulise kroonilise neutropeenia ja pahaloomulise kasvajaga lastel

Raskekujulise kroonilise neutropeenia uuringuprogrammis osalenud patsientidest olid 65% alla 18-

aastased. Selles vanusegrupis (enamusel neist esines kaasasündinud neutropeenia) oli ravi efektiivsus

ilmne. Ohutusprofiili osas ei täheldatud raskekujulise kroonilise neutropeenia tõttu ravi saanud lastel

mingeid vanusele iseloomulikke erinevusi.

Lastega läbi viidud kliinilistest uuringutest saadud andmed näitavad, et tsütotoksilist kemoteraapiat saanud

täiskasvanutel ja lastel on filgrastiimi ohutus ja efektiivsus sarnased.

Annustamisjuhised lastele on samad, mis müelosupressiivset tsütotoksilist keemiaravi saavatele

täiskasvanutele.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Erihoiatused

Filgrastiimi ei tohi kasutada selleks, et suurendada tsütotoksilise kemoteraapia kindlaksmääratud annuseid

(vt allpool).

Filgrastiimi ei tohi manustada raske kaasasündinud neutropeeniaga (Kostmanni sündroom) patsientidele,

kellel esinevad tsütogeneetilised kõrvalekalded.

Pahaloomuliste rakkude kasv

In vitro võib GCSF soodustada müeloidsete rakkude ning ka mõnede mittemüeloidsete rakkude kasvu.

Müelodüsplaasia sündroomi või kroonilise müeloidse leukeemiaga patsientidel ei ole filgrastiimi

kasutamise ohutust ja efektiivsust tõestatud.

Nendel juhtudel ei ole filgrastiimi kasutamine näidustatud. Eriline tähelepanu on vajalik kroonilise

müeloidse leukeemia blastse faasi eristamisel ägedast müeloidsest leukeemiast.

Kuna vastavad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta on piiratud, tuleb sekundaarse ägeda müeloidse

leukeemiaga patsientidele filgrastiimi manustada ettevaatusega.

Filgrastiimi ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud alla 55-aastastel de novo ägeda müeloidse leukeemiaga

patsientidel, kellel on head tsütogeneetilised näitajad [t(8;21), t(15;17) ja inv(16)].

Muud ettevaatusabinõud

Kui osteoporootilist luuhaigust põdevatele patsientidele manustatakse filgrastiimi pidevalt kauem kui 6

kuud, tuleb jälgida luutiheduse näitajaid.

Pärast G-CSF-i manustamist on teatatud harva esinevatest (> 0,01% ja < 0,1%) pulmonaalsetest

kõrvaltoimetest, eriti interstitsiaalsest pneumooniast. Patsiendid, kellel on hiljuti olnud kopsuinfiltraadid

või pneumoonia, võivad olla suurema riskiga. Hingamisteede kaebuste tekkimine (köha, palavik ja

hingeldus) koos kaasneva röntgenleiuga kopsuinfiltraatide näol ja kopsufunktsiooni halvenemine võivad

olla täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomi eelnähtudeks. Filgrastiimi manustamine tuleb lõpetada

ja võtta kasutusele vastavad ravimeetmed.

Granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori manustamise järgselt on teatatud kapillaaride lekke

sündroomist, mida iseloomustab hüpotensioon, hüpoalbumineemia, ödeem ja hemokontsentratsioon.

Patsiente, kellel tekivad kapillaaride lekke sündroomi sümptomid, peab hoolikalt jälgima ja nad peavad

saama tavapärast sümptomaatilist ravi, mis võib hõlmata ka intensiivravi vajadust (vt lõik 4.8).

Spetsiaalsed ettevaatusabinõud kasvajaga patsientide puhul

Leukotsütoos

Vähem kui 5%-l filgrastiimiga (annus üle 0,3 miljonit ühiku (3 mikrogrammi)/kg päevas) ravitud

patsientidest on täheldatud valgevereliblede arvu (WBC) 100 x 109/l või enam. Seni ei ole teatatud

ebasoovitavatest toimetest, mida võiks otseselt seostada sellise leukotsütoosi tasemega. Siiski, arvestades

raske leukotsütoosiga seotud võimalikke ohte, peab filgrastiim-ravi käigus regulaarselt kontrollima

valgevereliblede arvu. Kui leukotsüütide arv tõuseb arvatava madalseisu järgselt uuesti tasemeni üle

50 x 109/l, tuleb ravi filgrastiimiga kohe lõpetada. Kui filgrastiimi manustatakse vereloome tüvirakkude

mobiliseerimiseks perifeersesse verre, tuleks juhtudel, kui leukotsüütide arv tõuseb > 70 x 109/l

filgrastiimi manustamine lõpetada või annuseid vähendada.

Kemoteraapia suurendatud annustega seotud ohud

Patsientide ravimisel kemoteraapia suurte annustega peab olema eriti ettevaatlik, kuna kasvajavastase

toime paranemine on sel puhul tõestamata ning kemoterapeutikumide suurendatud annused võivad viia

toksiliste kõrvaltoimete suurenemiseni, sh südame, kopsude, närvisüsteemi ja naha toimed (palun tutvuda

vastavate kemoterapeutiliste preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega).

Ravi ainult filgrastiimiga ei välista müelosupressiivse kemoteraapia mõjul tekkivat trombotsütopeeniat ja

aneemiat. Trombotsütopeenia ja aneemia tekke oht võib olla suurem, kuna võimalikud määratavad

kemoteraapia annused on suuremad (nt määratud raviskeemi täisannused). Soovitatav on regulaarselt

kontrollida trombotsüütide arvu ja hematokriti väärtusi. Eriti ettevaatlik peab olema juhul, kui

manustatakse eraldi või kombineeritult kemoterapeutikume, mis teadaolevalt põhjustavad raskekujulist

trombotsütopeeniat.

On leidnud kinnitust, et müelosupressiivse või müeloablatiivse kemoteraapia järgse trombotsütopeenia

kestus ja raskusaste vähenevad filgrastiimiga mobiliseeritud vereloome tüvirakkude mõjul.

Muud ettevaatusabinõud

Oluliselt vähenenud müeloidsete eellasrakkude arvuga patsientidel ei ole filgrastiimi toimet uuritud.

Filgrastiim suurendab neutrofiilide hulka, toimides eelkõige neutrofiilide eellasrakkudele. Seetõttu võib

vähenenud neutrofiilide eellasrakkude hulgaga patsientidel olla neutrofiilide hulga suurenemine oodatust

väiksem (nt patsientidel, kes on saanud ulatuslikku kiiritusravi või kemoteraapiat või kellel on luuüdi

infiltreeritud kasvaja poolt).

Allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt on G-CSF saavatel patsientidel esinenud transplantaatperemehe

vastu GvHD haiguse juhte ja surmaga lõppenud juhte (vt lõik 5.1).

Teadaolev pärilik fruktoositalumatus.

Filgrastiim sisaldab abiainena sorbitooli kontsentratsioonis 50 mg/ml. On ebatõenäoline, et filgrastiimiga

ravimisel viiakse vereringesse nii palju sorbitooli, et see põhjustaks vastava eelsoodumusega patsientidel

kliiniliselt olulist toksilisust. Siiski tuleb päriliku fruktoositalumatusega patsiente ravida ettevaatusega.

Filgrastiimi mõju transplantaat-peremehe vastu haigusele on kindlaks tegemata.

Luuüdi suurenenud hematopoeetilise aktiivsuse ja kasvufaktori ravil on leitud seos positiivsete

luuskaneerimise leidudega. Seda tuleks silmas pidada luuskaneerimise tulemuste hindamisel.

Erilised ettevaatusabinõud vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre patsientidel

Mobilisatsioon

Kaht soovitatavat mobilisatsiooni metoodikat (filgrastiim üksi või kombinatsioonis müelosupressiivse

kemoteraapiaga) võrdlevaid randomiseeritud prospektiivseid uuringuid samas patsientide populatsioonis

ei ole teostatud. Variaabelsuse tõttu individuaalsete patsientide hulgas ja CD34+ rakkude määramiseks

kasutatavates laboratoorsetes uuringutes on erinevate uuringute võrdlemine raske. Seetõttu ei ole võimalik

soovitada ka optimaalset meetodit. Mobilisatsioonimetoodika tuleb valida iga individuaalse patsiendi

puhul püstitatud ravieesmärgist lähtudes.

Eelnev tsütotoksiliste ainete kasutamine

Eelneva väga intensiivse müelosupressiivse ravi korral võib vereloome tüvirakkude mobilisatsioon

perifeersesse verre osutuda ebapiisavaks, et saavutada soovitatud minimaalset rakuhulka (2,0 x 106CD34+

rakku/kg) või kiirendada trombotsüütide taastumist samale tasemele.

Mõned tsütotoksilised ained on tüvirakkudele eriti toksilised ja raskendavad seetõttu nende

mobilisatsiooni. Näiteks melfalaani, karmustiini (BCNU) ja karboplatiini pikemaajaline manustamine

enne mobilisatsiooni võib vähendada mobiliseeritavate tüvirakkude hulka. Sellegipoolest on tõestatud, et

melfalaani, karboplatiini või BCNU manustamine koos filgrastiimiga on efektiivne tüvirakkude

mobilisatsiooni seisukohalt. Juhul, kui on ette näha vajadust perifeerse vere tüvirakkude siirdamise järele,

on soovitatav teostada tüvirakkude mobiliseerimise protseduur varases ravistaadiumis. Enne

suureannuselise kemoteraapia kasutamist on oluline hinnata mobiliseeritud tüvirakkude hulka. Kui saadud

kogus on ebapiisav, hinnatuna ülaltoodud kriteeriumide järgi, tuleb kaaluda alternatiivseid ravivõimalusi,

mis ei nõua tüviraku siirdamist.

Tüvirakkude hulga määramine

Filgrastiimiga ravitud patsientidelt kogutud tüvirakkude hulga hindamisel peab olema eriti tähelepanelik

koguse määramise meetodi suhtes. CD34+ rakkude voolutsütomeetrilise analüüsi tulemused varieeruvad,

sõltuvalt täpsest kasutatud metodoloogiast, seetõttu on erinevates laborites teostatud uuringute tulemuste

tõlgendamisel vajalik ettevaatus.

Statistiline analüüs viitab komplekssele, kuid pidevale seosele tagasimanustatud CD34+ rakkude hulga ja

trombotsüütide arvu taastumise kiiruse vahel pärast suureannuselist kemoteraapiat.

Minimaalne soovitatav kogus 2,0 x 106 CD34+ rakku/kg põhineb avaldatud kogemustel saavutatud

adekvaatse hematoloogilise taastumise kohta. Nimetatud koguse suurendamisel näib taastumine olevat

kiirem ja vastupidi.

Ettevaatusabinõud vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel perifeersesse verre tervetel doonoritel

Vereloome tüvirakkude perifeersesse verre mobiliseerimisest ei saa terved doonorid otsest kliinilist kasu

ja selle kasutamist tuleks kaaluda ainult tüvirakkude allogeense siirdamise eesmärgil.

Vereloome tüvirakkude perifeersesse verre mobiliseerimist tohib kaaluda ainult nende doonorite puhul,

kes vastavad tüvirakkude donatsiooni normaalsetele kliinilistele ja laboratoorsetele

sobivuskriteeriumidele, pöörates erilist tähelepanu hematoloogilistele näitajatele ja infektsioonhaigustele.

Filgrastiimi ohutust ja efektiivsust ei ole hinnatud tervetel doonoritel vanuses alla 16 ja üle 60 eluaasta.

Filgrastiimi manustamise ja leukafereesi järgselt täheldati 35% uuringus osalejaist mööduvat

trombotsütopeeniat (trombotsüütide arv < 100 x 109/l). Nende seas kahel uuritaval vähenes trombotsüütide

arv alla 50 x 109/l ja vajalikuks osutus leukaferees.

Kui leukafereesi vajatakse rohkem kui üks kord, tuleks enne leukafereesi läbiviimist pöörata erilist

tähelepanu doonoritele, kelle trombotsüütide arv on < 100 x 109/l; üldiselt ei soovitata afereesi, kui

trombotsüütide arv on < 75 x 109/l.

Leukafereesi ei tohi läbi viia doonoritel, kes saavad antikoagulantravi või kellel esineb teadaolevalt vere

hüübimishäireid.

Filgrastiimi manustamine tuleb katkestada või annuseid vähendada, kui leukotsüütide arv tõuseb

> 70 x 109/l.

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimiseks perifeersesse verre G-CSF preparaate saavaid doonoreid tuleb

jälgida kuni hematoloogiliste näitajate normaliseerumiseni.

Pärast G-CSF manustamist tervetele doonoritele on täheldatud mööduvaid tsütogeneetilisi muutusi. Nende

muutuste olulisus ei ole teada.

Hetkel on käimas doonorite pikaajalise ohutuse järeluuring. Siiski ei saa välistada pahaloomulise

müeloidse kasvajaklooni edendamise ohtu. Afereesi teostamise keskuses on soovitatav süstemaatiliselt

registreerida ja jälgida andmeid tüviraku doonorite kohta, et oleks ülevaade pikaajalise ohutuse kohta.

Tervetel doonoritel (ja patsientidel) on G-CSF manustamise järgselt sageli teatatud asümptomaatilise

splenomegaalia ja väga harvadel juhtudel põrnarebendi tekkest. Mõned põrnarebendi juhtumid on

lõppenud surmaga. Seetõttu tuleb hoolikalt jälgida põrna suurust (nt arstlikul läbivaatusel,

ultraheliuuringul). Põrnarebendit tuleks kahtlustada doonoritel ja/või patsientidel, kes kaebavad valu

vasakul ülakõhus või õlas.

Väga harva on turustamisjärgselt teatatud pulmonaalsete kõrvaltoimete (hemoptüüs, kopsu verejooks,

kopsuinfiltraadid, düspnoe ja hüpoksia) esinemisest tervetel doonoritel. Pulmonaalsete kõrvaltoimete

kahtlusel või nende esinemisel tuleb kaaluda Nivestim’i manustamise katkestamist ja anda asjakohast

meditsiinilist abi.

Erilised ettevaatusabinõud filgrastiimiga mobiliseeritud allogeensete vereloome tüvirakkude retsipientide

puhul

Olemasolevate andmete põhjal võivad immunoloogilised koostoimed siirdatud allogeensete vereloome

tüvirakkude ja retsipiendi vahel suurendada riski ägeda ja kroonilise transplantaat-peremehe vastu haiguse

tekkeks, võrreldes luuüdi siirdamisega.

Ettevaatusabinõud raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientide puhul

Vererakkude arv

Trombotsüütide hulka peab hoolikalt jälgima, eriti filgrastiim-ravi esimestel nädalatel. Patsientidel, kellel

tekib trombotsütopeenia (s.o trombotsüütide arv on püsivalt < 100 000/mm3), peab kaaluma filgrastiimi

manustamise ajutist katkestamist või annuse vähendamist.

Võivad tekkida teised vererakkude muutused, sh aneemia ning müeloidsete eelrakkude arvu mööduv

suurenemine, mis nõuavad vererakkude arvu täpset jälgimist.

Transformatsioon leukeemiaks või müelodüsplastiliseks sündroomiks

Raskekujulise kroonilise neutropeenia diagnoosimisel peab olema eriti hoolikas, et eristada seda teistest

hematoloogilistest haigustest, nagu aplastiline aneemia, müelodüsplaasia ja müeloidne leukeemia. Enne

ravi alustamist peab tegema täieliku vereanalüüsi koos „verevalemi“ ja trombotsüütide hulga

kindlaksmääramisega ning hindama luuüdi morfoloogiat ja karüotüüpi.

Kliinilistes uuringutes filgrastiimiga ravitud raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidel esines

harva (ligikaudu 3% juhtudest) müelodüsplastilisi sündroome (MDS) või leukeemiat. Seda leidu on

täheldatud ainult kaasasündinud neutropeeniaga patsientidel. MDS ja leukeemiad on haiguse loomulikud

komplikatsioonid ja nende seos filgrastiimiga on ebaselge. Ligikaudu 12%-l uuringu alustamisel

normaalsete tsütogeneetiliste näitajatega patsientidest täheldati rutiinsel korduval jälgimisel

tsütogeneetilisi muutusi (sh monosoomia 7). Kui raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidel tekib

normist kõrvalekalduv tsütogeneetika, peab hoolikalt kaaluma filgrastiimravi jätkamisega seotud riske ja

kasulikke toimeid. MDS-i või leukeemia ilmnemisel tuleb ravi filgrastiimiga katkestada. Praegu on

ebaselge, kas raskekujulise kaasasündinud neutropeeniaga patsiendid, kes saavad pikaajalist ravi

filgrastiimiga, on disponeeritud tsütogeneetilistele muutustele, MDS-le või leukeemilisele

transformatsioonile. Soovitatav on regulaarsete intervallide (ligikaudu iga 12 kuu) järel teha

morfoloogiline ja tsütogeneetiline luuüdi uuring.

Muud ettevaatusabinõud

Mööduva neutropeenia põhjused, nagu näiteks viirusinfektsioonid, peavad olema välistatud.

Filgrastiimravi otsene tagajärg on põrna suurenemine. Kolmekümne ühel protsendil (31%) uuringutes

osalenud patsientidest leiti palpeeritav splenomegaalia. Radiograafiliselt määratud põrna mahu

suurenemist täheldati kohe filgrastiimravi alustamise järgselt ja see püsis platoona. Annuse vähendamisel

põrna edasine suurenemine aeglustus või peatus, 3%-l patsientidest oli vajalik splenektoomia. Põrna

suurust peab regulaarselt jälgima. Kõhu palpatsioon peaks olema piisav põrna mahu ebanormaalse

suurenemise kindlakstegemiseks.

Vähesel hulgal patsientidest esines hematuuria/proteinuuria. Nende muutuse jälgimiseks tuleks

regulaarsete ajavahemike järel teha uriini analüüs.

Ohutus ja efektiivsus ei ole tõestatud vastsündinute ja autoimmuunse neutropeeniaga patsientide ravi

korral.

Vererakkude arv

Ettevaatusabinõud HIV-infektsiooniga patsientidel

Hoolikalt tuleb jälgida neutrofiilide absoluutarvu, eriti filgrastiim-ravi esimestel nädalatel. Osadel

patsientidel võib pärast filgrastiimi algannuse manustamist väga kiiresti tekkida ravivastus ja oluline

neutrofiilide arvu suurenemine. Filgrastiimi manustamise esimesel 2…3 päeval soovitatakse neutrofiilide

absoluutarvu määrata üks kord päevas. Edaspidi soovitatakse neutrofiilide absoluutarvu määrata

säilitusravi ajal vähemalt kaks korda nädalas esimesel kahel nädalal ja seejärel üks kord nädalas või igal

teisel nädalal. Tsüklilise ravi korral filgrastiimi annustega 30 MIU (300 mikrogrammi)/kg päevas võivad

ilmneda patsiendi neutrofiilide absoluutarvu ulatuslikud kõikumised. Madalaima neutrofiilide

absoluutarvu kindlaks tegemiseks soovitatakse võtta vereanalüüsid neutrofiilide absoluutarvu

määramiseks vahetult enne iga filgrastiimi annuse manustamist.

Müelosupressiivsete ravimite suurendatud annustega seotud ohud

Ravi filgrastiimiga ei välista müelosupressiivsetest ravimitest tingitud trombotsütopeeniat ega aneemiat.

Kuna filgrastiimravi puhul suureneb võimalus nimetatud ravimite annuste või arvu suurendamiseks,

suureneb oht trombotsütopeenia ja aneemia tekkeks. Soovitatav on regulaarne verepildi jälgimine (vt

eespool).

Müelosupressiooni põhjustavad infektsioonid ja pahaloomulised kasvajad

Neutropeeniat võivad põhjustada luuüdi infiltreerivad oportunistlikud infektsioonid nagu Mycobacterium

avium’i kompleks või pahaloomulised kasvajad nagu lümfoom. Teadaoleva luuüdi infektsioosse või

kasvajalise infiltratsiooniga patsientidel peab kaaluma põhihaiguse ravi lisaks neutropeenia ravile

filgrastiimiga. Filgrastiimi mõju infektsioonist või pahaloomulisest kasvajast tingitud luuüdi infiltratsiooni

tagajärjel tekkinud neutropeeniale ei ole välja selgitatud.

Erilised ettevaatusabinõud sirprakulise aneemia puhul

Teatatud on sirprakuliste kriiside tekkest seoses filgrastiimi kasutamisega sirprakulise aneemiaga

patsientide raviks. Filgrastiimi kasutamisel sirprakulise aneemiaga patsientide raviks peab arst olema

ettevaatlik ja hindama eelnevalt võimalikku ohtu ja saadavat kasu.

Abiained

Nivestim sisaldab sorbitooli. Patsiendid, kellel on tegemist sellise harvaesineva päriliku haigusega nagu

fruktoosi talumatus ei tohi antud ravimit kasutada. Samuti sisaldab ravim vähem kui 1 mmol naatriumi

(23 mg), st ravim on praktiliselt naatriumivaba.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Müelosupressiivse tsütotoksilise kemoteraapiaga samal päeval manustatud filgrastiimi ohutus ja

efektiivsus on kindlalt tõestamata. Pidades silmas kiiresti jagunevate müeloidsete rakkude tundlikkust

müelosupressiivsele tsütostaatilisele kemoteraapiale, ei soovitata filgrastiimi kasutada 24 tundi enne ja

24 tundi pärast kemoteraapiat. Esialgsed andmed väikese arvu patsientide kohta, kes on saanud

samaaegset ravi filgrastiimi ja 5-fluorouratsiiliga näitavad, et neutropeenia raskusaste võib suureneda.

Võimalikke koostoimeid teiste vereloome kasvufaktorite ja tsütokiinidega ei ole kliiniliste uuringute

käigus hinnatud.

Kuna liitium soodustab neutrofiilide vabanemist, tugevdab see tõenäoliselt filgrastiimi toimet. Kuigi seda

koostoimet ei ole nõuetekohaselt uuritud, puuduvad tõendid selle koostoime ohtlikkuse kohta.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Filgrastiimi ohutuse kohta raseduse ajal ei ole andmeid. Kirjanduses on avaldatud viiteid, mille järgi läbib

filgrastiim naistel platsentaarbarjääri. Rottidel ja küülikutel tehtud uuringutes puudus filgrastiimi

teratogeenne toime. Küülikutel täheldati sagedamini tiinuse katkemist, kuid väärarenguid ei ole

kirjeldatud. Raseduse puhul tuleks kaaluda filgrastiimiga seonduvaid võimalikke riske lootele ning

loodetavat terapeutilist kasu.

Ei ole teada, kas filgrastiim eritub rinnapiima. Filgrastiimi manustamist naistele imetamisperioodil ei

soovitata.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Filgrastiim ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Ettevaatlik

tuleb olla, kui patsient tunneb ennast väsinuna või kurnatuna autojuhtimisel ja masinate käsitlemisel.

4.8 Kõrvaltoimed

Kliinilistes uuringutes said Nivestim’i 183 vähihaiget ja 96 tervet vabatahtlikku. Nendes kliinilistes

uuringutes täheldatud filgrastiimi ohutusprofiil oli ühtiv sellega, mida kirjeldati nimetatud uuringutes

kasutatud referentspreparaadi puhul.

Avaldatud andmete põhjal on filgrastiimravi puhul täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid vastava

esinemissagedusega.

Kõrvaltoimete esinemissageduse hindamine põhineb järgmistel kriteeriumitel:

Väga sage: ≥ 1/10

Sage: ≥ 1/100 kuni < 1/10

Aeg-ajalt: ≥ 1/1000 kuni < 1/100

Harv: ≥ 1/10 000 kuni < 1/1000

Väga harv: < 1/10 000

Teadmata: ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kliinilistes uuringutes olid kõige sagedasemad kõrvaltoimed filgrastiimi soovitatud annuste manustamisel

kerge või keskmise raskusega lihas-skeleti valu, mis esines 10% haigetest ja tugev lihas-skeleti valu, mis

esines 3% haigetest. Lihas-skeleti valu allub üldiselt tavalistele analgeetikumidele. Harvem esineb

soovimatu kõrvaltoimena uroloogilisi häireid, peamiselt kerge või mõõduka düsuuria näol.

Vähihaiged

Randomiseeritud, platseebokontrollitud kliiniliste uuringute põhjal ei suurenda filgrastiim tsütotoksilise

kemoteraapiaga seotud kõrvaltoimete esinemissagedust. Nii filgrastiimi/kemoteraapia kui

platseebo/kemoteraapia puhul esinesid võrdse sagedusega järgmised kõrvaltoimed: iiveldus ja

oksendamine, alopeetsia, kõhulahtisus, väsimus, isutus, mukosiit, peavalu, köha, nahalööve, valu rinnus,

üldine nõrkus, kurguvalu, kõhukinnisus ja täpsustamata valu.

Filgrastiimi soovitatud annuste manustamisel on kirjeldatud pöörduvat, annusest sõltuvat ja enamasti

kerget või mõõdukat laktaatdehüdrogenaasi (LDH) aktiivsuse, alkaalse fosfataasi aktiivsuse, seerumi

kusihappesisalduse ja gammaglutamüültranspeptidaasi (GGT) aktiivsuse suurenemist. Kirjeldatud

muutused tekkisid soovitatud annuste kasutamisel vastavalt 50%, 35%, 25% ja 10% patsientidest.

Aeg-ajalt on ilmnenud mööduv ja ravi mittevajav vererõhu langus.

Allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt on G-CSF saavatel patsientidel esinenud transplantaatperemehe

vastu haiguse juhte ja surmaga lõppenud juhte (vt lõik 5.1).

Patsientidel, kes said suurtes annustes kemoteraapiat sellele järgnenud autoloogse luuüdi siirdamisega, on

aeg-ajalt kirjeldatud vaskulaarseid häireid, sealhulgas oklusiivseid veenihaigusi ning vee ja elektrolüütide

tasakaalu häireid. Põhjuslikku seost filgrastiimiga ei ole tuvastatud.

Filgrastiimiga ravitud patsientidel on väga harvadel juhtudel kirjeldatud naha vaskuliiti, mille

tekkemehhanism ei ole teada.

Turuletulekujärgselt on teatatud kapillaaride lekke sündroomi juhtudest pärast granulotsüütide kolooniat

stimuleeriva faktori manustamist. See tekkis üldjuhul kaugelearenenud pahaloomuliste haigustega,

sepsisega, mitut keemiaravi preparaati võtvatel või afereesravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4).

Kapillaaride lekke sündroomist, mis ravi hilinemisel võib olla eluohtlik, on aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni

< 1/100) teatatud pärast granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori manustamist keemiaravi saavatele

vähipatsientidele; vt ka lõik 4.4.

Aeg-ajalt on kirjeldatud Sweet’i sündroomi (äge febriilne dermatoos) teket. Ent kuna märkimisväärne osa

nendest patisentidest põdes leukeemiat, mida seostatakse Sweet’i sündroomi tekkega, ei ole põhjuslikku

seost filgrastiimiga tuvastatud.

Üksikjuhtudel on kirjeldatud reumatoidartriidi ägenemist.

Harva on teatatud pulmonaalsete kõrvaltoimete, kaasa arvatud interstitsiaalse pneumoonia, kopsuturse ja

kopsuinfiltraatide tekkest, mille järgselt tekkis hingamispuudulikkus või täiskasvanute respiratoorse

distressi sündroom (ARDS), mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.4).

Allergilised reaktsioonid: Teatatud on allergilist tüüpi reaktsioonide, kaasa arvatud anafülaksia,

nahalööbe, urtikaaria, angioödeemi, hingelduse ja hüpotensiooni tekkest filgrastiimiga ravitud patsientidel

nii ravimi esmakordsel kui korduval manustamisel. Üldiselt esines seda sagedamini ravimi intravenoossel

manustamisel. Mõnikord viis korduv manustamine sümptomite taastekkeni, viidates põhjuslikule seosele.

Tõsise allergilise reaktsiooni saanud patsientidel peab ravi filgrastiimiga püsivalt lõpetama.

Sirprakulise aneemiaga patsientidel on täheldatud sirprakulise aneemia kriisi üksikjuhte (vt lõik 4.4).

Filgrastiimiga ravitud vähipatsientidel on teatatud pseudopodagrast.

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine,

LDH aktiivsuse suurenemine,

kusihappesisalduse suurenemine

Närvisüsteemi häired Sage Peavalu

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Kapillaaride lekke sündroom

Harv Vaskulaarsed häired, angiopaatia

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Sage Köha, kurguvalu

Väga harv Kopsuinfiltraadid

Seedetrakti häired Väga sage Iiveldus/oksendamine

Sage Kõhukinnisus, anoreksia, diarröa, mukosiit

Maksa ja sapiteede häired Väga sage GGT aktiivsuse suurenemine

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Sage Alopeetsia, nahalööve

Väga sage Sweet’i sündroom, naha vaskuliit

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Väga sage Valu rinnus, lihas-skeleti valu

Väga harv Reumatoidartriidi ägenemine

Neerude ja kuseteede häired Väga sage Uroloogilised häired

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid

Sage Väsimus, üldine nõrkus

Aeg-ajalt Määratlemata valu

Väga harv Allergilised reaktsioonid

Vereloome tüvirakkude mobiliseerimine perifeersesse verre tervetel doonoritel

Kõige sagedamini teavitatud kõrvaltoimeks oli kerge kuni keskmise astme mööduv lihas- ja luuvalu.

Leukotsütoosi (leukotsüüdid > 50 x 109/l) täheldati 41% doonoritest ning filgrastiimi ja leukafereesi

järgset mööduvat trombotsütopeeniat (trombotsüüdid < 100 x 109/l) täheldati 35% doonoritest.

Filgrastiimi saanud tervetel doonoritel on kirjeldatud mööduvat alkaalse fosfataasi, LDH, ALAT

aktiivsuse ja vereseerumi kusihappe sisalduse vähest suurenemist, mis ei avaldunud kliiniliselt.

Väga harva on kirjeldatud artriidi sümptomite ägenemist.

Väga harva on teavitatud raskekujulistest allergilistest reaktsioonidest.

Tervete doonoritega teostatud uuringutes vereloome tüvirakkude mobiliseerimisel kirjeldati arvatavasti

filgrastiimist põhjustatud peavalu juhte.

Tervetel doonoritel ja patsientidel on G-CSF manustamise järgselt sageli teatatud asümptomaatilise

splenomegaalia ja väga harvadel juhtudel põrnarebendi tekkest (vt lõik 4.4).

Väga harva on turustamisjärgselt teatatud pulmonaalsete kõrvaltoimete (hemoptüüs, kopsu verejooks,

kopsuinfiltraadid, düspnoe ja hüpoksia) esinemisest tervetel doonoritel (vt lõik 4.4).

Turuletulekujärgselt on teatatud kapillaaride lekke sündroomi juhtudest pärast granulotsüütide kolooniat

stimuleeriva faktori manustamist. See tekkis üldjuhul kaugelearenenud pahaloomuliste haigustega,

sepsisega, mitut keemiaravi preparaati võtvatel või afereesravi saavatel patsientidel (vt lõik 4.4).

Kapillaaride lekke sündroomist, mis ravi hilinemisel võib olla eluohtlik, on aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni

< 1/100) teatatud pärast granulotsüütide kolooniat stimuleeriva faktori manustamist tervetele doonoritele,

kellel mobiliseeritakse vereloome tüvirakke perifeersesse verre; vt ka lõik 4.4.

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoimed

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Leukotsütoos, trombotsütopeenia

Aeg-ajalt Põrna kahjustus

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage Alkaalse fosfataasi aktiivsuse

suurenemine, Laktaatdehüdrogenaasi

(LDH)

aktiivsuse suurenemine

Aeg-ajalt SGOT aktiivsuse suurenemine,

hüperurikeemia

Närvisüsteemi häired Väga sage Peavalu

Vaskulaarsed häired Aeg-ajalt Kapillaaride lekke sündroom

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Väga sage Lihas-skeleti valu

Aeg-ajalt Reumatoidartriidi ägenemine

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid

Aeg-ajalt Rasked allergilised reaktsioonid

Seoses filgrastiimi manustamisega raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidele on kirjeldatud

kõrvaltoimeid ning mõnel juhul on nende esinemissagedus aja jooksul vähenenud.

Raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsiendid

Kõige sagedasemad filgrastiimiga seotud kõrvaltoimed olid luuvalu ning üldine lihas-skeleti valu.

Kirjeldatud on ka põrna suurenemist, mis vähestel juhtudel võib olla progresseeruva iseloomuga, ning

trombotsütopeeniat. Vahetult pärast ravi alustamist filgrastiimiga on kirjeldatud peavalu ja kõhulahtisust,

tavaliselt alla 10% patsientidest. Kirjeldatud on ka aneemia ja ninaverejooksu juhtumeid.

Täheldatud on asümptoomset transitoorset vereseerumi kusihappesisalduse, laktaatdehüdrogenaasi ja

alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemist. Lisaks on kirjeldatud transitoorset mõõdukat mittetühjakõhu

vere glükoosisisalduse langust.

Kõrvaltoimed, mis võivad olla seotud Nivestim’iga ja esinesid tüüpiliselt alla 2% RKN patsientidest olid

süstekoha reaktsioon, peavalu, hepatomegaalia, liigesvalu, alopeetsia, osteoporoos ja nahalööve.

Pikaajalisel kasutamisel on 2% RKN patsientidest kirjeldatud naha vaskuliidi esinemist. Väga harvadel

juhtudel on esinenud proteinuuriat/hematuuriat.

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Vere ja lümfisüsteemi häired Väga sage Aneemia, splenomegaalia

Sage Trombotsütopeenia

Aeg-ajalt Põrna kahjustus

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage Vere glükoosisisalduse vähenemine,

alkaalse fosfataasi aktiivsuse

suurenemine, laktaatdehüdrogenaasi

(LDH)

aktiivsuse suurenemine,

hüperurikeemia

Närvisüsteemi häired Sage Peavalu

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Väga sage Ninaverejooks

Seedetrakti häired Sage Diarröa

Maksa ja sapiteede häired Sage Hepatomegaalia

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage Alopeetsia, naha vaskuliit, süstekoha

valu, nahalööve

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Väga sage Lihas-skeleti valu

Sage Osteoporoos

Neerude ja kuseteede häired Aeg-ajalt Hematuuria, proteinuuria

HIV-infektsiooniga patsiendid

Kliinilistes uuringutes olid ainsateks filgrastiimi manustamisega seostatud kõrvaltoimeteks luu- ja

lihasvalud, eelkõige kerge kuni keskmise raskusega luuvalu ja müalgia. Nende kõrvaltoimete

esinemissagedus oli sarnane vähipatsientidel esinevaga.

Põrna suurenemist seostati filgrastiimiga < 3% patsientidest. Kõikide patsientide puhul oli põrna

suurenemine arstliku läbivaatuse hinnangul kerge kuni keskmise raskusastmega, kliiniliselt healoomulise

kuluga ja ühelgi juhul ei olnud vajalik põrna eemaldamine. Põrna suurenemine on HIV-infektsiooniga

patsientide puhul tavaliseks muutuseks, mida esineb erinevas raskusastmes enamikel HIV-infektsiooniga

patsientidel, seos filgrastiim-raviga on seetõttu ebaselge.

Organsüsteemi klass Esinemissagedus Kõrvaltoime

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage Põrna kahjustus

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Väga sage Lihas-skeleti valu

4.9 Üleannustamine

Filgrastiimi üleannustamisega seonduvad toimed on kindlaks tegemata.

Filgrastiim-ravi katkestamisel langeb tsirkuleerivate neutrofiilide hulk 1...2 päeva jooksul tavaliselt 50%,

saavutades normaalse taseme 1...7 päevaga.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kolooniat stimuleerivad faktorid, ATC-kood: L03AA02

Nivestim on biosarnane ravimpreparaat.Täpne teave on Euroopa Ravimiameti kodulehel

http://www.ema.europa.eu.

Inimese G-CSF on glükoproteiin, mis reguleerib küpsete neutrofiilide produktsiooni ja vabanemist

luuüdist. Nivestim’is sisalduv r-metHuG-CSF (filgrastiim) põhjustab 24 tunni jooksul märkimisväärse

neutrofiilide ja vähemal määral monotsüütide arvu suurenemise perifeerses veres.

Mõnedel raskekujulise kroonilise neutropeeniaga patsientidel võib filgrastiim esile kutsuda ka

tsirkuleerivate eosinofiilide ja basofiilide arvu vähese suurenemise algväärtustest; mõnedel neist

patsientidest võib eosinofiilia või basofiilia esineda juba enne ravi. Soovitatud annuste kasutamisel on

neutrofiilide arvu suurenemine annusest sõltuv. Kemotaktilise ja fagotsütoosifunktsiooni uuringud on

näidanud, et filgrastiimi toimel produtseeritud neutrofiilid on normaalsete või võimendatud omadustega.

Filgrastiim-ravi lõpetamise järgselt väheneb tsirkuleerivate neutrofiilide hulk 50% võrra 1...2 päeva

jooksul, normaalne tase saabub 1...7 päeva jooksul.

Tsütotoksilist kemoteraapiat saavate patsientide ravi filgrastiimiga vähendab oluliselt neutropeenia ja

febriilse neutropeenia esinemissagedust, raskust ja kestust. Ägeda müeloidse leukeemiaga patsientide

induktsioonravile või müeloablatiivsele ravile koos pärastise luuüdi siirdamisega järgnev ravi

filgrastiimiga vähendab oluliselt febriilse neutropeenia kestust, antibiootikumide kasutamist ja

hospitaliseerimist. Kummalgi juhul ei vähenenud palaviku esinemissagedus ega registreeritud

infektsioonide arv. Müeloablatiivse ravi järgselt luuüdi siirdamise läbi teinud patsientidel palaviku kestus

ei lühenenud.

Ravi filgrastiimiga nii üksinda kui kemoteraapia järgselt mobiliseerib vereloome tüvirakud perifeersesse

verre. Neid autoloogseid perifeerse vere tüvirakke on võimalik koguda ja pärast suureannuselist

tsütotoksilist kemoteraapiat tagasi manustada nii lisaks luuüdi siirdamisele kui selle asemel. Perifeerse

vere tüvirakkude infusioon kiirendab hemopoeetilist taastumist, lühendades hemorraagiliste

komplikatsioonide võimaliku tekke perioodi ja vähendades trombotsüütide ülekande vajadust.

Filgrastiimiga mobiliseeritud allogeensete perifeerse vere tüvirakkude retsipientidel tekkis

märkimisväärselt kiirem hematoloogiliste näitajate paranemine, mis lühendas olulisel määral

trombotsüütide taastumise aega võrreldes allogeense luuüdi siirdamisega.

Euroopas läbi viidud retrospektiivses uuringus hinnati G-CSF kasutamist ägeda leukeemiaga patsientidel

allogeense luuüdi transplantatsiooni järgselt, G-CSF manustamisel suurenes transplantaat peremehe vastu

haiguse tekkerisk, raviga seotud suremus (RSS) ja üldine suremus. Teises rahvusvahelises retrospektiivses

uuringus ägeda ja kroonilise müelogeense leukeemiaga patsientidel ei esinenud muutust transplantaatperemehe

vastu haiguse tekkeriski, RSS ja üldise suremuse osas. Allogeense transplantaadi uuringute

metaanalüüsis, sealhulgas 9 prospektiivset randomiseeritud uuringut, 8 retrospektiivset uuringut ja

1 kontrollitud juhuga uuring, ei täheldatud muutust ägeda või kroonilise transplantaat-peremehe vastu

haiguse tekkeriski või raviga seotud varajase suremuse osas.

a Analüüs hõlmab luuüdi transplantaadi uuringuid sel perioodil, mõned GM-CSF kasutamisega uuringud.

b Analüüs hõlmab luuüdi transplantaadiga patsiente sel perioodil.

Enne allogeenset perifeerse vere tüvirakkude siirdamist võimaldab filgrastiimi kasutamine tervetel

doonoritel tüvirakkude mobiliseerimiseks koguda 4 x 106 CD34+ rakku kg retsipiendi kehakaalu kohta

enamikelt doonoritelt pärast kahte leukafereesi. Tervetele doonoritele manustatakse subkutaanne annus

10 mikrogrammi/kg päevas 4...5 järjestikusel päeval.

Raskekujulise kroonilise neutropeeniaga (raskekujuline kaasasündinud, tsükliline ja idiopaatiline

neutropeenia) laste ja täiskasvanud patsientide ravimisel filgrastiimiga suureneb püsivalt neutrofiilide

absoluutarv perifeerses veres ning väheneb infektsioonide ja nendega seotud tüsistuste oht.

Filgrastiimi kasutamine HIV-nakkusega patsientidel säilitab normaalset neutrofiilide arvu, mis võimaldab

ettenähtud viirusevastase ja/või teiste müelosupressiivsete ravimite kasutamist. Puuduvad tõendid, et

filgrastiimiga ravitud HIV-nakkusega patsientidel suureneks HI-viiruse replikatsioon.

Sarnaselt teistele hematopoeetilistele kasvufaktoritele on ka G-CSF puhul täheldatud in vitro

stimuleerivaid omadusi inimese endoteelirakkudele.

Nivestim’i efektiivsust ja ohutust on hinnatud randomiseeritud, kontrollitud III faasi uuringutes

rinnavähiga patsientidel. Raskekujulise neutropeenia kestuse ja febriilse neutropeenia esinemissageduse

osas ei esinenud olulisi erinevusi Nivestim’i ja referentspreparaadi vahel.

5.2 Farmakokineetilised omadused

46 terve vabatahtliku osalusega randomiseeritud, avatud märgistusega, ühekordse annuse, võrdleva

kontrolliga, ristuva ülesehitusega uuringutes oli Nivestim’i farmakokineetiline profiil nii subkutaanse kui

intravenoosse manustamise järgselt võrreldav referentspreparaadi omaga.

Teises 50 terve vabatahtliku osalusega randomiseeritud, topeltpimedas, korduvannusega, võrdleva

kontrolliga, ristuva ülesehitusega uuringutes oli Nivestim’i farmakokineetiline profiil subkutaanse

manustamise järgselt võrreldav referentspreparaadi omaga.

Filgrastiimi kliirens on korrelatsioonis esmase farmakokineetikaga nii nahaaluse kui veenisisese

manustamise korral. Filgrastiimi eliminatsiooni poolväärtusaeg seerumist on ligikaudu 3,5 tundi ja kliirens

ligikaudu 0,6 ml/min/kg. Filgrastiimi kuni 28 päeva kestev püsiinfusioon autoloogsest luuüdi siirdamisest

taastuvatele haigetele ei kutsunud esile ravimi kuhjumist ega eliminatsiooni poolväärtusaja pikenemist.

Filgrastiimi kontsentratsioon seerumis on annusega positiivses lineaarses sõltuvuses nii veenisisese kui

nahaaluse manustamise korral. Soovitatud annuste subkutaansel manustamisel püsib kontsentratsioon

seerumis 8...16 tunni jooksul üle 10 ng/ml. Jaotusruumala veres on ligikaudu 150 ml/kg.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Puuduvad prekliinilised andmed, mis oleksid ravimi määrajale vajalikud lisaks ravimi omaduste

kokkuvõtte teistes alalõikudes toodud andmetele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Jää-äädikhape

Naatriumhüdroksiid

Sorbitool (E420)

Polüsorbaat 80

Süstevesi

6.2 Sobimatus

Nivestim’i ei tohi lahjendada naatriumkloriidi lahustega.

Lahjendatud filgrastiim võib adsorbeeruda klaasile ja plastmaterjalidele, välja arvatud juhul, kui seda on

lahjendatud 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahusega (vt lõik 6.6 ).

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

30 kuud.

Pärast lahjendamist: Lahjendatud infusioonilahuse keemilist ja füüsikalist stabiilsust on näidatud 24 tundi

temperatuuril 2°C...8°C. Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb preparaat ära kasutada kohe. Kui

seda ei kasutata kohe, on kasutamisele eelnevate säilitusaegade ja -tingimuste eest vastutav kasutaja ning

need ei tohi tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on

aset leidnud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida ja transportida külmkapis (temperatuuril 2°C…8°C).

Mitte lasta külmuda. Hoida eeltäidetud süstal väliskarbis, valguse eest kaitstult.

Juhuslik külmumine kuni 24 tunni jooksul ei mõjuta Nivestim’i stabiilsust. Külmunud eeltäidetud süstalt

saab üles sulatada ja siis edasiseks kasutamiseks panna külmkappi. Kui külmunud olek on kestnud kauem

kui 24 tundi või külmumine on toimunud mitu korda, EI TOHI Nivestim’i kasutada.

Kõlblikkusaja piires ja kuna tegemist on ambulatoorselt kasutatava ravimiga, võib patsient võtta ravimi

ühekordselt külmkapist kuni 7 päevaks välja ja hoida seda toatemperatuuril (kuni 25°C). Pärast seda

perioodi ei tohi ravimit enam külmkappi tagasi panna ja see tuleb hävitada.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Eel-täidetud süstal (tüüp I klaasist), koos nõelakaitsega süstenõelaga (roostevaba teras), mis sisaldab

0,2 ml süste- /infusioonilahust.

Pakendi suurus: 1, 5 või 10 eeltäidetud süstalt.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Vajadusel võib Nivestim’i lahjendada glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahuses.

Lahjenduse lõplik kontsentratsioon ei tohiks olla väiksem kui 0,2 miljonit ühikut MU

(2 mikrogrammi)/ml.

Enne kasutamist tuleb lahust visuaalselt kontrollida. Kasutada tohib ainult selget lahust, mis ei sisalda

osakesi.

Kui filgrastiim on lahjendatud kontsentratsioonini alla 1,5 MU (15 mikrogrammi)/ml, tuleb lahusele lisada

inimese seerumalbumiini (HSA) kuni lõpliku kontsentratsioonini 2 mg/ml.

Näide: kui 20 ml lõplikku süstelahust sisaldab filgrastiimi vähem kui 30 MU (300 mikrogrammi), peab

sellele enne manustamist lisama 0,2 ml 200 mg/ml (20%) inimese albumiini lahust.

Glükoosi 50 mg/ml (5%) infusioonilahuses lahjendatud filgrastiim sobib kokku klaasi ning mitmesuguste

plastikmaterjalidega, sealhulgas PVC, polüolefiini (polüpropüleeni ja polüetüleeni kopolümeer) ja

polüpropüleeniga.

Nivestim ei sisalda säilitusaineid. Bakteriaalse saaste riski vähendamiseks on Nivestim süstlad mõeldud

ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Hospira UK Limited

Queensway

Royal Leamington Spa

Warwick CV31 3RW

Ühendkuningriik

Tel: +44 (0)1926 820 820

Fax: +44 (0) 1926 821 049

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/10/631/001

EU/1/10/631/002

EU/1/10/631/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

08/06/2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.