Norvir - Norvir toote info Lisa 1 RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

EPAR CHMP Norvir, INN-ritonavir 14.00 Normal 0 false false false RU X-NONE X-NONE

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Norvir, 80 mg/ml suukaudne lahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml suukaudset lahust sisaldab 80 mg ritonaviiri.

Abiained:

Alkohol (43 mahu%)

Polüoksüül-35 kastoorõli

Päikeseloojangukollane (E110)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Suukaudne lahus.

Praktiliselt selge oranži värvi lahus suukaudseks manustamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ritonaviir on näidustatud HIV–1–nakkusega patsientide (täiskasvanud ning 2–aastased ja vanemad

lapsed) raviks kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ritonaviiri tohib määrata ainult HIV-infektsiooni ravi kogemusega arst.

Norvir lahust manustatakse suukaudselt ja eelistatavalt koos toiduga.

Ritonaviiri manustamine farmakokineetilise toime tugevdajana

Kui ritonaviiri kasutatakse farmakokineetilise toime tugevdajana koos teiste proteaasi inhibiitoritega,

peab tutvuma vastava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõttega.

Järgnevalt toodud HIV-1 proteaasi inhibiitoreid soovitatakse kasutada koos ritonaviiriga

(farmakokineetilise toime tugevdaja) allpool loetletud annustes.

Kasutamine täiskasvanutel:

Amprenaviir (600 mg kaks korda ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas).

Atasanaviir (300 mg üks kord ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg üks kord ööpäevas).

Fosamprenaviir (700 mg kaks korda ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas).

Lopinaviir samas ravimvormis koos ritonaviiriga (lopinaviir/ritonaviir) 400 mg/100 mg või

800 mg/200 mg.

Sakvinaviir (1000 mg kaks korda ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas).

Tipranaviir (500 mg kaks korda ööpäevas) koos ritonaviiriga (200 mg kaks korda ööpäevas).

Darunaviir (600 mg kaks korda ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg kaks korda ööpäevas) varem

retroviirusevastast ravi saanud patsientidel.

Darunaviir (800 mg üks kord ööpäevas) koos ritonaviiriga (100 mg üks kord ööpäevas) varem

retroviirusevastast ravi mittesaanud patsientidel.

Kasutamine lastel: Ritonaviiri soovitatakse manustada 2-aastastele ja vanematele lastele. Edasiste

annustamisjuhiste saamiseks lugege teiste (ritonaviiriga samaaegseks kasutamiseks lubatud) proteaasi

inhibiitorite tooteinformatsiooni. Ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu ei ole Norvir alla 2-

aastastele lastele soovitatav.

Neerukahjustus: Kuna ritonaviir metaboliseerub peamiselt maksas, oleks sõltuvalt samaaegselt

manustatavast spetsiifilisest proteaasi inhibiitorist kohane kasutada ritonaviiri farmakokineetilise

toime tugevdajana ettevaatusega neerupuudulikkusega patsientidel. Siiski, kuna ritonaviiri renaalne

kliirens on ebaoluline, ei vähene neerukahjustusega patsientidel tõenäoliselt ka organismi totaalne

kliirens. Täpsemate annustamisjuhiste saamiseks neerukahjustusega patsientidele tutvuge samaaegselt

manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõttega (SPC).

Maksakahjustus: Kompenseerimata maksahaigusega patsientidel ei tohiks ritonaviiri

farmakokineetilise toime tugevdajana kasutada (vt lõik 4.3). Farmakokineetiliste uuringute

puudumisel stabiilse raske kompenseerimata maksakahjustusega patsentidel (Child Pugh’ klass C)

tuleb olla ettevaatlik ritonaviiri kasutamisel farmakokineetilise toime tugevdajana, kuna samaaegselt

manustatava proteaasi inhibiitori plasmakontsentratsioon võib suureneda. Täpsemad soovitused

ritonaviiri kasutamiseks farmakokineetilise toime tugevdajana maksapuudulikkusega patsientidel

sõltuvad samaaegselt manustatavast proteaasi inhibiitorist. Täpsema annustamist puudutava info

saamiseks maksapuudulikkusega patsientide kohta tuleb lugeda samaaegselt manustatava proteaasi

inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ritonaviiri manustamine retroviirusevastase ravimina

Täiskasvanud: Norvir lahuse soovitatav annus on 600 mg (7,5 ml) kaks korda päevas suu kaudu.

Ravimi taluvust aitab parandada, kui tõsta ritonaviiri annuseid ravi alustamisel järk–järgult.

Ravi alustatakse annusega 300 mg (3,75 ml) kaks korda päevas esimesel kolmel päeval. Järgneva kuni

14 päeva jooksul tõstetakse annust 100 mg (1,25 ml) kaupa kaks korda päevas kuni annuseni 600 mg

kaks korda päevas. Patsientidele tohib annuseid 300 mg kaks korda päevas manustada kuni 3 päeva.

Kasutamine lastel (2-aastased ja vanemad): Norvir lahuse soovitatud annus lastele on 350 mg/m3 suu

kaudu kaks korda päevas. Mitte ületada annust 600 mg kaks korda päevas. Algannuseks on

250 mg/m3, mida tõstetakse kahe– või kolmepäevaste intervallidega 50 mg/m3 kaupa kaks korda

päevas. Annus tuleks manustada kalibreeritud mõõtesüstlaga.

Annustamisjuhised lastele

Kehapindala* (m3) 250 mg/m3

kaks korda päevas

300 mg/m3

kaks korda päevas

350 mg/m3

kaks korda päevas

0,25 0,8 ml (62,5 mg) 0,9 ml (75 mg) 1,1 ml (87,5 mg)

0,50 1,6 ml (125 mg) 1,9 ml (150 mg) 2,2 ml (175 mg)

1,00 3,1 ml (250 mg) 3,8 ml (300 mg) 4,4 ml (350 mg)

1,25 3,9 ml (312,5 mg) 4,7 ml (375 mg) 5,5 ml (437,5 mg)

1,50 4,7 ml (375 mg) 5,6 ml (450 mg) 6,6 ml (525 mg)

* kehapindala (BSA) saab arvutada järgmise valemi abil

BSA (m3) = √(pikkus (cm) X kehakaal (kg) / 3600)

Annuseid vahepealsete kehapindalade kohta, mida ei ole tabelis äratoodud, saab arvutada järgnevate

valemite abil:

manustamiseks vajaliku lahusekoguse (ml) arvutamiseks tuleb kehapindala korrutada 3,1–ga annuse

250 mg/m3; 3,8–ga 300 mg/m3 ja 4,4–ga 350 mg/m3 puhul

Neerukahjustus: Hetkel puuduvad spetsiifilised andmed selle patsientide populatsiooni kohta ja

seetõttu ei saa vastavaid annustamissoovitusi esitada. Kuna ritonaviiri renaalne kliirens on ebaoluline,

ei vähene neerukahjustusega patsientidel tõenäoliselt ka organismi totaalne kliirens. Kuna ritonaviir

seondub ulatuslikult valkudega, ei ole tõenäoline toimeaine märkimisväärne eemaldamine

hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel.

Maksakahjustus: Ritonaviir metaboliseeritakse ja eritatakse organismist peamiselt maksa kaudu.

Farmakokineetilised andmed näitavad, et kerge kuni keskmise maksakahjustusega patsientide

ravimisel ei ole vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2). Ritonaviirilahust ei tohi manustada raske

maksakahjustusega patsientidele (vt lõik 4.3).

Eakad: Farmakokineetilised andmed näitasid, et eakatel patsientidel ei ole annuse kohandamine

vajalik (vt lõik 5.2).

Norvir lahuse kibedat maitset saab vähendada, kui segada ravimit piimakakaoga.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus ritonaviiri või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Kui ritonaviiri kasutatakse teiste proteaasi inhibiitorite farmakokineetilise toime tugevdajana, tuleb

vastunäidustusi lugeda ka samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste

kokkuvõttest.

Kompenseerimata maksahaigusega patsientidele ei tohi ritonaviiri manustada ei farmakokineetilise

toime tugevdajana ega retroviirusevastase ravimina.

In vitro ja in vivo uuringute põhjal on ritonaviir tugev CYP3A– ja CYP2D6– vahendatud

biotransformatsiooni reaktsioonide pärssija. Järgnevalt toodud ravimite samaaegne kasutamine koos

ritonaviiriga on vastunäidustatud. Kui ei ole märgitud teisiti, põhineb vastunäidustus ritonaviiri võimel

pärssida samaaegselt manustatud ravimi metabolismi, mis viib viimase ekspositsiooni suurenemiseni

ning tekib kliiniliselt oluliste kõrvaltoimete risk.

Ritonaviiri võime mõjutada ensüüme võib olla annusest sõltuv. Mõnede ravimite puhul võivad

vastunäidustused olla asjakohasemad siis, kui ritonaviiri kasutatakse retroviirusevastase ravimina,

võrreldes sellega, kui seda kasutatakse farmakokineetilise toime tugevdajana (nt rifabutiin ja

vorikonasool).

Ravimrühm Konkreetne ravim

rühmas

Põhjendus

Samaaegselt manustatava ravimi plasmakontsentratsiooni suurenemine

α1-adrenoretseptorite

antagonist

Alfusosiin Alfusosiini plasmakontsentratsiooni suurenemine,

mis võib viia raske hüpotensiooni tekkeni (vt lõik

4.5).

Analgeetikumid Petidiin, piroksikaam,

propoksüfeen

Norpetidiini, piroksikaami ja propoksüfeeni

plasmakontsentratsioonide suurenemine.

Suureneb raske hingamisdepressiooni või

hematoloogiliste häirete tekkeoht, samuti võivad

avalduda teised nimetatud ravimitega seotud

rasked kõrvaltoimed.

Arütmiavastased

ravimid

Amiodaroon, bepridiil,

enkainiid, flekainiid,

propafenoon, kinidiin

Amiodarooni, bepridiili, enkainiidi, flekainiidi,

propafenooni ja kinidiini

plasmakontsentratsioonide suurenemine.

Suureneb arütmiate tekkeoht ning samuti võivad

avalduda teised nimetatud ravimitega seotud

rasked kõrvaltoimed.

Antibiootikumid Fusidiinhape Fusidiinhappe ja ritonaviiri

plasmakontsentratsioonide suurenemine.

Seentevastased ravimid Vorikonasool Ritonaviiri (annuses 400 mg kaks korda ööpäevas

või üle selle) kasutamine koos vorikonasooliga on

vastunäidustatud, kuna viimase

plasmakontsentratsioon väheneb ja tema toime

võib nõrgeneda (vt lõik 4.5).

Antihistamiinikumid Astemisool, terfenadiin Astemisooli ja terfenadiini

plasmakontsentratsioonide suurenemine.

Suureneb nimetatud ravimitest tingitud raskete

arütmiate tekkeoht.

Mükobakterite vastased

ained

Rifabutiin Kui ritonaviiri manustatakse koos rifabutiiniga

kui retroviirusevastast ravimit (600 mg kaks

korda ööpäevas), suureneb rifabutiini

plasmakontsentratsiooni suurenemise tagajärjel

ka kõrvaltoimete (sh uveiidi) tekkeoht (vt lõik

4.4). Soovitused ritonaviiri kui farmakokineetilise

toime tugevdaja kasutamise kohta koos

rifabutiiniga on toodud lõigus 4.5.

Antipsühhootikumid/

neuroleptikumid

Klosapiin, pimosiid Klosapiini ja pimosiidi plasmakontsentratsioonide

suurenemine. Suureneb hematoloogiliste häirete

tekkeoht, samuti võivad avalduda teised

nimetatud ravimitega seotud rasked kõrvaltoimed.

Ergot-alkaloidid Dihüdroergotamiin,

ergonoviin, ergotamiin,

metüülergonoviin

Ergot-alkaloidide plasmakontsentratsioonide

suurenemine, mis viib ägedate toksiliste toimete

(sh vasospasmi ja isheemia) avaldumiseni.

Seedetrakti motoorikat

mõjustavad ained

Tsisapriid Tsisapriidi plasmakontsentratsiooni suurenemine.

Suureneb nimetatud ravimist tingitud raskete

arütmiate tekkeoht.

HMG CoA reduktaasi

inhibiitorid

Lovastatiin,

simvastatiin

Lovastatiini ja simvastatiini

plasmakontsentratsioonide suurenemine.

Suureneb müopaatia ja sh rabdomüolüüsi

tekkeoht (vt lõik 4.5).

PDE5 inhibiitor Sildenafiil Vastunäidustatud, kui kasutatakse ainult

pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni (PAH)

raviks. Sildenafiili kontsentratsiooni tõus

vereplasmas. Seetõttu suureneb sildenafiili

kõrvaltoimete tekkerisk (mh hüpotensioon ja

minestus). Vt lõik 4.4 ja 4.5 sildenafiili

koosmanustamise kohta erektsioonihäiretega

patsientidele.

Rahustid/uinutid Klorasepaat,

diasepaam, estasolaam,

flurasepaam,

suukaudne midasolaam

ja triasolaam

Klorasepaadi, diasepaami, estasolaami,

flurasepaami, suukaudse midasolaami ja

triasolaami plasmakontsentratsioonide

suurenemine. Suureneb nimetatud ravimitest

tingitud ülemäärase sedatsiooni ja

hingamisdepressiooni tekkeoht.

(Ettevaatusabinõud parenteraalselt manustatava

midasolaami kasutamisel vt lõik 4.5).

Ritonaviiri plasmakontsentratsiooni vähenemine

Taimsed preparaadid Liht-naistepuna Liht-naistepuna (Hypericum perforatum)

sisaldavate taimsete preparaatide kasutamisega

kaasneb ritonaviiri plasmakontsentratsiooni

vähenemise ja kliiniliste toimete nõrgenemise oht

(vt lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ritonaviir ei ole HIV-1-infektsiooni ega AIDS-i ravim. Patsientidel, kes saavad ravi ritonaviiri või

mõne teise retroviirusevastase ravimiga, võivad siiski tekkida oportunistlikud infektsioonid ja teised

HIV-1 infektsioonist tingitud tüsistused.

Patsiente tuleb hoiatada, et retroviirusevastane ravi ei taga kaitset HIV ülekandumise eest verega või

seksuaalsel teel. Tuleb jätkata sobivate ettevaatusabinõude kasutamist.

Kui ritonaviiri kasutatakse teiste proteaasi inhibiitorite farmakokineetilise toime tugevdajana, tuleb

arvestada ka vastavat proteaasi inhibiitorit puudutavaid hoiatusi ja ettevaatusabinõusid ja lugeda

samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ritonaviiri manustamine retroviirusevastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana

Kroonilise kõhulahtisuse või malabsorptsiooniga patsiendid: Kõhulahtisuse korral on soovitatav

täiendav jälgimine. Kui ritonaviirravi ajal esineb kõhulahtisust suhteliselt tihti, võib see vähendada

ritonaviiri või teiste samaaegselt manustatavate ravimite imendumist ja efektiivsust (vähenenud

saadavuse tõttu). Raske ja püsiv oksendamine ja/või kõhulahtisus, mida seostatakse ritonaviiri

kasutamisega, võib ohustada ka neerufunktsiooni. Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel on

soovitatav neerude talitlust jälgida.

Hemofiilia: Kirjeldatud on verejooksude sagedasemat esinemist, sh spontaanseid nahahematoome ja

hemartroose A ja B tüüpi hemofiilia patsientidel, keda raviti proteaasi inhibiitoritega. Mõnele

patsiendile manustati lisaks verehüübimisfaktorit VIII. Rohkem kui pooltel neist juhtudest jätkati ravi

proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Oletatakse põhjuslikku seost, kuigi

toimemehhanism ei ole teada. Seetõttu peaksid hemofiiliahaiged olema teadlikud verejooksu

suurenemise võimalusest.

Suhkurtõbi ja hüperglükeemia: Proteaasi inhibiitoreid saavatel patsientidel on esinenud esmakordselt

diagnoositud suhkurtõbe, hüperglükeemiat või varem diagnoositud suhkurtõve ägenemist. Mõningatel

juhtudel oli hüperglükeemia raske ja mõnel juhul seotud ka ketoatsidoosiga. Paljudel patsientidel

esinesid kaasnevad haigused, mis mõningatel juhtudel vajasid ravi preparaatidega, mille kasutamist

seostatakse suhkurtõve või hüperglükeemia tekkimisega.

Lipodüstroofia: Kombineeritud retroviirusevastast ravi on seostatud keha rasva ümberjaotumisega

(lipodüstroofia) HIV patsientidel. Selle pikaajalised tagajärjed ei ole hetkel teada. Ka selle

tekkemehhanismi kohta on teadmised vähesed. Hüpoteesina on esitatud seost vistseraalse lipomatoosi

ja proteaasi inhibiitorite ning lipoatroofia ja nukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite (NRTI) vahel.

Suuremat lipodüstroofia riski on seostatud individuaalsete teguritega, nagu kõrgem iga ja ravimiga

seotud teguritega, nagu retroviirusevastase ravi pikem kestus ja sellega seotud metaboolsed häired.

Arstlik läbivaatus peab hõlmama rasva ümberjaotumisnähtude hindamist. Kaaluda tuleb tühja kõhuga

seerumi lipiidide ja veresuhkru määramist. Lipiidide ainevahetushäireid tuleb ravida vastavalt

kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.8).

Pankreatiit: Pankreatiiti tuleks kahtlustada, kui tekivad kliinilised sümptomid (iiveldus, oksendamine,

kõhuvalu) või pankreatiidile viitavad laborianalüüside kõrvalekalded (näiteks seerumi lipaaside või

amülaaside aktiivsuse tõus). Nende nähtude või sümptomitega patsientide seisundit tuleb hinnata ja

Norvir–ravi katkestada, kui pankreatiidi diagnoos on kinnitatud (vt lõik 4.8).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIVinfektsiooniga

patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi (CART) alustamise ajal tekkida

põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja

põhjustada tõsist kliinilist seisundit või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone

täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist.

Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed

mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jiroveci pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes

põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Maksahaigus: Kompenseerimata maksahaigusega patsientidele ei tohi ritonaviiri anda. Stabiilse raske

kompenseerimata maksakahjustusega (Child Pugh klass C) patsientide kohta vt lõik 4.2. Kroonilise B–

või C–hepatiidiga patsientidel, kes saavad kombineeritud retroviirusevastast ravi, on suurem risk

tõsiste ja potentsiaalselt eluohtlike maksa kõrvaltoimete tekkeks. Samaaegse B– või C–hepatiidiviiruse

vastase ravi korral tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Maksa düsfunktsiooniga (sh äge krooniline hepatiit) patsientidel esineb kombineeritud

retroviirusevastase ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni häireid ja neid tuleb seetõttu jälgida

vastavalt tavalisele praktikale. Kui nendel patsientidel ilmneb viiteid maksahaiguse süvenemisele,

tuleks kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Neeruhaigus: Kuna ritonaviiri renaalne kliirens on ebaoluline, ei vähene neerupuudulikkusega

patsientidel tõenäoliselt ka organismi totaalne kliirens. Täpsemate annustamisjuhiste saamiseks

neerupuudulikkusega patsientidele tutvuge samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi

omaduste kokkuvõttega (SPC). Vt ka lõik 4.2.

Ritonaviiri suukaudne lahus sisaldab polüoksüül kastoorõli, mis võib põhjustada maoärritust ja

kõhulahtisust. Ritonaviiri suukaudne lahus sisaldab ka asovärvainet päikeseloojangukollane (E110),

mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Ritonaviiri suukaudne lahus sisaldab alkoholi (43 mahu%), s.o kuni 258 mg alkoholi maksimaalses

ravimiannuses (600 mg) – see võrdub 65 ml õlle või 27 ml veiniga annuse kohta. Iga 100 mg annus

sisaldab 43 mg alkoholi ja iga 200 mg annus sisaldab 86 mg alkoholi. Seetõttu tuleks vältida Norvir’i

kasutamist koos disulfiraami või disulfiraami–taolisi reaktsioone põhjustavate ravimitega (näiteks

metronidasool). Sellega tuleb arvestada ka raseduse või lapse rinnaga toitmise ajal, laste puhul ja

kõrge riskiga patsientide (nt maksahaiguse või epilepsiaga patsientide) ravimisel.

Osteonekroos: Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates

kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immunosupressiooni ja kõrge kehamassi

indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist

kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi,

kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

PR-intervalli pikenemine: ritonaviir on uuringutes mõnedel tervetel täiskasvanutel näidanud mõõdukat

asümptomaatilist PR-intervalli pikendavat toimet. Harva on teatatud teise või kolmanda astme

atrioventrikulaarse blokaadi esinemisest kaasneva strukturaalse südamehaigusega või juhtehäiretega

patsientidel, kes võtavad ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad PR-intervalli (sh verapamiil või

atasanaviir) koos ritonaviiriga. Norvir’i tuleb sellistel patsientidel kasutada ettevaatusega (vt lõik 5.1).

Koostoimed teiste ravimitega

Ritonaviiri manustamine retroviirusevastase ravimina

Järgnevalt toodud hoiatuste ja ettevaatusabinõudega tuleb arvestada juhul, kui ritonaviiri kasutatakse

retroviirusevastase ravimina. Ei saa eeldada, et samad hoiatused ja ettevaatusabinõud kehtivad ka siis,

kui ritonaviiri kasutatakse farmakokineetilise toime tugevdajana (annustes 100 mg ja 200 mg). Kui

ritonaviiri kasutatakse farmakokineetilise toime tugevdajana, tuleb tutvuda ka kõigi hoiatuste ja

ettevaatusabinõudega , mis puudutavad samaaegselt manustatavat proteaasi inhibiitorit ja seetõttu

tuleb allpool toodud informatsiooni kehtivuse kontrollimiseks lugeda vastava proteaasi inhibiitori

ravimi omaduste kokkuvõtte lõiku 4.4.

PDE5 inhibiitorid: Eriline ettevaatus on vajalik sildenafiili, tadalafiili või vardenafiili määramisel

erektsioonihäirete raviks ritonaviirravil olevatele patsientidele. Ritonaviiri ja nende ravimite

koosmanustamine eeldatavalt suurendab oluliselt nende kontsentratsioone ja põhjustab nendega seotud

kõrvaltoimeid, sh hüpotensioon ja pikenenud erektsioon (vt lõik 4.5).

Sildenafiili ja ritonaviiri kooskasutamine pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel on

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid: HMG–CoA reduktaasi inhibiitorite simvastatiini ja lovastatiini

ainevahetus sõltub oluliselt CYP3A isoensüümidest. Seetõttu ei soovitata ritonaviiri samaaegset

kasutamist simvastatiini või lovastatiiniga, kuna suureneb risk müopaatia (sh rabdomüolüüs) tekkeks.

Samuti on ettevaatus vajalik, kui ritonaviiri võetakse koos atorvastatiiniga, mille ainevahetus sõltub

vähem CYP3A isoensüümidest. Sellisel juhul tuleb mõelda ka ritonaviiri annuste vähendamisele.

Kuigi rosuvastatiini eliminatsioon on sõltumatu CYP3A isoensüümidest, on rosuvastatiini ja

ritonaviiri koosmanustamisel täheldatud rosuvastatiini toime tugevnemist. Selle koostoime mehhanism

ei ole selge, kuid võib olla põhjustatud transportervalgu inhibeerimisest. Atorvastatiini ja

rosuvastatiini tuleb manustada võimalikult madalates annustes, sõltumata sellest, kas ritonaviiri

kasutatakse samaaegselt retroviirusevastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana.

Pravastatiini ja fluvastatiini metabolism ei sõltu CYP3A isoensüümidest ning seega ei tohiks tekkida

koostoimeid ritonaviiriga. Kui on näidustatud ravi HMG–CoA reduktaasi inhibiitoriga, soovitatakse

kasutada pravastatiini või fluvastatiini (vt lõik 4.5).

Digoksiin: Eriline ettevaatus on vajalik ritonaviiri määramisel digoksiini võtvatele patsientidele, kuna

ritonaviiri koosmanustamine digoksiiniga eeldatavalt suurendab digoksiini taset. Suurenenud

digoksiini tase võib aja jooksul väheneda (vt lõik 4.5).

Ritonaviiri määramisel digoksiini juba võtvatele patsientidele tuleb digoksiini annust vähendada poole

võrra patsiendi normaalsest annusest ja patsiente peab ritonaviiri ja digoksiini koosmanustamise

alustamisel mitme nädala jooksul tavapärasest hoolikamalt jälgima.

Digoksiini määramisel ritonaviiri juba võtvatele patsientidele tuleb digoksiini manustamist alustada

järk-järgulisemalt kui tavaliselt. Sel perioodil tuleb digoksiini taset monitoorida intensiivsemalt kui

tavaliselt ning tuginedes kliinilistele, elektrokardiograafilistele ja digoksiini taseme leidudele

kohandada vajadusel annuseid.

Etinüülöstradiool: Kui ritonaviiri manustatakse kas terapeutilistes või ka madalamates annustes, tuleb

kaaluda alternatiivse mittehormonaalse rasestumisvastase meetodi kasutamist, kuna samaaegsel

kasutamisel koos etinüülöstradiooli sisaldavate kontratseptiividega vähendab ritonaviir tõenäoliselt

nende toimet ja põhjustab emaka verejookse.

Glükokortikoidid: Ritonaviiri ja flutikasooni või teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate

glükokortikoidide samaaegne kasutamine ei ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav

potentsiaalne kasu ületab kortikosteroidi süsteemsest toimest tuleneva ohu, sh Cushingi sündroom ja

neerupealiste funktsiooni pärssimine (vt lõik 4.5).

Trasodoon: Eriline ettevaatus on vajalik ritonaviiri määramisel trasodooni kasutavatele patsientidele.

Trasodoon on CYP3A4 substraat ja ritonaviiriga koosmanustamine eeldatavalt suurendab trasodooni

taset. Tervetel vabatahtlikel läbiviidud ühekordse annuse koostoimeuuringutes on täheldatud

kõrvaltoimetena iiveldust, pearinglust, hüpotensiooni ja sünkoopi (vt lõik 4.5).

Ritonaviiri manustamine farmakokineetilise toime tugevdajana

Madalas annuses ritonaviiri samaaegsel manustamisel PI-tega sõltub HIV–proteaasi inhibiitorite

kõrvaltoimete profiil konkreetsest proteaasi inhibiitorist.

Mehhanismide ja võimalike proteaasi inhibiitorite koostoimeid mõjutavate mehhanismide kohta vt

lõiku 4.5. Palun tutvuge ka samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste

kokkuvõttega.

Sakvinaviir: Ritonaviiri ei tohi kasutada suuremates annustes kui 100 mg kaks korda ööpäevas.

Ritonaviiri suuremate annuste kasutamisel on täheldatud kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemist.

Sakvinaviiri kasutamine koos ritonaviiriga on põhjustanud raskeid kõrvaltoimeid – peamiselt

diabeetilist ketoatsidoosi ja maksahäireid (eelkõige maksahaigust põdevatel patsientidel).

Sakvinaviiri/ritonaviiri ei tohi võtta koos rifampitsiiniga seoses nende kolme ravimi koosmanustamisel

tekkiva raske hepatotoksilisuse (väljendub maksa transaminaaside hulga suurenemisena) ohuga (vt

lõik 4.5).

Tipranaviir: Ritonaviiri samaaegset manustamist (annuses 200 mg) on seostatud kliinilise hepatiidi ja

maksapuudulikkusega – täheldatud on ka mõningaid surmajuhtumeid. Eriti tähelepanelik tuleb olla

patsientide suhtes, kellel on kaasuv krooniline hepatiit B või hepatiit C, kuna nendel patsientidel on

hepatotoksiliste toimete avaldumise oht suurem.

Madalamaid kui 200 mg kaks korda ööpäevas ritonaviiri annuseid ei tohiks kasutada, kuna need

võivad mõjutada kombinatsiooni efektiivsuse profiili.

Fosamprenaviir: Kliiniliselt ei ole hinnatud fosamprenaviiri samaaegset manustamist ritonaviiriga, kui

viimase annus ületab 100 mg kaks korda ööpäevas. Ritonaviiri suuremad annused võivad mõjutada

ravimkombinatsiooni ohutusprofiili ja ei ole seetõttu soovitatavad.

Atasanaviir: Kliiniliselt ei ole hinnatud atasanaviiri samaaegset manustamist ritonaviiriga, kui viimase

annus ületab 100 mg üks kord ööpäevas. Ritonaviiri suuremad annused võivad mõjutada atasanaviiri

ohutusprofiili (kardiaalsed kõrvaltoimed, hüperbilirubineemia) ja ei ole seetõttu soovitatavad. Ainult

juhul kui atasanaviiri ja ritonaviiri manustatakse koos efavirensiga, võib kaaluda ritonaviiri annuse

tõstmist tasemeni 200 mg üks kord ööpäevas. Sellisel juhul on vajalik hoolikas kliiniline

monitoorimine. Lisainformatsiooni saamiseks tutvuge Reyataz’i ravimi omaduste kokkuvõttega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ritonaviiri manustamine retroviirusevastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana

Ritonaviiril on tugev afiinsus mitmete tsütokroom P450 isoensüümide suhtes ning ta võib pärssida

CYP3A4 > CYP2D6 suunal toimuvat oksüdeerumist. Norvir’i koosmanustamine CYP3A poolt

metaboliseeritavate ravimitega võib põhjustada nende ravimite plasmakontsentratsiooni tõusu mis

võib võimendada või pikendada terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid. Teatud ravimite (nt

alprasolaami) puhul võib ritonaviiri CYP3A4 metabolismi inhibeeriv toime aja jooksul taanduda.

Ritonaviiril on tugev afiinsus ka P-glükoproteiini suhtes ja ta võib selle transporteri aktiivsust

inhibeerida. Ritonaviiri P-glükoproteiini inhibeeriv toime võib aja jooksul taanduda (nt digoksiin ja

feksofenadiin – vt tabel “Ritonaviiri toimed mitte retroviirusevastastele ravimitele”), sõltumata sellest,

kas teda kasutatakse koos teiste proteaasi inhibiitoritega või ilma. Ritonaviir võib indutseerida

glükuronisatsiooni ja CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 ning CYP2C19 kaudu toimuvat oksüdatsiooni,

suurendades nende ensüümide kaudu metaboliseeritavate ravimite biotransformatsiooni, mis võib

põhjustada nende ravimite biosaadavuse vähenemist, mis omakorda võib vähendada terapeutilist

toimet või lühendada selle kestvust.

Ritonaviiri kasutamisel farmakokineetilise toime tugevdajana tuleb olulise ravimkoostoimeid

puudutava info saamiseks lugeda ka samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste

kokkuvõtet.

Ravimid, mis mõjutavad ritonaviiri taset

Samaaegne liht-naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavate taimsete preparaatide kasutamine võib

vähendada ritonaviiri kontsentratsioone seerumis. Põhjuseks on ravimit metaboliseerivate ensüümide

aktiveerimine liht-naistepuna poolt. Liht-naistepuna sisaldavaid taimseid preparaate ei tohi kasutada

koos ritonaviiriga. Kui patsient juba tarvitab liht-naistepuna, tuleb selle võtmine peatada ja võimaluse

korral kontrollida viiruste hulka veres. Vajadusel korrigeerida ritonaviiri annust. Liht-naistepuna

aktiveeriv toime võib püsida vähemalt 2 nädalat pärast selle manustamise katkestamist (vt lõik 4.3).

Teatud ravimite (nt delavirdiin, efavirenz, fenütoiin ja rifampitsiin) samaaegne manustamine võib

mõjutada ritonaviiri plasmakontsentratsiooni. Need koostoimed on ära märgitud alltoodud ravimite

koostoimete tabelites.

Ravimid, mida mõjutab ritonaviiri kasutamine

Ritonaviiri ja proteaasi inhibiitorite, retroviirusevastaste ainete (mitte proteaasi inhibiitorid) ja teiste

mitte retroviirusevastaste ravimite vahelised koostoimed on nimetatud alltoodud tabelites.

Ravimkoostoimed – ritonaviir koos proteaasi inhibiitoritega

Samaaegselt manustatav ravim; Samaaegselt manustatava ravimi annus (mg); Norvir’i annus (mg);  Hinnatud ravim; AUC; Cmin

Amprenaviir; 600 mg iga 12 tunni järel; 100 mg iga 12 tunni järel; Amprenaviir 2; ↑ 64%; ↑ 5 korda

Ritonaviir suurendab amprenaviiri plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeerimise teel.

Kliinilistes uuringutes on ohutuse ja efektiivsuse poolest kinnitust leidnud järgmine

ravimkombinatsioon: amprenaviiri annuses 600 mg kaks korda ööpäevas ja ritonaviiri annuses

100 mg kaks korda ööpäevas. Lastele ei tohi Norvir’i suukaudset lahust koos amprenaviiri

suukaudse lahusega manustada ravimite abiainetest tingitud toksiliste toimete tekkeohu tõttu.

Täiendava informatsiooni saamiseks peaks raviarst lugema Agenerase ravimi omaduste

kokkuvõtet.

Atasanaviir; 300 mg iga 24 tunni järel; 100 mg iga 24 tunni järel; Atasanaviir; ↑ 86%; ↑ 11korda

Atasanaviir 1 ; ↑ 2 korda; ↑ 3…7 korda

Ritonaviir suurendab atasanaviiri plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeerimise teel. Kliinilistes

uuringutes on ohutuse ja efektiivsuse poolest kinnitust leidnud järgmine ravimkombinatsioon:

atasanaviiri annuses 300 mg üks kord ööpäevas ja ritonaviiri annuses 100 mg üks kord ööpäevas

ravikogemusega patsientidel. Täiendava informatsiooni saamiseks peaks raviarst lugema Reyataz’i

ravimi omaduste kokkuvõtet.

Darunaviir; 600 mg üksikannusena; 100 mg iga 12 tunni järel; Darunavii;r ↑ 14 korda

Ritonaviir tõstab darunaviiri plasmakontsentratsiooni CYP3A inhibeerimise tulemusena.

Terapeutilise toime kindlustamiseks peab darunaviiri manustama koos ritonaviiriga. Ritonaviiri

annuste, mis ületavad 100 mg kaks korda päevas, koosmanustamist darunaviiriga ei ole uuritud.

Lisainformatsiooni saamiseks tutvuge Prezista ravimi omaduste kokkuvõttega.

Fosamprenaviir; 700 mg iga 12 tunni järel; 100 mg iga 12 tunni järel; Amprenaviir; ↑ 2,4 korda; ↑ 11 korda

Ritonaviir suurendab amprenaviiri (tekib fosamprenaviirist) plasmakontsentratsiooni CYP3A4

inhibeerimise teel. Terapeutilise toime tagamiseks tuleb fosamprenaviiri manustada koos

ritonaviiriga. Kliinilistes uuringutes on ohutuse ja efektiivsuse poolest kinnitust leidnud järgmine

ravimkombinatsioon: fosamprenaviiri annuses 700 mg kaks korda ööpäevas ja ritonaviiri annuses

100 mg kaks korda ööpäevas. Uuringute käigus ei ole ritonaviiri koos fosamprenaviiriga

manustatud suuremates annustes kui 100 mg. Täiendava informatsiooni saamiseks peaks raviarst

lugema Telzir’i ravimi omaduste kokkuvõtet.

Indinaviir; 800 mg iga 12 tunni järel;  100 mg iga 12 tunni järel; Indinaviir 3; ↑ 178% ND Ritonaviir; ↑ 72% ND; 400 mg iga 12 tunni järel; 400 mg iga 12 tunni järel

Indinaviir;  3 ↔ ↑ 4 korda; Ritonaviir ↔ ↔

Ritonaviir suurendab indinaviiri plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeerimise teel. Ohutuse ja

efektiivsuse seisukohalt ei ole selle ravimkombinatsiooni jaoks sobivaid annuseid kindlaks tehtud.

Farmakokineetilise toime tugevdajana avaldab ritonaviir minimaalset kasulikku toimet annuste

juures, mis on suuremad kui 100 mg kaks korda ööpäevas. Ritonaviiri (100 mg kaks korda

ööpäevas) manustamisel koos indinaviiriga (800 mg kaks korda ööpäevas) tuleb olla ettevaatlik

kuna nefrolitiaasi tekkeoht võib olla suurenenud.

Nelfinaviir; 1250 mg iga 12 tunni järel; 100 mg iga 12 tunni järel; Nelfinaviir; ↑ 20…39% ND; 750 mg üksikannusena; 500 mg iga 12 tunni järel

Nelfinaviir;  ↑ 152% ND; Ritonaviir ↔ ↔

Ritonaviir suurendab nelfinaviiri plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeerimise teel. Ohutuse ja

efektiivsuse seisukohalt ei ole selle ravimkombinatsiooni jaoks sobivaid annuseid kindlaks tehtud.

Farmakokineetilise toime tugevdajana avaldab ritonaviir minimaalset kasulikku toimet annuste

juures, mis on suuremad kui 100 mg kaks korda ööpäevas.

Sakvinaviir;  1000 mg iga 12 tunni järel;  100 mg iga 12 tunni järel; Sakvinaviir 4;  ↑ 15 korda;  ↑ 5 korda; Ritonaviir ↔ ↔; 400 mg iga 12 tunni järel; 400 mg iga 12

tunni järel

Sakvinaviir; 4 ↑ 17 korda ND; Ritonaviir ↔ ↔

Ritonaviir suurendab sakvinaviiri plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeerimise teel.

Sakvinaviiri tohib manustada ainult koos ritonaviiriga. Ravimkombinatsioon 100 mg ritonaviiri

kaks korda ööpäevas ning 1000 mg sakvinaviiri kaks korda ööpäevas tagab rohkem kui 24 tunni

jooksul samasuguse sakvinaviiri süsteemse saadavuse nagu 1200 mg sakvinaviiri manustamine

kolm korda ööpäevas ilma ritonaviirita.

Kiinilises uuringus tervetel vabatahtlikel, milles uuriti rifampitsiini annuse 600 mg üks kord

ööpäevas ja sakvinaviiri annuse 1000 mg koos 100 mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas

koostoimeid, täheldati pärast 1 kuni 5 päeva kestnud koosmanustamist rasket hepatotsellulaarset

toksilisust koos transaminaaside taseme tõusuga kuni > 20 korda üle normi ülemise piiri. Raske

hepatotoksilisuse ohu tõttu ei tohi sakvinaviiri/ritonaviiri koos rifampitsiiniga kasutada.

Täiendava informatsiooni saamiseks peaks raviarst lugema Fortovase ravimi omaduste

kokkuvõtet.

Tipranaviir; 500 mg iga 12 tunni järel; 200 mg iga 12 tunni järel; Tipranaviir;  ↑ 11korda; ↑ 29korda; Ritonaviir; ↓ 40%; ND

Ritonaviir tõstab tipranaviiri plasmakontsentratsiooni CYP3A inhibeerimise tulemusena.

Tipranaviiri tuleb manustada koos väikese annuse ritonaviiriga, et tagada tema terapeutiline toime.

Kombinatsioonis tipranaviiriga ei tohi ritonaviiri kasutada madalamates annustes kui 200 mg kaks

korda ööpäevas, kuna see võib mõjutada ravimkombinatsiooni efektiivsust. Täiendava

informatsiooni saamiseks peaks raviarst lugema Aptivus’e ravimi omaduste kokkuvõtet.

ND: Ei ole kindlaks tehtud (not determined).

1. Põhineb ristuval uuringul, võrdlus ainult 400 mg atasanaviiriga, mida manustati üks kord

ööpäevas.

2. Põhineb ristuval uuringul, võrdlus ainult 1200 mg amprenaviiriga, mida manustati kaks korda

ööpäevas.

3. Põhineb ristuval uuringul, võrdlus ainult 800 mg indinaviiriga, mida manustati kolm korda

ööpäevas.

4. Põhineb ristuval uuringul, võrdlus ainult 600 mg sakvinaviiriga, mida manustati kolm korda

ööpäevas.

Ravimkoostoimed – ritonaviir koos retroviirusevastaste ravimitega (mitte proteaasi inhibiitoritega)

Samaaegselt manustatav ravim; Samaaegselt manustatava ravimi annus (mg); Norvir’i annus (mg);  Hinnatud ravim; AUC; Cmin

Didanosiin; 200 mg iga 12 tunni järel; 600 mg 2 tunni möödudes iga 12 tunni järel; Didanosiin; ↓13%; ↔

Kuna ritonaviiri tuleb manustada koos toiduga, didanosiini aga tühja kõhuga, tuleb ravimeid

manustada eraldi – 2,5 tunnise intervalliga. Annuseid ei ole vaja muuta.

Delavirdiin; 400 mg iga 8 tunni järel; 600 mg iga 12 tunni järel; Delavirdiin; 1; ↔; ↔; Ritonaviir; ↑ 50%; ↑ 75%

Retrospektiivsete andmete võrdlemisel tundub, et ritonaviir ei mõjuta delavirdiini

farmakokineetikat. Delavirdiini ja ritonaviiri kombineerimisel võib kaaluda viimase annuste

vähendamist.

Efavirens; 600 mg iga 24 tunni järel; 500 mg iga 12 tunni järel; Efavirens; ↑ 21%; Ritonaviir; ↑ 17%

Patsientidel, kellele manustati ritonaviiri retroviirusevastaste ravimina kombinatsioonis

efavirensiga, esines sagedamini kõrvaltoimeid (nt pearinglus, iiveldus, paresteesia) ja

laborianalüüside kõrvalekaldeid (maksaensüümide aktiivsuse tõus).

Maraviroc; 100 mg iga 12 tunni järel; 100 mg iga 12 tunni järel; Maraviroc; ↑161%; ↑28%

Ritonaviir tõstab maraviroci plasmakontsentratsiooni CYP3A inhibeerimise tulemusena.

Maraviroci võib manustada koos ritonaviiriga maraviroci biosaadavuse tõstmiseks.

Lisainformatsiooni saamiseks tutvuge Celsentri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Nevirapiin; 200 mg iga 12 tunni järel; 600 mg iga 12 tunni järel; Nevirapiin; ↔; ↔; Ritonaviir; ↔; ↔

Ritonaviiri ja nevirapiini samaaegne manustamine ei muuda ritonaviiri ega nevirapiini

farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.

Zidovudiin;  200 mg iga 8 tunni järel;  300 mg iga 6 tunni järel;  Zidovudiin; ↓ 25%; ND

Ritonaviir võib indutseerida zidovudiini glükuronisatsiooni ja seetõttu väheneb natuke zidovudiini

plasmakontsentratsioon. Annuseid ei ole vaja muuta.

ND: Ei ole kindlaks tehtud (not determined).

1. Põhineb paralleelse grupiga läbiviidud võrdleval uuringul.

Ritonaviiri toimed samaaegselt manustatavatele ravimitele (mitte retroviirusevastased ravimid)

Samaaegselt manustatav ravim; Samaaegselt manustatava ravimi annus (mg); Norvir’i annus (mg); Toime samaaegselt manustatud ravimi; AUC-le; Toime

samaaegselt manustatudravimi;  Cmax-le

Alfa1-adrenoretseptorite antagonist

Alfusosiin Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt alfusosiini

plasmakontsentratsiooni ja on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Amfetamiini derivaadid

Amfetamiin Kui ritonaviiri kasutatakse retroviirusevastase ravimina, inhibeerib ta

tõenäoliselt CYP2D6 isoensüümi ja selle tulemusel suureneb

amfetamiini ja tema derivaatide plasmakontsentratsioon. Nende

ravimite ja ritonaviiri kui retroviirusevastase ravimi kooskasutamisel

soovitatakse hoolikat ravi mõju ja kõrvaltoimete hindamist (vt lõik 4.4.).

Analgeetikumid

Buprenorfiin; 16 mg iga 24 tunni järel; 100 mg iga 12 tunni järel; ↑ 57%; ↑ 77%; Norbuprenorfiin; ↑ 33%; ↑ 108%

Glükuroniidi metaboliidid

Buprenorfiini ja selle aktiivse metaboliidi plasmakontsentratsiooni tõus

ei tekitanud opioidide tolerantsusega patsientide grupis kliiniliselt

olulisi farmakodünaamilisi muutusi. Buprenorfiini või ritonaviiri

annuse kohandamine nende preparaatide koosmanustamisel ei pruugi

olla vajalik. Kui ritonaviiri kasutatakse koos mõne teise proteaasi

inhibiitori ja buprenorfiiniga, tuleks tutvuda koosmanustatava proteaasi

inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõttega spetsiifiliste

annustamisjuhiste saamiseks.

Petidiin, piroksikaam, propoksüfeen Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt petidiini,

piroksikaami ja propoksüfeeni plasmakontsentratsioone ja on seetõttu

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fentanüül Ritonaviir inhibeerib CYP3A4 isoensüümi sõltumata sellest, kas teda

kasutatakse retroviirusevastase ravimina või farmakokineetilise toime

tugevdajana ja selle tulemusel suureneb fentanüüli

plasmakontsentratsioon. Fentanüüli ja ritonaviiri samaaegsel

kasutamisel soovitatakse hoolikat ravi mõju ja kõrvaltoimete hindamist.

Metadoon1; 5 mg ühekordse annusena; 500 mg iga 12 tunni järel; ↓ 36%; ↓ 38%

Kuna ritonaviir indutseerib glükuronisatsiooni, võib samaaegsel

manustamisel olla vajalik metadooni annuste suurendamine, sõltumata

sellest, kas ritonaviiri kasutatakse retroviirusevastase ravimina või

farmakokineetilise toime tugevdajana. Annuste kohandamisel tuleks

lähtuda patsiendi kliinilisest vastusest metadoonravile.

Morfiin Kuna ritonaviir indutseerib glükuronisatsiooni, võib samaaegsel

manustamisel olla vajalik morfiini annuste vähendamine, sõltumata

sellest, kas ritonaviiri kasutatakse retroviirusevastase ravimina või

farmakokineetilise toime tugevdajana.

Antiarütmikumid

Amiodaroon, bepridiil, enkainiid, flekainiid,

propafenoon, kinidiin

Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt

amiodarooni, bepridiili, enkainiidi, flekainiidi, propafenooni ja kinidiini

plasmakontsentratsioone ja on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Digoksiin; 0,5 mg ühekordse intravenoosse annusena; 300 mg iga 12 tunni järel; 3 päeva; ↑ 86% ND; 0,4 mg ühekordse suukaudse annusena; 200 mg iga 12 tunni järel; 13 päeva ;↑ 22%; ↔

See koostoime võib esineda tänu ritonaviiri põhjustatud

modifikatsioonile P-glükoproteiini poolt vahendatud digoksiini

väljavoolus. Selline modifikatsioon esineb sõltumata sellest, kas

ritonaviiri kasutatakse retroviirusevastase ravimina või

farmakokineetilise toime tugevdajana. Patsientidel, kes kasutavad

ritonaviiri, võib suurenenud digoksiini kontsentratsioon aja jooksul

induktsiooni käigus väheneda (vt lõik 4.4).

Astmavastased ravimid

Teofülliin1; 3 mg/kg iga 8 tunni järel; 500 mg iga 12 tunni järel; ↓ 43%; ↓ 32%

Ritonaviiri samaaegsel manustamisel võib olla vajalik teofülliini

annuste suurenemine, kuna ritonaviiri indutseerib isoensüümi CYP1A2.

Vähivastased ravimid

Vinkristiin, vinblastiin Ritonaviiriga koosmanustamisel võib plasmatase tõusta, mis põhjustab

kõrvaltoimete sagedama esinemise.

Antikoagulandid

Varfariin; S-varfariin; R-varfariin; 5 mg ühekordse; annusena; 400 mg iga; 12 tunni; järel; ↑ 9%; ↓ 33%; ↓ 9%; ↔

Ritonaviiri samaaegsel manustamisel vähenes CYP1A2 ja CYP2C9

induktsiooni tõttu R-varfariini tase, kuid S-varfariini farmakokineetikat

see eriti ei mõjutanud. R-varfariini taseme vähenemine võib viia

antikoaguleeriva toime nõrgenemiseni ja seetõttu on soovitatav jälgida

hüübimisnäitajaid, kui ritonaviiri manustatakse koos varfariiniga kas

retroviirusevastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana.

Antikonvulsandid

Karbamasepiin Ritonaviir inhibeerib CYP3A4 isoensüümi sõltumata sellest, kas teda

kasutatakse retroviirusevastase ravimina või farmakokineetilise toime

tugevdajana ja selle tulemusel suureneb karbamasepiini

plasmakontsentratsioon. Karbamasepiini ja ritonaviiri samaaegsel

kasutamisel soovitatakse hoolikat ravi mõju ja kõrvaltoimete hindamist.

Divalproeks, lamotrigiin, fenütoiin Ritonaviir indutseerib CYP2C9 kaudu toimuvat oksüdatsiooni ja

glükuronisatsiooni sõltumata sellest, kas teda kasutatakse

retroviirusevastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana

ning seetõttu on tõenäoline antikonvulsantide plasmakontsentratsiooni

vähenemine. Nimetatud ravimite ja ritonaviiri samaaegsel kasutamisel

soovitatakse hoolikat plasmakontsentratsioonide või ravi mõju

hindamist. Fenütoiin võib ritonaviiri plasmataset vähendada.

Antidepressandid

Amitriptülliin, fluoksetiin, imipramiin,

nortriptülliin, paroksetiin, sertraliin

Kui ritonaviiri kasutatakse retroviirusevastase ravimina, inhibeerib ta

tõenäoliselt CYP2D6 isoensüümi ja selle tulemusel suurenevad

desipramiini, impiramiini, amitriptülliini, nortriptüliini, fluoksetiini,

paroksetiini või sertraliini plasmakontsentratsioonid. Nende ravimite ja

ritonaviiri kui retroviirusevastase ravimi kooskasutamisel soovitatakse

hoolikat ravi mõju ja kõrvaltoimete hindamist (vt lõik 4.4.).

Desipramiin;  100 mg ühekordse suukaudse annusena;  500 mg iga12 tunni järel; ↑ 145%;  ↑ 22%

2-hüdroksümetaboliidi AUC ja Cmax vähenesid vastavalt 15% ja 67%.

Desipramiini annuseid on soovitatav vähendada, kui ritonaviiri

kasutatakse samaaegselt retroviirusevastase ravimina.

Trasodoon 50 mg ühekordse annusena;  200 mg iga12 tunni järel; ↑ 2,4 korda; ↑ 34%

Trasodooniga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus suurenes

sõltumata sellest, kas ritonaviiri manustati samaaegselt

retroviirusevastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana.

Trasodooni ja ritonaviiri tuleb samaaegselt kasutada ettevaatusega,

alustades trasodooni manustamist madalaimast annusest ja pöörates

erilist tähelepanu kliinilisele vastusele ja ravimtaluvusele.

Antihistamiinikumid

Astemisool, terfenidiin Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt astemisooli

ja terfenidiini plasmakontsentratsioone ja on seetõttu vastunäidustatud

(vt lõik 4.3).

Feksofenadiin Ritonaviir võib modifitseerida P-glükoproteiini poolt vahendatud

feksofenadiini väljavoolu ja viimase plasmakontsentratsioon võib

suureneda. Selline modifikatsioon esineb sõltumata sellest, kas

ritonaviiri kasutatakse retroviirusevastase ravimina või

farmakokineetilise toime tugevdajana. Suurenenud feksofenadiini

kontsentratsioon võib aja jooksul induktsiooni käigus väheneda.

Loratadiin Ritonaviir inhibeerib CYP3A isoensüüme sõltumata sellest, kas teda

kasutatakse retroviirusevastase ravimina või farmakokineetilise toime

tugevdajana ja selle tulemusel suureneb loratadiini

plasmakontsentratsioon. Loratadiini ja ritonaviiri samaaegsel

kasutamisel soovitatakse hoolikat ravi mõju ja kõrvaltoimete hindamist.

Infektsioonivastased ained

Fusidiinhape Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt nii

fusidiinhappe kui ritonaviiri plasmakontsentratsioone ja on seetõttu

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Rifabutiin1; 25-O-desatsetüül-rifabutiin (metaboliit); 150 mg ööpäevas; 500 mg iga 12 tunni järel; ↑ 4 korda; ↑ 38 korda; ↑ 2,5 korda; ↑ 16 korda

Ritonaviiri (kui retroviirusevastase ravimi) ja rifabutiini samaaegne

manustamine suurendab oluliselt viimase AUC-d ja on seetõttu

vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Mõnede proteaasi inhibiitorite puhul ja

juhul, kui ritonaviiri manustatakse farmakokineetilise toime

tugevdajana, on näidustatud rifabutiini annuse vähendamine 150 mg-le

3 korda nädalas. Täpsemate annustamisjuhiste saamiseks tutvuge

samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste

kokkuvõttega (SPC). Tutvuda tuleks ka ametlike juhtistega, mis

käsitlevad sobivat tuberkuloosi ravi HIV-nakkusega patsientidele.

Rifampitsiin Kuigi rifampitsiin võib indutseerida ritonaviiri metabolismi, viitab

piiratud hulk andmeid, et rifampitsiini täiendav toimet tugevdav efekt

(lisaks ritonaviiri enda toimele) ritonaviiri suurte annuste manustamisel

(600 mg kaks korda ööpäevas) koos rifampitsiiniga on väike ja ei

pruugi omada kliiniliselt olulist mõju ritonaviiri plasmatasemele

ritonaviiri kõrgete annustega ravis. Ritonaviiri mõju rifampitsiinile ei

ole teada.

Vorikonasool 200 mg iga 12 tunni järel; 400 mg iga 12 tunni järel; ↓ 82%; ↓ 66%; 200 mg iga 12 tunni järel; 100 mg iga 12 tunni järel; ↓ 39%; ↓ 24%

Ritonaviiri (kui retroviirusevastase ravimi) ja vorikonasooli samaaegne

manustamine vähendab viimase plasmakontsentratsiooni ja on seetõttu

vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ritonaviiri (kui farmakokineetilise

toime tugevdaja) ja vorikonasooli samaaegset manustamist tuleb vältida

v.a juhul, kui see on konkreetse patsiendi puhul õigustatud pärast

kasu/riski suhte hindamist.

Atovakuoon Ritonaviir indutseerib glükuronisatsiooni sõltumata sellest, kas teda

kasutatakse retroviirusevastase ravimina või farmakokineetilise toime

tugevdajana ning seetõttu on tõenäoline atovakuooni

plasmakontsentratsiooni vähenemine. Atovakuooni ja ritonaviiri

samaaegsel kasutamisel soovitatakse hoolikat

plasmakontsentratsioonide või ravi mõju hindamist.

Klaritromütsiin; 14-OH-klaritromütsiin (metaboliit) ; 500 mg iga 12; tunni järel; 200 mg iga 8 tunni järel; ↑ 77%; ↓ 100%; ↑ 31%; ↓ 99%

Kuna klaritromütsiin terapeutiline vahemik on lai, ei ole normaalse

neerufunktsiooniga patsientidel vaja annust muuta. Klaritromütsiini ei

tohi koos ritonaviiriga manustada suuremas annuses kui 1 g ööpäevas,

sõltumata sellest, kas ritonaviiri manustatakse retroviirusevastase

ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana.

Neerupuudulikkusega patsientidel tuleks kaaluda klaritromütsiini

annuse vähendamist. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on 30 kuni

60 ml/min, peaks annust vähendama 50% võrra ja patsientidel, kelle

kreatiniini kliirens jääb alla 30 ml/min, peaks annust vähendama 75%

võrra.

Erütromütsiin, itrakonasool Ritonaviir inhibeerib CYP3A4 isoensüümi sõltumata sellest, kas teda

kasutatakse retroviirusevastase ravimina või farmakokineetilise toime

tugevdajana ja selle tulemusel suurenevad erütromütsiini ja

itrakonasooli plasmakontsentratsioonid. Erütromütsiini või

itrakonasooli ja ritonaviiri samaaegsel kasutamisel soovitatakse

hoolikat ravi mõju ja kõrvaltoimete hindamist.

Ketokonasool 200 mg ööpäevas; 500 mg iga 12 tunni järel; ↑ 3,4 korda; ↑ 55%

Ritonaviir inhibeerib CYP3A isoensüüme ja seega ka ketokonasooli

metabolismi. Seedetrakti ja maksa kõrvaltoimete esinemissageduse

suurenemise tõttu tuleb kaaluda ketokonasooli annuste vähendamist,

sõltumata sellest, kas ritonaviiri manustatakse samaaegselt

retroviirusevastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana.

Sulfametoksasool/trimetoprim2 800/160 mg; ühekordse annusena; 500 mg iga12 tunni järel; ↓ 20% / ↑ 20%; ↔

Samaaegse ritonaviirravi ajal ei ole sulfametoksasooli/trimetoprimi

annuste kohandamine vajalik.

Antipsühhootikumid/neuroleptikumid

Klosapiin, pimosiid Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt klosapiini

ja pimosiidi plasmakontsentratsioone ja on seetõttu vastunäidustatud

(vt lõik 4.3).

Haloperidool, risperidoon, tioridasiin Kui ritonaviiri kasutatakse retroviirusevastase ravimina, inhibeerib ta

tõenäoliselt CYP2D6 isoensüümi ja selle tulemusel suurenevad

haloperidooli, risperidooni ja tioridasiini plasmakontsentratsioonid.

Nende ravimite ja ritonaviiri, kui retroviirusevastase ravimi,

kooskasutamisel soovitatakse hoolikat ravi mõju ja kõrvaltoimete

hindamist (vt lõik 4.3.).

β2-agonist (pika toimega)

Salmeterool Ritonaviir inhibeerib CYP3A4, ja selle tulemusena on oodata

salmeterooli plasmakontsentratsiooni väljendunud tõusu. Seetõttu ei ole

kooskasutamine soovitatav.

Kaltsiumikanali antagonistid

Amlodipiin, diltiaseem, nifedipiin Ritonaviir inhibeerib CYP3A4 isoensüümi sõltumata sellest, kas teda

kasutatakse retroviirusevastase ravimina või farmakokineetilise toime

tugevdajana ja selle tulemusel suurenevad kaltsiumikanali antagonistide

plasmakontsentratsioonid. Nimetatud ravimite ja ritonaviiri samaaegsel

kasutamisel soovitatakse hoolikat ravi mõju ja kõrvaltoimete hindamist.

Ergot-alkaloidid

Dihüdroergotamiin, ergonoviin, ergotamiin,

metüülergonoviin

Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt ergotalkaloidide

plasmakontsentratsioone ja on seetõttu vastunäidustatud

(vt lõik 4.3).

Seedetrakti motoorikat mõjustavad

ained

Tsisapriid Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt tsisapriidi

plasmakontsentratsiooni ja on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

HMG CoA reduktaasi inhibiitorid

Atorvastatiin, fluvastatiin, lovastatiin,

pravastatiin, rosuvastatiin, simvastatiin

HMG–CoA reduktaasi inhibiitorite (nagu simvastatiini ja lovastatiini)

ainevahetus sõltub oluliselt CYP3A isoensüümidest ja nende

plasmakontsentratsioon suureneb tõenäoliselt märkimisväärselt

sõltumata sellest, kas ritonaviiri kasutatakse samaaegselt

retroviirusevastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana.

Kuna simvastatiini ja lovastatiini plasmakontsentratsioonide

suurenemine võib soodustada müopaatiate (sh rabdomüolüüsi) teket on

nende kasutamine koos ritonaviiriga vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Atorvastatiini metabolism sõltub CYP3A isoensüümidest väiksemal

määral. Kuigi rosuvastatiini eliminatsioon on sõltumatu CYP3A

isoensüümidest, on rosuvastatiini ja ritonaviiri koosmanustamisel

täheldatud rosuvastatiini toime tugevnemist. Selle koostoime

mehhanism ei ole selge, kuid võib olla põhjustatud transportervalgu

inhibeerimisest. Atorvastatiini või rosuvastatiini tuleb manustada

võimalikult madalates annustes, sõltumata sellest, kas ritonaviiri

kasutatakse samaaegselt retroviirusevastase ravimina või

farmakokineetilise toime tugevdajana.

Pravastatiini ja fluvastatiini ainevahetus ei sõltu CYP3A

isoensüümidest ja koostoimeid ritonaviiriga ei ole oodata. Kui on

näidustatud ravi HMG–CoA reduktaasi inhibiitoriga, soovitatakse

kasutada pravastatiini või fluvastatiini.

Hormonaalsed kontratseptiivid

Etinüülöstradiool; 50 μg ühekordse annusena; 500 mg iga 12 tunni järel; ↓ 40% ↓ 32%

Kui ritonaviiri manustatakse kas retroviirusevastase ravimina või

farmakokineetilise toime tugevdajana, tuleb kaaluda alternatiivse

mittehormonaalse rasestumisvastase meetodi kasutamist, kuna

samaaegsel kasutamisel koos etinüülöstradiooli sisaldavate

kontratseptiividega vähendab ritonaviir nende plasmakontsentratsiooni.

Ritonaviir põhjustab tõenäoliselt emaka verejookse ja nõrgendab

etinüülöstradiooli sisaldavate kontratseptiivide toimet (vt lõik 4.4).

Immunosupressandid

Tsüklosporiin, takrolimus, everolimus Ritonaviir inhibeerib CYP3A4 isoensüümi sõltumata sellest, kas teda

kasutatakse retroviirusevastase ravimina või farmakokineetilise toime

tugevdajana ja selle tulemusel suurenevad tsüklosporiini, takrolimuse ja

everolimuse plasmakontsentratsioonid. Nimetatud ravimite ja

ritonaviiri samaaegsel kasutamisel soovitatakse hoolikat ravi mõju ja

kõrvaltoimete hindamist.

Fosfodiesteraasi inhibiitorid

Sildenafiil; 100 mg ühekordse annusena; 500 mg iga 12 tunni järel; ↑ 11 korda; ↑ 4 korda

Erektsioonihäirete raviks tuleks sildenafiili koos ritonaviiriga kasutada

ettevaatusega (sõltumata sellest, kas ritonaviiri kasutatakse

retroviirusevastase ravimina või farmakokineetilise toime tugevdajana)

ja ühelgi juhul ei tohiks sildenafiili annus ületada 25 mg 48 tunni

jooksul (vt ka lõik 4.4).

Sildenafiili ja ritonaviiri samaaegne kasutamine on vastunäidustatud

pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel (vt lõik 4.3).

Tadalafiil 20 mg ühekordse annusena; 200 mg iga 12 tunni järel; ;↑ 124% ↔

Tadalafiili tuleb koos ritonaviiriga (sõltumata sellest, kas teda

kasutatakse retroviirusevastase ravimina või farmakokineetilise toime

tugevdajana) kasutada ainult ettevaatusega ja vähendatud annustel

(mitte rohkem kui 10 mg tadalafiili iga 72 tunni järel) ning samas tuleb

hoolikamalt jälgida ka kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4).

Vardenafiil 5 mg ühekordse annusena; 600 mg iga 12 tunni järel; ↑ 49 korda ↑ 13 korda

Vardenafiili tuleb koos ritonaviiriga (sõltumata sellest, kas viimast

kasutatakse retroviirusevastase ravimina või farmakokineetilise toime

tugevdajana) kasutada ainult ettevaatusega ja vähendatud annustel

(mitte rohkem kui 2,5 mg iga 72 tunni järel) ning samas tuleb

hoolikamalt jälgida ka kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4).

Rahustid/uinutid

Klorasepaat, diasepaam, estasolaam,

flurasepaam, suukaudne ja parenteraalne

midasolaam ja triasolaam

Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt

klorasepaadi, diasepaami, estasolaami ja flurasepaami

plasmakontsentratsioone ja on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Midasolaam metaboliseerub ulatuslikult CYP3A4 kaudu. Manustamine

koos Norvir’iga võib põhjustada selle bensodiasepiini kontsentratsiooni

suurt tõusu. Ravimite koostoimeuuringuid Norviri’i kasutamise kohta

koos bensodiasepiinidega ei ole läbi viidud. Teistel CYP3A4

inhibiitoritel põhinevate andmete alusel võib eeldada, et midasolaami

plasmakontsentratsioonid on märkimisväärselt suuremad, kui

midasolaami manustatakse suu kaudu. Seetõttu ei tohi Norvir’i

manustada koos suu kaudu manustatava midasolaamiga (vt lõik 4.3),

samas kui koos parenteraalse midasolaamiga tuleb Norvir’i manustada

ettevaatusega. Andmed parenteraalse midasolaami samaaegse

kasutamise kohta koos teiste proteaasi inhibiitoritega viitavad

võimalikule 3…4-kordsele midasolaami plasmataseme tõusule. Kui

Norvir’i manustatakse koos parenteraalse midasolaamiga, peab seda

tegema intensiivraviüksuses (ICU) või sarnases kohas, mis kindlustab

põhjaliku kliinilise jälgimise ja sobiva meditsiinilise abi respiratoorse

depressiooni ja/või pikenenud sedatsiooni korral. Kaaluda tuleb

midasolaami annuse kohandamist, eriti kui manustatakse rohkem kui

üks annus midasolaami.

Triasolaam 0,125 mg ühekordse annusena; 200 mg nelja annusena; ↑ > 20 korda ↑ 87%

Ritonaviiri samaaegne manustamine suurendab tõenäoliselt triasolaami

plasmakontsentratsiooni ja on seetõttu vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Petidiin; Norpetidiin (metaboliit); 50 mg ühekordse suukaudse annusena; 500 mg iga 12 tunni järel; ↓ 62%; ↑ 47%; ↓ 59%; ↑ 87%

Petidiini ja ritonaviiri samaaegne manustamine on vastunäidustatud,

kuna suureneb metaboliidi norpetidiini plasmakontsentratsioon, millel

on omakorda nii analgeetiline kui KNS-i stimuleeriv toime.

Norpetidiini plasmakontsentratsiooni suurenemine võib suurendada

KNS-i kõrvaltoimete (nt krampide) tekkeohtu – vt lõik 4.3.

Alprasolaam 1 mg ühekordse suukaudse annusena; 200 mg iga 12 tunni järel, 2 päeva; ↑2,5 korda ↔; 500 mg iga 12 tunni järel;  10 päeva; ↓ 12%; ↓ 16%

Alprasolaami metabolism pidurdus pärast ritonaviirravi alustamist.

Pärast 10–päevast ritonaviiri kasutamist ei täheldatud ritonaviiril

mingeid inhibeerivaid toimeid. Ettevaatus on vajalik esimestel

päevadel, kui alprasolaami manustatakse koos ritonaviiriga (sõltumata

sellest, kas viimast kasutatakse retroviirusevastase ravimina või

farmakokineetilise toime tugevdajana) ja kui alprasolaami metabolismi

induktsioon ei ole veel alanud.

Buspiroon Ritonaviir inhibeerib CYP3A isoensüüme sõltumata sellest, kas teda

kasutatakse retroviirusevastase ravimina või farmakokineetilise toime

tugevdajana ja selle tulemusel suureneb buspirooni

plasmakontsentratsioon. Buspirooni ja ritonaviiri samaaegsel

kasutamisel soovitatakse hoolikat ravi mõju ja kõrvaltoimete hindamist.

Uinutid

Zolpideem 5 mg 200 mg, nelja annusena; ↑ 28%; ↑ 22%

Zolpideemi võib manustada koos ritonaviiriga, kui samaaegselt

jälgitakse patsienti hoolikalt ülemääraste sedatiivsete toimete

ilmnemise suhtes.

Suitsetamisvastased ravimid

Bupropioon 150 mg 100 mg iga 12 tunni järel; ↓ 22%; ↓ 21%; 150 mg 600 mg iga 12 tunni järel; ↓ 66%; ↓ 62%

Bupropioon metaboliseeritakse peamiselt CYP2B6 kaudu. Bupropiooni

kasutamisega kaasnev pidev ritonaviiri manustamine võib põhjustada

bupropiooni plasmataseme langust. See võib tuleneda bupropiooni

metabolismi indutseerimisest. Siiski, võttes arvesse, et ritonaviir on

näidanud uuringutes CYP2B6 inhibeerivat toimet in vitro, ei tohi

bupropiooni tavalist päevaannust ületada. Erinevalt pikka aega kestnud

ritonaviiri manustamisest, ei tuvastatud bupropiooni madalate annuste

lühiajalise manustamise korral (200 mg kaks korda päevas kahe päeva

jooksul) märgatavaid koostoimeid bupropiooniga. Sellest võib

järeldada, et bupropiooni plasmataseme langus tekib mõne päeva

jooksul pärast koosmanustamise algust ritonaviiriga.

Steroidid

Flutikasoonpropionaat (ninasprei, vesilahus) 200 μg üks kord ööpäevas; 100 mg iga 12 tunni järel; ↑ ~ 350 korda; ↑ ~ 25 korda

Patsientidel, kes said samaaegselt ritonaviiri ja inhaleeritavaid või nina

kaudu manustatavaid kortikosteroide, on täheldatud kortikosteroidide

süsteemseid toimeid, sh Cushing’i sündroomi ja neerupealiste

supressiooni (kortisooli plasmakontsentratsioon langes mainitud

uuringus 86% võrra). Samasugused toimed võivad avalduda ka teiste

CYP3A kaudu metaboliseeruvate kortikosteroidide (nt budesoniidi)

samaaegsel manustamisel. Ritonaviiri (sõltumata sellest, kas teda

kasutatakse retroviirusevastase ravimina või farmakokineetilise toime

tugevdajana) ja nimetatud glükokortikoidide samaaegne kasutamine ei

ole soovitatav, välja arvatud juhul, kui ravist saadav potentsiaalne kasu

ületab kortikosteroidi süsteemsest toimest tuleneva ohu (vt lõik 4.4).

Kaaluda tuleks glükokortikoidi annuse vähendamist koos lokaalse ja

süsteemse toime hoolika jälgimisega või üleminekut glükokortikoidile,

mis ei ole CYP3A4 substraat (nt beklometasoon). Veelgi enam,

glükokortikosteroid-ravi lõpetamisel peab annust pikema perioodi

vältel astmeliselt vähendama.

Deksametasoon Ritonaviir inhibeerib CYP3A isoensüüme sõltumata sellest, kas teda

kasutatakse retroviirusevastase ravimina või farmakokineetilise toime

tugevdajana ja selle tulemusel suureneb tõenäoliselt deksametasooni

plasmakontsentratsioon. Deksametasooni ja ritonaviiri samaaegsel

kasutamisel soovitatakse hoolikat ravi mõju ja kõrvaltoimete hindamist.

Prednisoloon 20 mg 200 mg iga 12 tunni järel; ↑ 28%; ↑ 9%

Prednisolooni ja ritonaviiri samaaegsel kasutamisel soovitatakse

hoolikat ravi mõju ja kõrvaltoimete hindamist. Metaboliit prednisolooni

AUC suurenes 37 ja 28%, vastavalt 4 ja 14 päeva pärast ritonaviiri

manustamist.

ND: Ei ole kindlaks tehtud (not determined).

1. Põhineb paralleelse grupiga läbiviidud võrdleval uuringul.

2. Sulfametoksasooli manustati koos trimetoprimiga.

Ritonaviiri võtmisel koos disopüramiidi, meksiletiini või nefasadooniga on teatatud kardiaalsetest ja

neuroloogilistest juhtudest. Ravimkoostoimeid ei saa välistada.

Kuna ritonaviir seondub ulatuslikult valkudega, tuleb lisaks ülaltoodud koostoimetele arvestada

terapeutiliste ja toksiliste toimete suurenemisega samaaegselt manustatud ravimi seondumiskohtadelt

väljatõrjumise tõttu.

Ritonaviiri manustamine farmakokineetilise toime tugevdajana

Kui ritonaviiri kasutatakse teiste proteaasi inhibiitorite farmakokineetilise toime tugevdajana, tuleb

olulise koostoimeid puudutava informatsiooni saamiseks lugeda ka samaaegselt manustatava proteaasi

inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtet.

Prootonpumba inhibiitorid ja H2-retseptorite antagonistid: prootonpumba inhibiitorid ja H2-retseptorite

antagonistid (sh omeprasool ja ranitidiin) võivad põhjustada koosmanustatavate proteaasi inhibiitorite

plasmakontsentratsiooni vähenemist. Täpse informatsiooni saamiseks happelisust vähendavate

ravimite koosmanustamise kohta tutvuge proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõttega.

Lähtudes andmetest, mis on saadud ritonaviiri poolt potentseeritud toimega proteaasi inhibiitorite

manustamisel (lopinaviir/ritonaviir, atasanaviir), ei mõjuta omeprasooli või ranitidiini samaaegne

manustamine märkimisväärselt ritonaviiri toimet farmakokineetilise potentseerijana hoolimata

mõningasest biosaadavuse muutumisest (ligikaudu 6...18%).

4.6 Rasedus ja imetamine

Raseduse ajal oli ritonaviirile eksponeeritud piiratud arv (> 800) rasedaid; väga piiratud arv (< 300) oli

eksponeeritud raseduse esimesel trimestril. Need andmed viitavad suurel määral juhtudele, kus

ritonaviiri kasutati kombinatsioonravis ja mitte ritonaviiri raviannustes, vaid madalamates annustes

teiste PI-de farmakokineetilise toime tugevdajana. Need piiratud andmed ei viita sünnidefektide

taseme suurenemisele, võrreldes tasemetega, mida täheldati populatsioonipõhistes sünnidefektide

seiresüsteemides. Andmed loomkatsetest on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt 5.3). Norvir’i

kasutamist raseduse ajal võib kaaluda vaid juhul, kui kasu ületab riskid lootele.

Ritonaviir omab ebasoodsat toimet suukaudsetele kontratseptiividele (OC). Seetõttu tuleb ravi ajal

kasutada alternatiivset efektiivset ja ohutut kontratseptsioonimeetodit.

Pole teada, kas käesolev ravim eritub rinnapiima. Rinnapiima eritumist ei ole loomkatsetuste käigus

uuritud, kuid siiski näitas üks uuring rottidega vähest mõju järeltulijate arengule laktatsiooni ajal, mis

viitab ritonaviiri eritumisele rinnapiima nendel liikidel. HIV–infektsiooniga naistel ei soovitata mitte

ühelgi juhul last rinnaga toita, et hoida ära HIV ülekannet.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Siiski tuleb auto juhtimisel või masinatega töötamisel arvestada, et ritonaviiri kõrvaltoimeteks võivad

olla somnolentsus ja pearinglus.

Norvir suukaudne lahus sisaldab alkoholi (43%).

4.8 Kõrvaltoimed

Ritonaviiri manustamine farmakokineetilise toime tugevdajana

Kui ritonaviiri kasutatakse farmakokineetilise toime tugevdajana, sõltuvad kõrvaltoimed konkreetsest

samaaegselt manustatavast proteaasi inhibiitorist. Kõrvaltoimeid puudutava informatsiooni saamiseks

tuleb lugeda ka vastava samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtet

(SPC).

Ritonaviiri manustamine retroviirusevastase ravimina

Originaalsetes kliinilistes uuringutes (faas II/III) 1033 patsiendil teatati ≥ 2% patsientidel

kõrvaltoimetest, mille seos ritonaviiriga on võimalik, tõenäoline või teadmata.

Järgnevalt toodud kõrvaltoimed olid oma raskusastmelt mõõdukad kuni rasked ja nende seos

ritonaviiri manustamisega oli võimalik või tõenäoline. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed

toodud tõsiduse vähenemise järjekorras: väga sage (> 1/10); sage (> 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt

(> 1/1000 kuni 1/10000 kuni < 1/1000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate

andmete alusel).

Kõrvaltoimetest, mille esinemissageduseks on märgitud „teadmata”, on teatatud turustamisjärgse

järelevalve kaudu.

Ainult ritonaviiri või ritonaviiri koos teiste retroviiruse vastaste ravimitega saanud patsientidel on

täheldatud maksa transaminaaside aktiivsuse tõusu viis korda üle normi või normi ülemise piiri,

kliinilist hepatiiti ja ikterust.

Kombineeritud retroviirusevastast ravi on seostatud keharasvkoe ümberjaotumisega (lipodüstroofia)

HIV–patsientidel, sh perifeerse ja näopiirkonna rasvkoe kadu, intraabdominaalse ja vistseraalse

rasvkoe hulga suurenemine, rinnanäärmete hüpertroofia ja rasvkoe kuhjumine dorsotservikaalselt

(“härja turi”).

Kombineeritud retroviirusevastast ravi on seostatud ainevahetushäiretega, nagu

hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliinresistentsus, hüperglükeemia ja hüperlakteemia

(vt lõik 4.4).

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud

retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või

residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele (vt lõik 4.4).

Ritonaviirravi saavatel patsientidel, sh hüpertriglütserideemiaga patsientidel, on täheldatud

pankreatiiti, mis on osadel juhtudel lõppenud surmaga. Kaugelearenenud HIV haigusega patsientidel

võib olla suurem risk triglütseriidide tõusu ja pankreatiidi tekkeks (vt lõik 4.4).

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid,

kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi.

Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Andmed ägeda üleannustamise kohta inimestel on piiratud. Üks patsient võttis kliinilise uuringu ajal

1500 mg ritonaviiri päevas kaks päeva ja teatas paresteesia tekkest, mis möödus pärast annuse

langetamist. Teatatud on ühest neerupuudulikkuse juhust, millega kaasnes eosinofiilia.

Loomadel täheldatud toksilisuse nähtudena (hiired ja rotid) on kirjeldatud aktiivsuse vähenemist,

ataksiat, düspnoed ja treemoreid.

Spetsiifiline antidoot ritonaviiri üleannustamise vastu puudub. Ritonaviiri üleannustamise puhul

kasutatakse üldist toetavat ravi, sh eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimine. Seoses

lahustuvuse ja võimaliku transintestinaalse eliminatsiooniga on soovitatav üleannustamise ravis

kasutada ka maoloputust ja aktiivsöe manustamist. Kuna ritonaviiri metaboliseeritakse ulatuslikult

maksas ja ta on suures osas valkudele seondunud, ei aita dialüüs tõenäoliselt ravimit olulisel määral

organismist eemaldada.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: viirusevastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid,

ATC–kood: J05AE03

Ritonaviiri manustamine farmakokineetilise toime tugevdajana

Ritonaviir inhibeerib tugevalt CYP3A isoensüümide poolt vahendatud metabolismi ning tugevdab

seega farmakokineetilist toimet. Farmakokineetilise toime tugevnemine sõltub samaaegselt

manustatava proteaasi inhibiitori metabolismirajast ja samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori

mõjust ritonaviiri metabolismile. Maksimaalne samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori

metabolismi pärssimine saavutatakse ritonaviiriga annustes 100 mg ööpäevas kuni 200 mg kaks korda

ööpäevas – see sõltub ka konkreetsest proteaasi inhibiitorist endast. Täiendava info saamiseks

ritonaviiri toime kohta samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori metabolismile, vaadake lõiku 4.5

ja lugege vastava samaaegselt manustatava proteaasi inhibiitori ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ritonaviiri manustamine retroviirusevastase ravimina

Ritonaviir on suukaudselt toimiv peptidomimeetiline HIV–1 ja HIV-2–aspartüülproteaaside inhibiitor.

HIV proteaasi inhibeerimise tulemusena tekib ensüüm, mis ei ole võimeline töötlema gag-pol

polüproteiini eellast. Selle tulemusena toodetakse HIV osakesi, mille morfoloogia on ebaküps ja mis ei

suuda nakatada uusi rakke. Ritonaviiril on selektiivne afiinsus HIV-proteaasi suhtes ja vähene pärssiv

toime inimese aspartüülproteaasidesse.

Ritonaviir oli esimene proteaasi inhibiitor (heakskiidetud 1996), mille efektiivsust tõestati ka

kliinilistes uuringutes. Ritonaviiri metabolismi pärssivate omaduste tõttu kasutatakse teda kliinilises

praktikas siiski peamiselt teiste proteaasi inhibiitorite farmakokineetilise toime tugevdajana (vt lõik

4.2).

Toimed elektrokardiogrammile

QTcF intervalli hinnati randomiseeritud, platseebo-kontrollitud ja aktiivses (moksifloksatsiin 400 mg

üks kord ööpäevas) crossover-uuringus 45-l tervel täiskasvanul kolmandal uuringupäeval

kaheteistkümne tunni jooksul teostatud kümne mõõtmise käigus. Maksimaalne keskmine (95%-lise

ülemise usalduspiiriga) QTcF erinevus platseebogrupi ja ritonaviirigrupi (400 mg kaks korda

ööpäevas) vahel oli 5,5 (7,6). Kolmandal päeval oli ritonaviiri ekspositsioon ligikaudu 1,5 korda

kõrgem, võrreldes 600 mg kaks korda ööpäevas manustatud annuse puhul esineva ekspositsiooniga

tasakaalukontsentratsiooni tingimustes. Mitte ühelgi uuringus osalenul ei esinenud, võrreldes

algtasemega, QTcF intervalli ≥ 60ms pikenemist, mis oleks ületanud potentsiaalset kliiniliselt olulist

500 ms piiri.

Samas uuringus ritonaviiri saanud patsientidel ilmnes kolmandal uuringupäeval PR intervalli

mõõdukas pikenemine. Keskmine PR muutus algtasemega võrreldes oli11,0 – 24,0 ms 12 tunni

jooksul pärast manustamist. Maksimaalne PR intervall oli 252 ms, ning ei täheldatud teise või

kolmanda astme atrioventrikulaarse blokaadi esinemist (vt lõik 4.4).

Resistentsus

In vitro on selekteeritud ritonaviir-resistentseid HIV-1 isolaate ja neid on isoleeritud ka patsientidelt,

kes said ravi ritonaviiri terapeutiliste annustega.

Ritonaviiri retroviirusevastase toime langus on eeskätt seotud proteaasi mutatsioonidega V82A/F/T/S

ja I84V. Ritonaviirresistentsuse kujunemises võib rolli mängida ka teiste proteaasi geeni

mutatsioonide (sh mutatsioonid positsioonidel 20, 33, 36, 46, 54, 71 ja 90) akumuleerumine. Ristuva

resistentsuse tõttu võib ritonaviirresistentsuse kujunemises olulist rolli mängivate mutatsioonide

akumulatsiooniga üldiselt kaasneda ka viiruse tundlikkuse vähenemine teiste proteaasi inhibiitorite

suhtes. Spetsiifilise informatsiooni saamiseks proteaasi mutatsioonide kohta, mida seostatakse viiruse

vähenenud tundlikkusega nimetatud ainete suhtes, tuleb tutvuda vastava proteaasi inhibiitori ravimi

omaduste kokkuvõtte või ametlike pidevalt uuendatavate juhistega.

Kliinilise farmakodünaamika andmed

Ritonaviiri toimet (üksi või koos teiste retroviirusevastaste ainetega) haiguse aktiivsuse

bioloogilistesse markeritesse, nagu CD4 rakkude arv ja viiruse RNA, on hinnatud mitmetes HIV–1

nakkusega patsientidel läbiviidud uuringutes. Kõige olulisemad uuringud on äratoodud järgnevalt.

Täiskasvanud

Kontrollitud uuringus (lõppes 1996) raviti ritonaviiriga (annuste tõstmisel) HIV–1 nakkusega

patsiente, kes olid eelnevalt saanud ulatuslikku ravi nukleosiidi analoogidega ja kelle CD4 rakkude

algväärtus oli ≤ 100 raku/μl. Uuring näitas suremuse ja AIDSist tingitud tüsistuste vähenemist. 16

nädala möödudes oli ritonaviiri grupis keskmine HIV RNA taseme muutus algväärtusest –0,79 log10

(maksimaalne langus keskmiselt: 1,29 log10) võrreldes kontrollgrupis saadud muutusega –0,01 log10.

Selles uuringus olid kõige sagedamini kasutatud nukleosiidideks zidovudiin, stavudiin, didanosiin ja

zaltsitabiin.

Uuringus (lõppes 1996) kergema staadiumi HIV–1 nakkusega patsientidel (CD4 200–500 rakku/μl),

kes ei olnud eelnevalt saanud retroviirusevastast ravi, vähendas ritonaviir kombinatsioonis

zidovudiiniga või ilma viiruse hulka plasmas ja suurendas CD4 arvu. Keskmine muutus algväärtusega

võrreldes rohkem kui 48 nädala möödudes oli HIV RNA tasemete osas järgmine: –0,88 log10

ritonaviiri grupis versus –0,66 log10 ritonaviiri + zidovudiini grupis versus –0,42 log10 zidovudiini

grupis.

Suure viiruse hulga puhul tuleks kaaluda ritonaviir–ravi jätkamist võimaliku resistentsuse tekke tõttu,

nagu kirjeldatud lõigus 4.1 Näidustused.

Lapsed

Avatud uuringus (lõppes 1998) HIV nakkusega kliiniliselt stabiilsetel lastel esines pärast 48–nädalast

ravi statistiliselt oluline erinevus (p = 0,03) RNA määratavate tasemete osas, mis rääkis kolmikravi

kasuks (ritonaviir, zidovudiin ja lamivudiin).

2003. aastal lõppenud uuringus, kus 50-le HIV-1 infektsiooniga lapsele (vanuses 4 nädalat kuni 2

aastat), kes ei olnud saanud proteaasi inhibiitorit ega lamivudiini, manustati ritonaviiri annuses 350 või

450 mg/m2 iga 12 tunni järel koos zidovudiiniga annuses 160 mg/m2 iga 8 tunni järel ning lamivudiini

annuses 4 mg/kg iga 12 tunni järel. Analüüsid ravimit saanud patsientidel näitasid, et 72% ja 36%

patsientidest vähenes vastavalt 16. ja 104. nädalaks HIV-1 RNA sisaldus vereplasmas ≤ 400

koopiani/ml. Mõlema annustamisrežiimi puhul oli reaktsioon ravile ühesugune igas vanuses

patsientide hulgas.

2000. aastal lõppenud uuringus, kus 76-le HIV-1 infektsiooniga lapsele vanuses 6 kuud kuni 12 aastat,

kes ei olnud saanud proteaasi inhibiitorit ega lamivudiini ja/või stavudiini, manustati ritonaviiri

annuses 350 või 450 mg/m2 iga 12 tunni järel koos lamivudiini ja stavudiiniga. Analüüsid ravimit

saanud patsientidel näitasid, et 50% ja 57% patsientidest, kes olid vastavalt annuse 350 ja 450 mg/m2

rühmas, vähenes 48. nädalaks HIV-1 RNA sisaldus vereplasmas ≤ 400 koopiani/ml.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine:

Ritonaviiril parenteraalne ravimvorm puudub ja seetõttu ei ole imendumise ulatust ja absoluutset

biosaadavust kindlaks tehtud. Ritonaviiri farmakokineetikat korduvannuste manustamisel uuriti

täiskõhuga täiskasvanud HIV–positiivsetel vabatahtlikel. Korduvannuste puhul on ritonaviiri

kuhjumine pisut väiksem kui üksikannuse puhul oodatud. Seda seoses nähtava kliirensi (Cl/F) ajast ja

annusest sõltuva suurenemisega. Ritonaviiri minimaalsed kontsentratsioonid vähenesid aja jooksul

(tõenäoliselt ensüümide aktivatsiooni tulemusena), kuid see langus stabiliseerus teise nädala lõpuks.

Aeg maksimaalse kontsentratsiooni (Tmax) saavutamiseks jäi annuste tõstmisel ligikaudu 4 tunniks

muutumatuks. Renaalne kliirens oli keskmiselt alla 0,1 l/h ja suhteliselt muutumatu kogu

annusevahemikus.

Alltoodud tabelis on esitatud farmakokineetilised parameetrid, mida jälgiti ainult ritonaviiri

manustamisel erinevates annustamisskeemides.

Ritonaviiri annustamisrežiim

100 mg üks kord ööpäevas; 100 mg kaks korda ööpäevas1; 200 mg üks kord ööpäevas; 200 mg kaks korda ööpäevas; 600 mg kaks korda ööpäevas;

Cmax (μg/ml); 0,84 ± 0,3;9 0,89; 3,4 ± 1,3; 4,5 ± 1,3; 11,2 ± 3,6

Ctrough (μg/ml); 0,08 ± 0,04; 0,22; 0,16 ± 0,1;0 0,6 ± 0,2; 3,7 ± 2,6

AUC12 või 24 (μg•h/ml); 6,6 ± 2,4; 6,2; 20,0 ± 5,6; 21,92 ± 6,48; 77,5 ± 31,5

t½ (h); ~5; ~5; ~4; ~8; ~3; kuni 5

Cl/F (l/h); 17,2 ± 6,6; 16,1; 10,8 ± 3,1; 10,0 ± 3,2; 8,8 ± 3,2

Väärtused on esitatud geomeetriliste keskmistena. Märkus: kõigi annustamisrežiimide korral

manustati ritonaviiri pärast sööki.

Toidu mõju suukaudsele imendumisele:

Toiduga koos võtmisel on ritonaviiri saadavus suurem kui tühja kõhuga võtmisel.

Jaotumine:

Ritonaviiri näiv jaotusruumala (VB/F) oli ligikaudu 20…40 l pärast ühekordset 600 mg annust.

Ritonaviiri seonduvus plasmavalkudega oli inimesel ligikaudu 98…99% ja see on konstantne

kontsentratsioonide vahemikus 1,0…100 μg /ml. Ritonaviir seondub sarnase afiinsusega nii inimese

alfa 1–happe glükoproteiini (AAG) kui ka inimeses seerumi albumiiniga (HSA).

Kudedesse jaotumise uuringud 14C–märgistatud ritonaviiriga näitasid, et rottidel saavutati suurimad

kontsentratsioonid maksas, neerupealistes, pankreases, neerudes ja kilpnäärmes. Rottide

lümfisõlmedes mõõdetud koe ja plasma vaheline suhe oli ligikaudu 1, mis viitab ritonaviiri

jaotumisele lümfaatilisse koesse. Ritonaviir jõuab ajju minimaalselt.

Metabolism:

Ritonaviiri puhul on täheldatud ulatuslikku metaboliseerumist maksa tsütokroom P450 süsteemi poolt,

seda peamiselt CYP3A isoensüümi perekonna ja vähesemal määral CYP2D6 isovormi poolt.

Loomkatsed ja samuti in vitro eksperimendid inimese maksa mikrosoomidega näitasid, et ritonaviir

läbis peamiselt oksüdatiivse metabolismi. Inimestel on kindlaks tehtud neli ritonaviiri metaboliiti.

Peamiseks metaboliidiks on isopropüültiasooli oksüdeerimisel saadud metaboliit (M–2), mille

viirusevastane aktiivsus on sarnane lähteühendile. M–2 metaboliidi AUC oli aga ligikaudu 3%

lähteühendi AUC–st.

On näidatud, et ritonaviir mõjutab ka madalates annustes oluliselt teiste proteaasi inhibiitorite (ja ka

teiste CYP3A4 kaudu metaboliseeruvate ravimite) farmakokineetikat ja teised proteaasi inhibiitorid

võivad mõjutada ka ritonaviiri farmakokineetikat (vt lõik 4.5).

Eliminatsioon:

Inimestel läbiviidud uuringud radioaktiivselt märgistatud ritonaviiriga näitasid, et ritonaviiri

eliminatsioon toimus peamiselt üle hepatobiliaarsüsteemi – ligikaudu 86% radioaktiivselt märgistatud

toimeainest sedastati väljaheitest, millest osa on tõenäoliselt imendumata ritonaviir. Nendes uuringutes

ei leitud, et renaalne eliminatsioon oleks ritonaviiri peamiseks eritumisteeks. Need andmed on

kooskõlas loomkatsetuste tulemustega.

Spetsiaalsed patsientide populatsioonid: Naiste ja meeste vahel ei täheldatud kliiniliselt olulisi

erinevusi AUC ja Cmax väärtuste osas. Ritonaviiri farmakokineetilised näitajad ei olnud statistiliselt

oluliselt seotud kehakaalu või keha lihasmassiga. Ritonaviiri ekspositsioon plasmas 50…70 aasta

vanustel patsientidel annuse juures 100 mg kombinatsioonis lopinaviiriga või suuremate annuste

juures ilma teiste proteaasi inhibiitoriteta on sarnane noortel täiskasvanutel täheldatuga.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid: ritonaviiri korduvannuste manustamisel tervetele

vabatahtlikele (500 mg kaks korda päevas) ja kerge kuni keskmise maksapuudulikkusega isikutele

(Child Pugh’ klassid A ja B) 400 mg kaks korda päevas) ei erinenud ritonaviiri saadavus pärast annuse

normaliseerumist gruppide vahel oluliselt.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid: Neerukahjustusega patsientidel ei ole ritonaviiri

farmakokineetikat hinnatud. Kuna ritonaviiri renaalne kliirens on aga ebaoluline, ei vähene

neerupuudulikkusega patsientidel tõenäoliselt ka organismi totaalne kliirens.

Pediaatrilised patsiendid: Ritonaviiri püsiseisundi farmakokineetilisi omadusi hinnati HIV–nakkusega

üle kahe aasta vanustel lastel, kes said 250 mg/m²…400 mg/m² ritonaviiri kaks korda päevas. Lastele

350…400 mg/m² ritonaviiri manustamisel kaks korda päevas saadud ritonaviiri kontsentratsioonid olid

võrreldavad täiskasvanutele 600 mg (ligikaudu 330 mg/m²) ritonaviiri kaks korda päevas manustamisel

saadud näitajatega. Kõigis annusegruppides oli üle kahe aasta vanustel lastel ritonaviiri peroraalne

kliirens (Cl/F/m2) läbivalt ligikaudu 1,5 kuni 1,7 korda kiirem kui täiskasvanutel.

Ritonaviiri püsiseisundi farmakokineetilisi omadusi hinnati HIV–nakkusega alla kahe aasta vanustel

lastel, kes said ritonaviiri annuses 350 kuni 450 mg/m2 kaks kord ööpäevas. Selles uuringus olid

ritonaviiri kontsentratsioonid väga varieeruvad ja pisut madalamad võrreldes täiskasvanutele 600 mg

(ligikaudu 330 mg/m²) ritonaviiri kaks korda päevas manustamisel saadud kontsentratsioonidega.

Kõigis annusegruppides vähenes ritonaviiri peroraalne kliirens (Cl/F/m2) vanuse kasvades ja

keskmised väärtused olid 9,0 l/h/m2 alla 3-kuustel lastel, 7,8 l/h/m2 3- kuni 6-kuustel lastel ja

4,4 l/h/m2 lastel vanuses 6 kuni 24 kuud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Kroonilise toksilisuse uuringutes loomadega olid peamisteks sihtorganiteks maks, silma võrkkest,

kilpnääre ja neerud. Maksamuutused hõlmasid maksarakke, sapiteid ning fagotsüüte ja sellega kaasnes

maksaensüümide aktiivsuse suurenemine. Võrkkesta pigmentepiteeli hüperplaasiat ja võrkkesta

degeneratsiooni on täheldatud kõikides närilistega läbiviidud uuringutes, kuid mitte koerte puhul.

Ultrastrukturaalsete uuringute põhjal võivad need võrkkesta muutused olla tekkinud sekundaarsena

fosfolipoidoosile. Kliinilistes uuringutes ei ole aga inimestel ilmnenud ravimist tingitud muutusi

silmades. Kõik kilpnäärme muutused taandusid pärast ritonaviiri võtmise lõpetamist. Kliinilised

uuringud inimestel pole näidanud kliiniliselt olulisi muutusi kilpnäärme talitluse testides.

Neerumuutuste alla kuulusid neerutorukeste degeneratsioon, krooniline põletik ja proteinuuria rottidel.

Need arvatakse olevat seotud liigispetsiifilise spontaanse haigusega. Kliinilistes uuringutes ei ole

samuti täheldatud kliiniliselt olulisi neeruhäireid.

Arengutoksilisus, mida täheldati rottidel (embrüoletaalsus, vähenenud loote kehakaal ja hilinenud

luustumine ning vistseraalsed muutused, sh hilinenud munandite laskumine), esines peamiselt

emasloomale toksiliste annuste juures. Arengutoksilisus, mida täheldati küülikutel (embrüoletaalsus,

vähenenud pesakonna suurus ja vähenenud loote kaal), esines emasloomale toksiliste annuste juures.

Ritonaviiri ei peetud mutageenseks ega klastogeenseks in vitro ja in vivo uuringutes, sh Ames’i

bakteriaalne pöördmutatsiooni uuring S. typhimurium ja E. coli mikroobidel, hiire lümfoomi uuring,

hiire mikronukleuse test ja kromosomaalse aberratsiooni test inimese lümfotsüütidel.

Pikaajalised kartsinogeensuse uuringud ritonaviiriga hiirtel ja rottidel näitasid tumorogeenset toimet,

mis on spetsiifiline nendele liikidel ja mida ei peeta inimeste puhul oluliseks.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Norvir suukaudne lahus sisaldab:

alkohol,

puhastatud vesi,

polüoksüül–35 kastoorõli,

propüleenglükool,

veevaba sidrunhhape,

sahhahriinnaatrium,

piparmündiõli,

karamelliaroom,

päikeseloojangukollane E110

6.2 Sobimatus

Norvir suukaudset lahust ei tohi veega lahjendada.

6.3 Kõlblikkusaeg

6 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C. Mitte kasutada pärast pudelil märgitud kõlblikkusaja lõppu. Mitte

hoida külmkapis või sügavkülmas.

Hoida liigse kuumuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

6.5 Pakendite iseloomustus ja sisu

Norvir suukaudne lahus on saadaval merevaigukollases mitmeannuselises polüetüleentereftalaadist

(PET) pudelites suurusega 90 ml. Iga pakend sisaldab viis 90 ml pudelit (450 ml).

Norvir suukaudne lahus on saadaval kahes pakendi suuruses:

- 1 pudel mahuga 90 ml (90 ml) koos ühe 7,5 ml mõõtesüstlaga.

- 5 pudelit mahuga 90 ml (450 ml) koos viie 7,5 ml mõõtesüstlaga.

7,5 ml mõõtesüstlal on mõõdujooned alates 0,8 ml-st kuni 7,5 ml-ni.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Enne kasutamist tugevasti loksutada. Kui pärast loksutamist on lahuses silmaga nähtavaid osakesi või

sadet, peab patsient võtma järgmise annuse ja seejärel pöörduma arsti poole ravimi uuendamiseks.

Suusüstal tuleb kohe pärast kasutamist puhastada kuuma vee ja seebiga. Kohesel puhastamisel

ravimijäägid eemalduvad. Enne kasutamist peab mõõtevahend olema kuiv.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Abbott Laboratories Limited

Abbott House,

Vanwall Business Park,

Vanwall Road,

Maidenhead,

Berkshire,

SL6 4XE

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER(NUMBRID)

EU/1/96/016/001

EU/1/96/016/008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 26. august 1996

 

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Viimane müügiloa uuendamise kuupäev: 26. august 2006