Nulojix

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

NULOJIX 250 mg infusioonilahuse kontsentraadi pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 250 mg belatatsepti.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab kontsentraadi iga ml 25 mg belatatsepti.

Belatatsept on liitvalk, mida toodetakse rekombinantse DNA tehnoloogia abil hiina hamstri munasarjarakkudes.

Teadaolevat toimet omav abiaine :

Iga viaal sisaldab 0,65 mmol naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber (steriilse kontsentraadi pulber).

Pulber on valge kuni valkjas ühes tükis või tükkideks lagunenud kook.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

NULOJIX on kombinatsioonis kortikosteroidide ja mükofenoolhappega näidustatud transplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktikaks täiskasvanutel, kellele teostatakse neerusiirdamine (andmed neerufunktsiooni kohta vt lõik 5.1). Käesolevale belatatseptipõhisele ravirežiimile on soovitatav induktsioonravina lisada interleukiin-2 (IL-2) retseptori antagonist.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab määrama ja seda jälgima eriarst, kellel on kogemusi immunosupressiivses ravis ja siirdatud neeruga patsientide ravis.

Belatatsepti kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel on reaktiivsete antikehade paneel (Panel Reactive Antibody, PRA) > 30% (kes sageli vajavad suuremat immunosupressiooni). Arvestades võimalikke riske immunosupressiooni suurema koormuse korral tuleks belatatsepti kasutada neil patsientidel vaid pärast alternatiivse ravi võimaluste kaalumist (vt lõik 4.4).

Annustamine

Täiskasvanud

Soovitatav annus sõltub patsiendi kehakaalust (kg). Alljärgnevalt on esitatud annused ja ravi sagedus. 3 Tabel 1: Belatatsepti annused siirdatud neeruga patsientidel
Algfaasi annus	Annus
Siirdamispäev, enne implantatsiooni (1. päev)	10 mg/kg
5., 14. ja 28. päev	10 mg/kg
8 ja 12 nädalat pärast siirdamist	10 mg/kg
Säilitusfaasi annus	Annus
Iga 4 nädala järel (± 3 päeva), alustades 16 nädalat pärast siirdamist	5 mg/kg

Üksikasjalikum informatsioon annuse arvutamise kohta vt lõik 6.6.

Patsiendid ei vaja enne belatatsepti manustamist premedikatsiooni.

NULOJIXi tuleb kasutada kombinatsioonis koos basiliksimabi induktsioonravi, mükofenolaatmofetiili ja kortikosteroididega. Belatatsepti kasutavatel patsientidel peab kortikosteroidide vähendamine toimuma ettevaatusega, etiti patsientidel kellel inimese leukotsüüdi 4 - 6 antigeen (HLA) ei kattu (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

Kliinilistes uuringutes on belatatsepti manustamise korral registreeritud infusiooniga seotud reaktsioone. Anafülaksia esinemisest ei ole belatatseptiga seoses teatatud. Kui tekivad tõsised allergilised või anafülaktilised reaktsioonid, tuleb ravi belatatseptiga kohe lõpetada ja alustada nõuetekohast ravi (vt lõik 4.4).

Belatatsepti terapeutiline jälgimine ei ole vajalik.

Kliiniliste uuringute ajal belatatsepti annust ei muudetud, kui kehakaal muutus vähem kui 10%.

Eakad patsiendid

Annuse kohandamine ei ole vajalik (vt lõigud 5.1 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega või dialüüsitavatel patsientidel ei ole annuse kohandamine soovitatav (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Neerusiirdamise uuringutes maksakahjustusega patsiente ei uuritud, seetõttu ei saa soovitada belatatsepti annuse muutmist maksakahjustuse korral.

Lapsed

Belatatsepti ohutus ja efektiivsus lastel ja noorukitel vanuses 0 kuni 18 aastat pole veel tõestatud.

Andmed puuduvad.

Manustamisviis

NULOJIX on mõeldud ainult intravenoosseks kasutamiseks.

Manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud lahus tuleb manustada intravenoosse infusioonina suhteliselt ühtlase kiirusega 30 minuti vältel. Esimene annus tuleb infundeerida vahetult enne operatsiooni või operatsiooni ajal, aga enne transplantaadi vaskulaarsete anastomooside valmimist.

Instruktsioonid ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks ja lahjendamiseks, vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

Siirdatud elundiga patsiendid, kes on Epstein-Barri viiruse suhtes seronegatiivsed või kelle serostaatus on teadmata.

Lõigus 6.1 loetletud ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõik 4.4).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Transplantatsioonijärgne lümfoproliferatiivne haigus

II ja III faasi uuringutes (kolmes uuringus) oli transplantatsioonijärgse lümfoproliferatiivse haiguse esinemissagedus belatatseptiga ravitud patsientide seas kõrgem kui tsüklosporiiniga ravitud patsientidel (vt lõik 4.8). Belatatseptiga ravitavatel siirdatud elundiga patsientidel, kes on Epstein-Barri viiruse suhtes seronegatiivsed, on suurem risk transplantatsioonijärgse lümfoproliferatiivse haiguse tekkeks kui Epstein-Barri viiruse suhtes positiivsetel patsientidel (vt lõik 4.8). Enne kui alustatakse belatatsepti manustamist, tuleb kindlaks teha Epstein-Barri viiruse seroloogia. Siirdatud elundiga patsientidele, kes on Epstein-Barri viiruse suhtes seronegatiivsed või kelle serostaatus on teadmata, ei tohi belatatsepti manustada (vt lõik 4.3).

Lisaks seronegatiivsele seisundile Epstein-Barri viiruse suhtes on transplantatsioonijärgse lümfoproliferatiivse haiguse riskiteguriteks teadaolevalt ka tsütomegaloviiruse infektsioon ja T-rakkude arvu vähendav ravi, mida kasutati sagedamini akuutse äratõukereaktsiooni raviks belatatseptiga ravitud patsientidel III faasi kliinilistes uuringutes (vt lõik 5.1).

Belatatseptiga ravitud patsientidel tekkis transplantatsioonijärgne lümfoproliferatiivne haigus kõige sagedamini kesknärvisüsteemis. Arstid peavad patsientide, kellel esinevad esmakordsed neuroloogilised, kognitiivsed või käitumuslikud nähud või sümptomid või nende nähtude süvenemine, diferentsiaaldiagnoosil arvestama transplantatsioonijärgse lümfoproliferatiivse haiguse esinemise võimalusega.

Infektsioonid

Immunosupressantide, sealhulgas belatatsepti kasutamine võib suurendada vastuvõtlikkust infektsioonidele, kaasa arvatud fataalsetele ja oportunistlikele infektsioonidele, tuberkuloosile ja herpesele (vt alljärgnevat hoiatust progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia suhtes ja ka lõik 4.8).

Tsütomegaloviiruse profülaktika on soovitatav vähemalt kolme kuu vältel pärast transplantatsiooni, eriti patsientidel, kellel esineb kõrge tsütomegaloviiruse infektsiooni tekkerisk. Pneumocystis pneumonia profülaktika on soovitatav vähemalt kuue kuu vältel pärast transplantatsiooni.

Kliinilistes uuringutes täheldati belatatsepti saanud patsientidel tuberkuloosi sagedamini kui tsüklosporiini saanutel (vt lõik 4.8). Enamus tuberkuloosijuhte esines patsientidel, kes praegu elavad või on varem elanud riikides, kus tuberkuloosi esinemissagedus on kõrge. Enne kui alustatakse belatatsepti manustamist, tuleb patsientidel hinnata tuberkuloosisümptomeid ja teha testid latentse infektsiooni tuvastamiseks. Enne belatatsepti kasutamist tuleb alustada latentse tuberkuloosiinfektsiooni nõuetekohast ravi.

Progressiivne multifokaalne leukoentsefalopaatia

Progressiivne multifokaalne leukoentsefalopaatia on harvaesinev, sageli kiiresti progresseeruv ja fataalne kesknärvisüsteemi oportunistlik infektsioon, mida põhjustab JC-viirus. Belatatsepti kliinilistes uuringutes registreeriti patsientidel, kes said kõrgemaid belatatsepti annuseid kui soovituslikus ravirežiimis ette nähtud, kaks progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia juhtu. Siirdatud neeruga patsientidel teostatud belatatsepti uuringutes registreeriti üks progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia juht patsiendil, keda raviti samaaegselt IL-2 retseptori antagonisti, mükofenolaatmofetiili ja kortikosteroididega. Siirdatud maksaga patsientidel teostatud uuringus raviti patsiente samaaegselt mükofenolaatmofetiili ja kortikosteroididega. Kuna progressiivse multifokaalse 5

leukoentsefalopaatia ja teiste infektsioonide suurenenud riski seostatakse üldise immunosupressiooni kõrge tasemega, ei tohi belatatsepti ja samaaegselt manustatavate immunosupressantide, sealhulgas mükofenolaatmofetiili ja mükofenoolhappe, soovituslikke annuseid ületada (vt lõik 4.5).

Varane diagnoos ja ravi võivad progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia mõju leevendada. Arstid peavad patsientide, kellel esinevad esmakordsed neuroloogilised, kognitiivsed või käitumuslikud nähud või sümptomid või nende nähtude süvenemine, diferentsiaaldiagnoosil arvestama progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia esinemise võimalusega. Progressiivset multifokaalset leukoentsefalopaatiat diagnoositakse tavaliselt aju piltdiagnostika, sealhulgas magnetresonantstomograafia või kompuutertomograafia põhjal ja JC-viiruse DNA testidega tserebrospinaalvedelikust, kasutades polümeraasahelreaktsiooni. Kui kliiniline kahtlus progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia esinemise suhtes on kõrge ja tserebrospinaalvedeliku polümeraasahelreaktsioon ning aju piltdiagnostika diagnoosi ei kinnita, tuleb kaaluda aju biopsia teostamist patsiendile. Progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia mis tahes kahtluse või kinnitatud juhu puhul on soovitatav konsulteerida neuroloogiga.

Progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia diagnoosi korral on soovitatav immunosupressantide manustamist vähendada või see lõpetada, arvestades sellega kaasnevat riski transplantaadile. Belatatsepti väljutamist võib kiirendada plasmafereesiga.

Pahaloomulised kasvajad

Lisaks transplantatsioonijärgse lümfoproliferatiivse haiguse riskile on immunosupressante, sealhulgas belatatsepti manustavatel patsientidel suurem risk ka pahaloomuliste kasvajate, sealhulgas nahavähi tekkeks (vt lõik 4.8). Päikesevalguse ja ultraviolettkiirguse (UV-kiirguse) käes viibimist tuleb piirata kaitsva riietuse kandmise ja kõrge kaitseteguriga päikesekreemi kasutamisega.

Transplantaadi tromboos

Transplantaadi tromboosi esinemissageduse suurenemist täheldati siirdamisjärgsel perioodil patsientidel, kellele oli siirdatud laiendatud kriteeriumitele vastava doonori neer (vt lõik 4.8).

Maksasiirdamine

Siirdatud maksaga patsientidel ei ole belatatsepti ohutus ja efektiivsus tõestatud ning seetõttu ei ole ravimi kasutamine soovitatav. Ühes II faasi kliinilises uuringus de novo siirdatud maksaga patsientidel täheldati surmajuhtude arvu suurenemist kahe belatatsepti sisaldava raviskeemi puhul kolmest. Need belatatsepti raviskeemid erinesid siirdatud neeruga patsientidel uuritud skeemidest (vt lõik 5.1).

Kasutamine koos teiste immunosupressantidega

Kliinilistes uuringutes kasutati belatatsepti koos järgmiste immunosupressantidega: basiliksimab, mükofenoolhape ja kortikosteroidid.

Lümfotsüütide arvu vähendavat ravi ja mükofenoolhape: Kuna immunosupressiooni üldkoormus on pahaloomuliste kasvajate ja oportunistlike infektsioonide riskitegur, tuleb hoiduda samaaegselt manustatavate immunosupressantide soovituslike annuste ületamisest. Akuutse äratõukereaktsiooni korral tuleb lümfotsüütide arvu vähendavat ravi kasutada ettevaatlikult.

Kõrge PRA patsiendid vajavad sageli suuremat immunosupressiooni. Belatatsepti kasutamist ei ole uuritud patsientidel, kellel on PRA > 30% (vt lõik 4.2).

Kortikosteroidide vähendamine: Belatatsepti kasutavatel patsientidel peab kortikosteroidide vähendamine toimuma ettevaatusega, eriti kõrge immunoloogilise riskiga patsientidel, nagu näiteks nendel, kellel 4 - 6 inimese leukotsüüdi antigeen (HLA) ei kattu. Belatatsepti kasutamine koos basiliksimabi induktsiooni, mükofenolaatmofetiili ja kortikosteroidide vähendamisega kuni 5 mg/päevas kuuendaks siirdamisjärgseks nädalaks osutus turustamisjärgselt seotuks ägeda äratõukereaktsiooni määra suurenemisega. Need III astme äratõukereaktsioonid esinesid patsientidel, kellel 4 - 6 inimese leukotsüüdi antigeen (HLA) ei kattu (vt lõigud 4.2 ja 5.1). 6

Kliinilistes uuringutes on belatatsepti manustatud koos järgmiste immunosupressantidega: basiliksimab, mükofenoolhape ja kortikosteroidid.

Belatatsepti kasutamiselt teisele immunosupressandile üle minnes tuleb arstidel arvestada belatatsepti 8...10 päevase poolväärtusajaga, et vältida võimalikku liiga nõrka või liiga tugevat immunosupressiooni pärast ravi lõpetamist belatatseptiga.

Allergilised reaktsioonid

Kliinilistes uuringutes täheldati belatatsepti manustamisel infusiooniga seotud reaktsioone. Patsientidele ei ole vaja määrata eelnevat ravi allergiliste reaktsioonide profülaktikaks (vt lõik 4.8). Erilist tähelepanu tuleb pöörata patsientidele, kelle anamneesis esineb allergilisi reaktsioone seoses belatatsepti või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes. Kliinilistes uuringutes anafülaksiat ei registreeritud. Kui tekib mis tahes tõsine allergiline või anafülaktiline reaktsioon, tuleb ravi NULOJIXiga kohe katkestada ja alustada nõuetekohast ravi.

Vaktsineerimine

Ravi immunosupressandiga võib mõjutada reaktsiooni vaktsineerimisele. Seetõttu võib vaktsineerimine belatatsepti kasutamise ajal olla vähemefektiivne, kuid seda ei ole kliinilistes uuringutes uuritud. Elusvaktsiinide kasutamisest tuleb hoiduda (vt lõik 4.5).

Autoimmuunprotsessid

Teoreetiliselt on olemas võimalus, et ravi belatatseptiga võib tõsta autoimmuunprotsesside riski (vt lõik 4.8).

Immunogeensus

Vaatamata sellele, et antikehad tekkisid vaid mõnel patsiendil ning puudus selge korrelatsioon antikehade tekke ja kliinilise vastuse või kõrvaltoimete esinemise vahel, ei ole lõpliku hinnangu andmiseks piisavalt andmeid (vt lõik 4.8).

Korduva belatatsept-ravi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud. Olemasolevate belatatseptivastaste antikehade võimaliku mõjuga tuleb arvestada juhul, kui kaalutakse korduva belatatsept-ravi kasutamist pärast pikemaajalist ravikatkestust, eriti patsientidel, kes ei ole saanud pidevat immunosupressiooni.

Kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevad patsiendid

Ravim sisaldab 0,65 mmol ehk 15 mg naatriumi viaali kohta. See vastab 1,95 mmol (ehk 45 mg) naatriumile kolme viaali kohta, mis on maksimaalne annus. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide ravimisel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Belatatsept on liitvalk, mida suure tõenäosusega ei metaboliseerita tsütokroom P450 ensüümide ega UDP-glükuronosüültransferaaside rajas. Belatatseptiga ei ole nõuetekohaseid koostoimete uuringuid läbi viidud.

Belatatsept ei mõjuta suure tõenäosusega mükofenoolhappe enterohepaatilist retsirkulatsiooni. Sama mükofenolaatmofetiili annuse koosmanustamisel belatatseptiga on mükofenoolhappe kontsentratsioon veres umbes 40% kõrgem kui tsüklosporiiniga koosmanustamisel.

Immunosupressiivne ravi võib mõjutada reaktsiooni vaktsineerimisele. Seetõttu võib vaktsineerimine belatatsepti kasutamise ajal olla vähem efektiivne, kuigi seda ei ole kliinilistes uuringutes hinnatud. Elusvaktsiinide kasutamisest tuleb hoiduda (vt lõik 4.4). 7

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised / Kontratseptsioon meestel ja naistel

Rasestuda võivad naised peavad belatatsepti manustamise ajal ja kaheksa nädalat pärast ravimi viimase annuse manustamist kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit, kuna võimalik risk embrüo/loote arengule on teadmata.

Rasedus

Andmed belatatsepti kasutamise kohta rasedatel on puudulikud. Kõveraaluse pindala põhjal ei näita loomkatsed otsest või kaudset kahjulikku toimet embrüo/loote arengule annustes, mis on kuni 16 ja 19 korda suuremad inimesel kasutatavast annusest 10 mg/kg. Rottide pre- ja postnataalse arengu uuringus täheldati annuse korral, mis on 19 korda suurem inimesel kasutatavast annusest 10 mg/kg, kõveraaluse pindala põhjal väikseid muutusi immuunfunktsioonis (vt lõik 5.3). Belatatsepti ei tohi rasedatel naistel kasutada, kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine

Rottidega tehtud uuringud näitasid belatatsepti eritumist piima. Ei ole teada, kas belatatsept eritub rinnapiima (vt lõik 5.3). Rinnaga toitmine tuleb belatatseptipõhise ravi ajal lõpetada.

Fertiilsus

Belatatsepti kasutamisel inimestel puuduvad andmed toime kohta fertiilsusele. Belatatsept ei avaldanud kahjulikku toimet isaste ega emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Belatatsept omab kerget toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, sest võib põhjustada väsimust, ebamugavustunnet ja/või iiveldust. Patsiente tuleb informeerida, et nimetatud sümptomite tekkimise korral peavad nad hoiduma potentsiaalselt ohtlikest tegevustest nagu autojuhtimine ja masinatega töötamine.

4.8 Kõrvaltoimed

Immunosupressantidega seotud kõrvaltoimete profiili on sageli põhihaiguse ja paljude ravimite samaaegse kasutamise tõttu raske kindlaks teha.

Kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed (≥ 2%), mida belatatsepti mõlema raviskeemi (intensiivsem [MI] ja vähemintensiivne [LI]) puhul kokku kuni kolmanda aastani registreeriti, olid kuseteede infektsioon, tsütomegaloviiruse infektsioon, püreksia, vere kreatiniinitaseme tõus, püelonefriit, diarröa, gastroenteriit, transplantaadi funktsioonihäired, leukopeenia, pneumoonia, basaalrakuline kartsinoom, aneemia, dehüdratsioon.

Kuni kolmanda aastani kõige sagedamini registreeritud kõrvaltoimed (≥ 20%) mõlemat belatatseptiravi skeemi (MI ja LI) saanud patsientidel olid diarröa, aneemia, kuseteede infektsioon, perifeerne ödeem, konstipatsioon, hüpertensioon, püreksia, iiveldus, transplantaadi funktsioonihäired, köha, oksendamine, leukopeenia, hüpofosfateemia ja peavalu.

Kõrvaltoimed, mille tõttu ≥ 1% patsientidest kuni kolmanda aastani ravi katkestasid või lõpetasid, olid neeruveeni tromboos ja tsütomegaloviiruse infektsioon.

Tabelis 2 on organsüsteemide ja esinemissageduste kaupa loetletud kõrvaltoimed, mille puhul esines vähemalt kahtlus põhjuslikule seosele ja mida kirjeldati kliinilistes uuringutes kokku kuni kolmanda aastani ning mõlema belatatsepti režiimi korral (intensiivsem ja vähemintensiivne režiim).

Esinemissageduse kategooriad on järgmised: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. 8

Tabel 2: Kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed

Infektsioonid ja infestatsioonid Väga sage	kuseteede infektsioon, ülemiste hingamisteede infektsioon, tsütomegaloviiruse infektsioon*, bronhiit
Sage	sepsis, pneumoonia, gripp, gastroenteriit, herpes zoster, sinusiit, herpes simplex, suu kandidoos, püelonefriit, onühhomükoos, BK-viiruse infektsioon, hingamisteede infektsioon, kandidoos, riniit, tselluliit, haavainfektsioon, lokaalne infektsioon, herpesviiruse infektsioon, seeninfektsioon, naha seeninfektsioon
Aeg-ajalt	progressiivne multifokaalne leukoentsefalopaatia*, tserebraalne seeninfektsioon, tsütomegaloviirus-koliit, polüoomiviirusest tingitud nefropaatia, genitaalherpes, stafülokokkinfektsioon, endokardiit, tuberkuloos*, bronhektaasia, osteomüeliit, strongüloidoos, blastotsüsti infektsioon, giardiaas, lümfangiit

 

*Kõikide uuringute keskmine järeluuringu kestus, välja arvatud transplantatsioonijärgse lümfoproliferatiivse haiguse osas, oli kõikides ravirühmades 1092 päeva.

**Kõikide uuringute keskmine järeluuringu kestus transplantatsioonijärgse lümfoproliferatiivse haiguse osas oli intensiivsema režiimi rühmas 1199 päeva, vähemintensiivse režiimi rühmas 1206 päeva ja tsüklosporiini rühmas 1139 päeva.

Infektsioonid

Tabelis 4 on rühmade kaupa esitatud infektsioonide esinemissagedused ühe- ja kolmeaastase ravi korral. Tuberkuloosiinfektsioonide ja mittetõsiste herpesinfektsioonide üldine esinemissagedus oli 12

belatatsepti ravirežiimi kasutamisel kõrgem kui tsüklosporiini ravirežiimi korral. Enamus tuberkuloosijuhte esines patsientidel, kes praegu elavad või on varem elanud riikides, kus tuberkuloosi esinemissagedus on kõrge (vt lõik 4.4). Polüoomiviiruse infektsioonide ja seeninfektsioonide üldine esinemine oli belatatsepti vähemintensiivse ravirežiimi rühmas arvuliselt väiksem kui belatatsepti intensiivsema ravirežiimi ja tsüklosporiini rühmades.

Progressiivset multifokaalset leukoentsefalopaatiat diagnoositi belatatsepti kliinilises programmis kahel patsiendil. Üks surmaga lõppenud progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia juhtum registreeriti siirdatud neeruga patsiendil, kellele III faasi uuringus manustati kahe aasta jooksul intensiivsema ravirežiimi järgi belatatsepti koos IL-2 retseptori antagonisti, mükofenolaatmofetiili ja kortikosteroidega. Teine progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia juhtum registreeriti II faasi uuringus siirdatud maksaga patsiendil, kellele manustati kuue kuu vältel intensiivsema ravirežiimi järgi belatatsepti suuremat annust, soovituslikust suuremat mükofenolaatmofetiili annust ja kortikosteroide (vt lõik 4.4).

Kesknärvisüsteemi hõlmavad infektsioonid esinesid belatatsepti intensiivsema ravirežiimi rühmas sagedamini (kaheksa juhtu, sealhulgas eespool nimetatud progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia juhtum; 1,7%) kui belatatsepti vähemintensiivse ravirežiimi (kaks juhtu, 0,4%) ja tsüklosporiini (üks juhtum; 0,2%) rühmades. Kõige sagedamini esinev kesknärvisüsteemi infektsioon oli krüptokokkmeningiit. Tabel 4: Infektsioonide esinemine ravirühmade kaupa (%)
Kuni üheaastane ravi						Kuni kolmeaastane ravi*
Belatatsept (intensiivsem režiim) N= 477		Belatatsept (vähem-intensiivne režiim) N= 472		Tsüklosporiin N= 476		Belatatsept (intensiivsem režiim) N= 477		Belatatsept (vähem-intensiivne režiim) N= 472		Tsüklosporiin N= 476
Infektsioonid ja infestatsioonid	70,7		71,8		73,7		79,2		82,0		80,6
Tõsised infektsioonid	26,8		23,3		27,3		35,8		33,5		37,8
Viirusinfektsioonid	26,4		25,0		27,7		38,8		39,0		36,1
Tsütomegaloviirus	11,1		11,9		13,7		13,8		13,8		14,7
Polüoomiviirus	4,8		2,3		4,8		6,3		3,8		5,7
Herpes	8,0		6,6		6,1		15,5		14,2		10,7
Seeninfektsioonid	13,8		11,0		15,1		22,9		16,7		20,6
Tuberkuloos	0,4		0,4		0,2		1,3		1,3		0,2

 

Transplantaadi tromboos

III faasi uuringutes esines patsientidel, kellele oli siirdatud laiendatud kriteeriumitele vastava doonori neer (2. uuring), transplantaadi tromboosi belatatsepti rühmades sagedamini (4,3% intensiivsema ja 5,1% vähemintensiivse ravirežiimi rühmas) kui tsüklosporiini rühmas (2,2%). Ühes teises III faasi uuringus oli patsientidel, kellele siirdati elusdoonori või standardkriteeritumitele vastava surnud doonori neer (1. uuring), transplantaadi tromboosi esinemissagedus intensiivsema ravirežiimi rühmas 2,3% ja vähemintensiivse ravirežiimi rühmas 0,4% ning tsüklosporiini rühmas 1,8%. II faasi uuringus esines kaks transplantaadi tromboosi juhtu, üks intensiivsema ravirežiimi rühmas ja teine vähemintensiivse ravirežiimi rühmas (mõlemal juhul oli esinemsisagedus 1,4%), kusjuures tsüklosporiini rühmas ei esinenud ühtegi juhtu. Üldjuhul esinesid nimetatud tüsistused ravi varases staadiumis ja põhjustasid enamasti transplantaadi kaotuse. 13

Infusiooniga seotud reaktsioonid

Kolmeaastase ravi jooksul anafülaksiat ega ravimpreparaadiga seotud ülitundlikkust ei registreeritud.

Kolme aasta jooksul esines akuutseid infusiooniga seotud reaktsioone (reaktsioone, mis tekivad ühe tunni jooksul pärast infusiooni) 5,5% belatatsepti intensiivsema ravirežiimi rühma patsientidest ja 4,4% belatatsepti vähemintensiivse ravirežiimi rühma patsientidest. Akuutsed infusiooniga seotud reaktsioonid, mida belatatsepti mõlema ravirežiimi korral kõige sagedamini registreeriti, olid hüpotensioon, hüpertensioon, kuumahood ja peavalu. Enamus kõrvaltoimetest olid mittetõsised, kerge kuni mõõduka intensiivsusega ja ei kordunud. Kui belatatsepti võrreldi platseebo infusiooniga, siis kõrvaltoimete esinemissagedustes erinevust ei leitud (platseebot infundeeriti belatatsepti vähemintensiivse ravirežiimi 6. ja 10. nädalal, et pimendada uuringut intensiivsema ja vähemintensiivse ravirežiimi suhtes).

Immunogeensus

Belatatsepti molekuli vastaste antikehade taset mõõdeti kahes III faasi uuringus 796 siirdatud neeruga patsiendil (kellest 551 sai ravi vähemalt kolm aastat). II faasi pikaajalises jätku-uuringus sai keskmiselt seitsme aasta vältel ravi veel 51 patsienti. Belatatseptivastaste antikehade tekkega ei kaasnenud belatatsepti kliirensi muutust.

Belatatseptiravi ajal tekkisid antikehad 847 patsiendist kokku 45 patsiendil (5,3%). Eri uuringutes jäi antikehadega patsientide osakaal vahemikku 4,5–5,2% III faasi uuringutes kuni 11,8% II faasi pikaajalises jätku-uuringus. Ekspositsiooniaja suhtes normaliseeritud immunogeensuse tase osutus aga kolmes uuringus ühesuguseks, olles 2,0–2,1 100 patsiendiaasta kohta. Antikehade taseme määramisel vähemalt 56 päeva (umbes seitse poolväärtusaega) pärast ravi lõpetamist belatatseptiga olid antikehad tekkinud veel kümnel (6,5%) patsiendil 153-st. Üldiselt olid antikehade tiitrid madalad, tavaliselt ebapüsivad ja muutusid ravi jätkamisel sageli tuvastamatuks.

Neutraliseerivate antikehade olemasolu hindamiseks analüüsiti in vitro 29 patsiendi proove, mille puhul oli kinnitust leidnud tsütotoksilise T-lümfotsüüdiga assotsieerunud antigeen-4 (CTLA-4) seostumine molekuli modifitseerunud piirkonda; neutraliseerivate antikehade olemasolu tehti kindlaks kaheksal (27,6%) patsiendil. Nimetatud antikehade kliiniline tähendus on ebaselge.

Autoimmuunsus

Autoimmuunreaktsioonid olid kliinilistes põhiuuringutes harvad, esinedes kolme aasta jooksul intensiivsema ravirežiimi, vähemintensiivse ravirežiimi ja tsüklosporiini rühmades sagedusega vastavalt 1,7%, 1,7%, ja 1,9%. Belatatsepti intensiivsema ravirežiimi rühmas tekkis ühel patsiendil Guillian-Barré sündroom, mille tõttu tuli ravi katkestada, misjärel haigus taandus. Kokkuvõttes näitavad kliinilistest uuringutest saadud üksikud teated, et pikaajaline ravi belatatseptiga ei soodusta autoimmuunreaktsioonide tekkeriski suurenemist.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ilma nähtavat toksilist toimet täheldamata on manustatud üksikannuseid suuruses kuni 20 mg/kg. Üleannustamise korral on soovitatav patsienti tähelepanelikult jälgida kõrvaltoimete nähtude või sümptomite esinemise suhtes ja määrata asjakohane sümptomaatiline ravi. 14

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: immunosupressandid, selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AA28.

Kostimulatsiooni selektiivne blokaator belatatsept on lahustuv liitvalk, mis koosneb inimese tsütotoksilise T-lümfotsüüdiga assotsieerunud antigeen-4 (CTLA-4) modifitseeritud ekstratsellulaarsest domäänist ja sellega seondunud inimese immunoglobuliini G1 antikeha Fc-domääni (liigend-CH2-CH3 domäänid) osast. Belatatsepti toodetakse rekombinantse DNA-tehnoloogia abil imetajate rakukultuuri ekspressioonisüsteemis. CTLA-4 ligandiga seonduvas piirkonnas on asendatud kaks aminohappejääki (L104/E; A29/Y).

Toimemehhanism

Belatatsept seostub antigeeni esitlevate rakkude pinnal olevate CD80 ja CD86 retseptoritega. Tulemusena blokeerib belatatsept CD28 retseptori vahendatud T-rakkude kostimulatsiooni, inhibeerides nende aktivatsiooni. Aktiveeritud T-rakud on siirdatud neeru vastu tekkiva immuunvastuse peamised vahendajad. Belatatsept, mis on CTLA4-Ig modifitseeritud vorm, seostub CD80 ja CD86 retseptoritega tugevamalt kui CTLA4-Ig algmolekul, mille põhjal ravim on valmistatud. Selline tugevam seostumine tagab immunosupressiooni taseme, mis on vajalik selleks, et takistada allotransplantaadi immuunvahendatud äratõukereaktsiooni ja funktsioonihäireid.

Farmakodünaamilised toimed

Kliinilises uuringus täheldati pärast belatatsepti esmakordset manustamist antigeeni esitlevate rakkude pinnal olevate CD86 retseptorite umbes 90% küllastatust perifeerses veres. Esimese transplantatsioonijärgse kuu jooksul säilis CD86 retseptorite 85% küllastatus. Soovituslikku annustamisrežiimi järgides säilitati kuni kolme transplantatsioonijärgse kuu jooksul umbes 70% ja 12 kuu möödudes umbes 65% CD86 retseptorite küllastatuse tase.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

1. ja 2. uuring: III faasi uuringud siirdatud neeruga patsientidel

Belatatsepti kasutamise ohutust ja efektiivsust immunosupressiivse ravirežiimi ühe osana pärast neeru siirdamist uuriti kahes randomiseeritud, osaliselt pimendatud, mitmekeskuselises kolmeaastases uuringus, kus esmane tulemusnäitaja määrati kindlaks esimesel aastal. Nimetatud uuringutes võrreldi belatatsepti kahte ravirežiimi (intensiivsem ja vähemintensiivne režiim) ja tsüklosporiini manustamist patsientidel, kellele siirdati standardkriteeriumitele (1. uuring) või laiendatud kriteeriumitele (2. uuring) vastava doonori organ. Kõik patsiendid manustasid basiliksimabi, mükofenolaatmofetiili ja kortikosteroide. Intensiivsem režiim, mille käigus manustati esimese kuue transplantatsioonijärgse kuu jooksul suuremaid annuseid ja sagedamini kui vähemintensiivse režiimi käigus, põhjustas ajavahemikul teisest kuni seitsmenda kuuni pärast transplantatsiooni kaks korda suuremat belatatsepti kontsentratsiooni veres kui vähemintensiivne režiim. Intensiivsema ja vähemintensiivse režiimi efektiivsus oli sarnane, kuid vähemintensiivse režiimi üldine ohutusprofiil oli parem. Seetõttu soovitatakse belatatsepti manustada vähemintensiivne annustamisrežiimi kohaselt.

1. uuring: Patsiendid, kellele siirdati elusdoonori või standardkriteeriumitele vastava surnud doonori neer

Standardkriteeriumitele vastavate doonorite organid määratleti organitena, mis pärinevad elusdoonorilt või surnud doonorilt, kelle eeldatav külm isheemia on kestnud alla 24 tunni ja kelle puhul ei tule rakendada organdoonorluse laiendatud kriteeriume. 1. uuringust jäid välja (1) esmasel siirdamisel retsipiendid, kellel PRA oli ≥ 50%; (2) korduval siirdamisel retsipiendid, kellel PRA oli ≥ 30%; (3) retsipiendid, kellel varasem transplantaadi kaotus oli seotud ägeda äratõukereaktsiooniga positiivse T-rakkude lümfotsütotoksilise ristsobivustestiga.

Uuringusse kaasati 666 patsienti, kes randomiseeriti järgmiselt: 219 patsienti belatatsepti intensiivsema režiimiga rühma, 226 patsienti belatatsepti vähemintensiivse režiimiga rühma ja 15

221 patsienti tsüklosporiini rühma, misjärel teostati neeru siirdamine. Keskmine vanus oli 45 aastat; 58% doonororganitest oli elus patsientidelt; 3% olid korduvad siirdamised; 69% uuringu populatsioonist olid meessoost; 61% olid valgest rassist, 8% olid afroameeriklased, 31% olid teistest rassidest; 16% oli PRA ≥ 10%; ning 41% ei kattunud 4 - 6 HLA.

Kõikides ravirühmades vähendati esimese kuue kuu jooksul pärast siirdamist kasutatava kortikosteroidi annust. Belatatsepti raviskeemis kasutatava kortikosteroidi keskmine annus 1, 3, ja 6 ravikuuni oli vastavalt 20 mg, 12 mg ja 10 mg.

2. uuring: Patsiendid, kellele siirdati laiendatud kriteeriumitele vastava doonori neer

Laiendatud kriteeriumitele vastavad doonorid määratleti surnud doonoritena, kes vastasid vähemalt ühele järgmisele kriteeriumile: 1) doonori vanus ≥ 60 aastat; 2) doonori vanus ≥ 50 aastat ja kaasnevate haiguste esinemine (vähemalt kaks järgmist seisundit: insult, hüpertensioon, seerumi kreatiniini tase > 1,5 mg/dl); 3) elundi loovutamine pärast kardiaalset surma; 4) eeldatav külm isheemia on kestnud vähemalt 24 tundi. 2. uuringust jäid välja retsipiendid, kellel PRA oli ≥ 30%, korduval siirdamisel patsiendid, positiivse T-rakkude lümfotsütotoksilise ristsobivustestiga.

Uuringusse kaasati 543 patsienti, kes randomiseeriti järgmiselt: 184 patsienti belatatsepti intensiivsema režiimiga rühma, 175 patsienti belatatsepti vähemintensiivse režiimiga rühma ja 184 patsienti tsüklosporiini rühma, misjärel teostati neeru siirdamine. Keskmine vanus oli 58 aastat; 67% uuringu populatsioonist oli meessoost; 75% olid valgest rassist, 13% olid afroameeriklased, 12% olid teistest rassidest; 3% oli PRA ≥ 10%; ning 53% ei kattunud 4 - 6 HLA.

Kõikides ravirühmades vähendati esimese kuue kuu jooksul pärast siirdamist kasutatava kortikosteroidi annust. Belatatsepti raviskeemis kasutatava kortikosteroidi keskmine annus 1, 3, ja 6 ravikuuni oli vastavalt 21 mg, 13 mg ja 10 mg.

Tabelis 5 on esitatud belatatsepti vähemintensiivse režiimi ja tsüklosporiini võrdluse tulemused efektiivsuse esmaste kaastulemusnäitajate – suremuse ja transplantaadi kaotuse, neerukahjustuse koondnäitaja ja akuutse äratõukereaktsiooni (määratletud akuutse äratõukereaktsiooni kliinilise kahtlusena, mida kinnitatakse biopsiaga) osas. Patsientide ja transplantaadi elulemus oli belatatsepti ja tsüklosporiini manustamisel sarnane. Belatatsepti manustamisel vastas neerukahjustuse koondnäitaja kriteeriumile vähem patsiente ja keskmine glomerulaarfiltratsiooni tase oli kõrgem kui tsüklosporiini manustamisel.

Akuutset äratõukereaktsiooni esines belatatsepti manustamisel 1. uuringus sagedamini ja 2. uuringus sama sagedusega kui tsüklosporiini manustamisel. Umbes 80% akuutsetest äratõukereaktsioonidest esines esimese kolme kuu jooksul ja pärast kuue kuu möödumist esines neid harva. 1. uuringus esines kolme aasta jooksul Banff 97 skaala järgi vähemalt IIb astme akuutseid äratõukereaktsioone 39 belatatsepti manustanud patsiendist 11-l ja 21 tsüklosporiini manustanud patsiendist kolmel patsiendil. 2. uuringus esines kolme aasta jooksul Banff 97 skaala järgi vähemalt IIb astme akuutseid äratõukereaktsioone 33 belatatsepti manustanud patsiendist üheksal ja 29 tsüklosporiini manustanud patsiendist viiel patsiendil. Akuutset äratõukereaktsiooni raviti lümfotsüütide arvu vähendava raviga (transplantatsioonijärgse lümfoproliferatiivse haiguse riskitegur, vt lõik 4.4) belatatsepti rühmas sagedamini kui tsüklosporiini rühmas. Mõlemas uuringus oli patsientidel, kellel kahe aasta jooksul esines akuutne äratõukereaktsioon, doonorspetsiifiliste antikehade, mis on üks antikehade vahendatud äratõukereaktsiooni diagnoosi kriteeriumeid, tase kolmandal aastal belatatsepti rühmas 6% (2/32, 2. uuring)-8% (3/39, 1. uuring) ja tsüklosporiini rühmas 20% (4/20, 1. uuring)-26% (7/27, 2. uuring). Korduva akuutse äratõukereaktsiooni esinemissagedus kolme aasta jooksul oli rühmades sarnane (< 3%) ja esimese raviaasta uuringuplaanijärgse biopsiaga kindlaks tehtud subkliinilise akuutse äratõukereaktsiooni esinemissagedus oli mõlemas rühmas 5%. 1. uuringus oli kolmanda aasta lõpuks transplantaadi kaotanud 39 belatatsepti manustanud patsiendist viis ja 21 tsüklosporiini manustanud patsiendist üks patsient, kellel esines akuutne äratõukereaktsioon, ning surnud 39 belatatsepti manustanud patsiendist viis patsienti ja mitte ühtegi tsüklosporiini manustanud patsienti, kellel esines akuutne äratõukereaktsioon. 2. uuringus oli kolmanda aasta lõpuks transplantaadi kaotanud 33 belatatsepti manustanud patsiendist viis ja 29 tsüklosporiini manustanud patsiendist kuus patsienti, 16

kellel esines akuutne äratõukereaktsioon, ning surnud 33 belatatsepti manustanud patsiendist viis ja 29 tsüklosporiini manustanud patsiendist viis patsienti, kellel esines akuutne äratõukereaktsioon. Keskmine glomerulaarfiltratsiooni tase pärast akuutset äratõukereaktsiooni oli belatatsepti ja tsüklosporiiniga ravitud patsientidel mõlemas uuringus sarnane. Tabel 5: Peamised efektiivsusnäitajad ühe- ja kolmeaastase ravi järel
1. uuring: elusdoonorid ja standardkriteeriumitele vastavad surnud doonorid				2. uuring: laiendatud kriteeriumitele vastavad doonorid
Näitaja	Belatatsept (vähem-intensiivsem režiim)		Tsüklosporiin		Belatatsept (vähem-intensiivsem režiim)		Tsüklosporiin
N = 226		N = 221		N = 175		N = 184
Patsientide ja transplantaadi elulemus (%) 1. aasta [95% usaldusvahemik]	96,5 [94,1-98,9]		93,2 [89,9-96,5]		88,6 [83,9-93,3]		85,3 [80,2-90,4]
3. aasta [95% usaldusvahemik]	92,0 [88,5-95,6]		88,7 [84,5-92,9]		82,3 [76,6-87,9]		79,9 [74,1-85,7]
Suremus (%) 1. aasta	1,8		3,2		2,9		4,3
3. aasta	4,4		6,8		8,6		9,2
Transplantaadi kaotus (%) 1. aasta	2,2		3,6		9,1		10,9
3. aasta	4,0		4,5		12,0		12,5
Patsientide osakaal, kes vastasid 1. aasta lõpuks neerukahjustuse koondnäitaja kriteeriumitelea	54,2		77,9		76,6		84,8
P-väärtus	< 0,0001		-		< 0,07		-
Akuutne äratõukereaktsioon (%) 1. aasta (%) [95% usaldusvahemik]	17,3 [12,3-22,2]		7,2 [3,8-10,7]		17,7 [12,1-23,4]		14,1 [9,1-19,2]
3. aasta (%) [95% usaldusvahemik]	17,3 [12,3-22,2]		9,5 [5,6-13,4]		18,9 [13,1-24,7]		15,8 [10,5-21,0]
Keskmine mõõdetud glomerulaarfiltratsiooni taseb ml/min/1,73 m2 1. aasta	63,4		50,4		49,6		45,2
2. aasta	67,9		50,5		49,7		45,0
Keskmine arvutuslik glomerulaarfiltratsiooni tasec ml/min/1,73 m2 1. kuu 1. aasta	61,5 65,4		48,1 50,1		39,6 44,5		31,8 36,5
2. aasta	65,4		47,9		42,8		34,9
3. aasta	65,8		44,4		42,2		31,5

 

aPatsientide osakaal, kelle mõõdetud glomerulaarfiltratsiooni tase oli < 60 ml/min/1,73 m2 või kelle mõõdetud glomerulaarfiltratsiooni tase langes 3. kuni 12. kuuni ≥ 10 ml/min/1,73 m2.

b Glomerulaarfiltratsiooni taset mõõdeti iotalamaadiga ainult 1. ja 2. aastal.

c Glomerulaarfiltratsiooni tase arvutati MDRD valemiga 1. kuul, 1., 2. ja 3. aastal.

Kroonilise neeruhaiguse staadiumi progresseerumine

1. uuringus oli kolmanda aasta lõpuks keskmine arvutuslik glomerulaarfiltratsiooni tase belatatsepti manustamisel 21 ml/min/1,73 m2 kõrgem, ning kroonilise neeruhaiguse 4/5 staadiumi (glomerulaarfiltratsiooni tase < 30 ml/min/1,73 m2) saavutas 10% belatatsepti ja 20% tsüklosporiini manustanud patsientidest. 2. uuringus oli kolmanda aasta lõpuks keskmine arvutuslik glomerulaarfiltratsiooni tase belatatsepti manustamisel 11 ml/min/1,73 m2 kõrgem, ning kroonilise neeruhaiguse 4/5 staadiumi (glomerulaarfiltratsiooni tase < 30 ml/min/1,73 m2) saavutas 27% belatatsepti ja 44% tsüklosporiini manustanud patsientidest.

Krooniline allotransplantaadi nefropaatia/interstitsiaalne fibroos ja tubulaarne atroofia

1. ja 2. uuringu esimese aasta möödudes oli kroonilise allotransplantaadi nefropaatia/interstitsiaalse fibroosi ja tubulaarse atroofia esinemissagedus belatatsepti manustamisel arvuliselt madalam kui tsüklosporiini manustamisel (vastavalt u 9,4% ja 5%).

Esmakordselt diagnoositud diabeet ja vererõhk

1. ja 2. uuringu esimese aasta andmete eelnevalt kindlaks määratud koondanalüüs näitas, et esmakordselt diagnoositud diabeedi, mis määratleti transplantatsioonijärgse vähemalt 30 päeva kestnud diabeediravimi kasutamisena või vähemalt kahe tühja kõhuga mõõdetud plasma glükoositaseme väärtusena, mis olid alla 126 mg/dl (7,0 mmol/l), esinemissagedus oli belatatsepti manustamisel 5% ja tsüklosporiini manustamisel 10%. Kolmanda aasta lõpuks oli esmakordselt diagnoositud diabeedi esinemissagedus belatatsepti manustamisel 8% ja tsüklosporiini manustamisel 10%.

1. ja 2. uuringu esimesel ja kolmandal aastal täheldati belatatsepti manustamisel 6–9 mmHg võrra madalamat keskmist süstoolset vererõhku, ligikaudu 2–4 mmHg võrra madalamat keskmist diastoolset vererõhku ja hüpertensiooniravimi väiksemat kasutust kui tsüklosporiini manustamisel.

II faasi maksasiirdamise uuring

Viidi läbi belatatsepti ühekordne, randomiseeritud, mitmekeskuseline, kontrollitud II faasi uuring de novo ortotoopse maksasiirdamise patsientidel. Kokku 250 uuritavat randomiseeriti ühte viiest ravirühmast (3 belatatsepti ja 2 takroliimuse rühma). Selles maksasiirdamise uuringus kasutatud belatatsepti annus oli kõigis kolmes belatatsepti rühmas suurem II ja III faasi neerusiirdamise uuringutes kasutatud belatatsepti annustest.

Suuremat suremust ja transplantaadi kaotust täheldati belatatsepti vähemintensiivse režiimi + mükofenolaatmofetiili rühmas ning suuremat suremust täheldati belatatsepti intensiivsema režiimi + mükofenolaatmofetiili rühmas. Surmapõhjuste osas kindlat mustrit kindlaks ei tehtud. Belatatsepti rühmades täheldati takroliimuse rühmadega võrreldes viirus- ja seennakkuste esinemissageduse suurenemist, kuid tõsiste infektsioonide üldine esinemissagedus ei erinenud kõikide ravirühmade vahel (vt lõik 4.4).

Eakad

Belatatsepti manustati ühes II faasi ja kahes III faasi neeruuuringus 217 vähemalt 65-aastasele patsiendile.

Patsiendi ja transplantaadi elulemuse, neerufunktsiooni ja akuutse äratõukereaktsiooni alusel hinnatud ohutuse ja efektiivsuse näitajad olid eakatel patsientidel samasugused kui üldises uuringupopulatsioonis.

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada belatatseptiga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mõne alarühma kohta neerusiirdamise korral (vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias). 

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Belatatsepti farmakokineetika siirdatud neeruga patsientidel osutus võrreldavaks tervete isikute omaga. Belatatsepti farmakokineetika oli lineaarne ja pärast annuste 1-20 mg/kg ühekordset intravenoosset infusiooni suurenes tervetel isikutel belatatsepti kontsentratsioon veres proportsionaalselt. Belatatsepti keskmised (vahemik) farmakokineetilised näitajad pärast annuste 5 ja 10 mg/kg mitmekordset intravenoosset infusiooni siirdatud neeruga patsientidele olid vastavalt: lõplik poolväärtusaeg 8,2 (3,1-11,9) ja 9,8 (6,1-15,1) päeva; süsteemne kliirens 0,51 (0,33-0,75) ja 0,49 (0,23-0,70) ml/h/kg; ja püsiseisundi jaotusmaht 0,12 (0,09-0,17) ja 0,11 (0,067-0,17) l/kg. Soovitusliku annustamisrežiimi juures saavutati seerumi püsiseisundi kontsentratsioon transplantatsioonijärgses algfaasis üldjuhul kaheksandal nädalal ja säilitusfaasis kuuendal kuul. Esimesel, neljandal ja kuuendal kuul pärast transplantatsiooni oli belatatsepti keskmine (vahemik) miinimumkontsentratsioon vastavalt 22,7 (11,1-45,2), 7,6 (2,1-18,0) ja 4,0 (1,5-6,6) μg/ml.

Jaotumine

Populatsiooni farmakokineetika analüüs, mis teostati 944 siirdatud neeruga patsiendi kuni ühe transplantatsioonijärgse aasta andmete põhjal näitas, et belatatsepti farmakokineetika oli erinevatel ajahetkedel pärast transplantatsiooni sarnane. Belatatsepti minimaalne kontsentratsioon säilis püsival tasemel kuni viie aasta jooksul pärast transplantatsiooni. Belatatsepti minimaalne süsteemne akumulatsioon siirdatud neeruga patsientidel saavutati pärast annuse 5 või 10 mg/kg mitmekordset infusiooni iga nelja nädala tagant. Belatatsepti akumulatsiooniindeks püsiseisundis on 1,1.

Eritumine

Populatsiooni farmakokineetika analüüsid siirdatud neeruga patsientidel näitasid, et suurema kehakaalu korral esines tendents belatatsepti kliirensi suurenemise suunas. Vanuse, soo, rassi, neerufunktsiooni (arvutusliku glomerulaarfiltratsiooni), diabeedi või samaaegse dialüüsi kliiniliselt olulist mõju belatatsepti kliirensile kindlaks ei tehtud.

Puuduvad andmed maksakahjustusega patsientide kohta.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Belatatsept oli närilistel väiksema aktiivsusega kui liitvalk abatatsept, mis erineb belatatseptist CD80/86 seostumisdomäänis asuva kahe aminohappejäägi poolest. Kuna abatatsept on struktuuri ja toimemehhanismi osas belatatseptiga sarnane ja selle aktiivsus närilistel on suurem, kasutati abatatsepti närilistel belatatsepti aktiivsema homoloogina. Seetõttu kasutati belatatsepti ohutuse tõestamisel lisaks belatatseptiga tehtud uuringutele abatatseptiga teostatud prekliinilisi uuringuid.

Mitmetes erinevates in vitro uuringutes ei ole täheldatud abatatseptil mutageensust ega klastogeensust. Hiirtel täheldati kartsinogeensuse uuringus pahaloomulise lümfoomi ja rinnanäärme (emastel) tuumorite sageduse suurenemist. Abatatsepti saanud hiirtel täheldatud lümfoomide ja rinnanäärme tuumorite esinemissageduse suurenemine võib olla tingitud kontrolli vähenemisest vastavalt hiirlaste leukeemiaviiruse ja hiire rinnanäärmeviiruse üle pikaajalise immunomodulatsiooni korral. Makaakidel teostatud kuuekuulises belatatsepti ja üheaastases abatatsepti toksilisuse uuringus olulist toksilisust ei täheldatud. Pöörduvad farmakoloogilised toimed olid vähene mööduv seerumi IgG vähenemine ning põrna ja/või lümfisõlmede germinaaltsentri minimaalne kuni raske lümfoidne kahanemine. Kummaski uuringus ei leitud tõendeid lümfoomidest ega preneoplastilistest morfoloogilistest muutustest vaatamata sellele, et abatatsepti uuringus tuvastati lümfokrüptoviirus, mis teadaolevalt põhjustab immunosupressioonis ahvidel kõnealuste uuringutega võrdse aja jooksul selliseid kahjustusi. Belatatsepti uuringus viiruse olemasolu ei testitud, kuid kuna on tegemist ahvidel levinud viirusega, esines see suure tõenäosusega ka nendel ahvidel.

Belatatseptil ei olnud ebasoovitavaid toimeid isaste ega emaste rottide fertiilsusele. Belatatsept ei avaldanud teratogeenset toimet, kui tiinetele rottidele ja küülikutele manustati vastavalt kuni 200 mg/kg ja 100 mg/kg belatatsepti ööpäevas, mis kõveraaluse pindala põhjal ületavad inimese maksimaalse soovitusliku annuse 10 mg/kg umbes 16 ja 19 korda. Belatatsepti igapäevane 19

manustamine emastele rottidele tiinuse ja imetamise ajal põhjustas kõikide annuste korral väikesel osal emasloomadest infektsioone (≥ 20 mg/kg, kõveraaluse pindala põhjal vähemalt kolm korda suurem kui inimese maksimaalne soovituslik annus), kuid kuni 200 mg/kg manustamine, mis on kõveraaluse pindala põhjal 19 korda suurem kui inimese maksimaalne soovituslik annus, ei põhjustanud kõrvaltoimeid järglastel. Belatatsept läbis rottide ja küülikute platsentat. Emastele rottidele tiinuse ja imetamise ajal iga kolme päeva tagant manustatud abatatsept ei põhjustanud kuni 45 mg/kg manustamisel, mis on kõveraaluse pindala põhjal 3 korda suurem kui inimese maksimaalne soovituslik annus 10 mg/kg, kõrvaltoimeid järglastel. 200 mg/kg manustamisel, mis on 11 korda suurem kui inimese maksimaalne soovituslik annus, täheldati aga muutusi immuunfunktsioonis, mis avaldusid keskmise T-rakkudest sõltuva antikehade üheksakordse suurenemisena emastel järglastel ning kilpnäärmepõletikuna ühel emasel järglasel. Ei ole teada, kas need leiud viitavad autoimmuunhaiguse tekkeriskile inimestel, kes on in utero eksponeeritud abatatseptile või belatatseptile.

Uuringud abatatseptile eksponeeritud rottidega näitasid immuunsüsteemi häirete teket, sealhulgas nii surmaga lõppenud infektsioonide (noortel rottidel) kui ka kilpnäärme ja pankrease põletiku (nii noored kui ka täiskasvanud rotid) madalat esinemissagedust. Täiskasvanud hiirtel ja ahvidel teostatud uuringud sarnaseid tulemusi ei andnud. Tõenäoliselt on noortel rottidel täheldatud suurem vastuvõtlikkus oportunistlike infektsioonide suhtes seotud asjaoluga, et ekspositsioon abatatseptile toimub enne immuunmälu kujunemist.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

sahharoos;

naatriumdivesinikfosfaadi monohüdraat;

naatriumkloriid;

naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks);

vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks).

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

NULOJIXit ei tohi manustada silikoniseeritud süstaldega, et vältida agregaatide teket (vt lõik 6.6).

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist : manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb viaalist kohe infusioonikotti või –pudelisse üle kanda.

Pärast lahjendamist: infusioonilahuse keemilist ja füüsikalist kasutamisaegset stabiilsust on demonstreeritud 24 tunni jooksul, kui seda hoitakse külmkapis (2°C…8°C). Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb preparaat ära kasutada kohe. Kui lahust kohe ei manustata, võib infusioonilahust säilitada külmkapis (2°C…8°C) kuni 24 tundi. 24 tunnist maksimaalselt neli tundi võib infusioonilahust hoida temperatuuril alla 25°C. Mitte hoida sügavkülmas.

NULOJIX tuleb infundeerida 24 tunni jooksul pärast pulbri manustamiskõlblikuks muutmist.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C).

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstuna. 

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist või lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

NULOJIXit müüakse korgi (20 mm hall butüülkumm) ja äratõmmatava kattega (alumiinium) suletud 20 ml viaalis (I tüüpi flintklaas). Iga viaaliga on kaasas ühekordne silikoonivaba polüpropüleensüstal.

Pakendi suurused: 1 viaal ja 1 silikoonivaba süstal või 2 viaali ja 2 silikoonivaba süstalt.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

§ Viaali sisu manustamiskõlblikuks muutmine ja lahuse manustamise jaoks lahjendamine peab toimuma aseptilistes tingimustes.

§ Viaali sisu lahustamiseks ja lahuse lisamiseks infusioonikotti kasutada pakendis olevat ühekordset silikoonivaba süstalt. See hoiab ära ravimi agregeerumise.

§ Viaale mitte raputada, kuna see võib tekitada vahtu.

§ Infusioonilahus tuleb enne manustamist filtrida läbi steriilse, mittepürogeense, madala valgusidumisvõimega filtri (poori suurus 0,2–1,2 μm).

 

Annuse määramine ja viaalide sisu manustamiskõlblikuks muutmine

Arvutada sobiv annus ja vajaminevate NULOJIXi viaalide arv. Iga NULOJIXi viaal sisaldab 250 mg belatatsepti.

§ Belatatsepti üldannus milligrammides võrdub patsiendi kehakaalu (kilogrammides) ja belatatsepti annuse (5 või 10 mg/kg, vt lõik 4.2) korrutisega.

§ Kui kehakaal muutub vähem kui 10%, ei ole NULOJIXi annust soovitatav muuta.

§ Vajaminevate viaalide arv võrdub belatatsepti annuse (mg) ja 250 jagatisega, ümardatuna järgmise viaalide täisarvuni.

§ Igasse viaali tuleb lisada 10,5 ml lahustit.

§ Vajamineva manustamiskõlblikuks muudetud lahuse maht (ml) võrdub belatatsepti üldannuse (mg) ja 25 jagatisega.

 

Praktiline teave viaalide sisu manustamiskõlblikuks muutmise kohta

Lahustage aseptilistes tingimustes iga viaali sisu 10,5 ml ühes järgmistest lahustitest: steriilne süstevesi, naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus või 5% dekstroosi süstelahus, kasutades pakendis olevat ühekordset silikoonivaba süstalt (mis on vajalik agregeerumise vältimiseks) ja 18-21 mõõduga nõela. Süstlad on gradueeritud 0,5 ml täpsusega, mistõttu tuleb väljaarvutatud annuse maht ümardada lähima 0,5 ml-ni.

Tõmmake ära kate viaali korgi pealt ja puhastage kork alkoholiga immutatud tampooniga. Lükake süstlanõel kummikorgi keskkohast viaali. Suunake vedelikujuga klaasviaali seinale, aga mitte pulbrile. Kui viaali on süstitud 10,5 ml süstevedelikku, eemaldage nõel koos süstlaga.

Et vähendada vahu tekkimist, keerutage ja pöörake viaali õrnalt edasi-tagasi vähemalt 30 sekundit või kuni pulber on täielikult lahustunud. Ärge raputage. Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse pinnale võib küll jääda veidi vahtu, kuid iga viaal sisaldab piisavas koguses belatatsepti lahust, et korvata lahuse väljavõtmisel tekkivad kaod. Seega saab igast viaalist välja võtta 10 ml belatatsepti lahust kontsentratsiooniga 25 mg/ml.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus peab olema selge kuni kergelt hägune ja värvitu kuni kahvatukollane. Ärge kasutage lahust, kui selles esineb läbipaistmatuid osakesi, värvus on muutunud või selles esineb muid võõraid osakesi. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on soovitatav lahus viaalist kohe infusioonikotti või -pudelisse üle kanda. 21

Praktiline teave infusioonilahuse valmistamise kohta

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist lahjendage lahust naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse või 5% dekstroosi süstelahusega 100 ml-ni. Eemaldage 100 ml infusioonikotist või -pudelist (tavaliselt on enamuse patsientide ja annuste korral 100 ml infusioonimaht sobiv, kuid infusiooni üldmaht võib olla 50–250 ml) sama suur naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahuse või 5% dekstroosi süstelahuse maht, kui kulub manustamiskõlblikuks muudetud belatatsepti lahust vajaliku annuse saamiseks (maht milliliitrites, mis võrdub üldannuse (mg) ja 25 jagatisega), ja kõrvaldage see. Lisage aeglaselt vajalik kogus manustamiskõlblikuks muudetud belatatsepti lahust igast viaalist infusioonikotti või -pudelisse, kasutades sama ühekordset silikoonivaba süstalt, mida te kasutasite pulbri manustamiskõlblikuks muutmiseks. Kallutage infusioonikotti või -pudelit õrnalt edasi-tagasi. Belatatsepti kontsentratsioon infusioonilahuses peab olema 2–10 mg belatatsepti milliliitris lahuses.

Viaalidesse jäänud kasutamata lahus tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Manustamine

Kui lahus on manustamiskõlblikuks muudetud ja lahjendatud aseptilistes tingimustes, tuleb NULOJIXi infusiooni alustada kohe või see lõpule viia 24 tunni jooksul pärast pulbri manustamiskõlblikuks muutmist. Kui lahust kohe ei manustata, võib infusioonilahust säilitada külmkapis (2°C...8°C) kuni 24 tundi. Mitte hoida sügavkülmas. 24 tunnist maksimaalselt neli tundi võib infusioonilahust hoida temperatuuril alla 25°C. Infusioon tuleb lõpule viia 24 tunni jooksul pärast pulbri manustamiskõlblikuks muutmist. Enne manustamist tuleb NULOJIXi infusioonilahust tahkete osakeste esinemise ja värvimuutuse suhtes visuaalselt kontrollida. Hävitage lahus, kui selles on näha tahkeid osakesi või märkate värvimuutust. Kogu lõplikult lahjendatud NULOJIXi infusioonilahus tuleb manustada 30-minutilise infusioonina, kasutades steriilset mittepürogeenset infusioonisüsteemi madala valgusidumisvõimega filtriga (poori suurus 0,2–1,2 μm). Et tagada kogu annuse manustamine, on soovitatav pärast ravimi manustamist intravenoosne voolik infusioonivedelikuga läbi loputada.

Kasutamata infusioonilahust mitte säilitada ega uuesti kasutada.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG Uxbridge Business Park Sanderson Road Uxbridge UB8 1DH Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/694/001-002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17 juuni 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel.