Mirvaso

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Mirvaso 3 mg/g geel

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks gramm geeli sisaldab 3,3 mg brimonidiini, mis vastab 5 mg brimonidiintartraadile.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks g geeli sisaldab 1 mg metüülparahüdroksübensoaati (E218) ja 55 mg propüleenglükooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Geel.

Valge või helekollane läbipaistmatu veepõhine geel.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mirvaso on näidustatud rosaatsea näoerüteemi sümptomaatiliseks raviks täiskasvanutel.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Pealekandmine üks kord 24 tunni jooksul patsiendile sobival ajal, kuni näoerüteem püsib.

Maksimaalne soovitatav annus ööpäevas on kogumassiga 1 g geeli, jagatuna viieks väikese hernetera

suuruseks koguseks.

Erirühmad

Eakad

Mirvaso kasutamise kogemus üle 65-aastastel patsientidel on piiratud (vt ka lõik 4.8).

Lapsed

Mirvaso ohutus ja efektiivsus lastel ning noorukitel vanuses kuni 18 aastat ei ole tõestatud. Andmed

puuduvad.

Mirvaso on vastunäidustatud lastel vanuses kuni 2 aastat tõsise süsteemse ohutusriski tõttu

(vt lõik 4.3). Lisaks on tuvastatud brimonidiini süsteemse imendumisega seotud ohutusriskid

vanuserühmas 2 kuni 12 aastat. Lapsed või noorukid vanuses 2–18 aastat ei tohi Mirvasot kasutada.

Manustamisviis

Ainult kutaanne.

Kutaanselt väikese hernetera suurune kogus ravimit näo kõigile viiele piirkonnale: laubale, lõunale,

ninale, kummalegi põsele.

Mirvasot tuleb õhukese kihina kanda sujuvalt ja ühtlaselt kogu näole, vältides silmi, lauge, huuli, suud

ja nina limasketa. Mirvasot võib kanda ainult näole.

Pärast ravimi pealekandmist tuleb kohe pesta käed.

Mirvasot võib kasutada koos põletikuliste rosaatseakahjustuste muude kutaansete ravimitega ja koos

kosmeetikavahenditega. Neid tooteid ei tohi kanda nahale vahetult enne Mirvaso igapäevast

pealekandmist; neid võib kasutada ainult pärast pealekantud Mirvaso kuivamist.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kuni 2 aasta vanused lapsed.

Monoamiinoksüdaasi (MAO) inhibiitorit (nt selegiliin või moklobemiid) kasutavad patsiendid ja

noradnergilist ülekannet mõjutavaid tritsüklilisi (nt imipramiin) või tetratsüklilisi (nt maprotiliin,

mianseriin või mirtasapiin) antidepressante kasutavad patsiendid.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mirvasot ei tohi kanda ärritusega nahale ega lahtistele haavadele. Raske ärrituse või kontaktallergia

korral tuleb ravi katkestada.

Mirvasot ei tohi kanda silmade lähedale.

Mirvaso kasutust ei ole uuritud neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel.

Päevas pealekantava koguse ja/või pealekandmissageduse suurendamist tuleb vältida, sest suuremate

päevaannuste või mitu korda päevas pealekandmise ohutust ei ole hinnatud.

Samaaegne teiste süsteemsete alfaadrenergiliste retseptorite agonistide kasutamine võib võimendada

selle rühma ravimite kõrvaltoimeid patsientidel, kellel on:

- raske või ebastabiilne või ravile allumatu südame-veresoonkonna haigus;

- depressioon, aju või pärgarteri verevarustuse puudulikkus, Raynaud’ sündroom, ortostaatiline

hüpotensioon, trombsoonepõletik, sklerodermia või Sjögreni sündroom.

Ravim sisaldab metüülparahüdroksübensoaati (E218), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone (mis

võivad tekkida hiljem), ja propüleenglükooli, mis võib põhjustada nahaärritust.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimeid ei ole uuritud.

Mirvaso on vastunäidustatud monoamiinoksüdaasi (MAO) inhibiitoriga ravitavatele patsientidele ja

noradrenergilist ülekannet mõjutavaid tritsüklilisi või tetratsüklilisi antidepressante kasutavatele

patsientidele (vt lõik 4.3).

Tuleb arvestada võimalikku aditiivset või võimendavat koostoimet kesknärvisüsteemi depressantidega

(alkohol, barbituraadid, opiaadid, sedatiivsed ained või anesteetikumid).

Katehhoolamiinide taseme kohta vereringes pärast Mirvaso manustamist andmed puuduvad. Siiski

tuleb ettevaatlik olla patsientide puhul, kes kasutavad aineid, mis võivad mõjutada amiinide

metabolismi ja omastamist vereringest, nt kloorpromasiin, metüülfenidaat, reserpiin.

Ettevaatlik peab olema samaaegselt kasutatava süsteemse aine (olenemata ravimvormist) kasutamise

alustamisel (või annuse muutmisel), millel võib olla koostoimeid alfaadrenergiliste retseptorite

agonistidega või mis võib nende aktiivsust häirida, s.t adrenergiliste retseptorite agonistide või

antagonistidega, nt isoprenaliin, prasosiin.

Brimonidiin võib põhjustada mõnel patsiendil vererõhu kliiniliselt ebaolulist langust. Seetõttu tuleb

olla ettevaatlik ka näiteks hüpertensiooniravimite ja/või südame glükosiidide samaaegsel kasutamisel

brimonidiiniga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Brimonidiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad või on piiratud hulgal. Loomkatsed ei

näita otsest või kaudset kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Ettevaatusena on parem

vältida Mirvaso kasutamist raseduse ajal.

Imetamine

Ei ole teada, kas brimonidiin/metaboliidid erituvad rinnapiima. Riski vastsündinutele/imikutele ei saa

välistada. Mirvasot ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Fertiilsus

Brimonidiini kasutamisel ei olnud erilisi riske loomaliikide reproduktsioonile või arengule.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Mirvasol ei ole või on ebaoluline toime autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed on erüteem, kihelus, õhetus ja naha kõrvetustunne, mida

kõiki esines kliinilistes uuringutes 1,2 kuni 3,3% patsientidest. Need on tüüpiliselt kerge või mõõduka

raskusastmega ja tavaliselt ei tingi ravi katkestamist. Eakate populatsioonil ei täheldatud

ohutusprofiilis olulisi erinevusi võrreldes 18 kuni 65 aasta vanuste uuringus osalejatega.

Kõrvaltoimete tabel

Mirvaso kasutamisel kliinilistes uuringutes esinenud kõrvaltoimed on organsüsteemi klassi ja

esinemissageduse järgi liigitatud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt

(≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa

hinnata olemasolevate andmete alusel) (vt tabel 1).

Tabel 1 – Kõrvaltoimed

Organsüsteemi klass Sagedus Kõrvaltoimed

Närvisüsteemi häired aeg-ajalt peavalu, paresteesia

Silma kahjustused aeg-ajalt lauturse

Vaskulaarsed häired sage õhetus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired aeg-ajalt ninakinnisus

Seedetrakti häired aeg-ajalt suukuivus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused sage erüteem, kihelus, naha kõrvetustunne

aeg-ajalt rosaatsea, dermatiit, nahaärritus, naha

soojatunne, kontaktdermatiit, allergiline

kontaktdermatiit, nahakuivus, nahavalu,

ebamugavustunne nahal, papulaarne lööve, akne

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid aeg-ajalt kuumatunne, perifeerne külmatunne

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teiste alfa-2-agonistide suukaudsel üleannustamisel on esinenud näiteks järgmisi sümptomeid:

hüpotensioon, asteenia, oksendamine, letargia, sedatsioon, bradükardia, arütmiad, mioos, apnoe,

hüpotoonia, hüpotermia, respiratoorne depressioon ja krambihood.

Suukaudse üleannustamise ravi hõlmab toetavat ja sümptomaatilist ravi; hingamisteed tuleb hoida

avatuna.

Kliinilise arendamise programmi käigus ei teatatud ühestki Mirvaso kutaanse kasutamise järgsest

üleannustamisest.

Lapsed

Ühe kliinilises uuringus osaleja kahel väikesel lapsel tekkisid tõsised kõrvaltoimed pärast Mirvaso

kogemata allaneelamist. Lastel tekkinud sümptomid olid kooskõlas varem väikestel lastel

alfa-2-agonistide suukaudsel üleannustamisel tekkinutega. Mõlemad lapsed paranesid 24 tunni

jooksul täielikult.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised dermatoloogilised preparaadid, ATC-kood: D11AX21

Toimemehhanism

Brimonidiin on väga selektiivne alfa-2-adrenergilise retseptori agonist, mis on 1000 korda

selektiivsem alfa-2-adrenergilise retseptori kui alpha-1-adrenergilise retseptori suhtes.

Farmakodünaamilised toimed

Väga selektiivse alfa-2-adrenergilise retseptori agonisti kutaansel manustamisel näonahale väheneb

erüteem otsese kutaanse vasokonstriktsiooni tulemusena.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Mirvaso efektiivsust mõõduka või raske rosaatsea näoerüteemi ravis tõestati kahe randomiseeritud,

vehiikliga kontrollitud kliinilise pimeuuringuga, mis olid identse ülesehitusega. Mõõdukas või raske

erüteem määrati nii erüteemi kliinilise hinnangu (ingl. keeles Clinician Erythema Assessment) kui ka

patsiendi enesehinnangu (ingl. keeles Patient Self-Assessment) skaalal vähemalt 3-punktilisena.

Uuringutes osales 553 juhuslikult valitud isikut, kes olid 18-aastased või vanemad ja keda

raviti 4 nädala vältel üks kord päevas Mirvaso või vehiikliga. Neist 539 lõpetas 29-päevase ravi ja

nende kohta olid saadaval andmed, mida kasutati 29. päeva seisuga toimunud efektiivsuse analüüsis

ja enamik neist olid valge nahavärviga ja vanuses 18 kuni 65 aastat.

Esmast tulemusnäitajat väljendati liittulemusena, s.t nii erüteemi kliinilise hinnangu kui ka patsiendi

enesehinnangu 2-punktilise paranemisena 29. päeval võrreldes kliinilise hinnangu ja patsiendi

enesehinnangu ravieelsete punktidega. Mõlema kliinilise uuringu tulemuste kohaselt oli Mirvaso

kasutamisel üks kord päevas 29 päeva jooksul rosaatsea näoerüteemi vähendamisel oluliselt

efektiivsem (p < 0,001) vehiikelgeelist (esmane tulemusnäitaja, vt tabel 2). Esmane tulemusnäitaja 29.

päeval oli ravi alustamise 1. päeval raskekujulise erüteemiga patsientide (st kliinilise hinnangu ja

patsiendi enesehinnangu põhjal4-punktiga patsiendid) populatsioonil, kes moodustasid 26%

juhuslikult valitud uuritavatest, sarnane üldise populatsiooni tulemustega (vt tabel 3) ja need

tulemused olid kombineeritult mõlemas uuringus statistiliselt olulised (p = 0,003). Peale selle oli

Mirvaso-ravi üldpopulatsioonis statistiliselt parem (p < 0,001) vehiikelgeelist ka kliiniliselt olulise

ravitoime (erüteemi kliinilise hinnangu ja patsiendi enesehinnangu 1-punktiline liittulemus) tekkimise

kiiruse poolest (30 minutit pärast esimest pealekandmist) 1. päeval (teisene tulemusnäitaja esimeses

uuringus 27,9% vs. 6,9%, teises uuringus 28,4% vs. 4,8%) ja kliiniliselt olulise ravitoime (erüteemi

kliinilise hinnangu ja patsiendi enesehinnangu 1-punktiline liittulemus) saavutamise osas 29. päeval

(kolmandane tulemusnäitaja, vt tabel 4).

Kliiniline hinnang ja patsiendi enesehinnag määratleti järgmiselt.

Erüteemi kliiniline hinnang: 0 = erüteeminähtudeta puhas nahk, 1 = peaaegu puhas; kerge

punetus, 2 = kerge erüteem; selgesti nähtav punetus, 3 = mõõdukas punetus + märgatav punetus

ja 4 = raske punetus + erepunane punetus

Patsiendi enesehinnang: 0 = punetus puudub, 1 = väga kerge punetus, 2 = kerge punetus, 3 =

mõõdukas punetus ja 4 = raske punetus

Tabel 2: Nii erüteemi kliinilise hinnangu kui ka patsiendi enesehinnangu 2-punktilise

paranemisega patsientide arv

Tulemus 29. päeval 1. uuring 2. uuring

Mirvaso geel n = 127 Vehiikelgeel n = 128 Mirvaso geel n = 142 Vehiikelgeel n = 142

3 tundi pärast pealekandmist 31,5% 10,9% 25,4% 9,2%

6 tundi pärast pealekandmist 30,7% 9,4% 25,4% 9,2%

9 tundi pärast pealekandmist 26,0% 10,2% 17,6% 10,6%

12 tundi pärast pealekandmist 22,8% 8,6% 21,1% 9,9%

29. päeva p-väärtus < 0,001 - < 0,001 -

Tabel 3: Ravi alustamise 1. päeval raskekujulise erütreemiga patsiendi (kliinilise hinnangu või

enesehinnangu väärtus on 4) kliinilise hinnangu ja enesehinnangu 2-punktilise paranemisega

patsientide arv

Tulemus 29. päeval 1. uuring + 2. uuring

Mirvaso geel n = 79 Mirvaso geel n = 63

3 tundi pärast pealekandmist 22,8% 9,5%

6 tundi pärast pealekandmist 26,6% 7,9%

9 tundi pärast pealekandmist 20,3% 11,1%

12 tundi pärast pealekandmist 21,5% 4,8%

29. päeva p-väärtus 0,003 -

Tabel 4: Nii erüteemi kliinilise hinnangu kui ka patsiendi enesehinnangu 1-punktilise

paranemisega patsientide arv

Tulemus 29. päeval 1. uuring 2. uuring

Mirvaso geel n = 127 Vehiikligeel n = 128 Mirvaso geel n = 142 Vehiikligeel n = 142

3 tundi pärast pealekandmist 70,9% 32,8% 71,1% 40,1%

6 tundi pärast pealekandmist 69,3% 32,0% 64,8% 43,0%

9 tundi pärast pealekandmist 63,8% 29,7% 66,9% 39,4%

12 tundi pärast pealekandmist 56,7% 30,5% 53,5% 40,1%

29. päeva p-väärtus < 0,001 - < 0,001 -

Mirvaso kasutamisel 29 päeva vältel ei esinenud kliiniliselt olulisi suundumusi tahhüfülaksia ega

tagasilöögi (erüteemi süvenemine ravi lõppemisel ravi algusega võrreldes) osas.

Pikaajalise avatud uuringu tulemused aasta jooksul pidevalt ravi saanud 449 patsiendiga kinnitasid, et

Mirvaso pikaajaline kasutus on ohutu ja efektiivne. Erüteemi igapäevane vähenemine esimese kuu

jooksul (mõõdetud kliinilise ja patsiendi enesehinnangu skaalal) sarnanes kontrollitud kliiniliste

uuringute tulemustega ja sümptomid vähenesid kuni 12 kuud ilma nähtava mõju kadumiseta. Uuringus

täheldatud kõrvaltoimete üldine sagedus on toodud ülal tabelis 1. Kõige rohkem kõrvaltoimeid esines

kasutuse esimese 29 päeva jooksul. Ükski kõrvaltoime ei sagenenud aja jooksul ja ei leitud ühtegi

tõendit, et Mirvaso pikaajaline kasutus põhjustaks mis tahes kõrvaltoime suurenenud tekkeriski.

Mirvaso samaaegset kasutust teiste ravimitega rosaatsea põletikuliste kahjustuste raviks ei ole

süsteemselt uuritud. Siiski ei mõjutanud pikaajalises avatud uuringus kosmeetikavahendite või teiste

ravimite (nagu paikseks kasutuseks mõeldud metronidasool ja aselaiinhape ning suukaudsed

tetratsükliinid, sh madal annus doksütsükliini) samaaegne kasutamine rosaatsea põletikuliste

kahjustuste raviks Mirvaso ülal kirjeldatud efektiivsust ja ohutust kõnealuses populatsioonis

(131/449 patsienti kasutasid uuringus samaaegselt rosaatsea ravimeid).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama Mirvasoga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide

alarühmade kohta rosaatsea näidustuse korral (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Brimonidiini imendumist Mirvasost hinnati kliinilises uuringus 24 täiskasvanud uuringus osalejal,

kellel oli rosaatsea näoerüteem. Kõigile uuringusse kaasatud osalejatele manustati ühel päeval

okulaarselt 0,2% brimonidiini lahust silmatilkadena ja seejärel üks kord päevas kutaanselt

Mirvasot 29 päeva jooksul (süsteemse kontsentratsiooni individuaalne võrdlus igal osalejal).

Uuringu 1. päeval pandi kõigile uuritavatele mõlemasse silma 1 tilk 0,2% silmatilku iga 8 tunni

tagant 24 tunni jooksul (kokku 3 annust).

Pärast Mirvaso korduvat kutaanset manustamist näonahale ravimi akumuleerumist plasmas ravi ajal ei

täheldatud: suurim keskmine (± standardhälve) maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) ja

kontsentratsiooni ja aja kõvera alune pindala 0 kuni 24 tunnini (AUC0-24h) olid vastavalt 46 ±62 pg/ml

ja 417 ±264 pg.h/ml. Need tasemed on oluliselt madalamad (2 korda) kui pärast ühepäevast 0,2%

brimonidiini silmatilkade lahuse okulaarset manustamist täheldatud tasemed.

Jaotumine

Brimonidiini seondumist valkudega ei ole uuritud.

Biotransformatsioon

Brimonidiin metaboliseerub ulatuslikult maksas.

Eritumine

Brimonidiini ja selle metaboliitide põhiline eritumistee on eritumine uriiniga.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja

arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

karbomeer

metüülparahüdroksübensoaat (E218)

fenoksüetanool

glütserool

titaandioksiid

propüleenglükool

naatriumhüdroksiid

puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Mitte lasta külmuda

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüetüleenist (PE) / alumiiniumist (Al) / polüetüleenist (PE) lamineeritud plasttuubid suure

tihedusega polüetüleenist (HDPE) otsiku ja polüpropüleenist (PP) lastekindla korgiga.

Pakendi suurused: 1 tuub 2 g, 10 g või 30 g.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Galderma International

Tour Europlaza, 20 avenue André Prothin – La Défense 4

La Défense Cedex 92927

Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/13/904/001

EU/1/13/904/002

EU/1/13/904/003

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: {PP kuu AAAA}

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel